JPH05509300A - 上部気道における粘液分泌促進剤としてフェニルプロパノールアミンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 上部気道における粘液分泌促進剤としてフェニルプロパツールアミンの使用 発明の背景 本発明は（１）増粘化粘液及び呼吸分泌液の滞留で特徴付けられる副鼻腔炎及び 中耳炎にかかったヒトの上部気道において粘液分泌を誘導するために士フェニル プロパツールアミンを用いる新規方法と（２）　１　（−）　−ノルエフェドリ ン及び薬学上許容される賦形剤ベースの特定の新規組成物に関する。

フェニルプロパツールアミンは食欲抑制剤及び鼻うっ血除去剤として経口投与さ れる交感神経刺激作用化合物である。その化合物は下記構造式で示されるように ２つのキラル中心を有する（α及びβと標識された２つのキラル炭素はアステリ スクで表示されている）：これはそれらの慣用名及び絶対配置で下記のように示 される４つの光学異性体を生じる： 異性体　五　互 ｄ（＋）−ノルエフェドリン　Ｓ　Ｒ １（−）−ノルエフェドリン　ＲＳ ｄ　（＋）−ノルプソイドエフェドリン　Ｓ８１　（−）−ノルプソイドエフェ ドリン　ＲＲ平面偏光を時計回り方向に回転する物質は右旋性であると言われ、 その回転は正であると言われる。平面偏光を反時計回り方向に回転する物質は左 旋性であると言われ、公知用途に関して生理学上張も活性な異性体はβ炭素原子 でＳ−配置を有したものである （Ｌａｓａｇｎａ、Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｎ＋１ｎｅ−Ａ　Ｉ？ｅｖ ｉｅｖ（フェニルプロパツールアミン−総説）、Ｌ２８　（１９８０））。これ らはｌ　（−）−ノルエフェドリン及びｄ（＋）−ノルプソイドエフニドリンで ある。ｄ（＋）−ノルプソイドエフェドリン異性体は主に低木のアビシニア（Ｃ ａｔｈａ　ｅｄｕｌｉｓ）てみられる天然物質であり、約４０〜５０　ＩＩｇ／ ｄａｙの用量でその食欲抑制性質のため欧州で経口使用されている。士フェニル プロパツールアミン又はフェニルプロパツールアミンのいずれかとして通常称さ れるｄ（＋）−ノルエフェドリン及び１　（−）−ノルエフェドリンのラセミｆ ｉ合物は約５０〜７５　ｍｇ／ｄａｙの用量で食欲抑制剤として及び約７５〜１ ５０　ｍｇ／ｄａｙの用量で鼻うっ血除去剤として市販されている。

フェニルプロパツールアミンの４種の異性体は文献で記載されている。しかしな がら、これら４種の異性体は鼻粘液分泌効果を有することが示唆されなかった。

例えば、１９８９年４月４日付で５ａｎｄｅｒｓｏｎに発行された米国特許第４ ，８１８，５４１号明細書ではフェニルプロパツールアミンの４種異性体のいず れかの経皮投与により食欲抑制又は鼻うっ血除去を誘導する方法について開示し ている。

副鼻腔炎及び中耳炎にかかったヒトは鼻うつ血、エウスタキオ管うっ血及び呼吸 粘液の滞留に悩む。副鼻腔炎及び中耳炎に悩む多くのヒトは上部呼吸うっ血及び 増粘化呼吸分泌液の滞留を双方とも有する。抗菌剤は副鼻腔炎及び中耳炎におけ る感染を治療するために用いられ、一方うっ血除去剤はうっ血を治療するために 用いられる。

上部呼吸うっ血除去を促進する薬物療法は上部呼吸路で血管を収縮させる：これ は組織容量を減少させ、こうして鼻、エウスタキオ管及び副鼻腔における組織の ようなうっ面組織からうっ血除去する。

従来技術では鼻血管の収縮が鼻組織で液体を減少させることを示している。これ らの組織における液体は２つの出所：　（１）鼻血管から鼻組織への液体の喪失 である浸出及び（２）粘液を分泌する呼吸粘膜及び重線における細胞からの活性 分泌を有する。健常人において、浸出はほとんどない。但し、浸出は血管が更に 透過性になった感染及び炎症時にかなり増加する。うっ血除去剤は鼻血管を収縮 させることにより浸出を減少させる。

うっ血除去剤は、それらが粘液分泌及び滞留粘液の排除を促進することが知られ ていないため、鼻うっ血及び特殊な増粘化呼吸分泌液、増結化粘液の滞留からの 完全軽減を示すことが考えられなかった。粘液を分泌する呼吸粘膜及び重線にお ける細胞からの粘液活性分泌亢進は増粘化滞留分泌液及び／又は感染のあるヒト にとり有益であろう。粘液分泌物増加は（特に副鼻腔において）いかなる増粘化 滞留分泌液も液化する上で役立ち、こうしてそれらの排液を容易にする。粘液分 泌物増加は感染源と戦うように粘膜上への抗菌剤分子の流動も増加させる。

特に、粘液分泌物は感染源と戦う粘液中における抗菌剤分子の流動を増加させ、 それらは（特に副鼻腔において）いかなる増粘化滞留分泌液も液化する上で役立 ち、こうしてそれらの排液を容易にする。

