JPH0568474B2 - - Google Patents

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JPH0568474B2
JPH0568474B2 JP60050229A JP5022985A JPH0568474B2 JP H0568474 B2 JPH0568474 B2 JP H0568474B2 JP 60050229 A JP60050229 A JP 60050229A JP 5022985 A JP5022985 A JP 5022985A JP H0568474 B2 JPH0568474 B2 JP H0568474B2
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methyl
carbon atoms
atom
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Engeru Uorufuharuto
Toramuritsutsu Gyuntaa
Eberurain Uorufugangu
Mimu Geruharuto
Shumitsuto Gyuntaa
Hamumeru Rudorufu
Giaketsutei Antonio
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規縮合ジアゼピノン、その製造方法
およびこれらの化合物を含有する薬剤組成物に関
する。 抗潰瘍特性および胃液分泌に対する阻止効果を
有する縮合ジアゼピノンはEP−Ａ−0039 519お
よび0057 428ならびにUS−A3660380；３ 691
159；4213984；4213985；4210648；4410527；
4424225；4424222および4424226からすでに知ら
れている。 新規アミノアシル基を有する本発明のジアゼピ
ノンは有用な薬理学的特性を有し、それは上記公
報の化合物のそれとは驚くべきほど全く異なるも
のである。 一般式 【化】 （式中【式】は２価の基 【式】【式】又は【式】 の１つを表わし、そして Ｘ，A1，A2，R1ないしR5およびＺは以下の如
く定義される： Ｘは＝CH基又は、もしも【式】がオルト− フエニレン基を表わすのなら、別に窒素原子を表
わし、 A1は１もしくは２個の炭素原子を有するアル
キレン基であり、 A2はもしもそれが飽和複素環の窒素に関して
２−位にあるならば１もしくは２個の炭素原子を
有するアルキレン基を表わし、又はもしもそれが
３もしくは４−位にあるならば単結合もしくはメ
チレン基を表わし、 R1は１ないし３個の炭素原子を有する分枝状
もしくは分枝状でないアルキル基であり、 R2は場合によつてはその第二ないし第七炭素
原子上にてヒドロキシ基によつて置換されていて
もよい１ないし７個の炭素原子を有する分枝状も
しくは分枝状でないアルキル基であるか、又は環
中に３ないし７個の炭素原子を有するシクロアル
キルもしくはシクロアルキルメチル基であり、但
しシクロアルキル環は場合によつてはヒドロキシ
基によつて置換されていてもよく、 R1およびR2は、しかしながら、さらにその間
の窒素原子と一緒になつて４−ないし７−員の飽
和、一環式、複素環を表わしてもよく、またこれ
は場合によつては酸素原子又はＮ−CH3基が間に
入つていてもよく、 R3は水素もしくは塩素原子又はメチル基であ
り、 R4は水素原子又は１ないし４個の炭素原子を
有するアルキル基であり、 R5は水素もしくは塩素原子又は１ないし４個
の炭素原子を有するアルキル基であり、そして Ｚは単結合か又は酸素原子もしくはメチレンか
１，２−エチレン基のいずれかを表わす。 好ましい一般式なる化合物は、 R1ないしR3およびＸが上記の定義と同じであ
り、 Ｚが単結合又はメチレン基を表わし、 A1およびA2は各々メチレン基を表わし、 R4は水素原子又はメチル基を表わし、そして
R5は水素もしくは塩素原子又はメチル基を表わ
す化合物であり、そして特に好ましい上記の一般
式なる化合物は Ｘが上記の定義と同じであり、 Ｚが単結合又はメチレン基であり、 【式】はオルト−フエニレン基又は３，４− 結合チエノ基を表わし、 A1がメチレン基を表わし、 A2が飽和複素環のＮ−原子に関して２−位に
あるメチレン基を表わし、 R1がメチルもしくはエチル基を表わし、そし
て R2がメチル、エチルもしくは４−ヒドロキシ
シクロヘキシル基を表わす化合物である。 一般式なる化合物およびそれらのNR1R2−
Ｎ−オキシド（これは本発明の特徴をさらに形成
するものである）は、無機もしくは有機酸との反
応後にそれらの生理学上相容れる塩の形態をとら
せてもよい。適当な酸としては、たとえば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、メチル硫酸、リン酸、酒
石酸、フマール酸、クエン酸、マレイン酸、コハ
ク酸、グルコン酸、リンゴ酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸又はアミドスルホン酸
が含まれる。 本発明の目的物を例証するため、次の化合物が
例として挙げられる： 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒドロ−
6H−ピリド〔2.3−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕−
6H−ピリド〔2.3−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−６−オン ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチ
ル〕−6H−ピリド〔2.3−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−６−オン ５−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン ４−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−４，９−ジヒドロ−
10H−チエノ〔3.4−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−10−オン （Ｓ）−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕
−１−ピロリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2.3−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン （Ｓ）−５−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕
−１−ピロリジニル〕−アセチル〕−５，10−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン トランス−５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−
〔〔（４−ヒドロキシシクロ−ヘキシル）−（メチル）
アミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−6H−ピリド〔2.3−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−６−オン 11−〔〔３−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕−
５，11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2.3−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オン ５−〔〔３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕アゼピン−
11−オン ５−〔〔２−〔〔（シクロヘキシル）メチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕−
５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン ５−〔〔３−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕−
５，10−ジヒドロ−11−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン ５，10−ジヒドロ−５−〔〔３−（１−メチル−
２−ピロリジニル）−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン 11−〔〔２−〔（ブチルメチルアミノ）メチル〕−
１−ピペリジニル〕アセチル〕−５，10−ジヒド
ロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン。 本発明はさらに中間体として用いられる一般式
Ia 【化】 （式中Ｒは水素原子又は総計２もしくは３個の
炭素原子を有するハロアシル基、好ましくはクロ
ロアシル基を表わす） なる新規ピロロ−ベンゾジアゼピノンに関する。 本発明により、一般式なる新規塩基−置換縮
合ジアゼピノンは次の方法によつて得られる： ａ 一般式Ib 【化】 〔式中R1，R2，Ｘ，Ｚ，A1およびA2は上記の
定義と同じであり、そして【式】は２価の基 【式】【式】又は【式】 （但しR4およびR5は順次上記の意味を有し、
そしてR′3はメチル基もしくは塩素原子である）
の１つを表わす〕 なる塩基−置換縮合ジアゼピノンは、一般式 【式】 （式中Ｘ、【式】およびA1は上記の定義と同 じであり、Halは塩素、臭素もしくはヨウ素原子
を表わす） なるハロアシル化合物を、一般式 【化】 （式中R1，R2，A2およびＺは上記の定義と同
じである） なる第二アミンと反応させることによつて得る。 アミノ化は不活性溶媒中にて−10℃と溶媒の沸
騰温度との間の温度で、好ましくは少くとも２モ
ルの一般式なる第二アミンで、又は１ないし２
モルの一般式なる第二アミンもしくは補助塩基
で行う。使用する溶媒は、たとえば、塩素化炭化
水素たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしく
はジクロロエタン；閉鎖もしくは環状エーテルた
とえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランも
しくはジオキサン；芳香族炭化水素たとえばベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンもし
くはピリジン；アルコールたとえばエタノールも
しくはイソプロパノール；ケトンたとえばアセト
ン；アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミ
ドでよい。用いる補助塩基は、たとえば、第三有
機塩基たとえばトリエチルアミン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、ジエチルアニリン、ピリジンおよび４
−（ジメチル−アミノ）ピリジンもしくは無機塩
基たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、水酸塩もしくはオ
キシドでよい。所望ならば、反応をアルカリ金属
ヨウ素酸塩の添加によつて促進させてもよい。反
応時間は、用いた一般式なるアミンの性質およ
び量により15分間から18時間にわたる。 A1がエチレン基を表わす一般式なる出発化
合物の反応では、Ｈ−Halを反応中に切り離して
もよい；中間体として生成され、かつ単離し得る
アクリロイル化合物を一般式なる第二アミンと
反応させて一般式Ibなる同じ終末生成物を得る。 ｂ 一般式Ibなる化合物は一般式 【化】 （式中【式】およびＸは上記の定義と同じで ある） なる三環式化合物を、一般式 【化】 （式中R1，R2，A1、A2およびＺは上記の定義
と同じであり、そしてNuは離核性又は離れる基
を表わす） なるカルボキシル酸誘導体でアシル化することに
よつて得てもよい。 一般式なる化合物をそれ自体知られている方
法によつて一般式なる酸誘導体と反応させる。
離れる基Nuはそれが結合しているカルボニル基
と一緒になつて反応性カルボキシル酸誘導体を形
成する基である。反応性カルボキシル酸誘導体の
例としては酸ハロゲン化物、エステル、無水物お
よび混合無水物たとえば相当する酸（Nu＝OH）
の塩から生成されるもの、および酸塩化物たとえ
ばオキシ塩化リン、二リン酸テトラクロリドもし
くはクロロホルム酸エステル、又は一般式
（Nu＝OH）なる化合物をＮ−アルキル−２−ハ
ロピリジニウム塩と反応させることによつて生成
されるＮ−アルキル−２−アシル−オキシピリジ
ニウム塩が含まれる。 本反応は好ましくは強無機酸、詳細にはジクロ
ルリン酸の混合無水物で行われる。反応は場合に
よつては酸結合剤（プロトン受容体）の存在下に
行つてもよい。適当なプロトン受容体の例として
はアルカリ金属炭酸塩および炭酸水素塩たとえば
炭酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウム；第三有
機アミンたとえばピリジン、トリエチルアミン、
エチルジイソプロピルアミン、４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン、および水素化ナトリウムが含ま
れる。反応は−25℃と130℃との間の温度で不活
性溶媒中にて行われる。不活性溶媒の例としては
塩素化脂肪族炭化水素たとえばメチレンクロリド
および１，２−ジクロルエタン；閉鎖もしくは環
状エーテルたとえばエチルエーテル、テトラヒド
ロフランおよび１，４−ジオキサン；芳香族炭化
水素たとえばベンゼン、トルエン、キシレンおよ
びｏ−ジクロロベンゼン；極性非プロトン性溶媒
たとえばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド
およびヘキサメチルリン酸トリアミド；およびそ
の混合物が含まれる。反応時間は用いた一般式
なるアシル化剤の性質および量により15分間から
80時間にわたる。必ずしも一般式なる化合物を
純粋な形態で製造する必要はない。代わりに、こ
れらをその場で反応混合物中にて知られている方
法で製造してもよい。 ｃ 一般式Ic 【化】 （式中R1，R2，A1，A2およびＺは上記の如く
であり、そしてR3は水素原子である） なる新規ピロロベンゾジアゼピノンは、R3が塩
素原子を表わす一般式Icなる相当する化合物から
水素添加分解によつて製造されてもよい。水素添
加分解は元素周期表の第亜族の金族からなる触
媒たとえば獣炭上のパラジウム、硫酸バリウム上
のパラジウム、ラネーニツケルもしくはラネーコ
バルトの存在下に、１ないし300バールの水素圧
および０℃ないし130℃の温度で溶媒、たとえば
アルコールたとえばメタノールもしくはエタノー
ル；エーテルたとえばジオキサンもしくはテトラ
ヒドロフラン；カルボキシル酸たとえば酢酸；又
は第三アミン、たとえばトリエチルアミンの存在
下に行われる。反応を何らかの付加的塩化水素受
容体、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、トリエチルアミンもしくは酢酸ナトリウム、
も用いないで行う場合には、所望の化合物の塩酸
塩が直接生成され、そして反応溶液の蒸発による
触媒の除去後にこれを単離することができる。も
しも水素を上記の水素添加分解反応にてギ酸と置
き換えた場合には、本反応は原則的には加圧下に
行われなかつた時でさえもうまくゆく。このもう
一つの態様において、ギ酸との反応は溶媒として
ジメチルホルムアミドの、かつ触媒として木炭上
パラジウムの存在下に、70と110℃との間の温度
で行うとうまくゆくことが証明されおり、また同
時にトリエチルアンモニウムホルメートでの還元
は過剰のトリエチル−アミンおよび獣炭上のパラ
ジウムもしくは酢酸パラジウムならびにトリアソ
ールホスフインたとえばトリフエニルホスフイ
ン、トリス−（ｏ−トリル）ホスフイン、トリス
−（２，５−ジイソプロピルフエニル）−ホスフイ
ンの存在下に40と110℃との間の温度で行うこと
を含む。こうして得られた一般式の化合物を引
き続いて、過酸化水素で、もしくは過酸で、たと
えば３−クロロ−過安息香酸で酸化することによ
つて、それらのNR1R2−Ｎ−オキシドの場合に
よつては変換してもよい。この酸化により、側鎖
−A2−NR1R2の窒素原子のみが酸化される。 こうして得られた一般式なる塩基を、引き続
いてその酸付加塩に変換してもよく又は、もしも
酸付加塩が得られたなら、これらを遊離塩基又は
他の薬理学上相容れる酸付加塩に変換してもよ
い。 本発明の一般式なる塩基−置換縮合ジアゼピ