発明の要旨 ■　（−）−ノルエフェドリン及びｄ（＋）−ノルエフェドリンは双方とも単独 で又は組合せて粘液分泌剤として活性であることが発見された。しかしながら、 １　（−）−ノルエフェドリンはｄ（＋）−ノルエフェドリンよりも更に強力な 粘液分泌促進剤である。

本発明は増粘化呼吸分泌液の滞留で特徴付けられる副鼻腔炎又は中耳炎にかかっ たヒトの上部気道において粘液分泌を誘導するためにフェニルプロパツールアミ ン（ｄ　（＋）　−ノルエフェドリン、ｌ　（−）　−ノルエフェドリン又はｄ （＋）−ノルエフェドリン及び１　（−）　−ノルエフェドリンの混合物として ここでは定義される：以下“ＰＰＡ”と称される）を用いる新規方法に関する。

これらの方法ではこのようなヒトに安全有効量のＰＰＡを経口投与する。本発明 はｌ　（−）−ノルエフェドリン及び薬学上許容される賦形剤ベースから本質的 になる特定の新規経口組成物にも関する。

発明の説明 本発明は増粘化呼吸分泌液の滞留で特徴付けられる副鼻腔炎又は中耳炎にかかっ たヒトの上部気道において粘液分泌を誘導するために有用なある新規方法及び組 成物に関する。したがって、本発明で用いられる具体的な化合物及び組成物は薬 学上許容されねばならない。ここで用いられるこのような“薬学上許容される′ 成分とは妥当な利益／危険比でつりあい（毒性、刺激及びアレルギー反応のよう な）過度の有害副作用なしにヒトで使用１適した成分である。

治療方法 本発明は、ｄ（＋）−ノルエフェドリン、１　（−）　−ノルエフェドリン及び それらの混合物からなる群より選択される化合物の安全有効量を患者に全身投与 することからなる、増粘化呼吸分泌液の滞留で特徴付けられる副鼻腔炎又は中耳 炎にかかったヒトの上部気道において粘液分泌を誘導する方法に関する。

副鼻腔炎は鼻傍腔洞の粘膜の炎症である。それは細菌、アレルギー、ウィルス又 は何らかの原因（例えば、圧力変化又は物理的閉塞）の結果として副鼻腔洞の閉 鎖による炎症に起因する。副鼻腔炎は（１）急性、うつ血性−これは炎症／感染 の初期段階である：　（２）急性、化膿性−未冶療／未解決急性うっ皿形からの 細菌感染の進行；（３）慢性、化膿性−永続的組織破壊及び組織変化のある未冶 療、未解決急性副鼻腔炎として通常分類される。

副鼻腔炎の定義は参考のためここに組み込まれる（鼻科学の原則及び実施）、Ｉ ）、８９　（１９８７）で更に詳細に記載されている。

中耳炎は中耳腔の粘膜の炎症である。副鼻腔炎のように、それは細菌、アレルギ ー、ウィルス又は他の原因（例えば、圧力変化又は物理的閉塞）によるエウスタ キオ管の遮断に起因する。急性中耳炎は中耳に液体又は膿（化膿分泌液）がある 感染（通常細菌感染）の急性段階である。漿液性又は分泌液性中耳炎は感染を伴 わないで一つ 中耳腔に液体が存在する（即ち、液体が無菌である）場合に生じる。これはエウ スタキオ管閉塞の非感染原因の結果として又は液体が中耳に滞留される治療急性 中耳炎から生じる。慢性中耳炎は永続的組織破壊及び組織変化がある未冶療／未 解決急性状態である。中耳炎は参考のためここに組み込まれるＢａｌｌｅｎｇｅ ｒ、Ｄｌｓｅａｓｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅＮｏｓｅ、Ｔｈｒｏａｔ、Ｅａｒ、）ｌｅ ａｄ　ａｎｄ　Ｎｅｃｋ（鼻、喉、耳、頭及び首の疾患）、ｐ、１１１３−１１ ４０　（１９８５）で更に記載されている。

“鼻うっ血゛という用語は鼻組織における血容量増加で引き起こされる重窓気流 に対する抵抗増加に関する。

“上部呼吸°又は“上部気道“という用語はエウスタキオ管、中耳及び喉頭より 上の呼吸路の領域に関する。これには咽頭、鼻咽腔、鼻腔（前庭、隔壁、鼻甲介 、嗅覚領域）及び鼻傍腔洞（蝶形骨、篩骨、上顎骨及び前頭骨）を含む。“呼吸 分泌液″とは“上部呼吸”路の粘膜を覆う何らかの液体に関する。鼻気道におい て、これらの呼吸分泌液は特定の分泌構造からの諸成分の活性分泌に主に起因し ている。これらの分泌液は粘膜の炎症（例えば、副鼻腔炎、中耳炎及び鼻炎）時 に粘膜上へ血管から“漏出する”タンパク質及び他の物質からもなっている。増 粘化呼吸分泌液のタイプは異常な物理的性質（粘度及び／又は弾性増加）を有す る粘液である“増粘化粘液”である。量的に、増粘化粘液は０　、　３７ｓｅｃ の剪断速度で測定された場合に見掛は粘度に関して１０〜５００ポイズ及び弾性 率に関して１〜１００　ｄｙｎ／ｃｄの範囲内で測定値を有する。

粘液粘弾性を測定する上で好ましい技術は細管粘度測定法及び磁気マイクロ流動 度測定法である。細管粘度測定法の場合、粘液の小量サンプル（おそらく５μｇ 程度の少量）は既知寸法の細管中に吸引される。管に適用される圧力（又は吸引 力）は粘液を管に沿って流動させる。

定圧時の流速及び圧力除去時の反跳度は各々粘液粘度及び弾性の指標である。磁 気マイクロ流動度測定法の場合、小さな（１００〜２００μｍ）鉄球が特別な室 内で粘液サンプル中におかれる。この球は正弦波磁力により既知振動数で振動さ れる。振幅は弾性率（弾性）及び喪失弾性率（粘度）双方の指標である。細管粘 度測定法及び磁気マイクロ流動度測定法は参考のためここに組み込まれるＰｈｉ 　Ｉ　１ｐｐｏｒｆ（Ｌ）、Ｈａｎ　（Ｃ，Ｄ、）、Ｂａｒｎｅｔｔ　（Ｂ、） 、Ｄｕｌ　ｆａｎｏ（Ｍ、Ｊ、）。

”Ａ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｒｏｒ　Ｄｅｔｅｒｏ＋ｉｎｌｎｇ　ｔｈｅ　Ｖｉｓｃｏ ｅｌａｓｔｉｃＰｒｏｐｅｒｔｌｅｓ　ｏｒＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｆｌｕｉｄ ｓ−（生物学的液体の粘弾性を測定する方法）、Ｂｉｏｒｈｅｏｌｏｇｙ、ｐｐ 、５５−６７　（１９７０）；Ｌｕｔｚ（Ｒ，Ｊ　、　）　、１−ｉ　ｔｔ　（ Ｍ、　）　、　Ｃｈａｋｒｉｎ　（Ｌ、　）　、　”Ｐｈｙｓｉｃａｌ−Ｃｈｅ ｍｉｃａｌＦａｃｔｏｒｓ　ｉｎ　Ｍｕｅｕｓ　Ｒｈｅｏｌｏｇｙ”（粘液流動 学における物理−化学的フアクタ−）、Ｒｈｅｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇ ｉｃａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓ。

Ｈ，Ｌ、Ｇａｂｅｌｎｉｃｋ及びＭ、Ｌｉｔｔ　（ｅｄｓ、）　、Ｔｈｏｉａｓ 　、Ｓｐｒｉｎｇｆ　１ｅｌｄ　。

ｐｐ、１１９−１５７　（１９７３）で更に記載されている。

これらの異常な物理的性質は水と比較したタンパク質／糖タンパク質の分泌亢進 、炎症（血液及び組織から単球及び好中球のような炎症細胞の流入）、粘液増粘 化を起こす物質（例えば、フィブリン及びＤＮＡ）を放出する組織損傷又は水の 再吸収による粘液脱水（又はこれら原因のいずれかの組合せ）に起因している。

典型的には、本発明における投薬法は１日１〜４回のＰＰＡ投与からなる。好ま しくは、ＰＰＡは１日２〜４回投与される。治療は副鼻腔炎又は中耳炎の存続期 間中にわたる。ＰＰＡは経口投与されることが好ましい。ヒト（体重約７０ｋｇ と仮定）の場合にはＰＰＡ約１０〜約１００Ｂの個別的用量が許容される。約１ ０〜約５０＋ｇｇの個別的用量が好ましい。

ＰＰＡの“安全有効量“は本発明の方法で用いられた場合に妥当な利益／危険比 でつりあい（毒性、刺激又はアレルギー反応のような）過度の有害副作用なしに 増粘化粘液及び呼吸分泌液の滞留で特徴付けられる副鼻腔炎又は中耳炎にかかっ たヒトにおいて粘液分泌を誘導するために有用な量である。この具体的な“安全 有効量″は治療期間、併用療法の性質（もしあるとすれば）、用いられる具体的 側形、用いられるキャリア及び組成物で望まれる投薬法のようなファクターに応 じて明らかに変動する。ここで用いられる“粘液分泌を誘導する゛という語句は （ａ）現在粘液を分泌しているヒトにより分泌される粘液の量に関して増加させ るか又は（ｂ）現在粘液リム／スルファメトキサゾールがある。

有用な抗ヒスタミン剤としては格別限定されず下記がある：クロルフェニラミン 、プロムフエニラミン、ｄ−クロルフェニラミン、ｄ−プロムフエニラミン、ト リポリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、トリペレナミン、シプロへ ブタジン、カルビノキサミン、ブロモジフェンヒドラミン、フエニンダミン、ピ リラミン、アザタジン、チルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、アクリ バスチン、セチリジン、アザラスチン、エバスチン、レポ力バスチン及びそれら の薬学上許容される塩。好ましい抗ヒスタミン剤としてはクロルフェニラミン、 ジフェンヒドラミン、フエニンダミン、ピリラミン、チルフェナジン、アステミ ゾール、ロラタジン、アクリバスチン、セチリジン及びアザラスチンがある。