ノンは、側鎖に不斉炭素原子を含む２個までの独
立したカイラル（Chiral）元素を含有する。二番
目のカイラル元素はアシル化三環式部分それ自体
であり、そしてこれは２個の鏡像体の形態をと
る。この中央における反転のためのエネルギー障
壁にあまりにも高いため、個々の異性体が環境温
度で安定であり、かつこれを単離することができ
るかどうかはこの三環式化合物の性質が決定す
る。ＸがCH基を表わし、そして【式】がｏ− フエニレン基を表わす一般式なる化合物は、常
に２個のジアステレオマー形態をとり、そしてこ
れらは環境温度でそれらの成分に分離されること
ができる。個々のジアステレオマーは結晶状態
（溶液中を除く）では完全に安定しており、そし
て環境温度でそれらは２〜３日の半減期でもとの
混合物に戻る。ＸがＮ−原子を表わし、そして
【式】がｏ−フエニレン基を表わす一般式 なる化合物では、要する活性化エネルギーが急減
するため、環境温度ではジアステレオマーはもは
や検出されることはなく（コンプレツクス1H−
NMRスペクトルによるものを除く）、ましてや
予備的に分割されることはない。 本発明の一般式なるアミノアシル化縮合ジア
ゼピノンはこのように通常２個のキラール中心を
有し、それらの１つは、ある種の条件下では、環
境温度で安定な配置を示さない。それゆえこれら
の化合物は２個のジアステレオマー形態をとるか
又はエナンチオマー（＋）および（−）形態をと
る。本発明は個々の異性体ならびにその混合物を
含む。ジアステレオマーはそれらの異つた物理化
学的特性に基ずいて、たとえば適当な溶媒からの
分画再結晶によつて、高圧液体クロマトグラフイ
ーによつて、カラムクロマトグラフイーもしくは
ガスクロマトグラフイーによつて分離され得る。 一般式なる化合物のいかなるラセミ体の分割
も知られている方法によつて、たとえば光学活性
酸たとえば（＋）もしくは（−）酒石酸又はその
誘導体たとえば（＋）もしくは（−）ジアセチル
酒石酸、（＋）もしくは（−）モノメチル酒石酸
塩又は（＋）カンフアースルホン酸を用いて、行
つてよい。 異性体分離の常法により、一般式なる化合物
のラセミ体を、上記の光学活性酸の１つと当量に
て溶媒中で反応させ、そして得られた結晶性光学
活性塩をそれらの異つた溶解度に基ずいて分離す
る。この反応はいかなる型の溶媒中で行つてもよ
いが、但し溶媒は塩にとつて十分に異つた溶解度
を与えるものでなくてはならない。好ましくは、
メタノール、エタノールもしくはその混合物を、
たとえば50：50の容量比で用いる。次に個々の光
学活性塩を水中に溶かし、塩基たとえば炭酸ナト
リウムもしくは炭酸カリウムで中和し、こうして
相当する遊離化合物を（＋）もしくは（−）形態
にて得る。 一般式を有する１つだけのエナンチオマーも
しくは２つの光学活性ジアステレオマー化合物の
混合物は、上記合成法を一般式もしくはなる
エナンチオマーの１つだけで行うと得られる。 Ｒが水素原子を表わす本発明の式Iaなる新規化
合物（さらに中間生成物として必要である）は、
一般式 【化】 （式中Nu1は適当な核離性基（＝離れる基）を
表わす） なる化合物を環化することによつて得られ、そし
て次に、所望ならば、Ｒが水素原子を表わす一般
式Iaなる得られた三環式化合物を一般式なる化
合物の合成のための以下に記載の方法を用いてア
シル化し、それによつてＲがハロアセチルもしく
は３−ハロ−１−オキソプロピル基を表わす一般
式Iaなる化合物を生成する。 一般式なる化合物の環化はそれ自体知られて
いる方法で、核離性基Nu1の性質によつて行われ
る。適当な核離性基Nu1は、それらが結合してい
るカルボニル基と一緒になつて、反応性カルボン
酸誘導体を生成する。適当な核離性基Nu1の例と
してはアルコキシ、アミノおよびヒドロキシ基を
含む。 Nu1がアミノ基であるならば、たとえば、環化
は溶媒なしで、又は不活性、好ましくは極性有機
溶媒たとえば低級アルコール、たとえばエタノー
ル、中にて、場合によつては酸たとえばハロゲン
化水素酸の存在下でもよく、又は塩基たとえばア
ルカリ金属アルコキシドの存在下に、０℃と200
℃との間の温度で、好ましくは用いた溶媒の沸騰
温度で、行えばよい。もしもNu1がアルコキシ基
であるならば、化合物の環化は０℃と200℃と
の間の温度で、好ましくは20と120℃との間の温
度で、溶媒を用いずに、又は不活性溶媒の存在下
に、場合によつては塩基性もしくは好ましくは酸
性触媒の存在下でもよく、行えばよい。反応時間
は15分間から６時間にわたる。適当な溶媒として
は、たとえば、アルコールたとえばエタノール、
イソプロパノールおよびグリコール；エーテルた
とえばジオキサンおよびジフエニルエーテル；芳
香族炭化水素たとえばトルエン、キシレンおよび
ｏ−ジクロロベンゼン；およびジメチルスルホキ
シド、が含まれる。しかし、本反応はさらにいか
なる添加溶媒の不存在下に行つてもよい。 適当な触媒の例としては塩基性触媒たとえばア
ルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメ
トキシド、カリウムtert.ブトキシド、ｎ−ブチル
リチウムおよび水素化ナトリウム；ならびに酸性
触媒たとえば有機もしくは無機酸、たとえば酢
酸、クロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｏ−
クロロ安息香酸、ｐ−トルイル酸、ニコチン酸、
トリフルオロ酢酸、フマール酸、塩化水素酸およ
び安息香酸、硫酸水素カリウム又は好ましくはリ
ン酸、が含まれる。必要ならば、出発化合物のモ
ル当り数モルの酸性触媒を用いてよい。 もしもNu1が水素基であるならば、化合物の
晶出は、たとえば、極性溶媒中にて、好ましくは
酸性触媒で、そして有利には縮合剤たとえばＮ，
N′−ジクロロヘキシルカルボジイミドの存在下
に、又は反応中に生じた水を継続して分離するこ
とにより、たとえば水分離器を用いた水の共沸除
去によつて、行えばよい。本反応は好ましくは50
℃と200℃との間の温度で、より詳細には50℃と
160℃との間の温度で行う。 式なる化合物は一般式なるｏ−ハロ−ニト
ロベンゼン、好ましくは２−フルオロ−ニトロベ
ンゼンを、一般式 【化】 （式においてHalはハロゲン原子、詳細には
フツ素もしくは塩素原子、を表わし、そしてＹは
Nu1−CO−基又はNu1−CO−基の前駆物質を表
わす）なる３−アミノピロールと反応させ、続い
てニトロ基を還元してアミノ基とし、また場合に
よつては続いてＹ基を適当な基Nu1−CO−に変
換することによつて得ればよい。「Nu1−CO−基
（＝Ｙ）の前駆物質」という用語は、いずれの当
業者にも知られている適当な方法（たとえば加水
分解、アルコール分解、酸性化、ケン化等）によ
つてNu1−CO−基に変換され得る置換基を意味
するものである。好ましい前駆物質はニトリル基
（−CN）およびカルボキシレート基（−COO0）
であり、これらは加水分解、アルコール分解又は
酸性化によつてアミド、エステルもしくはカルボ
キシル酸基に変換する。 一般式なるｏ−ハロ−ニトロベンゼンと一般
式なる３−アミノピロールとの反応はそれ自体
知られている方法によつて、好ましくは脱プロト
ン剤、たとえばカリウムtert.ブトキシド、水素化
ナトリウム、炭酸カリウム又は第三アミン、の添
加下に、溶媒たとえばジメチルホルムアミド、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン又はＮ−メチルピ
ロリドン中にて、一般式なる化合物中のHal基
の性質により、および用いた脱プロトン剤の性質
により０℃と150℃との間の温度で行われる。 ニトロ基のアミノ基への還元は常法により芳香
族ニトロ化合物又は複素環ニトロ化合物で行われ
る。 一般式なるアミノピロールはＮ−（２−クロ
ロ−３−シアノ−エテニル）−メチルアミノ−酢
酸誘導体又はアセトニトリルの環化によつて強塩
基、たとえばカリウムtert.ブトキシド、ナトリウ
ムメトキシド又は水素化ナトリウム、の存在下
に、適当な不活性溶媒、たとえばトルエン、ジメ
チルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン、中
にて製造すればよい。一般式なるアミノピロー
ルは必ずしも純粋な形態で単離される必要はな
く、そのままで（反応溶液に何らの処理もせず
に）同じ溶媒中にて一般式なるハロ−ニトロベ
ンゼンと反応させればよい。Ｎ−（２−クロロ−
２−シアノエテニル）−メチルアミノ−酢酸誘導
体、たとえば相当するメチルもしくはエチルエス
テル、又はアセトニトリル、はサルコシンエステ
ルもしくは（メチルアミノ）アセトニトリルを
２，３−ジクロロアクリロニトリルへ添加するこ
とによつて簡単に得てもよい。２，３−ジクロロ
アクリロニトリルは必ずしもそのままで用いる必
要はなくて、その場で２，２，３−トリクロロプ
ロピオニトリルから塩基、たとえばトリエチルア
ミン、の存在下に生成してもよい。２，２，３−
トリクロロプロピオニトリルは順次、特許におけ
る相反する情報と反対に（アメリカン シアナミ
ド （American Cyanamid）社、US−A3161577；
C.A.62、6399d〔1965〕）、３−クロロプロピオニ
トリルの光塩素化における単一生成物として生成
される。 一般式なるハロアシル化合物を製造するため
には、一般式なる出発化合物を一般式又は Hal−A1−CO−Hal′ （） 〔Hal−A1−CO〕2Ｏ （） （式中Hal′は上記のHalの意味の１つを、そし
てA1およびHalは上記の定義と同じである）なる
化合物と反応させればよい。このアシル化は溶媒
を用いないで、又は好ましくは不活性溶媒中で環
境温度もしくは高められた温度にて、高くとも溶
媒の沸騰温度にて、場合によつては補助塩基およ
び（又は）アシル化触媒の存在下に行えばよい。
一般式なる酸ハロゲン化物の方が一般式なる
酸無水物よりも好ましい。クロロアセチルクロリ
ドが一般式なる酸ハロゲン化物として好まし
く、一方クロロ−酢酸無水物が一般式なる酸無
水物として好ましい。溶媒例としては芳香族炭化
水素たとえばトルエン、キシレンおよびクロロベ
ンゼン；閉鎖もしくは環状エーテルたとえばジイ
ソプロピルエーテルおよびジオキサン；塩素化炭
化水素たとえばジクロロエタンおよび他の溶媒た
とえばピリジン、アセトニトリルおよじジメチル
ホルムアミドが含まれる。 使用してもよい補助塩基の例として第三有機塩
基たとえばトリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミンおよびピリジン；および無機塩基たと
えば無水アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭
素塩および炭酸水素塩ならびにアルカリ土類金属
オキシドが含まれる。用いられるアシル化触媒
は、たとえば、イミダゾール、ピリジンもしくは
４−ジメチルアミノピリジンでよい。 もしも一般式なる化合物でHalが塩素原子を
表わす場合には、アセトンもしくはエタノール中
でNaと反応させることによつてそれをより反
応性のあるヨウ素に容易に変換することができ
る。 一般式Ia（Ｒ＝Ｈ）に相当しない一般式なる
出発物質はすでに知られている（EP−
A0039519；EP−A0057428；DE−C1179943およ
び1204680；エフ．ハンジツカー（F.Hunzicker）
等．，アルツナイム．−フオルシユ（Arzneim.−
Forsch）．13，324〔1963〕）。 Ｚがメチレン基を表わし、R1，R2およびA2が
上記と同じ意味を有する一般式なる出発化合物
はすでに知られているか又は知られている方法と
同様に製造されてもよい。こうして、たとえば、
A2がメチレン基を表わす一般式なる化合物は、
２−，３−もしくは４−（クロロメチル）ピリジ
ン塩酸塩を一般式 【式】 （式中R1およびR2は上記の定義と同じである）
なる第二アミンと反応させ（エー．フイツシヤー
（A.Fischer）等、Can.J.Chem.56，3059−3067
〔1967〕と同じく）、続いて得られた第三ピコリル
アミンの接触水素添加を、たとえばエタノール性
塩酸溶液中で、触媒として酸化白金（）を用い
て行うか（エフ．エフ．ブリツク（F.F.Blicke）
等、ジエー．オーグ．ケミストリー（J.Org.
Chemistry）26，3258〔1961〕をも参照するこ
と）、又は氷酢酸中で酸化白金（）の存在下に
行う（ダブリユー．エフ．ミナー（W.F.Minor）
等、ジエー．メド．フアーム．ケム．（J.Med.
Pharm.Chem.）５，96，105ff〔1962〕およびエ
ー．エイチ．サマーズ（A.H.Sommers）等、ジ
エー．アメリ．ケム．サク．（J.Amer.Chem.
Soc.）、75，57，58ff〔1953〕をも参照。 一般式ａ（一般式中に入る） 【式】 （式中R1およびR2は上記の定義と同じである） なる２−置換ピペリジンは、２−（クロロメチル）
−ピペリジン塩酸塩（テイー．アール．ノートン
（T.R.Norton）、アール．エー．セイバート（R.
A.Seibert）、エー．エー．ベンソン（A.A.
Benson）およびエフ．ダブリユー．バーグスト
ロム（F.W.Bergstrom）、ジエー．アメル．ケ
ム．サク．（J.Amer.Chem.Soc.）68，1572−1576
〔1946〕およびエム．リンル（M.Rinle）および
エイチ．ジー．リーン（H.G.Liem）、アーチブ
ダーフアーマジー（Archiv der Pharmazie）
292，165−169〔1959〕）を、一般式なる第二
アミンと反応させることによつて製造してもよ
い。この反応による副産物（エイチ．ビーレ
（H.Biere）およびユー．レツドマン（U.
Redmann）がヨア．ジエー．メデイ．ケム．
（Eur.J.Med.Chem.）11，351−357（1976）で記載
している方法と同様にして行つてよい）は、通常
一般式ｂ 【式】 （本化合物はさらに一般式に含まれる） なる３−置換ヘキサヒドロアゼピンである。ａ
およびｂは容易に常法によつて、たとえば分別
蒸留又はそれらの塩、たとえばそられの二塩酸
塩、の分別結晶によつて分けられる。 一般式に入る式ｃ 【式】 （式中R1およびR2は上記の定義と同じであり、
そしてｎは１および２である） なる出発化合物は、エー．ジエー．シユミツト
（A.J.Schmid）等、ヘルブ．キム．アクタ
（Helv.Chim.Acta）39，607−618（1956）に提供
されている指示に従うか、それと同様にして得て
もよい。 Ｚがメチレン基を表わし、A2が１，２−エチ
レン基を表わし、R1およびR2が上記の定義と同
じであり、そして側鎖がピペリジン環の２−位に
ある一般式なる出発化合物は、一般式なる
アミンを２−ビニルピリジンに添加し（エフ．エ
フ．ブリツク（F.F.Blicke）等、ジエー．オー
グ．ケム．（J.Org.Chem.）26，3257−3260
〔1961〕；ダブリユー．エフ．ミナー（W.F.
Minor）等、ジエー．メド．フアーム．ケム．
（J.Med.Pharm.Chem.）５，96−107〔1962〕；エ
ー．エイチ．ソマーズ（A.H.Sommers）等、ジ
エー．アメル．ケム．サク．（J.Amer.Chem.
Soc.）75，57−60〔1953〕をも参照せよ〕、続いて
上に詳述した条件下に接触水素添加をすることに
よつて得てもよい。 一般式なるジアミンに含まれる２−〔（ジアル
キルアミノ）メチル−ピロリジン（Ｚは単結合を
表わす）は、テイー．ソーン（T.Sone）等、ケ
ム，フアーム．ブル．（Chem.Pharm.Bull.）（東
京）21，2331〔1973〕に従うか又は同様にして、
水素化アルミニウムリチウムで相当するプロリナ
ミドを還元することによつて得てもよい。もしも
プロリンをこの合成においてヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−２−カルボキシル酸によつて置換す
ると（エイチ．テイー．ナガサワ（H.T.
Nagasawa）等、ジエー．メド．ケム．（J.Med.
Chem.）14，501〔1971〕を参照）、一般式に含
まれる２−置換ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
（但しＺはエチレン基を表わし、A2はメチレン基
を表わし、そしてR1およびR2は上記の定義と同
じである）が得られる。 一般式に含まれる３−〔（ジアルキルアミノ）
メチル〕ピペリジンはさらに相当するニコチン酸
アミドからヴイ．エム．ミコビツク（V.M.
Micovic）等、ジエー．オーグ．ケム．（J.Org.
Chem.）18，1196〔1953〕およびエフ．ハーグリ
ツド〔F.Haglid）等、アクタ．ケム．スカンド．
（Acta.Chem.Scand.）17，1741〔1963〕に従つて
製造してもよい。ヘキサヒドロニコチンはニコチ
ンからダブリユー．アール．ハーラン（W.R.
Harlan）およびアール．エム．ヒキソン（R.M.
Hixon）、ジエー．アメル．ケム．サク．（J.
Amer.Chem.Soc.）52，3385−3388（1930）によ
つて記載されている方法で得られる。 ３−（ジアルキルアミノ）−ピロリジン、−ピペ
リジンおよび−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
（；R1およびR2は上記の定義と同じであり、Ｚ
はメチレンもしくはエチレン基を表わすか又は単
結合を表わし、A2は単結合を表わす）はエイチ．
アール．ヴイルキ．（H.R.Bｕ¨rki）等、ヨア．ジ
エー．メド．ケム（Eur.J.Med.Chem.）13，479
−485〔1978〕およびスミスクラインコープ
（Smithkline Corp.）US−A3980788，C.A.85，
P182415z〔1976〕に従つて、Ｎ−ベンジル−３−
ピロリジノン、−３−ピペリジノンもしくは−ヘ
キサヒドロ−1H−アゼピン−３−オンから又は
それと同様にして得られる。 Ｚが酸素原子を表わし、そして
【式】基が第二アミン基に関して２− 位にある一般式なる化合物は、３−オキソモル
ホリンからＮ−ベンジル化、硫酸ジアルキルでの
アルキル化、ニトロメタンとの縮合、還元又は注
意深い接触水素添加によるニトロメチレン基の転
位、第一アミン基の転位、たとえば、エシユワイ
ラー−クラーク（Eschweiler−Clarke）メチル
化又は適当なアルキルハロゲン化物、ジアルキル
硫酸塩もしくはα，ω−ジハロアルカンとの反応
および最後に保護基を水素添加分解で切り離すこ
とによつて得られる。 Nuがアルコキシ基を表わす一般式なる出発
化合物は一般式なるジアミンをハロ酢酸エステ
ル、β−ハロプロピオン酸エステルもしくはアク
リリツクエステルと、場合によつてさらに補助塩
基、たとえばトリエチルアミン、又は触媒、たと
えばトリトンＢを用いて反応させることによつて
得ればよい。得られたエステルを、たとえば水酸
化バリウム溶液で、ケン化することによつて、一
般式なるカルボキシル酸が得られ、これは他の
核離性基を有する誘導体を製造するのに用いられ
る。 さらに本発明は１種もしくは２種以上の一般式
なる縮合ジアゼピノン又は生理学上相容れるそ
の酸付加塩を含有する薬剤組成物に関する。この
ためには、一般式なる化合物を知られている方
法にて一般的な製剤、たとえば液剤、坐剤、その
ままの錠剤、被覆錠剤、カプセル剤もしくは注入
剤、中に包含させてよい。一日の投与量は通常
0.02ないし５mg、好ましくは0.02ないし2.5mg、よ
り詳細には0.05ないし1.0mg／体重Kg、でありそ
してこれをいくつかの、詳細には１ないし３の、
投与量単位にて投与して所望の結果を得ることが
できる。 一般式の塩基−置換縮合ジアゼピノンおよび
その酸付加塩は有用な特性を有している；詳細に
は、それらは心搏数に対して有利な作用を有して
おり、また胃酸の分泌に対する阻止作用、睡液分
泌に対する阻止作用および散瞳作用を持たないこ
とから考えて、それらは人および獣医学における
徐脈および緩徐不整脈の処置のための迷走神経ペ
ースメーカーとして適している；さらに本化合物
のあるものは末梢器官、詳細には結腸と膀胱、に
おける鎮痙特性をも有している。 さらに、マウスでダヴリユー．ダブリユー．デ
ユーク（W.W.Duke）、ジエー．アメル．メド．
アス．（J.Amer.Med.Ass.）15，1185（1910）によ
つて組み立てられた試験を用いて、0.1と10mg／
Kgとの間の投与量を経口投与することによつて試
験を行うと、化合物のあるものは出血時間を延長
させるという特性を有していることがわかる。 一方では頻脈と、そして他方では瞳孔の大きさ
に対する所望しない作用ならびに涙、睡液および
胃酸の分泌（これらは抗コリン活性を有する治療
剤でみられるものである）との間の有利な関係
は、本物質を治療に用いる場合に特に重要であ
る。次の試験は本発明の化合物がこの点において
非常に有利であることを示す。 Ａ 抗ムスカリン特性の官能選択性に関する調査 抗ムスカリン特性を有する物質は外へ向かつて
供される働筋の、又はコリン性神経末端から遊離
されるアセチルコリンの作用を阻害する。以下は
心臓選択性抗ムスカリン剤を試験するのに適当な
方法の記述である。 「イン ヴイトロ」の臓器標本 解離定数「KB値」をモルモツトの回腸および
電気刺激を与えた耳介において「イン ヴイト
ロ」で測定する。回腸を取り出し、そして臓器浴
にてタイロード液中でインキユベートする。ベタ
ネコール(B)の濃度を上げてゆくことにより収縮を
生じさせ、完全な濃度活性曲線を得ることができ
る。次いでＢを洗浄して除き、試験物質を添加
し、そして２分間接触させた状態にしておき、再
びＢに関する濃度活性曲線を得る。 解離定数をアランラクシヤーナ
（Arunlakshana）およびシールド（Schield）に
従つて（ブリツト．ジエー．フアーマコル
（Brit.J.Pharmacol.）14，48，1959）、投与量割
合（DR）、すなわち濃度活性曲線の移動の範囲、
から計算する。 単離して電気刺激を与えた左耳介では、Ｂは濃
度の関数として収縮力の減少を示した。この作用
は抗ムスカリン剤の投与により元に戻つた。耳介
のムスカリン受容体の解離定数を、上記と同様に
して得る。両方の組織で得られた解離定数を比較
して、心臓選択性物質を同定することができる。 「イン ヴイボ」での方法 用いられる方法は抗ムスカリン活性の選択性を
確立する目的を有する。「イン ヴイトロ」での
調査に基づいて選択された物質を、次の項目につ
いて調べる； １ 知覚作用を有する犬での頻脈 ２ 幽門−結紮したラツトでの胃酸分泌に対する
阻害作用および ３ ラツトでの散瞳作用 １ 知覚作用を有する犬における心搏数増加活
性 本物質を静脈注射し、そして心搏数をタキグラ
フによつて測定する。コントロール期の後で、化
合物の投与量を増加して心搏数を増加させる。前
の投薬効果をもはや見られなくなつた次の投薬量
を注射する。１分当り50搏の増加をもたらす物質
の投与量（ED50）をグラフから測定する。各物
質を３ないし５匹の犬で試験する。 ２ ラツトにおける分泌の阻害 用いられる方法はシエイ（Shay）等によつて
記述されている（胃腸病学，26，906，1954）。本
物質の増加投与量を雄ウイスター系ラツト（１群
10匹）に静脈注射し、５分後に幽門の結紮を行
う。ラツトを２時間後に殺し、胃酸の容量とさら
に「酸排出量」の両方を滴定によつて測定する。
容量又は酸排出量のいずれかを50％だけ減少させ
る物質の投与量をグラフから測定する。 ３ ラツトにおける散瞳活性 散瞳を試験物質の静脈注射後に、瞳孔の大きさ
の増加を測定することによつて測定する。瞳孔の
大きさは顕微鏡を用いて測定する。測定は本物質
の種々の投与量を注射する前、および後の種々の
時期（15，45および75分後）に行う。結果を
ED200の用語を用いて表わす。これは基礎値に関
して瞳孔の直径が２倍になる投与量である。最大
効果は静脈投与後15分と45分との間の時間に通常
見られる。 Ｂ ムスカリン受容体への結合研究：IC50値の測
定 臓器の供給体は雄スプラーグ−ダウリー系ラツ
ト（体重180−220ｇ）である。心臓、胃および大
脳皮質をとり出してから、他のすべての工程を氷
冷ヘルペス−HCl緩衝溶（PH7.4；100ミリモルの
NaCl；10ミリモルMgCl2）中で行う。心臓をす
べてハサミで切り裂く。臓器全部を次にポツター
（Potter）装置内でホモジエネートする。 結合試験には、ホモジエネートした臓器を次の
如く希釈する： 全心臓 １：250 大脳皮質 １：3000 ホモジエネートした臓器を放射リガンドの特定
濃度で、かつエツペンドルク遠心試験管中の一連
の濃度の非放射活性試験物質と一緒に、30℃にて
インキユベートする。インキユベーシヨンは45分
間続ける。0.3nモル3H−Ｎ−メチルスコポラミ
ン（3H−NMS）を放射リガンドとして用いる。
インキユベーシヨンを14000ｇで遠心分離するこ
とによつて完了させた後、ペレツト中の放射活性
を測定する。それは3H−NMSの特異的および非
特異的結合の総計を表わす。非特異的結合の割合
を、1μモルのキヌクリジニル（quinucl−idinyl）
ベンジレートの存在下に結合している放射活性と
して定義する。各々の場合において４回の測定を
行う。非−標識試験物質のIC50値をグラフから読
み取る。これらムスカリン受容体への3H−NMS
の特異結合が種々の臓器において50％抑制される
試験物質濃度を表わす。 次の化合物について、たとえば、上記方法に従
つて試験を行つた： Ａ＝11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−
１−ピペリジニル〕−アセチル〕−５，11−ジヒド
ロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
−ジアゼピン−６−オン Ｂ＝５，11−ジヒドロ−11−〔（４−メチル−１
−ピペラジニル）アセチル〕−6H−ピリド〔２，
３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン
（ピレンゼピン） Ｃ＝アトロピン Ｄ＝５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−（ジメチル
アミノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−６−オン Ｅ＝５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−６−オン Ｆ＝５−〔〔２−（ジメチルアミノ）メチル〕−１
−ピペリジニル〕アセチル〕−アセチル〕−５，10
−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン Ｇ＝４−〔〔２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
１−ピペリジニル〕アセチル〕−4.9−ジヒドロ−
10H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン Ｈ＝（Ｓ）−11−〔〔２−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−アセチル−５，11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オン Ｉ＝（Ｓ）−５−〔〔２−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−アセチル〕−５，10−
ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン Ｋ＝トランス−５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−
〔〔（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（メチル）
アミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−６−オン Ｌ＝11−〔〔３−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）
アミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−５，11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン Ｍ＝５−〔〔３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−
１−ピペリジニル〕アセチル〕−５，10−ジヒド
ロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン Ｎ＝５−〔〔２−〔〔（シクロヘキシル）メチル〕
アミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
−〔１，４〕ジアゼピン−11−オン Ｏ＝５−〔〔３−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）
アミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチ
ル〕−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン Ｐ＝５，10−ジヒドロ−５−〔〔３−（１−メチ
ル−２−ピロリジニル）−１−ピペリジニル〕ア
セチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン Ｑ＝11−〔〔２−〔（ブチルメチルアミノ）メチ
ル〕１−ピペリジニル〕−アセチル〕−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン 【表】 【表】 上記第表の結果から、一般式なる新規化合
物は異つた組織におけるムスカリン受容体間で特
色のあることがわかる。これは試験を大脳皮質の
標本で行つた時と心臓の平滑筋からの標本で行つ
た時とで、明らかにより低いIC50値をみれば明ら
かである。 上記第表の薬理学的データ（受容体結合研究
と完全に合致している）は、心搏数が胃酸分泌に
制限がなく、かつ散瞳作用のない投与量でさえ、
上記化合物によつて増加することを示している。 さらに、本発明の化合物は耐容性を有し、また
大量投与をしても薬理学試験で何らの毒性副作用
も認められなかつた。 次例は本発明を例証しようとするものである： 「Mp」は「融点」、「Ｄ」は「分解」を示す。
満足すべき元素分析、IR，UVおよび1H−NMR
そしてある例ではその上マススペクトルがすべて
の化合物で得られた。 出発物質の製造 例 Ａ ２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピリジン 攪拌し、かつ氷で外側を冷却しながら600mlの
95％エタノール中に100ｇ（0.61モル）の２−（ク
ロロメチル）ピリジン塩酸塩を含む溶液を、滴下
しながら500ml（426ｇ、5.99モル）のピロリジン
へ添加し、そして得られた混合物を90℃まで１時
間加熱する。冷却後、混合物を吸引ろ過し、ろ過
残留物を完全にエーテルで洗浄し、ろ液を減圧下
に濃縮し、そして残留物を40％水酸化カリウム溶
液で強アルカリ性とする。これをエーテルで完全
に抽出し、得られた抽出物を溶媒から離し、残存
する残留物を減圧下に蒸留する。93.0ｇ（理論値
の94％）の所望化合物を得る。沸点（B.p.）19mmHg
118−121℃。 次のものを同様にして製造する： ２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕ピリジンB.
p.0.3mmHg30℃； ２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕ピリジンB.
p.20mmHg104−106℃； ２−〔（４−モルホリニル）メチル〕ピリジン
B.p.4mmHg106−107℃； ２−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミノ〕メ
チル〕−ピリジン、B.p.4mmHg108−110℃； ２−（〔１−ピペリジニル）メチル〕ピリジン、
B.p.20mmHg125−130℃； ２−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕ピリジン、B.p.18mmHg148−153℃； −塩酸塩のM.p.：175−176℃； トランス−２−〔〔（４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）（メチル）アミノ〕メチル〕−ピリジン、
RF0.58 （ポリグラムSIL Ｇ／UV254〔マチエレイ−ナ
ーゲル〕； 溶出剤：塩化メチレン／メタノール／シクロヘ
キサン／濃アンモニア＝68：15：15：２）。 ３−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミノ〕メ
チル〕ピリジン、 B.p.10mmHg148−153℃； ３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕ピリジン、
B.p.10mmHg82℃； ３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピリジン、
B.p.11mmHg122−125℃； ３−〔（１−ピペリジニル）メチル〕ピリジン、
B.p.11mmHg128−130℃； ３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピリジン、
B.p.14mmHg108−109℃； ２−〔〔（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミ
ノ〕メチル〕ピリジン、 B.p.18mmHg162℃； ２−〔（ブチルメチルアミノ）メチル〕ピリジ
ン、 B.p.20mmHg109−110℃； ２−〔（エチルメチルアミノ）メチル〕ピリジ
ン、 B.p.17mmHg86℃。 例 Ｂ ２−〔（４−モルホリニル）メチル〕ピペリジン 94.0ｇ（0.53モル）の２−〔（４−モルホリニ
ル）メチル〕ピリジンを600mlの氷酢酸中に溶か
し、そして触媒として10.0ｇの酸化白金（）の
存在下に、２時間３バールの水素圧で、そして50
℃の温度で水素添加する。冷却後、触媒をろ取
し、ろ液を溶媒から分離し、そして残留物を減圧
蒸留する。51.0ｇ（理論値の52％）の所望化合物
を無色液体の形態にて得る。B.p.4mmHg91−92℃。 次のものを同様にして製造する： ２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕ピペリジン
B.p.15mmHg71−75℃； ２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリジン
B.p.17mmHg88−94℃； ２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕ピペリジ
ン B.p.28mmHg102−106℃； ２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕ピペリジ
ン B.p.20mmHg118−120℃； ２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペリジン B.p.20mmHg115℃ ２−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミノ〕メ
チル〕ピペリジン B.p.4mmHg103−108℃； ２−〔（１−ピペリジニル）メチル〕ピペリジン B.p.18mmHg115−125℃； ２−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕ピペリジン B.p.18mmHg142−145℃；n20 D1.4959； トランス−２−〔〔（４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）（メチル）アミノ〕メチル〕−ピペリジン、 RF0.55 ポリグラムSIL Ｇ／UV254〔マチエレイ−ナー
ゲル〕；溶出剤；ジクロロメタン＋メタノール＋
シクロヘキサン＋濃アンモニア（＝68＋15＋15＋
２） M.p.58−60℃ ２−〔〔（２−ヒドロキシルエチル）（メチル）ア
ミノ〕メチル〕ピペリジン、 B.p.18mmHg144−146℃； ２−〔（ブチルメチルアミノ）メチル〕ピペリジ
ン、 B.p.20mmHg115℃； ２−〔（エチルエチルアミノ〕メチル〕ピペリジ
ン、 B.p.18mmHg79−80℃； ３−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミノ〕メ
チル〕ピペリジン B.p.11mmHg139−153℃； ３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕ピペリジン B.p.12mmHg74−75℃； ３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペリジ
ン、 B.p.13mmHg123−124℃； ３−〔（１−ピペリジニル）メチル〕ピペリジ
ン、 B.p.23mmHg141−145℃； ３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリジン B.p.12mmHg106−108℃； 例 Ｃ （Ｓ）−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピ
ロリジン ａ （Ｓ）−１−〔（１−〔〔（フエニルメチル）オキ
シ〕カルボニル〕−２−ピロリジニル〕カルボ
ニル〕−ピロリジン 30.0ｇ（0.12モル）のＮ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−プロライン、200mlの無水テトラヒドロフラ
ンおよび20ml（0.257モル）の塩化チオニルの混
合物を２時間還流し、次にウオータージエツト減
圧下に濃縮する。油状残留物を200mlの無水テト
ラヒドロフラン中に溶かし、そして水で外側を冷
却しながら、200mlのテトラヒドロフラン中に
41.8ml（0.5モル）のピロリジンを含む溶液をそ
こへ滴下添加する。２時間沸騰させてから、溶媒
を留去し、残留物を過剰の飽和水性炭酸カリウム
溶液と混合し、そして酢酸エチルで完全に抽出す
る。合併した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮し、そして残存する無色の残留物をアセ
トン／石油エーテル（３：1v／ｖ）から再結晶
させる。26.0ｇ（理論値の72％）の無色結晶を得
る。 M.p.138℃ 次のものを同様にして得る： （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−〔〔（フエニルメ
チル）オキシ〕カルボニル〕−プロリンアミド、
黄色油状物； （Ｓ）−４−メチル−１−〔〔（フエニルメチル）
オキシ〕カルボニル〕−２−ピロリジニル〕−カル
ボニル〕−ピペラジン、m.p.95−96℃ ｂ （Ｓ）−１−〔（２−ピロリジニル）カルボニ
ル〕−ピロリジン 18.6ｇ（0.0615モル）の（Ｓ）−１−〔〔１−
〔〔（フエニルメチル）オキシ〕−カルボニル〕−２
−ピロリジニル〕カルボニル〕−ピロリジンを100
mlのエタノール中に溶かし、1.0ｇの５％白金／
獣炭触媒を添加後に、１バールの水素圧下に環境
温度で、反応が終結するまで水素添加する。混合
物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮する。残留物を
減圧下に蒸留する。8.4ｇ（理論値の81％）の無
色油状物を得る。B.p.4mmHg134−136℃。 次のものを同様にして製造する： （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロリンアミド、 B.p.5mmHg107−108℃； （Ｓ）−４−メチル−１−〔（２−ピロリジニル）
カルボニル〕ピペラジン、油状物。 ｃ （Ｓ）−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕
ピロリジン 100mlの無水テトラヒドロフラン中に21.87ｇ
（0.13モル）の（Ｓ）−１−〔（２−ピロリジニル）
カルボニル〕−ピロリジンを含む無水溶液を、攪
拌しながら、そして氷で外側を冷却しながら、