有用な鎮咳剤としては格別限定されず下記がある：デキストロメトルファン、コ ディン、抱水テルピン及びそれらの薬学上許容される塩。好ましい鎮咳剤として はデキストロメトルファン及びコディンがある。

ここで用いられる“去痰剤”とは１　（−）−ノルエフェドリン、ｄ　（＋）　 −ノルエフェドリン、１　（−）　−ノルプソイドエフェドリン又はｄ（＋）− ノルプソイドエフェドリンに関するものではない。有用な去痰剤としては格別限 定されず下記がある：グアイフエネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、ヨ ウ化カリウム、クエン酸カリウム、ヨウ素化グリセロール、アセチルシスティン 、カルボキシメチルシスティン、アンプロキソール、ソブレロール及びそれらの 薬学上許容される塩。好ましい去痰剤としてはグアイフエネシン、カルボキシメ チルシスティン、ヨウ素化グリセロール、アセチルシスティン、アンプロキソー ル及びソブレロールがある。

本発明の組成物は単位剤形で提供されることが好ましい。ここで用いられる“単 位剤形°とは優良医薬実務に従い単一用量でヒトへの投与用に適した量の１　（ −）　−ノルエフェドリンを含有した本発明の組成物である。

（遊離塩基又は塩酸塩いずれかの形における）ｄｌ−ノルエフニドリン又はｄｌ −ノルプソイドエフェドリンのラセミ混合物はそれらの異なる溶解性を利用して 分別結晶化で互いに分離してもよい。

下記融点（ｍｐ）が精製されたラセミ体に関して報告された（Ｈｏｏｖｅｒ、Ｆ 、Ｗ、＆　Ｈａｓｓ、Ｈ，Ｂ、、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ’　２−ａｉｉｎｏ −１−ｐｈｅｎｙｌ−１−ｐｒｏｐａｎｏｌ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｍｅｔｙｌａｔ ｅｄ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（２−アミノ−１−フェニル−１−プロパツール 及びそのメｄｌ−ノル　ｄｌ−ノルプソイド エフェドリン　エフェドリン 遊離塩基　ｉｐ　１０４−１０５℃　ｓｐ　７１℃ＨＣＩ塩　ｍｐ　１９２℃　 ｍｐ　１６９℃各ラセミう合物はそのアミンから光学的に純粋な酒石酸の塩への 変換により対応エナンチオマーに分割することができる（　Ｋａｌｍ、Ｍｌ、、 −３−ｊｎｉｄｏＩｌｅｔｈｙｌｏｘａｚｏｌｊｚｉｎｅｓ”（３−イミドメチ ルオキサゾリジン類）、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、Ｖｏｌ、２５゜１）Ｉ）、Ｌ ９２９−１９３７　（１９６０）　）。これらの塩は分別結晶化で分離しうるジ アスチオマーであり、しかる後アミンはアルカリとの処理で再生することができ る。下記表で示された経路は例としてｄｌ−ノルエフェドリンラセミ体を用いた 分割方法について要約している。ｄｌ−ノルエフェドリン又はｄｉ−ノルプソイ ドエフェドリンのラセミ混合物の分離は参考のためここに組み込まれるＬａｓａ ｇｎａ。

Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ−Ａ　Ｒｅｖｉｅｗ、ｐ、３０　（１ ９８０）で更に詳細に記載されている。

下記表はｄｌ−ノルエフェドリンから対応エナンチオマーへの分割について記載 している。

↓ メタノール中のｄ−酒石酸 結晶化する　溶液中に残る 単位剤形は典型的には１０〜１００１ｇの１　（−）　−ノルエフェドリンを含 有する。好ましくは、単位剤形は１０〜５０ｍｇの１　（−）−ノルエフェドリ ンである。

本発明の組成物は様々な形のうちいずれであってもよい。当業界で周知の多くの 異なる薬学上許容される賦形剤ベースが使用できる。これらとしては格別限定さ れず、固体又は液体フィラー、希釈剤、共溶媒、界面活性剤及びカプセル化物質 がある。ｌ　（−）−ノルエフェドリンと共に用いられる賦形剤ベースの量は１ 　（−）　−ノルエフェドリンの単位用量適たりの投与用に実用量の物質を与え る上で十分な量である。本発明の方法で有用な剤形を製造するための技術及び組 成物はすべて参考のためここに組み込まれる下記文献で記載されている：　７　 ＭｏｄｅｒｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　（現代薬剤学）、Ｃｈａｐｔｅｒｓ 　９及び１０（Ｂａｎｋｅｒ　＆　Ｒｈｏｄｅｓ、ｅｄｉｔｏｒｓ、１９７９） ；Ｌｉｅｂｅｒｉａｎ　ｅｔ　ａｌ、＋Ｐｈａｒａ＋ａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏ ｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：　Ｔａｂｌｅｔｓ　（製薬剤形：錠剤）　（１９８１） ；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌＤｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ　（製薬剤形への入門）、２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ 　（１９７Ｂ）。