200mlの乾燥テトラヒドロフラン中に7.4ｇ（0.2
モル）の水素化アルミニウムリチウムを含む懸濁
液へ滴下添加する。次いで混合物を18時間還流
し、冷却するまでそのままにしておき、そして過
剰の複合水素化物を７mlの水、次いで７mlの15％
水酸化ナトリウム溶液、そして最後に15mlの水を
添加することによつて分解する。100mlのテトラ
ヒドロフランを添加してから混合物をさらに30分
間還流し、冷却するまでそのままにしておき、次
いで実質上無水の炭酸カリウムを添加することに
よつて乾燥させる。次いでろ過し、ろ液を減圧下
に濃縮し、そして油状の残留物を源圧下に蒸留す
る。16.6ｇ（理論値の83％）の無色油状物を得
る。B.p.12mmHg95−98℃。 〔α〕20 D＋4.45°（エタノール） 次のものを同様にして製造する： （Ｓ）−２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピロ
リジン B.p.30mmHg100−105℃、〔α〕20 D＋11.3°（エタノ
ー
ル）〔Lit.：〔α〕20 D＋13.4°（エタノール）〕 （Ｓ）−４−メチル−１−〔（２−ピロリジニル）
メチル〕ピペラジン B.p.12mmHg125℃、〔α〕20 D＋10.1° （Ｓ）−４−〔（２−ピロリジニル）メチル〕モ
ルホリン、 B.p.12mmHg123℃ 例 Ｄ ２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリジンお
よび３−（ジエチルアミノ）−ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン ａ ２−〔（ジエチルアミノメチル〕ピペリジン、
粗生成物 418ｇ（2.457モル）の２−（クロロメチル）−ピ
ペリジン塩酸塩〔エム．リンク（M.Rink）およ
びエイチ．ジー．リーム（H.G.Liem）、アーチ
ブ ダー フアーマジー（Archiv der
Pharmazie）292，165−169〔1959〕〕、2.487
（24.17モル）のジエチルアミン、1.2のメタノ
ールおよび4.13ｇ（0.0276モル）のヨウ化ナトリ
ウムを、完全に反応するまで（およそ17時間）還
流する。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を150
mlの水中に150ｇ（2.673モル）の水酸化カリウム
を含む溶液でアルカリ性とし、得られた混合物を
各回１のジエチルエーテルで４回抽出する。合
併したエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、溶媒と過剰のジエチルアミンを分離し、残留
物をウオータージエツト減圧下に分画蒸留する。
218ｇ（理論値の52％）の無色油状物、B.p.20mmHg
92−94℃、を得るが、これは薄層クロマトグラフ
イー（既製のシリカゲルプート60F254メルク、
溶出剤：ジクロロメタン＋メタノール＋シクロヘ
キサン＋濃アンモニア＝60＋15＋15＋２；検出：
１％水性KMnO4溶液で噴霧；RF＝0.47）により、
およそ10％の付属物質、RF0.38、がなおも混合し
ていることがわかる。B.p.20mmHg94−100℃（全体
の55ｇ）を越える分画を再蒸留して、さらに41.3
ｇ（理論値の9.9％）の油状物（B.p.20mmHg95−97
℃）を得るが、この中にはわずかおよそ３％の濃
度の付属物質が含まれている。総収量：259.3ｇ
（理論値の62％）。 ２つの分画を合併し、二塩酸塩に変換して、所
望しない３−（ジエチルアミノ）−ヘキサヒドロ−
1H−アゼピンを除去する。 ｂ ２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリジン
二塩酸塩 687mlの２−プロパノール中に122.4ｇ（3.357
モル）の塩化水素ガスを含む溶液を攪拌しなが
ら、648mlの２−プロパノール中に工程ａで得ら
れた粗２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリジ
ン（259ｇ＝1.521モル）を含む溶液へ通す。混合
物は温度が上昇し、暗色に変化する。これを環境
温度で一夜放置してから沈殿を吸引ろ過によつて
迅速にとり出し、各回15mlの冷２−プロパノール
で８回洗浄する。溶媒でしめつている塩を次に
400mlの熱２−プロパノールから常法にて再結晶
させ、得られた結晶を注意深く粘着性のある母液
から、15mlの２−プロパノールで８回洗浄するこ
とによつて分離する。得られた無色の生成物を60
℃で回転エアドライヤー中にて乾燥させる。284
ｇ（理論値の76.8％）の所望の二塩酸塩（M.
p.158−160℃）を得る。工程ａおよびｂの総収量
は理論値の47.5％である。 TLC（工程ａの如く）で調べると200γの単位で
何らの混合物も検出されなかつた；ガスクロマト
グラフイーでは本生成物はなおも0.1％の付属物
質３−（ジエチルアミノ）−ヘキサヒドロ−1H−
アゼピンもしくはその塩を含んでいることが認め
られた。 ｃ ３−（ジエチルアミノ）−ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン 先の再結晶の母液を合併し、かつ減圧下に濃縮
する。残留物をアルカリ性とし、そして常法にて
処理する。こうして得られた塩基の混合物をａに
記載した蒸留の残留物と合併する。セラミツクフ
イルターを詰めた90cmの長いカラムで数回注意深
く蒸留することによつて、B.p.20mmHg108−109℃
の分画を得る。ガスクロマトグラフイーと分光法
により、この分画が少くとも98.5％の３−（ジエ
チルアミノ）−ヘキサヒドロ−1H−アゼピンから
なつており、また最も多くて0.5％の２−〔（ジエ
チルアミノ）メチル〕−ピペリジンを含有してい
ることが認められた。 例 Ｅ ２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピン ａ ７−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ヘキサヒ
ドロ−2H−アゼピン−２−オン塩酸塩 反応温度を−10から−５℃に保ちながら、でき
るだけ少量の水中に10.0ｇ（0.154モル）のアジ
化ナトリウムを含む溶液を、200mlの濃塩化水素
酸中に22.0ｇ（0.1モル）の２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−シクロヘキサノンを含む溶液へ滴
下添加する。冷却を中止してから混合物を48時間
環境温度で攪拌する。さらに−10ないし−５℃ま
で冷却後、さらに5.0ｇ（0.077モル）のアジ化ナ
トリウムを上記と同様にして添加し、その後で混
合物をさらに24時間環境温度で攪拌する。次に反
応混合物をウオータージエツト減圧下に濃縮し、
シロツプ状残留物を10mlの水中に溶かし、実質上
無水の炭酸ナトリウムと混合し、そして200mlの
酢酸エチルと完全に混合する。溶媒を除去する
と、有機層は油状残留物をそこに残し、これはエ
ーテル性塩化水素溶液との処理で塩酸塩に変換さ
れ得る。M.p.171℃（酢酸エチル／メタノール
３：1v／ｖ）。収量：10.1ｇ（理論値の43％）。 ｂ ２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ヘキサヒ
ドロ−1H−アゼピン 外側を冷却しながら、10.0ｇ（0.043モル）の
７−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ヘキサヒドロ
−2H−アゼピン−２−オン塩酸塩を少しづつ、
500mlの無水テトラヒドロフラン中に1.9ｇ（0.05
モル）の水素化アルミニウムリチウムを含む懸濁
液へ添加し、この混合物を最初の激しい反応が終
わつてから１時間還流する。過剰の水素化アルミ
ニウムリチウムを20％の水酸化ナトリウム溶液を
滴下添加することによつて分解し、テトラヒドロ
フラン層を生成した沈殿から分離して取り出し、
そして減圧下に濃縮する。残存する油状残留物を
次に苛性カリ上でウオータージエツト減圧下に蒸
留する。4.7ｇ（理論値の59％）の無色油状物を
得る。B.p.12mmHg102−105℃。 終末生成物の製造 例 １ ３−クロロ−４−〔〔２−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル−１−メ
チル−１，４，９，10−テトラヒドロピロロ
〔３，２−ｂ〕〔１，５〕−ベンゾジアゼピン−
10−オン ａ ２，２，３−トリクロロプロピオニトリル 攪拌し、かつ300ワツトのデイライトランプで
照らしながら、426ｇ（6.008モル）の塩素（濃硫
酸で乾燥したもの）を、300ｇ（3.351モル）の３
−クロロプロピオニトリル（n20 D1.4383）中へ通
す。反応温度を70ないし80℃に保持する。反応完
了後、混合物を放置して冷却し、次に窒素で洗
う。得られた生成物をウオータージエツト減圧下
にヴイグロイクス（Vigreux）カラムを用いて分
画蒸留する。B.p.18mmHg53−60℃（n20 D1.4678）の
およそ90％分画（分光法による）をさらに精製す
ることなく次の反応に用いる。 収量：404.9ｇ（理論値の85％） ｂ ２−クロロ−３−〔〔〔（エトキシ）カルボニ
ル〕−メチル〕（エチル）アミノ〕−２−プロペ
ンニトリル 58.5ｇ（0.499モル）のサルコシンエチルエス
テル、200mlのテトラヒドロフランおよび101.2ｇ
（１モル）のトリエチルアミンからなる混合物を
15分以内に、200mlのテトラジドロフラン中に
79.0ｇ（0.499モル）の２，２，３−トリクロロ
プロピオニトリルを含む溶液へ滴下添加する。１
時間以内に、混合物の温度はひとりでに30℃まで
上昇する。反応を完了させるため、次に混合物を
３時間還流する。放置して冷却させ、４のジエ
チルエーテル中へ攪拌してとかし、ろ過して沈殿
したトリエチルアミン塩酸塩を除き、そしてエー
テル性溶液を濃縮する。残留物を高減圧下に蒸留
する。 収量：97.1ｇ（理論値の96％）の無色油状物、
B.p.0.3mmHg120−130℃、を得るが、これは1H−
NMR分光法によりおよそ１：１の比で両方の異
性体を含有する。１つの異性体（(E)配置の異性体
と思われる）がこの油状物から時々晶出する。
M.p.57℃。 ｃ エチル３−アミノ−４−クロロ−１−メチル
−1H−ピロール−２−カルボキシレート 0.5ｇ（0.0044モル）のカリウムtert.ブトキシド
を300mlの無水トルエン中にとかす。環境温度で、
200mlの無水トルエン中に58.0ｇ（0.286モル）の
(E)−２−クロロ−３〔〔〔（エトキシ）−カルボニル
〕
メチル〕（メチル）アミノ〕−２−プロペンニトリ
ル（m.p.57℃）を含む溶液を、得られた懸濁液へ
滴下添加し、そして混合物をさらに30分間攪拌す
る。次にこれを１の氷水中へ注ぎ、酢酸で中和
し、次いでジクロロメタンで完全に抽出する。合
併した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そし
て減圧下に濃縮する。残つた残留物をジイソプロ
ピルエーテル／石油エーテル（１：1v／ｖ）か
ら再結晶させて、50.0ｇ（理論値の86％）の無色
結晶、M.p.48℃、を得る。 ｄ エチル４−クロロ−１−メチル−３−〔（２−
ニトロフエニル）アミノ〕−1H−ピロール−２
−カルボキシレート 氷で外側を冷却しながら、3.7ｇの80％水素化
ナトリウムを、300mlの乾燥ジメチルホルムアミ
ド中に50.0ｇ（0.247モル）のエチル３−アミノ
−４−クロロ−１−メチル−1H−ピロール−２
−カルボキシレートを含む溶液へ添加し、この混
合物を10℃まで上昇させ、この温度に保持しなが
ら、200mlの無水ジメチルホルムアミド中に35.0
ｇ（0.248モル）の２−フルオロ−ニトロベンゼ
ンを含む溶液をそこへ滴下添加する。次いで3.7
ｇの80％水素化ナトリウム分散液を、得られた紫
色の溶液へ添加し、混合物を30分間環境温度で攪
拌する。反応混合物を次に３の氷水中へ攪拌し
て入れ、そして酢酸で中和する。沈殿を吸引ろ過
し、水で完全に洗浄し、そしてメタノールから２
回再結晶させる。54.0ｇ（理論値の68％）の黄色
結晶を得る、M.p.130−131℃。 ｅ エチル３−〔（２−アミノフエニル）アミノ〕
−４−クロロ−１−メチル−1H−ピロール−
２−カルボキシレート 700mlのテトラヒドロフラン中に35.6ｇ（0.11
モル）のエチル４−クロロ−１−メチル−３−
〔（２−ニトロフエニル）アミノ〕−1H−ピロール
−２−カルボキシレートを含む溶液を、10時間10
バールの水素圧下に、そして40℃の温度で、10ｇ
のラネーニツケルを添加後に水素添加する。さら
に10ｇのラネーニツケルを添加後、水素添加をさ
らに13時間、同じ条件下に継続すると、その後で
は混合物中にもはや出発物質が何ら含まれていな
いことが薄層クロマトグラフイーによつて確めら
れる。触媒をろ取し、ろ液が減圧下に濃縮し、そ
してシロツプ状の残留物をtert.ブチルメチルエー
テルから一回、またメタノールから一回再結晶さ
せる。無色の結晶は104ないし105℃にて融解す
る。 収量：27.5ｇ（理論値の85％） ｆ ３−クロロ−１−メチル１，４，９，10−テ
トラヒドロピロロ〔３，２−ｂ〕−〔１，５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン 27.4ｇ（0.0933モル）のエチル３−〔（２−アミ
ノフエニル）−アミノ〕−４−クロロ−１−メチル
−1H−ピロール−２−カルボキシレートおよび
90mlの85％リン酸をウオータージエツト減圧下に
２時間攪拌しながら110℃まで加熱する。まだ熱
いうちに、反応混合物を１の氷水中に入れて攪
拌し、水性アンモニア溶液でPH６に調整する。得
られた固体はアセトニトリルから再結晶後に172
−175℃で融解する。 収量：23.0ｇ（理論値の99％）。 ｇ ３−クロロ−４−（クロロアセチル）−１−メ
チル−１，４，９，10−テトラヒドロピロロ
〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン 1.7ｇ（6.86モル）の３−クロロ−１−メチル
−１，４，９，10−テトラヒドロピロロ〔３，２
−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オンを
１時間、50mlのアセトニトリルと4.0ml（52.9ミ
リモル）のクロロアセチルクロリドとの混合物中
で還流する。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を
20mlの水中にとかし、そしてろ過し、また固体の
残留物をジクロロメタン／シクロヘキサン／酢酸
エチル（１：２：1v／ｖ）を溶出剤として用い
てクロマトグラフイーにかける。ワイン−レツド
色の固体を溶出剤から単離し、tert.ブチルメチル
エーテルで精製して無色結晶（m.p.284−285℃
(D)）を得る。 収量：1.4ｇ（理論値の63％）。 ｈ ３−クロロ−４−〔〔２−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕１−
メチル−１，４，９，10−テトラヒドロピロロ
〔３，２−ｄ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン 8.0ｇ（0.0247モル）の３−クロロ−４−（クロ
ロアセチル）−１−メチル−１，４，９，10−テ
トラヒドロピロロ−〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン、100mlのアセトニトリ
ルおよび5.7ｇ（0.04モル）のＤ，Ｌ−２−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕ピペリジンを３時間還流
する；次にさらに5.0ｇ（0.035モル）のＤ，Ｌ−
２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−ピペリジンを
添加し、そして混合物を再び２時間還流する。
1.0ｇの活性炭を添加し、沸騰熱混合物をろ過し、
そして放置して冷却する。ろ液を２時間環境温度
でそのままに放置しておくと、4.9ｇ（理論値の
46％）の無色結晶、m.p.226−228℃、が沈殿す
る。母液を100mlのジクロロメタンで希釈し、続
いて１％の水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、
炭酸水素ナトリウム溶液と水で飽和させ、次に硫
酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。残留
物はアセトニトリルから再結晶後は229−230℃で
融解する。収量3.5ｇ（理論値の32％）。薄層クロ
マトグラフイー（ポリグラム(R) SIL Ｇ／
UV254；溶出剤：ジクロロメタン／シクロヘキサ
ン／メタノール／濃アンモニア20.4：4.6：4.6：
0.12；RF0.1ないし0.3）により、２つの分画は非
−同一割合の２種のジアステレオマーを含有する
ことが確かめられる。 総収量：理論値の78％ 例 ２ ３−クロロ−４−〔〔２−（ジエチルアミノ）メ
チル〕１−ピペリジニル〕アセチル〕−１−メ
チル−１，４，９，10−テトラヒドロピロロ
〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン 7.8ｇ（0.024モル）の３−クロロ−４−（クロ
ロアセチル）−１−メチル−１，４，９，10−テ
トラヒドロピロロ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン、200mlのアセトニトリ
ル、5.1ｇ（0.03モル）のＤ，Ｌ−２−〔（ジエチ
ルアミノ）メチル〕ピペリジンおよび3.3ｇ
（0.031モル）の炭酸ナトリウムを５時間攪拌しな
がら還流する。１ｇの活性炭を添加し、混合物を
熱いうちにろ過し、そしてろ液の蒸発残留物をシ
リカゲル上クロマトグラフイー〔溶出剤としてジ
クロロメタン／酢酸エチル／シクロヘキサン／エ
タノール／濃アンモニア（6.08：２：0.92：
0.92：0.12）を用いる〕にかける。相当する分画
を蒸発させてから、溶出残留物をtert.ブチルメチ
ルエチルとｎ−プロパノールから再結晶させる。
無色の結晶、m.p.201℃、を得る。収量：6.0ｇ
（理論値の55％９。例1hにて明記した条件下で薄
層クロマトグラフイーにかけると、化合物はおよ
その量比が１：２なる２種のジアステレオマーの
混合物の形態をとつて存在していることがわかる
（RF0.2ないし0.3）。 例 ３ ４−〔〔２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−１−メチル−１，
４，９，10−テトラヒドロピロロ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン 3.5ｇ（8.14ミリモル）の３−クロロ−４−
〔〔２−〔（ジメチルアミノ）−メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕アセチル〕−１−メチル−１，４，９，
10−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン−10−オンを、350mlの熱エタ
ノール中にとかし、そして３ｇの獣炭（20％）上
３ｇのパラジウムを添加後に、50バールの水素圧
下に40℃の温度で20時間水素添加する。触媒をろ
過して取り出し、ろ液を減圧下に濃縮し、結晶性
塩酸塩を20mlの水にとかし、得られた溶液を水酸
化ナトリウムでアルカリ性とし、そしてジクロロ
メタンで完全に抽出する。合併した抽出物を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして得られ
た残留物を酢酸エチルから一回、またアセトニト
リルから一回再結晶させる。1.7ｇ（理論値の53
％）の無色結晶、m.p.163−165℃、を得る。 例 ４ ４−〔〔２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−１−メチル−１，
４，９，10−テトラヒドロピロロ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン 例３と同様にして３−クロロ−４−〔〔２−〔（ジ
エチルアミノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕ア
セチル〕−１−メチル−１，４，９，10−テトラ
ヒドロピロロ−〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オンから理論値の41％の収量で製
造する。M.p.141−144℃（アセトニトリル）。例
1hで明記した条件下に薄層クロマトグラフイー
にかけると、２種のジアステレオマー形態（RF
0.2ないし0.3）をとる化合物の存在が認められ
る。 例 ５ ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 例２と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよびＤ，Ｌ−
２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕ピペリジンか
ら、理論値の43％の収量にて製造する。M.p.：
189−190℃（活性炭を用いてアセトニトリル）。 例 ６ 11−〔３−〔２−〔ジエチルアミノ）メチル〕−１
−ピペリジニル）−１−オキソプロピル〕−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 4.7ｇ（0.0156モル）の11−（３−クロロ−１−
オキソプロピル）−５，11−ジヒドロ−6H−ピリ
ド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
６−オンを50mlのアセトニトリル中に溶かし、そ
して3.4ｇ（0.02モル）の２−〔（ジエチルアミノ）
−メチル〕ピペリジンおよび2.8ml（0.03モル）
のトリエチルアミンを添加後、混合物を１時間攪
拌しながら還流する。次に1.0ｇ（0.059モル）の
２〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ピペリジンを添
加し、混合物をさらに４時間還流温度まで加熱す
る。冷却混合物を濃縮し、残留物を水とジクロロ
メタン間に分配し、ジクロロメタン層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮し、そしてアセトニトリ
ル／ジクロロメタン／酢酸エチル／シクロヘキサ
ン／メタノール／濃アンモニア（６：3.5：1.5：
0.46：0.46：0.06）を溶出剤として用いたシリカ
ゲル上カラムクロマトグラフイーによつて精製す
る。活性炭を用いてアセトニトリルから再結晶さ
せ、無色の結晶（m.p.160−162℃）を得る。収
量：3.8ｇ（理論値の56％）。 例 ７ ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オン 例６と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび２−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕ピペリジンから、
トリエチルアミンの存在下に、理論値の11％の収
量にて製造する。無色結晶、m.p.181−183℃（ア