ｌ　（−）−ノルエフェドリンは賦形剤ベースを用いて液体、カプセル又は錠剤 のような即時放出剤形として投与してもあるいはそれは長時間作用剤形を得るた めポリマー賦形剤ベース中に配合してもよい。好ましくは、賦形剤ベース又はポ リマー賦形剤ベースは剤形の少くとも５０重量％である。

好ましい即時放出液体は： （ａ）約０．５〜５．０％レベルの１　（−）−ノルエフェドリン： （ｂ）０〜５０％レベルの非麻薬鎮痛非ステロイド系抗炎症薬物、非麻薬鎮痛非 ステロイド系薬物、抗菌剤、鎮痛剤、去痰剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤及びそれ らの組合せからなる群より選択される任意活性成分；（ｃ）約５０〜９５％レベ ルの溶媒； （ｄ）約５〜２０％レベルの共溶媒； （ｅ）約０，０５〜５％レベルの緩衝系；（ｆ）約０．１〜５％レベルの界面活 性剤；（ｇ）約０．００４〜１％レベルの保存剤：（ｈ）約０．２５〜２０％レ ベルの甘味剤；（ｉ）約０．０１〜２％レベルの香味剤；（ｊ）約０．０５〜２ ．０％レベルで用いられる医薬グレード色素又は顔料：及び （ｋ）約２〜約１５％レベルの粘度調整剤；からなる（すべての％は組成物の重 量による）。

好ましい溶媒は水である。

ここで有用な香味剤は参考のためここに組み込まれる下記文献で記載されている ： ＲｅＩＩｌｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｊｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ ｓ、１ａｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ。

Ｈａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８０．ｐｐ、１２３０ −１２３９０　ここで有用な色素又は顔料は参考のためここに組み込まれる下記 文献で記載されている：　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒＰｈａｒｌａｃｅｕｔｌｃａ ｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ｐｐ、８１−９０．１９８６．ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃ ａｎＰｈａｒｉａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　＆　ｔｈｅ　Ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｒｅａｔ　Ｂｒ１ｔａｉ ｎ　。

好ましい共溶媒はエタノール、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコー ル、ポリエチレングリコールである。

好ましい緩衝系はホウ酸、炭酸、リン酸、二／＼り酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ ン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸及びグル タミン酸がある。リン酸、酒石酸及びクエン酸が特に好ましい。

好ましい界面活性剤としてはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ リオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラノリンエ ステル及びエーテルがある。

好ましい保存剤はフェノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、０ −フェニルフェノール安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビン酸及び その塩、クロルブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸及び硝酸 フェニル水銀、ニトロメルゾール塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウ ム、メチルパラベンとプロピルパラベンである。安息香酸の塩、塩化セチルピリ ジニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンが特に好ましい。

好ましい甘味剤としてはスクロース、グルコース、サッカリン、アスパルテーム がある。スクロース及びサッカリンが特に好ましい。

好ましい粘度調整剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ トリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポビドン、アラ ビアゴム、グアーゴム、キサンチンゴム及びトラガカントゴムがある。メチルセ ルロース、キサンチンゴム、グアーゴム、ポビドン及びカルボキシメチルセルロ ースナトリウムが特に好ましい。

好ましい即時放出カプセルは： （ａ）約２〜約３０％レベルの１　（−）　−ノルエフェドリン； （ｂ）０〜５０％レベルの非麻薬鎮痛非ステロイド系抗炎症薬物、非麻薬鎮痛非 ステロイド系薬物、抗菌剤、鎮痛剤、去痰剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤及びそれ らの組合せからなる群より選択される任意活性成分：（ｃ）約２０〜約７０％レ ベルのフィラー：（ｄ）　約０．１〜約３％レベルの崩壊剤；（ｅ）約０．５〜 約６％レベルの滑沢剤；（即時放出錠剤はカプセル処方用の前記成分十下記成分 を１種以上含有した賦形剤ベースで処方されることが好（ｆ）　約１．０〜約１ ０％レベルの結合剤；及び（ｇ）約０．０５〜２．０％レベルで用いられる医薬 グレード色素又は顔料； からなる（すべての％は剤形の重量による）。

ここで有用な色素又は顔料は参考のためここに組み込まれる下記文献で記載され ている： Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ ｓ、ｐｐ、８１−９０゜１９８Ｂ、ｔｈｅ　ＡＩＩｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　＆　ｔｈｅＰｈａｒＩｌａｃｅｕ ｔｆｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｒｅａｔ　Ｂｒ１ｔａｉｎ　。

二塩基性リン酸カルシウム、デンプン、微結晶セルロース、ラクトース、スクロ ース及びマンニトールがある。

ラクトース、微結晶セルロース及び圧縮性糖が特に好ましい。

好ましい崩壊剤としてはデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、微結晶セルロース、アルギン酸、大豆 多糖類及びカルボキシメチルセルロースナトリウムがある。デンプングリコール 酸ナトリウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムが特に好まし い。

好ましい結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ ウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム 、ゼラチン、スクロース、ポリビニルピロリドン及びグアーゴムがある。ポリビ ニルピロリドン、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが 特に好ましい。