セトニトリル）。 次のものを同様にして得る： ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（エチルメチル
アミノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−６−オン、 M.p.200−202℃（アセトニトリル）；11−〔〔２
−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル〕−アセチル〕−５，11
−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オン； ５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔（エチルメチル
アミノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン、 M.p.154−156℃（アセトニトリル／酢酸エチ
ル１：1v／ｖ）； ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔〔（２−ヒドロ
キシエチル）（メチル）アミノ〕メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−6H−ピリド〔２，３−
ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、 M.p.176−177℃（アセトニトリル）；５，10−
ジヒドロ−５−〔〔２−〔〔（２−ヒドロキシエチル）
（メチル）アミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕
アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン、M.p：133−134℃（酢酸
エチル／活性炭）； ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔〔（メチル）（２
−メチルプロピル）アミノ〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕アセチル〕−6H−ピリド〔２，３−
ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン； ５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔〔（メチル）（２
−メチルプロピル）アミノ〕メチル〕−１−ピペ
リジニル〕アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン； ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔〔メチルプロピ
ルアミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−６−オン； ５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔〔メチルプロピ
ルアミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン； 11−〔〔２−〔〔ブチルメチルアミノ〕メチル〕−
１−ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒド
ロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン、 M.p.：155−156℃（アセトニトリル）；５−
〔〔２−〔〔ブチルメチルアミノ〕メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン、 M.p.：135−136℃（酢酸エチル／活性炭）： ５，11−ジヒドロ−11−〔〔３−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−４−モルホリニル〕−アセチル〕−
6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−６−オン； ５，10−ジヒドロ−５−〔〔３−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−４−モルホリニル〕−アセチル〕−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−11−オン； ５−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ヘキ
サヒドロ−1H−アゼピン−１−イル〕−アセチ
ル〕−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン； ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（１−ピロリジ
ニル）メチル〕−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−
１−イル〕アセチル〕−6H−ピリド〔２，３−
ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン； ５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔（１−ピロリジ
ニル）メチル〕−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−
１−イル〕アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン； ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（４−メチル−
１−ピペラジニル）メチル〕−ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−１−イル〕アセチル〕−6H−ピリド
〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−
オン； ５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔（４−メチル−
１−ピペラジニル）メチル〕−ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−１−イル〕アセチル〕−11H−ジベ
ンゾ−〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オ
ン。 例 ８ 11−〔〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
１−ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オン 例２と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび２−〔２
−（ジエチルアミノ）エチル〕−ピペリジンから、
理論値の41％の収量にて製造する。無色結晶、
m.p.137−139℃（ジイソプロピルエーテル）。 例 ９ ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（１−ピロリジ
ニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチ
ル〕−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オン 8.6ｇ（0.0299モル）の11−（クロロアセチル）
−５，11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、3.0ｇ
（0.0283モル）の炭酸ナトリウム、250mlのエタノ
ールおよび5.9ｇ（0.035モル）の２−〔（１−ピロ
リジニル）メチル〕ピペリジンからなる混合物を
９時間還流する。次にろ過し、ろ液を減圧下に濃
縮する。晶出した残留物を獣炭を用いてイソプロ
パノールから一回、そして大量のアセトニトリル
から一回再結晶させる。無色の結晶、m.p.230−
231℃。収量：3.2ｇ（理論値の26％）。 例 10 ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（４−モルホリ
ニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−ベン
ゾジアゼピン−６−オン 例２と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン−６−オンおよび２−
〔（４−モルホリニル）メチル〕ピペリジンから、
理論値の54％の収量にて製造する。無色の結晶、
m.p.203−205℃（活性炭を用いてアセトニトリ
ル）。 例 11 11−〔〔２−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−
５，11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 例２と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび２−
〔〔（シクロヘキスル）（メチル）アミノ〕メチル〕
−ピペリジンから理論値の65％の収量にて製造す
る。無色の結晶、m.p.175−177℃（活性炭を用い
てアセトニトリル）。 例 12 ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（１−ピペリジ
ニル）メチル〕−１−ピペリジニル）アセチル〕
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 例２と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび２−〔（１
−ピペリジニル）メチル〕ピペリジンから、理論
値の50％収量にて製造する。無色結晶、m.p.212
−214℃（エタノール）。 例 13 ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（４−メチル−
１−ピペラジニル）−メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕アセチル〕−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 例２と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび２−〔（４
−メチル−１−ピペラジニル）メチル〕−ピペリ
ジンから理論値の21％の収量にて製造する。無色
結晶、m.p.203−205℃（イソプロパノールとアセ
トニトリルから再結晶後）。例24におけるジアス
テレオマーを分離する条件（HPLC，TLC）下
では、異性体は何ら検出され得なかつた。 例 14 トランス−５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−
〔〔（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−（メチル）
−アミノ〕メチル〕１−ピペリジニル〕アセチ
ル〕−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−ベ
ンゾジアゼピン−６−オン 例２と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよびトランス
−２−〔〔（４−ヒドロキシシクロヘキシル）（メチ
ル）アミノ〕メチル〕ピペリジンから理論値の29
％の収量にて製造する。無色結晶、m.p.183−
184.5℃（アセトニトリル）。 例 15 ５−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，10−ジヒドロ
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン 5.1ｇ（0.0178モル）の４−（クロロアセチル）
−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン、3.2ｇ（0.0188
モル）の２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリ
ジンおよび20mlのジメチル−ホルムアミドからな
る混合物を80℃まで３時間加熱する。放置して冷
却し、混合物を100mlの氷水中に入れて攪拌し、
そして固体ナトリウムで飽和させる。次に酢酸エ
チルで完全に抽出する。合併した酢酸エチル抽出
物を少量の水で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、そして減圧下に濃縮する。残存する残留
物をセタノールから晶出させる。無色結晶、m.
p.171−172℃。収量0.8ｇ（理論値の11％）。 例 16 ５−〔３−〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−
１−ピペリジニル〕−１−オキソプロピル〕−
５，10−ジヒドロ−1H−ジベンゾ（ｂ，ｅ〕
〔１，４〕−ジアゼピン−11−オン 例1hと同様にして５，10−ジヒドロ−５−（１
−オキソプロパン−１−イル）−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−11−オンおよ
び２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリジンか
ら、理論値の50％の収量にて製造する。無色結
晶、m.p.125−127℃（アセトニトリル）。 例 17 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン 例２と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび２−〔（ジメチル
アミノ）−メチル〕ピペリジンから、理論値の54
％の収量にて製造する。無色結晶、m.p.123−125
℃（ジイソプロピルエーテル）。 例 18 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン 例２と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび２−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕ピペリジンから、理論値の
14％の収量にて製造する。無色の結晶、m.p.155
−157℃（アセトニトリル）。 例 19 ５−〔〔２−〔２−（ジエチルアミノ）メチル〕−
１−ピペリジニル〕アセチル〕−５，10−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン 例２と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび２−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕ピペリジンから、理論値の
69％の収量で製造する。無色の結果、m.p.97−98
℃（ジイソプロピルエーテル）。 例 20 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔（１−ピロリジ
ニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン 例２と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび２−〔（１−ピロ
リジニル）メチル〕ピペリジンから、理論値の15
％の収量にて製造する。無色結晶、m.p.199−201
℃（イソプロパノール／活性炭）。 例 21 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔（４−モルホリ
ニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン 例２と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび２−〔（４−モル
ホリニル）メチル〕ピペリジンから、理論値の41
％の収量にて製造する。無色結晶、m.p.194−195
℃（活性炭を用いてジイソプロピルエーテルとア
セトニトリルから再結晶後）。 例 22 ５−〔〔２−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン 例２と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび２−〔〔（シクロ
ヘキシル）（メチル）アミノ〕メチル）ピペリジ
ンから、理論値の35％の収量にて製造する。無色
結晶、m.p.146−148℃（アセトニトリル／活性
炭）。 例 23 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔〔（１−ピペリ
ジニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン 例２と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび２−〔（１−ピペ
リジニル）メチル〕ピペリジンから、理論値の71
％の収量にて製造する。無色結晶、m.p.220−221
℃（アセトニトリル）。 例 24 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔（４−メチル−
１−ピペリジニル）メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕アセチル−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オン 例２と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよびＤ，Ｌ−２−
〔（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル〕−ピ
ペリジンから、理論値の27％の収量にて製造す
る。無色の結晶、m.p.200−202℃（アセトニトリ
ル／活性炭）。薄層クロマトグラフイー（ポリグ
ラム(R)SILGA／UV254；溶出剤：ジクロロメタ
ン／酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール／
濃アンモニア3.5：1.5：0.46：0.46：0.06；RFおよ
そ0.25）により、それは量比がおよそ１：１の異
性体の混合物であることがわかる。製剤分離は次
の方法によつて行う： ａ 液体クロマトグラフイー（HPLC）による方
法： 装置：液体クロマトグラフ系列Ｂ、パーキン
−エルマー； 検出剤：LC75分光光度計およびLC75オートコ
ントロール； パーキン−エルマー； 注入器：レオダイン インレツト バルブ
7125（250mlの試料スライドを有する）、 記録計：561型、パーキン−エルマー； 積分器：システムオートコントロール、スペ
クトラ フイジツクス； カラム：シリカA25×0.25cm（極性）； 可動相：塩化メチレン＋シクロヘキサン＋メタ
ノール＋濃アンモニア（200＋210＋40＋
0.5v／ｖ）； 温度：21℃； 泳動：平等に； 流れ：0.8ml／分； 検出：270nm； 感度：512A1cm； 積分器：記録計減衰器＝１； 用紙の送り込み：５mm／分。 各場合において、15.2mgのジアステレオマー混
合物を含むおよそ100μの溶液を１mlの可動相
へ注入し、こうしておよそ1.5mgの物質をカラム
上へのせる。 結果：異性体、t11.1分、混合物の46.2％ 異性体、t14.7分、混合物の53.8％。 異性体は元の混合物に環境温度で、そして上
記の可動相にてt1/2＜９日で戻る；異性体は元
の混合物にt1/2＜6.5日で戻る。 ｂ Liクロプレツプ（Chroprep）Si60、25−40μ
ｍ（メルク−ダームシユタツト、Art.9390）を
用いて10バールの圧力下にジヨビン−イーボン
（Jobin−Yvon）クロマトスパツクプレプ上の
液体クロマトグラフイーによる方法： 異性体；Mp.196−198℃、薄層クロマトグラ
フイー（ポリグラム(R) SIL Ｇ／UV254；溶
出剤；ジクロロメタン／メタノール／シクロ
ヘキサン／濃アンモニア180：40：40：１；
RF0.4）により一様。 IR，UV，MSは異性体のそれと同一。1 H−NMR（CDCl3、400MHz）：9.6および10.21
（1H、交換し得るＨ）、7.97（1H、広い、芳香族
Ｈ）7.60（1H−ｍ、芳香族Ｈ）；7.1−7.55（6H−
ｍ；芳香族Ｈ）；4.0（およそ0.5H−ｄ；Ｊ＝17
Hz）；3.85（およそ0.5H−ｄ；Ｊ＝17Hz）；3.55（お
よそ0.5H−ｄ；Ｊ＝17Hz）；3.23（およそ0.5H−
ｄ；Ｊ＝17Hz）；0.9−2.8（22H−ｍ；脂肪族Ｈ）；
4.0；3.85；3.55および3.23でのシグナルは回旋異
性体の存在を示す。 異性体：Mp.205−206℃、TLCにより一様。1 H−NMR（CDCl3、400MHz）；9.94および
9.42（1H、交換し得るＨ）；7.99（1H、広い、
芳香族Ｈ）；7.58（1H、広くなつた、芳香族
Ｈ）；7.1−7.52（6H−ｍ；芳香族Ｈ）；4.02
（1H−ｔ；Ｊ＝17Hz）；3.39（およそ0.5H−
ｄ；Ｊ＝17Hz）；3.17（およそ0.5H−ｄ；Ｊ＝
17Hz）；0.9−2.85（22H−ｍ；脂肪族Ｈ）；
4.02；3.39およそ3.17でのシグナルは２種の
回旋異性体の存在を示す。異性体および
は結晶形態で、かつ融点以下の温度では完全
に安定している。 例 25 トランス−５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−
〔〔（４−ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）
−アミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセ
チル〕−11H−ジベンゾ−〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン 例２と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよびトランス−２−
〔〔（４−ヒドロキシシクロヘキシル）（メチル）ア
ミノ〕メチル〕ピペリジンから、理論値の27％の
収量にて製造する。 無色結晶、m.p.161−162℃（アセトニトリル）。 例 26 ４，９−ジヒドロ−４−〔〔２−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−
10H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベンジ
ゾアゼピン−10−オン 例２と同様にして４−（クロロアセチル）−４，
９−ジヒドロ−10H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕−ベンジゾアゼピン−10−オンおよび２−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−ピペリジンから理
論値の25％の収量で製造する。無色結晶、M.