好ましい滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステア リン酸カルシウム、ステアリン酸、水素添加植物油、パルミトステアリン酸グリ セロール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール及びタルクがある 。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛及びラウリル硫酸ナトリウムが 特に好ましい。

好ましい長時間作用剤形は： （ａ）約２〜約２０％レベルの１　（−）−ノルエフェドリ　ン　； （ｂ）０〜２０％レベルの非麻薬鎮痛非ステロイド系抗炎症薬物、非麻薬鎮痛非 ステロイド系薬物、抗菌剤、去痰剤、抗ヒスタミン剤、ＩＸ咳剤及びそれらの組 合せからなる群より選択される任意活性成分； （Ｃ）約１０〜約４０％レベルのポリマー物質；（ｄ）約０，１〜約６％レベル の滑沢剤；（ｅ）約２０〜約７０％レベルのフィラー：及び（ｆ）約０，０５〜 約２％レベルで用いられる医薬グレード色素又は顔料： からなる（すべての％は剤形の重量による）。

好ましくは、ポリマー物質は（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナト リウムのような）セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、（グアーゴム、 カラヤゴム、トラガカントゴム及びキサンチンゴムのような）天然親水性ゴム及 び（カルボマーのような）合成親水性ポリマーの混合物とそれらの混合物からな る群より選択される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとメチルセルロース 、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカ ルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択される２種以上のセル ロースエーテルの混合物とそれらの混合物が好ましい。ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース及びカルボマーが特に好ましい。

滑沢剤、フィラー、色素及び顔料は即時放出剤形に関して記載されたものと同一 である。

下記非＃限例は本発明の組成物及び用途について説明している。

例１ 本発明による即時放出錠剤組成物を下記成分から製造１（−）−ノルエフェドリ ン塩酸　３７．５Ｂ　２２．０チルフエナジン　３０．０ｍｇ　ｌγ、６ラクト ース　ｆｔ５．（ＩＢ　Ｈ，ｉ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１５．ＯＢ　８．８成　分　１錠剤　重 量％ １（−）−ノルエフェドリン　３Ｄｔｓｇ　１５．８二塩基性リン酸カルシウム 　１２５ｍｇ　８５．８クロスポビドン　５＋Ｈ２，６ 微結晶セルロース　２５＋ｓｇ　１３．２ステアリン酸亜鉛　５Ｂ　２．８ ９０ｍｇ 諸成分を篩にかけ、順次乾燥ブレンドし、打錠ブレスで錠剤に圧縮する。

例Ｖ 本発明による即時放出咀噌錠剤組成物を下記成分から製造する： 成　分　１錠剤　重量％ １（−）−ノルエフェドリン　３７．５Ｂ　５．マスクロース（顆粒）　３００ ．０ｍｇ　４５．３マンニトール（顆粒）　３００．０ｍｇ　４５．３カルボキ シメチルセルロースナトリウム　ｌＯ，ｏｇ　１．５ラウリル硫酸ナトリウム　 ６．０ｇ１ｇＱ、９ステアリン酸　９．０ｍｇ　１．３ ６Ｂ２．５ｇｇ 諸成分を篩にかけ、順次乾燥ブレンドし、打錠ブレスで錠剤に圧縮する。

例■１ 本発明による長時間作用投薬組成物を下記成分がら製１（−）−ノルエフェドリ ン　５０．０ｇ１ｇ　１１．６圧縮性糖　２５０．０ｍｇ　５７．８ カルボ７−　１００．０＋Ｈｇ　２３．１ステアリン酸　２０．ＯＢ　４．６ ステアリン酸亜鉛　６．ＯＢ　１．４ ＦＤ＆Ｃブル一雰２レーキ色素　６．５ｍｇ　１．５４３２．５１１ｇ １（−）−ノルエフェドリン、圧縮性糖、カルボマー、ステアリン酸及びＦＤ＆ Ｃイエロー＃６レーキ色素をローラー圧縮し、サイズ分別し、しかる後ステアリ ン酸亜鉛を乾燥ブレンドし、次いで錠剤を打錠ブレスで圧縮する。

ｖｎ 本発明による長時間作用投薬組成物を下記成分から製１（−）−ノルエフェドリ ン５ｈｇ　１０．５ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１７５＋＊ｇ　３Ｂ 、ｇラクトース　２２５ｍｇ　４７．４ タルク　１５ｍｇ　３．２ ステアリン酸マグネシウム　１軸ｇ２．１４７５＋ｅｇ １　（−）−ノルエフェドリン及びラクトースを１／３のヒドロキシプロピルメ チルセルロースで湿式造粒し、乾燥し、しかる後サイズ分別する。残留成分を順 次乾燥ブレンドし、打錠ブレスで圧縮する。

例Ｖｌ＋１ 本発明による長時間作用投薬組成物を下記成分から製１（−）−ノルエフェドリ ン　４０ｍｇ　７．３ヒドロキシプロピルセルロース　１５０ａ＋ｇ　２７．１ スクロース　２２５ｍｇ　４０．７ 二塩基性リン酸カルシウム　ｌｏｏｍｇ　１８．１ラウリル硫酸ナトリウム　１ ５Ｂ　’ｌ、７水素添加ヒマシ油　１５ｍｇ　２．７ ＦＤ＆Ｃブル一雰２色素　８ｍｇ　１．４５３１８ｇ すべての成分をサイズ分別し、順次乾燥ブレンドし、打錠ブレスで錠剤に圧縮す る。

例１ｘ 本発明による即時放出液体投薬組成物を下記成分から製造する： 成　分　１Ω　％（ｗｔ／ｖｏｌ） 精製水　４００．０ｇ　− １（−）−ノルエフェドリン　２．０ｇ　０．２無水クエン酸　１．２ｇ　０． １２ 安息香酸ナトリウム　１．２ｇ　０．１２塩化ナトリウム　５．３ｇ　０．５３ サツカリンナトリウム　２．５ｇ　Ｏ，２５スクロース　１２０．０ｇ　１２． ０ ソルビトール溶液　４５０．０ｇ　４５．（１グリセリン　６０．０ｇ　６．０ 混合フルーツフレーバー（天然＆人工）８．０ｇ　０．８ＦＤ＆Ｃイｘ　ｏ−Ｎ ｏ、８　０．１ｇ　Ｏ，Ｃ１１精製水　１ｇにする上で十分な量（Ｑ、Ｓ、）　 −精製水を加温し、＋（−）−ノルエフェドリン、無水クエン酸、安息香酸ナト リウム、塩化ナトリウム、サッカリンナトリウム、スクロース及びＦＤ＆Ｃイエ ローＮｏ、６を溶解する。溶液を冷却し、ソルビトール溶液、グリセリン、混合 フルーラフレーバー及び十分量の精製水を加えて、１１の即時放出液体組成物を 得る。

茶さじ１杯（５ｃｃ）は１０■ｇの１　（−）−ノルエフェドリンを含有してい る。

例Ｘ 本発明用の即時放出投薬組成物を下記成分から製造する： 成　分　１錠剤　重量％ 微結晶セルロース　１００．［ｌ■ｇ　２６．５圧縮性糖　２００．０ｇ　５３ ．０ デンプングリコール酸ナトリウム　１０．０ｇ　２Ｊステアリン酸　１５．０ｇ 　４．０ タルク　１５．Ｏｇ　４．０ ３７７．５ｇ すべての成分をサイズ分別し、乾燥ブレンドし、打錠ブレスで錠剤に圧縮する。

例Ｘ１ 本発明用の長時間作用放出投薬組成物を下記成分から製造する： 成　分　１錠剤　重量％ グアイフエネシン　４００ｍｇ　５１．３カルボマー　１１７ｍｇ　１５．０ ＦＤ＆Ｃブル一善１アルミニウムレーキ色素　３ａ＋ｇ　０．４圧縮性糖　１３ ９ＩＩｇ１７．８ ステアリン酸　４０ｍｇ　５．１ ステアリン酸亜鉛　ＯＢ　０．８ ８０ｍｇ グアイフェネシン、（ｄ　（＋）　−ノルエフェドリン及びｌ　（−）−ノルエ フェドリンのラセミ混合物）ＨｃＩ、カルボマー、色素及びステアリン酸をロー ラー圧縮し、サイズ分別する。圧縮性糖及びステアリン酸亜鉛を加え、しかる後 打錠ブレスで錠剤に圧縮する。

例Ｘｌ＋ 上部呼吸うっ血と増粘化粘液及び他の増粘化呼吸分泌液の滞留で特徴付けられる 副鼻腔炎にかかった３５歳の女性に例Ｘのように処方された錠剤を１日４回投与 する。

上記錠剤の投与でうっ血除去と粘液及び呼吸分泌液の排出を生じる。

例Ｘｌｌ＋ 増粘化粘液及び他の増粘化呼吸分泌液の滞留で特徴付けられる副鼻腔炎にかかっ た２５歳の男性に例Ｘのように処方された錠剤を１日４回投与する。上記錠剤の 投与で粘液及び他の呼吸分泌液の排出を生じる。

例ｘ１ｖ エウスタキオ管うっ血と増粘化呼吸分泌液、特に増粘化粘液の滞留で特徴付けら れる中耳炎にかかった１０歳の子供に例ＩＩ＋のように処方されたカプセルを１ 日４回投与する。上記カプセルの投与で粘液及び他の呼吸分泌液の排出を生じる 。

例ｘｖ 増粘化呼吸分泌液、特に増粘化粘液の滞留で特徴付けられる副鼻腔炎にかかった ４３歳の男性に例■のように処方された錠剤を１日３回投与する。上記錠剤の投 与で粘液及び他の呼吸分泌液の排出を生じる。

例ＸＶＩ しつこい咳、後鼻漏、増粘比重及び副鼻腔粘液と他の呼吸分泌液の滞留に悩む３ ７歳の男性に例Ｖｌのように処方された錠剤を１日２回経口投与する。上記錠剤 の投与でしつこい咳の抑制と滞留粘液及び他の呼吸分泌液の排出を生じる。

例ＸＶＩＩ 鼻及び副鼻腔うっ血と増粘化粘液及び他の呼吸分泌液の滞留に悩む４４歳の男性 に１　（−）　−ノルエフェドリン及びグアイフユネシンを含有した組成物７５ Ｂの錠剤を１日２回経口投与する。上記錠剤の投与で鼻及び副鼻腔うっ血除去と 滞留粘液及び他の呼吸分泌液の排出を生じる。