p.208−209℃（アセトニトリル／活性炭）。 例 27 ４−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−４，９−ジヒドロ
−10H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕−ベン
ジゾアゼピン−10−オン 例２と同様にして４−（クロロアセチル）−４，
９−ジヒドロ−10H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕−ベンジゾアゼピン−10−オンおよび２−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−ピペリジンから、
理論値の27％の収量で製造する。無色結晶、M.
p.163−164℃（アセトニトリル）。 例 28 ４，９−ジヒドロ−４−〔〔２−〔１−ピペリジ
ニル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル
−10H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン 例２と同様にして４−（クロロアセチル）−４，
９−ジヒドロ−10H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕−ベンジゾアゼピン−10−オンおよび２−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−ピペリジンから理
論値の52％の収量で製造する。無色結晶、M.
p.191−195℃（アセトニトリル）。 例 29 ４，９−ジヒドロ−４−〔〔２−〔（１−ピロリジ
ニル〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル
−10H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン 例２と同様にして４−（クロロアセチル）−４，
９−ジヒドロ−10H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，
５〕ベンジゾアゼピン−10−オンおよび２−〔（１
−ピロリジニル）メチル〕ピペリジンから、理論
値の20％の収量で製造する。無色結晶、M.p.205
−207℃（アセトニトリル／活性炭）。 例 30 ４，９−ジヒドロ−４−〔〔２−〔（１−モルホリ
ニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル
−10H−チエノ〔３，４−ｂ〕〔１，５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン 例２と同様にして４−（クロロアセチル）−４，
９−ジヒドロ−10H−チエノ−〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンジゾアゼピン−10−オンおよび２
−〔（４−モルホリニル）メチル〕ピペリジンか
ら、理論値の34％の収量にて製造する。無色結
晶、M.p.193−194℃（アセトニトリル／活性
炭）。 例 31 ４−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−１，３−ジメチル
−１，４，９，10−テトラヒドロピロロ〔３，
２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オ
ン 2.0ｇ（0.0066モル）の４−（クロロアセチル）
−１，３−ジメチル−１，４，９，10−テトラヒ
ドロピロロ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジア
ゼピン−10−オン、30mlのジメチルホルムアミ
ド、１ml（0.0071モル）のトリエチルアミンおよ
び1.7ｇ（0.01モル）の２−〔（ジエチルアミノ）−
メチル〕ピペリジンからなる混合物を30−40℃ま
で、２時間攪拌しながら加熱する。溶媒をウオー
タージエツト減圧下に留去し、残留物を10mlの水
中にとかし、炭酸カリウムでアルカリ性とし、そ
してジクロロメタンで完全に抽出する。合併した
塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。こうして得られた粗生成物をジクロロメタ
ン／メタノール（９：1v／ｖ）を用いてシリカ
ゲル上クロマトグラフイーによつて精製する。酢
酸エチル／メタノール（95：５）から再結晶させ
て1.4ｇ（理論値の48％）の所望化合物を、無色
結晶の形態にて得る。M.p.176−178℃。 例 32 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 5.0ｇ（0.0174モル）の11−（クロロアセチル）
−５，11−ジヒドロ−6H−ピロド−〔２，３−
ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オンを100
mlの無水ジオキサン中にとかし、6.0ｇ（0.035モ
ル）の２−〔（ジエチルアミノ）−メチル〕ピペリ
ジンの添加後２時間還流する。 混合物を濃縮後、残留物をエタノールから一
回、そしてメタノールから一回、大量の活性炭を
添加して、再結晶させる。1.5ｇ（理論値の20％）
の無色結晶を得る。m.p.225−226℃ 例 33 11−〔〔２−〔（ジメチルアミノ）エチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 例２と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕−ベンジゾアゼピン−６−オンおよび２−
〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ピペリジンから理
論値の97％の収量にて製造する。無色結晶、M.
p.225−225.5℃（ｎ−プロパノール）。 例 34 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 97.6ｇ（0.339モル）の11−（クロロアセチル）
−５，11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンジゾアゼピン−６−オン、64.0ｇ
（0.376モル）の２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕
ピペリジン、36.0ｇ（0.34モル）の炭酸ナトリウ
ムおよび1.7のｎ−プロパノールからなる混合
物を５時間還流する。反応混合物を熱いうちにろ
過し、環境温度に12時間そのままにして放置した
後に、結晶形態に沈殿した所望の生成物を認め
る。この物質をろ取し、各回100mlのｎ−プロパ
ノールで３回洗浄し、そして減圧乾燥室中で乾燥
させる。119.5ｇ（理論値の84％）の無色結晶を
得る、m.p.226−229℃。 次に塩を常法によつて製造する： メタンスルホン酸塩 C24H31N5O2・CH3SO3
Ｈ、 M.p.220−222℃（エタノール）； フマール酸塩 C24H31N5O2・C4H4O4、 M.p.192−194℃（イソプロパノール）； マレイン酸塩 C24H31N5O2・C4H4O4、 M.p.175−177℃（イソプロパノール）； ジクロロクロリド二水和塩 C24H31N5O2・
2HCl・2H2Ｏ M.p.229−230℃(D) （イソプロパノール／メタノール１：１）； 二臭化水素酸塩 C24H31N5O2・2HBr M.p.249−250℃（エタノール） 塩基は例24の方法(a)を用いてジアステレオマー
に分離することはできない。 例 35 11−〔〔３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−ベン
ゾジアゼピン−６−オン ２時間以内に、10mlの乾燥ジメチルホルムアミ
ド中に4.6ｇ（0.027モル）の３−〔（ジエチルアミ
ノ）−メチル〕ピペリジンを含む溶液を、25mlの
無水ジメチルホルムアミド中に5.2ｇ（0.0181モ
ル）の11−クロロアセチル−５，11−ジヒドロ−
6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−６−オンを含む懸濁液へ滴下添加し、次
に得られた混合物を環境温度でさらに６時間攪拌
し、そして一夜そのまま放置する。混合物を200
ｇの氷中にて攪拌し、炭酸カリウムでアルカリ性
とし、そしてジクロロメタンで完全に抽出する。
合併したジクロロ−メタン抽出物を20mlの水で１
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして
減圧下に蒸発濃縮する。酢酸エチルから再結晶
後、4.5ｇ（理論値の59％）の無色結晶を得る、
m.p.199−200℃。 例 36 （Ｓ）−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕
−１−ピロロリジニル〕アセチル〕−５，11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 例31と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび（Ｓ）−
（＋）−２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ピロリ
ジンから理論値の35％の収量にて製造する。無色
の結晶、m.p.192−193℃（酢酸エチル／メタノー
ル 99：1v／ｖ）； 〔α〕20 D＝−29.4°（エタノール）。 例 37 ５，11−ジヒドロ−11−〔（３−ジメチルアミ
ノ）−１−ピペリジニル〕アセチル〕−6H−ピ
リド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 例35と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび３−（ジ
メチルアミノ）ピペリジンから理論値の83％の収
量で製造する。無色の結晶、m.p.211−212℃（ジ
イソロプロピル エーテル）。 例 38 （Ｓ）−５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（１−
ピロロリジニル）メチル〕−１−ピロロリジニ
ル〕アセチル〕−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 例31と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび（Ｓ）−
（＋）−〔（１−ピロロリジニル）メチル〕−ピロリ
ジンから、理論値の32％の収量にて製造する。無
色の結晶、m.p.192−193℃（酢酸エチル）。〔α〕
20 D＝−18.1°（エタノール） 例 39 ５，11−ジヒドロ−５−〔〔３−（ジメチルアミ
ノ）−１−ピペリジニル〕アセチル〕−11H−ジ
ベンゾ〔b.e〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン 例35と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔b.e〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オンおよび３−（ジメチルアミ
ノ）−ピペリジンから理論値の92％の収量で製造
する。無色の結晶、m.p.199−200℃（ジイソプロ
ピル エーテル）。 例 40 （Ｓ）−５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔〔（１−
ピロロリジニル）メチル〕−１−ピロロリジニ
ル〕アセチル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−11−オン 例31と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび（Ｓ）−（＋）−
２−〔（１−ピロロリジニル）メチル〕ピロリジン
から理論値の18％の収量にて製造する。無色結
晶、m.p.142−144℃（酢酸エチル／メタノール
99：１）。 〔α〕20 D＝−18.5°（エタノール）。 例 41 ５−〔〔３−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル−５，10−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−11−オン二塩酸塩二水和物 例35と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび３−〔（ジエチル
アミノ）−メチル〕ピペリジンから理論値の39％
の収量にて製造する。無色の結晶、mp.140℃
（イソプロパノール／酢酸エチル）。 例 42 （Ｓ）−５−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕
−１−ピロリジニル〕アセチル〕−５，10−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−11−オン 例31と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび（Ｓ）−（＋）−
２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピロリジンから
理論値の31％の収量にて製造する。無色で粘性色
の高い油状物。 〔α〕20 D＝−10.5°（エタノール）。 C24H30N4O2（406.53） 計算値：C70.91 H7.44 N13.78 実測値：70.55 7.32 13.48 IR（CH2Cl2）：NH3370／cm； CO1640−1700／cm（広い） UV（エタノール）：max（中性）：270nm（Ｅ＝
0.075）（短い） max（塩基性）：252nm（Ｅ＝0.11）（短い） 290nm（Ｅ＝0.83）（短い） （Ｃ＝50mg／；層の厚さ：2nm）1 H−NMR（CDCl3／CD3OD；400MHz）：7.92 （1H−ｄ；芳香族Ｈ）；7.58−7.66（1H−ｍ；芳
香族Ｈ）；7.1−7.54（6H−ｍ；芳香族Ｈ）；4.05−
4.21(t)；3.8−3.9(d)；3.7−3.8(d)；3.24−3.33(d)；
3.2−1.3(m)；（全体で15脂肪族Ｈ）；0.85−1.05（6H
−ｍ；脂肪族Ｈ）。 例 43 （Ｓ）−５，10−ジヒドロ−５−〔〔２−〔（４−
メチル−１−ピペラジニル）メチル〕−１−ピ
ロロリジニル〕アセチル〕−11H−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン 例31と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび（Ｓ）−（＋）−
２−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル〕
−ピロリジンから理論値の27％の収量にて製造す
る。無色結晶、m.p.168−170℃（酢酸エチル）。
〔α〕20 D＝−18.9°（エタノール）RF0.33（メルク既
製
TLCプレート、シリカゲル60F−254；溶出剤：
ジクロロメタン／メタノール／シクロヘキサン／
濃アンモニア〔120：24：30：21〕）。二番目の異
性体（RF0.30）は薄層クロマトグラフイーによつ
て母液中に検出されることができる。 例 44 （Ｓ）−５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（４−
メチル−１−ピペラジニル〕−メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕アセチル〕−6H−ピリド〔２，３
−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 例31と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび（Ｓ）−
（＋）−２−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）−
メチル〕−ピロリジンから理論値の13％の収量に
て製造する。無色の結晶、m.p.182−185°(D)（酢
酸エチル／メタノール 99：１ ｖ／ｖから）。
〔α〕20 D＝−11.2°（エタノール）。 例 45 ５，11−ジヒドロ−11−〔〔４−（ジメチルアミ
ノ）−１−ピペリジニル〕アセチル〕−6H−ピ
リド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−６−オン塩酸塩 7.0ｇ（0.0243モル）の11−（クロロアセチル）
−５，11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オンを150mlの
無水ジオキサン中に懸濁させ、4.9ｇ（0.0298モ
ル）の４−（ジメチル−アミノ）ピペリジン塩酸
塩と10.0ｇ（0.099モル）のトリエチルアミンを
添加後３時間還流する。次に混合物を減圧下に濃
縮し、残留物を水酸化ナトリウムでアルカリ性と
し、そしてジクロロメタンで完全に抽出する。合
併したジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥させて濃縮し、高粘性残留物をジオキサン中
にとかし、活性炭で清澄にし、そしてエーテル性
塩酸溶液と混合する。得られた無色の結晶はメタ
ノールから再結晶後258℃で融解する。収量：2.0
ｇ（理論値の20％）。 例 46 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 14.43ｇ（0.0632モル）の２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジノ−酢酸とパラフイ
ン油中2.0ｇの75％水素化ナトリウム分散液から
なる混合物を、160mlのジメチルホルムアミド中
50ないし80℃にて、水素の発生が終わるまで加熱
する。上記酸の得られたナトリウム塩へ、13.2ｇ
（0.0625モル）の５，11−ジヒドロ−6H−ピリド
〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−
オンを添加し、そして−10℃で9.9ｇ（0.0646モ
ル）のオキシ塩化リンを10分以内に滴下添加す
る。得られた混合物を−10℃で４時間、０℃で４
時間そして環境温度で20時間攪拌する。この混合
物を300ｇの氷中で攪拌し、水酸化ナトリウム溶
液でPH９に調整し、そしてジクロロメタンで完全
に抽出する。合併した有機層を少量の氷水で１回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮
する。残留物を活性炭を用いてｎ−プロパノール
から再結晶させる。無色の結晶、mp.226−229
℃、を得、これは薄層クロマトグラフイー、混合
融点、IR，UVおよび1H−NMRスペクトルによ
つて例34によつて得られた試料と完全に同一であ
ることが認められた。 収量：4.1ｇ（理論値の16％） 例 47 ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 例46と同様にして２−〔（ジメチルアミノ）−メ
チル〕−１−ピペリジノ−酢酸および５，11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オンから、理論値の12％の
収量にて製造する。無色の結晶、mp.189−190℃
（ｎ−プロパノール）を得、これは薄層クロマト
グラフイー、混合融点およびIRスペクトルによ
つて、例５で得られた試料と同一であることがわ
かる。 例 48 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン ０℃で、11.0ｇ（0.101モル）のエチルクロロ
カーボネートを、200mlの乾燥テトラヒドロフラ
ン中に22.83ｇ（0.1モル）の２−〔（ジエチルアミ
ノ）−メチル〕−１−ピペリジノ酢酸を含む懸濁液
へ滴下添加する。21.12ｇ（0.1モル）の５，11−
ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕
−ベンゾジアゼピン−６−オンおよび20.24ｇ
（0.2モル）のトリエチルアミンを得られた懸濁液
へ添加し、次にこれを０℃で１時間、そして環境
温度でさらに４時間攪拌する。混合物を1.6の
2N水酸化ナトリウム溶液中へ注ぎ、ジクロロメ
タンで完全に抽出し、有機層を濃縮して乾燥さ
せ、そして残留物をエタノールおよびメタノール
から再結晶させることによつて精製する。6.3ｇ
（理論値の15％）の無色結晶、mp.226−228℃、
を得、これは薄層クロマトグラフイー、混合融点
およびIRスペクトルによつて、例34で製造した
試料と完全に同一であることがわかる。 例 49 ４−〔〔２〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ペリジニル〕アセチル〕−１−メチル−１，４，
９，10−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン 4.17ｇ（9.7ミリモル）の３−クロロ−４−
〔〔２−〔（ジメチルアミノ）−メチル〕−１−ピペリ
ジニル〕アセチル〕−１−メチル−１，４，９，
10−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕
ベンゾジアゼピン−10−オンを、５mlの85％ギ酸
と25mlのジメチルホルムアミドの混合物中にとか
し、そして0.5ｇの10％パラジウム／活性炭の添
加後に、この混合物を３時間還流する。7.0mlの
ギ酸を添加し、混合物をさらに６時間還流し、そ
してさらに4.0mlのギ酸と0.8ｇの10％パラジウ
ム／活性炭を添加後に、最終的にさらに８時間還
流する。混合物を熱いうちにろ過し、ろ液を減圧
下に濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル；ジクロロメタン／酢酸エチ
ル／メタノール／濃アンモニア3.5：1.5：0.46：
0.06v／ｖ）により精製する。1.3ｇ（理論値の34
％）の無色結晶、m.p163−165℃（アセトニトリ
ル）、を得、これは薄層クロマトグラフイーおよ
びIR，UVと1H−NMRスペクトルによつて、例
３で得られる製剤と同一であることがわかる。 例 50 ４−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−１−メチル−１，
４，９，10−テトラヒドロピロロ〔３，２−
ｂ〕〔１，５〕ベンゾ−ジアゼピン−10−オン 200mlのテトラヒドロフラン中に4.58ｇ（0.01
モル）の３−クロロ−４−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）−メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−
１−メチル−１，４，９，10−テトラヒドロピロ
ロ〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン−
10−オン、83.3mg （0.001モル）の２，１−トリス（Ｏ−トリル）
−ホスフイン−パラジウムアセテート触媒、 2.025ｇ（0.044モル）のギ酸および5.77ｇ
（0.057モル）のトリエチルアミンを含む混合物
を、オートクレーブ中にて窒素雰囲気下に40時
間、100℃まで加熱する。この混合物をろ過し、
減圧下に濃縮し、残留物を水酸化ナトリウムでア
ルカリ性とし、そしてジクロロメタンで完全に抽
出する。乾燥させ、かつ濃縮した有機層を例49の
如くカラムクロマトグラフイーによつて精製す
る。1.55ｇ（理論値の37％）の無色結晶、mp.141
−144℃（アセトニトリル）、を得、これは薄層ク
ロマトグラフイーとIRスペクトルにより例４に
よつて得られた試料と同一であることがわかる。 例 51 （Ｓ）−５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（４−
モルホリニル）メチル〕−１−ピロリジニル〕
アセチル〕−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 例31と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび（Ｓ）−
４−〔（２−ピロリジニル）メチル〕モルホリンか
ら、理論値の10％の収量にて製造する。無色の結
晶、mp.202−203℃（酢酸エチル／メタノール
１：1v／ｖ）。 〔α〕20 D−2.93°（エタノール）。 例 52 （＋）−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕
−１−ピペリジニル−〔アセチル〕−５，11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕
−ベンゾジアゼピン−６−オン ａ （−）−２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピ
ペリジン 132mlのメタノール中に45.2ｇ（0.265モル）の
ラセミ２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリジ
ンを含む溶液と264mlのメタノール中に93.0ｇ
（0.62モル）のＬ−（＋）−酒石酸を含む溶液を合
併し、混合物を環境温度でそのまま一夜放置し、
生じた沈殿を吸引ろ過し、メタノールで洗浄し、
そして250mlのメタノールで30分間浸出する。こ
の混合物をエタノール／水（４：1v／ｖ）から
全部で４回再結晶させ、そして29.9ｇ（理論値の
48％）の無色結晶、mp.191.0−192.5℃、を得る
が、これは二酒石酸塩と同定される。 C10H22N2×2C4H6O6（470.48） 計算値：C45.95，H7.28，N5.95 実測値 46.06 7.08 5.96 生成物を水酸化カリウム溶液と反応させ、そし
て通常の処理をした後、所望の遊離塩基、Bp.17
mmHg88−94℃；〔α〕20 D−68°（エタノール）、を得
る。含量を測定するため、塩基試料を（Ｓ）−
（−）−１−フエニルエチル イソシアネートで相
当する尿素へ変換し、次にHPLCを用いて調べ
る。これによつて（−）−エナンチオマーの塩基
中の含量は、少くとも98.9％であることがわか
る。 ｂ （＋）−11−〔〔−〔（ジエチルアミノ）メチル〕
−１−ピペリジニル〕−アセチル〕−５，11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−６−オン 例２と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび（−）−
２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリジンから
理論値の59％の収量にて製造する。無色の結晶、
mp.210−211.5℃（ｎ−プロパノール）；〔α〕20 D＋
11.4°（希水性塩化水素酸）。二臭化水素酸塩は241
−242℃で融解する（分解；エタノールから）。 例 53 （−）−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕
−１−ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−６−オン ａ （＋）−２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピ
ペリジン 例52aと同様にしてラセミ２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−ピペリジンおよびＤ−（−）−酒石
酸から製造する。二酒石酸塩は191−192.5℃で融
解する。塩基、Bp.17mmHg88−94℃、は（Ｓ）−
（−）−１−フエニルエチルイソシアネートとの反
応と続いてのHPLC調査によつて、98.5％の
（＋）−エナンチオマーを含有していることがわか
る；〔α〕20 D＋64°（エタノール）。 ｂ （−）−11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕−５，11
−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 例２と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび（＋）−
２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕ピペリジンから
理論値の71％の収量にて製造する。無色の結晶、
mp.210−211.5℃（ｎ−プロパノール／活性炭）。
〔α〕20 D−12°（希水性塩化水素酸）。 例 54 11−〔〔３−（ジエチルアミノ）−ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル〕−アセチル〕−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 例２と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび３−（ジ
エチルアミノ）−ヘキサヒドロ−1H−アゼピンか
ら理論値の53％の収量にて製造する。無色の結
晶、mp.222−224℃（ｎ−プロパノール）。 例 55 ４−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−４，９−ジヒドロ
−３−メチル−10H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕ベンゾジアゼピン−10−オン 例２と同様にして４−（クロロアセチル）−４，
９−ジヒドロ−３−メチル−10H−チエノ〔３，
５−ｂ〕〔１，５〕−ベンジゾアゼピン−10−オン
および２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ピペリ
ジンから、理論値の26％の収量にて製造する。無
色の結晶、mp.147−149℃（シクロヘキサン／酢
酸エチル９：1v／ｖ）。 例 56 ４，９−ジヒドロ−４−〔〔２−（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−３−メチル−10H−チエノ〔３，４−ｂ〕
〔１，５〕−ベンジゾアゼピン−10−オン 例２と同様にして４−（クロロアセチル）−４，
９−ジヒドロ−３−メチル−10H−チエノ〔３，
４−ｂ〕〔１，５〕ベンジゾアゼピン−10−オン
と２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕ピペリジンか
ら理論値の22％の収量で製造する。無色の結晶、
mp.172−173.5℃（シクロヘキサン／酢酸エチル
４：1v／ｖ）。 例 57 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）−メチル〕−１−
ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 276ｇ（0.959モル）の11−（クロロアセチル）−
５，11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン、244.95
ｇ（1.007モル）の２−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−ピペリジンの二塩酸塩、223.9ｇ（2.112モ
ル）の炭酸ナトリウムおよび1.92のアセトニト
リルからなる懸濁液を、６時間70℃の反応温度で
攪拌する。この後、11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンは95−97％反応
した（TLC）。混合物を環境温度で一夜放置し、
次に吸引ろ過し、そしてフイルターの内容物を各
回60mlのアセトニトリルで３回完全に洗浄する。
暗色のろ液を捨て、残存する固体をさらに２時間
1.5の水と攪拌し、再び吸引ろ過し、300mlの水
で洗浄し、最後に回転エアードライヤー中にて40
℃で乾燥させる。こうして得られた粗生成物
（390ｇ）を10のフラスコに移し、5.14の１−
プロパノール中にとかし、そして13.5ｇ（0.0555
モル）の２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ピペ
リジン二塩酸塩と11.8ｇ（0.1113モル）の無水炭
酸ナトリウムを添加後、16時間還流する。39ｇの
活性炭を添加後、混合物をさらに30分間沸騰する
まで加熱し、次に沸騰熱混合物をSEITZフイル
ターを通過させる。20ｇの活性炭を用い同様の方
法にてもう二回の清澄化をくり返す。ろ液を環境
温度で12時間そのままに放置しておき、沈殿した
結晶を吸引ろ過し、各回50mlの１−プロパノール
で２回洗浄する。生成物を再び0.5の冷１−プ
ロパノールと攪拌し、吸引ろ過し、そして再び各
回50mlの１−プロパノールで２回洗浄する。次に
回転エアードアイヤー中にて40℃で乾燥させ、そ
して263ｇ（理論値の65％）のほぼ無色の結晶、
mp.226−227℃、を得る。 例 58 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔３−（１−メチル−
２−ピロリジニル）−１−ピペリジニル〕−アセ
チル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−11−オン 例35と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよびヘキサヒドロニ
コチンから理論値の24％の収量にて製造する。無
色結晶、mp.161−163℃（酢酸エチル）。 例 59 ５，11−ジヒドロ−11−〔〔３−（１−メチル−
２−ピロリジニル）−１−ピペリジニル〕−アセ
チル〕−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−６−オン 例35と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよびヘキサヒ
ドロ−ニコチンから理論値の24％の収量にて製造
する。無色結晶mp203℃（ジイソプロピル エー
テル）。 例 60 ５−〔〔３−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−11−オン 例35と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび３−〔〔（シクロ
ヘキシル）（メチル）アミノ〕メチル〕ピペリジ
ンから理論値の62％の収量で製造する。無色結
晶、mp.195−196℃（酢酸エチル／１，２−ジク
ロロエタン／ジイソプロピルエーテル１：１：
1v／ｖ／ｖ）。 例 61 11−〔〔３−〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−５，11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−
ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 例35と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび３−
〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミノ〕メチル〕
−ピペリジンから、理論値の65％の収量で製造す
る。無色結晶、mp.199−200℃（ジイソプロピル
エーテル）。 例 62 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔３−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン 例35と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび３−〔〔（ジメチ
ルアミノ）メチル〕−ピペリジンから、理論値の
81％の収量にて製造する。無色の結晶、mp.148
−150℃（ジイソプロピルエーテル）。 例 63 ５−11−ジヒドロ−11−〔〔３−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 例35と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび３−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕ピペリジンから、理論値
の75％の収量で製造する。無色の結晶、mp.189
−190℃（ジイソプロピルエーテル）。 例 64 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔３−〔（１−ピロリジ
ニル）メチル−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−11−オン 例35と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび３−〔〔（１−ピ
ロリジニル）−メチル〕ピペリジンから、理論値
の69％の収量にて製造する。無色結晶、mp.145
−146℃（酢酸エチル／ジイソプロピル エーテ
ル１：1v／ｖ）。 例 65 ５，11−ジヒドロ−11−〔〔３−〔（１−ピペリジ
ニル）メチル−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 例35と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび３−〔（１
−ピロリジニル）−メチル〕ピペリジンから、理
論値の98％の収量にて製造する。無色結晶、
mp.174−176℃（ジイソプロピル エーテル）。 例 66 ５，11−ジヒドロ−11−〔（１−ピペリジニル）
メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕−6H
−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−６−オン 例35と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび３−〔（１
−ピペリジニル）メチル〕ピペリジンから、理論
値の81％の収量にて製造する。無色結晶、
mp.188−190℃（酢酸エチル／ジイソプロピル
エーテル１：1v／ｖ）。 例 67 ５，10−ジヒドロ−５−〔〔３−〔（１−ピロリジ
ニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチ
ル〕−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−11−オン 例35と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび３−〔（１−ピペ
リジニル）メチル〕ピペリジンから、理論値の69
％の収量にて製造する。無色結晶、mp.150−152
℃（酢酸エチル）。 例 68 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ヘキ
サヒドロ−1H−アゼピン−１−イル〕−アセチ
ル〕−５，11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３
−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 例35と同様にして11−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンおよび２−〔（ジ
エチルアミノ）メチル〕−ヘキサヒドロ−1H−ア
ゼピンから、理論値の４％の収量にて製造する。
無色結晶、mp.151−153℃（ジイソプロピル エ
ーテル／酢酸エチル）。 例 69 ５−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−ヘキ
サヒドロ−1H−アゼピン−１−イル〕−アセチ
ル〕−５，10−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−11−オン 例35と同様にして５−（クロロアセチル）−５，