ＮＪＸＶＩＩ＋ エウスタキオ管うっ血と増粘化呼吸分泌液、特に増粘化粘液の滞留で特徴付けら れる中耳炎にかかった３歳の子供に例ＩＸの処方物の茶さじ半分を１日４回投与 する。

上記液体の投与で粘液及び他の呼吸分泌液の排出を生じる。

要　約　書 本発明は増粘化呼吸分泌液の滞留で特徴付けられる副鼻腔炎又は中耳炎にががっ たヒトの上部気道において粘液分泌を誘導するために±フェニルプロパツールア ミンを用いる新規方法に関する。これらの方法ではこのようなヒトに安全有効量 の士フェニルプロパツールアミンを投与する。それは１　（−）−ノルエフェド リン及び薬学上許容される賦形剤ベースがら本質的になる特定の新規経口組成物 にも関する。

国際調査報告 国際調査報告 ＵＳ　９１０３４５３ Ｓ＾　４８２４６

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．増粘化呼吸分泌液の滞留で特徴付けられる副鼻腔炎又は中耳炎にかかったヒ トの上部気道において粘液分泌を誘導するためのｄ（＋）−ノルエフェドリン、 １（−）−ノルエフェドリン又はそれらの混合物、好ましくは１（−）−ノルエ フェドリンの用法であって、上記治療が安全有効量のｄ（＋）−ノルエフェドリ ン、１（−）−ノルエフェドリン又はそれらの混合物、好ましくは１（−）−ノ ルエフェドリンを上記患者に経口投与することからなる用法。
2. ２．上部呼吸うっ血及び増粘化呼吸分泌液の滞留の双方で特徴付けられる副鼻腔 炎又は中耳炎にかかったヒトの上部気道において鼻うっ血除去及び粘液分泌の双 方を誘導するためのｄ（＋）−ノルエフェドリン、１（−）−ノルエフェドリン 又はそれらの混合物、好ましくは１（−）−ノルエフェドリンの用法であって、 上記治療が安全有効量のｄ（＋）−ノルエフェドリン、１（−）−ノルエフェド リン及びそれらの混合物、好ましくは１（−）−ノルエフェドリンを上記患者に 経口投与することからなる用法。
3. ３．安全有効量、好ましくは約２〜約３０％レベルの１（−）−ノルエフェドリ ンから本質的なる呼吸粘液分泌誘導用経口組成物。
4. ４．非麻薬鎮痛非ステロイド系薬物、好ましくはアセトアミノフェン；非麻薬鎮 痛非ステロイド系抗炎症薬物、好ましくはアスピリン、イブプロフェン及びナプ ロキセン；去痰剤、好ましくはグアイフェネシン、カルボキシメチルシステイン 、ヨウ素化グリセロール、アセチルシステイン、アンブロキソール及びソブレロ ール；抗ヒスタミン剤、好ましくはクロルフェニラミン、テルフェナジン、ジフ ェンヒドラミン、フェニンダミン、ピリラミン、アステミゾール、ロラタジン、 アタリバスチン、セチリジン及びアザラスチン；鎮咳剤、好ましくはデキストロ メトルファン及びコデイン；抗菌剤、好ましくはセファクロル、アモキシシリン 、アモキシシリン及びクラブラン酸、セフィキシム、シプロフロキサシンとトリ メトプリム及びスルファメトキサゾールからなる群より選択される化合物又は化 合物のいずれかの混合物を更に含有した、請求項３に記載の経口組成物。
5. ５．即時放出剤形の場合、薬学上許容される賦形剤ベースが： （ａ）約２０〜約７０％レベルのフィラー；（ｂ）約０．１〜約３％レベルの崩 壊剤；及び（ｃ）約０．５〜約６％レベルの滑沢剤；を含む、請求項３又は４に 記載の経口組成物。
6. ６．即時放出剤形の場合、薬学上許容される賦形剤ベースが： （ａ）約１．０〜約１０％レベルの結合剤；及び（ｂ）約０．０５〜２．０％レ ベルの医薬グレード色素又は顔料； を更に含む、請求項３、４又は５に記載の経口組成物。
7. ７．長時間作用剤形の場合、薬学上許容される賦形剤ベースが： （ａ）約１０〜約４０％レベルのポリマー物質；（ｂ）約０．１〜約６％レベル の滑沢剤；（ｃ）約２０〜約７０％レベルのフィラー；及び（ｄ）約０．０５〜 ２％レベルの医薬グレード色素又は顔料； を含む、請求項３、４、５又は６に記載の経口組成物。
8. ８．アセトアミノフェン、アンピシリン、デキストロメトルファン、クロルフェ ニラミン及びそれらの混合物からなる群より選択される化合物を更に含有した、 請求項３、４、５、６又は７に記載の経口組成物。
9. ９．安全有効量の１（−）−ノルエフェドリン、安全有効量のグアイフェネシン 及び薬学上許容される賦形剤ベースから本質的になる上部呼吸粘液分泌誘導用経 口組成物。