11−ジヒドロ−11H−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−11−オンおよび２−〔（ジエチル
アミノ）−メチル〕−ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
ンから、理論値の６％の収量にて製造する。無色
結晶、mp.118−120℃（ジイソプロピル エーテ
ル）。 例 70 ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（ジメチルアミ
ノ−Ｎ−オキシド）メチル〕−１−ピペリジニ
ル〕アセチル〕−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン １mlの35％のペルハイドロールを、10mlのメタ
ノール中に1.5ｇ（3.81ミリモル）の５，11−ジ
ヒドロ−11−〔〔２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
−１−ピペリジニル〕アセチル〕−6H−ピリド−
〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−
オンを含む溶液へ滴下添加し、６時間30℃の温度
で攪拌する。過剰の過酸化水素をわずかの白金黒
を添加することによつて分解し、そしてろ過後に
溶液を濃縮し、残留物を溶出剤として塩化メチレ
ン／メタノール／シクロヘキサン／濃アンモニア
を68：15：15：２の容量比で用いて、100ｇのキ
ーゼルゲル上クロマトグラフイーによつて精製す
る。相当する溶出液を濃縮し、酢酸エチルと次い
でアセトニトリルから晶出させて、0.6ｇ（理論
値の38％）の無色結晶、mp.171−172℃、を得
る。 例 71 11−〔〔２−〔（ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド）
メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕−５，
11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン 例70と同様にして11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕−５，11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−ベ
ンゾジアゼピン−６−オンおよび過酸化水素か
ら、理論値の30％の収量にて製造する。無色結
晶、mp.186−187℃（アセトニトリル）。 いくつかの製剤の製法を例にとつてここに記載
しようと思う。 例 ５mgの11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル−
１−ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オンを含有する錠剤 組成： １錠剤中には次のものが含まれる： 活性物質 5.0mg 乳糖 148.0mg ジヤガイモデンプン 65.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 220.0mg 製 法 10％のmusilageをジヤガイモデンプンを熱す
ることによつて製造する。活性物質、乳糖および
残りのジヤガイモデンプンを一緒にし、上記の
musilageと1.5mmメツシユ大のフルイを通して顆
粒状にする。顆粒を45℃で乾燥させ、もう一度上
記のフルイを通し、ステアリン酸マグネシウムと
混合し、それを圧縮して錠剤とする。 錠剤の重量： 220mg パンチ： ９mm 例 ５mgの11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）−メチル
−１−ピペリジニル〕−アセチル〕−５，11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−６−オンを含有する被覆錠
剤 例で製造した錠剤を、知られている方法によ
り、本質的には糖とタルクからなる外皮で被覆す
る。完成した被覆錠剤をミツロウで磨く。 被覆錠剤の重量：300mg 例 １mgの11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル−
１−ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−６−オンを含有するアンプル
剤 組成： １アンプル中には次のものが含まれる 活性物質 1.0mg 塩化ナトリウム 8.0mg 蒸留水 全量 １ml 製造： 活性物質と塩化ナトリウムを蒸留水中にとかし
て明記された容量とする。この溶液を無菌ろ過
し、１mlのアンプル中に移す。 殺菌：120℃で20分 例 ５mgの11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）−メチル
−１−ピペリジニル〕−アセチル〕−５，11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−６−オンを含有する坐剤 組成： １坐剤は次のものを含む： 活性物質 5.0mg 坐剤塊（たとえばウイテプソールW45R）
1695.0mg 1700.0mg 製 造 細かく粉砕した活性物質を、あらかじめ40℃ま
で冷却した融解坐剤塊中に懸濁させる。37℃でこ
の塊をわずかに冷却した坐剤鋳型中へ注ぐ。 坐剤の重量：1.7ｇ 例 ４，９−ジヒドロ−11−〔〔２−〔（ジエチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕−アセチル〕
−５，11−ジヒドロ−6H−ピリド〔２，３−
ｂ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−６−オンを
含有する滴剤 組成： 100mlの滴剤溶液は次のものを含む： メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸 0.035ｇ プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸 0.015ｇ アニソール 0.05ｇ メントール 0.06ｇ 精製エタノール 10.0ｇ 活性物質 0.5ｇ ナトリウムシクラメート 1.0ｇ グリセロール 15.0ｇ 蒸留水 全量 100.0ml 製 造 活性物質とナトリウムシクラメートをおよそ70
mlの水中にとかし、そしてグリセロールを添加す
る。ｐ−ヒドロキシ安息香酸、アニソールおよび
メントールをエタノール中にとかし、この溶液を
水性溶液へ攪拌しながら添加する。最後に溶液を
水で全量が100mlになるようにし、ろ過していか
なる懸濁粒子をもとり除く。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 （式中【式】は二価の基 【式】【式】又は【式】 の１つを表わし、そしてＸ，A1、A2，R1ないし
    R5およびＺは以下の如く定義される：Ｘは＝CH
    基又は、もしも【式】がオルト・フエニレ ン基を表わすならば、別に窒素原子を表わし、 A1は１もしくは２個の炭素原子を有するアル
    キレン基であり、 A2はそれが飽和複素環の窒素に関して２−位
    にあるならば、１もしくは２個の炭素原子を有す
    るアルキレン基を表わし又は、もしもそれが３も
    しくは４−位にあるならば、単結合もしくはメチ
    レン基を表わすかのいずれかであり、 R1は１ないし３個の炭素原子を有する分枝状
    又は分枝状でないアルキル基を表わし、 R2はその第二ないし第七炭素原子上にてヒド
    ロキシ基によつて場合によつては置換されていて
    もよい１ないし７個の炭素原子を有する分枝状又
    は分枝状でないアルキル基であるか、又は環に３
    ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルも
    しくはシクロアルキルメチル基であり、但しシク
    ロアルキル環は場合によつてはヒドロキシ基によ
    つて置換されていてもよく、 R1およびR2は、しかしながら、さらにその間
    の窒素原子と一緒になつて、酸素原子もしくはＮ
    −CH3基が場合によつては間に入つていてもよい
    ４−ないし７−員の飽和、単環、複素環を表わし
    てもよく、 R3は水素もしくは塩素原子又はメチル基であ
    り、 R4は水素原子もしくは１ないし４個の炭素原
    子を有するアルキル基であり、 R5は水素もしくは塩素原子又は１ないし４個
    の炭素原子を有するアルキル基であり、そして Ｚは単結合か又は酸素原子もしくはメチレンか
    １，２−エチレン基のいずれかを表わす、ただし
    Ｚがメチレン基、A2が単結合、Ｂが二価の基
    【式】、 Ｘが窒素原子を表わす場合は、基：【式】 はピペリジニル基ではない） なる新規縮合ジアゼピノン、そのジアステレオマ
    ーとエナンチオマーおよび−NR1R2基の窒素原
    子に関するそのＮ−オキシドならびに生理学上相
    容れる無機もしくは有機酸とのその酸付加塩。 ２ R1ないしR3およびＸが特許請求の範囲第１
    項の定義と同じであり、 Ｚが単結合又はメチレン基を表わし、 A1およびA2が各々メチレン基を表わし、 R4が水素原子又はメチル基を表わし、そして R5が水素もしくは塩素原子又はメチル基を表
    わす特許請求の範囲第１項の一般式なる新規縮
    合ジアゼピノン、そのジアステレオマーとエナン
    チオマーおよび−NR1R2基の窒素原子に関する
    そのＮ−オキシドならびに生理学上相容れる無機
    もしくは有機酸とのその酸付加塩。 ３ Ｘが特許請求の範囲第１項の定義と同じであ
    り、Ｚが単結合もしくはメチレン基を表わし、 【式】がオルト−フエニレン基もしくは３， ４−結合チエノ基を表わし、 A1がメチレン基を表わし、 A2が飽和複素環のＮ−原子に関して、２−位
    にあるメチレン基を表わし、 R1がメチルもしくはエチル基を表わし、そし
    て R2がメチル、エチルもしくは４−ヒドロキシ
    シクロヘキシル基を表わす特許請求の範囲第１項
    の一般式なる新規縮合ジアゼピノン、そのジア
    ステレオマーとエナンチオマーおよび−NR1R2
    基の窒素原子に関するそのＮ−オキシドならびに
    生理学上相容れる無機もしくは有機酸とその酸付
    加塩。 ４ 11−〔〔２−〔（ジエチルアミノ）メチル〕−１
    −ピペリジニル〕アセチル〕−５，11−ジヒドロ
    −6H−ピリド〔2.3−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ−ジ
    アゼピン−６−オンなる特許請求の範囲第１項の
    化合物。 ５ トランス−５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−
    〔〔（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（メチル）
    アミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕
    −6H−ピリド−〔2.3−ｂ〕−〔１，４〕ベンゾジ
    アゼピン−６−オンなる特許請求の範囲第１項の
    化合物。 ６ ５，11−ジヒドロ−11−〔〔２−（ジメチルア
    ミノ）メチル〕−１−ピペリジニル〕アセチル〕−
    6H−ピリド〔2.3−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ−ジア
    ゼピン−６−オンなる特許請求の範囲第１項の化
    合物。 ７ （Ｓ）−11−〔〔２−（ジエチルアミノ）メチ
    ル〕−１−ピロリジニル〕−アセチル〕−５，11−
    ジヒドロ−6H−ピリド〔2.3−ｂ〕〔１，４〕ベ
    ンゾジアゼピン−６−オンなる特許請求の範囲第
    １項の化合物。 ８ 一般式 【化】 （式中【式】は二価の基 【式】【式】又は【式】 の１つを表わし、そしてＸ，A1、A2，R1ないし
    R5およびＺは以下の如く定義される：Ｘは＝CH
    基又は、もしも【式】がオルト・フエニレン 基を表わすならば、別に窒素原子を表わし、 A1は１もしくは２個の炭素原子を有するアル
    キレン基であり、 A2はそれが飽和複素環の窒素に関して２−位
    にあるならば、１もしくは２個の炭素原子を有す
    るアルキレン基を表わし又は、もしもそれが３も
    しくは４−位にあるならば、単結合もしくはメチ
    レン基を表わすかのいずれかであり、 R1は１ないし３個の炭素原子を有する分枝状
    又は分枝状でないアルキル基を表わし、 R2はその第二ないし第七炭素原子上にてヒド
    ロキシ基によつて場合によつては置換されていて
    もよい１ないし７個の炭素原子を有する分枝状又
    は分枝状でないアルキル基であるか、又は環に３
    ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルも
    しくはシクロアルキルメチル基であり、但しシク
    ロアルキル環は場合によつてはヒドロキシ基によ
    つて置換されていてもよく、 R1およびR2は、しかしながら、さらにその間
    の窒素原子と一緒になつて、酸素原子もしくはＮ
    −CH3基が場合によつては間に入つていてもよい
    ４−ないし７−員の飽和、単環、複素環を表わし
    てもよく、 R3は水素もしくは塩素原子又はメチル基であ
    り、 R4は水素原子もしくは１ないし４個の炭素原
    子を有するアルキル基であり、 R5は水素もしくは塩素原子又は１ないし４個
    の炭素原子を有するアルキル基であり、そして Ｚは単結合か又は酸素原子もしくはメチレンか
    １，２−エチレン基のいずれかを表わす、ただし
    Ｚがメチレン基、A2が単結合、Ｂが二価の基
    【式】、 Ｘが窒素原子を表わす場合は、基：【式】 はピペリジニル基ではない） なる新規縮合ジアゼピン、そのジアステレオマー
    とエナンチオマーおよび−NR1R2基の窒素原子
    に関するそのＮ−オキシドならびに生理学上相容
    れる無機もしくは有機酸とのその酸付加塩のいず
    れか１つを１種もしくは２種以上の不活性担体お
    よび（Ｚは）希釈剤と一緒に含有する徐脈および
    不整脈緩徐の治療に用いる薬剤組成物。 ９ 一般式 【式】 （式中【式】は二価の基 【式】【式】又は【式】 の１つを表わし、そしてＸ，A1、A2，R1ないし
    R5およびＺは以下の如く定義される：Ｘは＝CH
    基又は、もしも【式】がオルト・フエニレン 基を表わすならば、別に窒素原子を表わし、 A1は１もしくは２個の炭素原子を有するアル
    キレン基であり、 A2はそれが飽和複素環の窒素に関して２−位
    にあるならば、１もしくは２個の炭素原子を有す
    るアルキレン基を表わし又は、もしもそれが３も
    しくは４−位にあるならば、単結合もしくはメチ
    レン基を表わすかのいずれかであり、 R1は１ないし３個の炭素原子を有する分枝状
    又は分枝状でないアルキル基を表わし、 R2はその第二ないし第七炭素原子上にてヒド
    ロキシ基によつて場合によつては置換されていて
    もよい１ないし７個の炭素原子を有する分枝状又
    は分枝状でないアルキル基であるか、又は環に３
    ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルも
    しくはシクロアルキルメチル基であり、但しシク
    ロアルキル環は場合によつてはヒドロキシ基によ
    つて置換されていてもよく、 R1およびR2は、しかしながら、さらにその間
    の窒素原子と一緒になつて、酸素原子もしくはＮ
    −CH3基が場合によつては間に入つていてもよい
    ４−ないし７−員の飽和、単環、複素環を表わし
    てもよく、 R3は水素もしくは塩素原子又はメチル基であ
    り、 R4は水素原子もしくは１ないし４個の炭素原
    子を有するアルキル基であり、 R5は水素もしくは塩素原子又は１ないし４個
    の炭素原子を有するアルキル基であり、そして Ｚは単結合か又は酸素原子もしくはメチレンか
    １，２−エチレン基のいずれかを表わす、ただし
    Ｚがメチレン基、A2が単結合、Ｂが二価の基
    【式】、 Ｘが窒素原子を表わす場合は、基：【式】 はピペリジニル基ではない） なる新規縮合ジアゼピノンの製造方法において、 一般式Ib 【式】 〔式中R1，R2，Ｘ，Ｚ，A1およびA2は上記の
    意味を有し、そして【式】は二価の基 【式】【式】又は【式】 （但しR4およびR5は順次上記の意味を有して
    よく、そしてR′3はメチル基もしくは塩素原子で
    ある） の１つを表わす〕 なる塩基−置換縮合ジアゼピノンを製造するため
    には、一般式 【式】 （式中Ｘ、【式】およびA1は上記の意味 を有し、Halは塩素、臭素もしくはヨウ素原子で
    ある）なるハロアシル化合物を、一般式 【式】 （式中、R1，R2，A2およびＺは上記の定義と
    同じである） なる第二アミンと反応させ、そして所望ならばこ
    うして得られた一般式なる化合物をその−
    NR1R2基の窒素原子に関するＮ−オキシドに酸
    化し、および（又は）そのジアステレオマーおよ
    び（もしくは）エナンチオマーに分割し、および
    （又は）生理学上相容れるその無機もしくは有機
    酸との酸付加塩に変換することを特徴とするその
    方法。 １０ 一般式 【化】 （式中【式】は二価の基 【式】【式】又は【式】 の１つを表わし、そしてＸ，A1，A2，R1ないし
    R5およびＺは以下の如く定義される：Ｘは＝CH
    基又は、もしも【式】がオルト−フエニレン 基を表わすならば、別に窒素原子を表わし、 A1は１もしくは２個の炭素原子を有するアル
    キレン基であり、 A2はそれが飽和複素環の窒素に関して２−位
    にあるならば、１もしくは２個の炭素原子を有す
    るアルキレン基を表わし又は、もしもそれが３も
    しくは４−位にあるならば、単結合もしくはメチ
    レン基を表わすかのいずれかであり、 R1は１ないし３個の炭素原子を有する分枝状
    又は分枝状でないアルキル基を表わし、 R2はその第二ないし第七炭素原子上にてヒド
    ロキシ基によつて場合によつては置換されていて
    もよい１ないし７個の炭素原子を有する分枝状又
    は分枝状でないアルキル基であるか、又は環に３
    ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルも
    しくはシクロアルキルメチル基であり、但しシク
    ロアルキル環は場合によつてはヒドロキシ基によ
    つて置換されていてもよく、 R1およびR2は、しかしながら、さらにその間
    の窒素原子と一緒になつて、酸素原子もしくはＮ
    −CH3基が場合によつては間に入つていてもよい
    ４−ないし７−員の飽和、単環、複素環を表わし
    てもよく、 R3は水素もしくは塩素原子又はメチル基であ
    り、 R4は水素原子もしくは１ないし４個の炭素原
    子を有するアルキル基であり、 R5は水素もしくは塩素原子又は１ないし４個
    の炭素原子を有するアルキル基であり、そして Ｚは単結合か又は酸素原子もしくはメチレンか
    １，２−エチレン基のいずれかを表わす、ただし
    Ｚがメチレン基、A2が単結合、Ｂが二価の基
    【式】、 Ｘが窒素原子を表わす場合は、基：【式】 はピペリジニル基ではない） なる新規縮合ジアゼピノンの製造方法において、 一般式Ib 【式】 〔式中R1，R2，Ｘ，Ｚ，A1およびA2は上記の
    意味を有し、そして【式】は二価の基 【式】【式】又は【式】 （但しR4およびR5は順次上記の意味を有して
    よく、そしてR′3はメチル基もしくは塩素原子で
    ある） の１つを表わす〕 なる塩基−置換縮合ジアゼピノンを製造するため
    には、一般式 【式】 （式中【式】およびＸは上記の定義と同 じである）なる三環式化合物を、一般式 【化】 （式中R1，R2，A1，A2およびＺは上記の意味
    を有し、そしてNuは離核性のもしくは離れる基
    を表わす） なるカルボキシル酸誘導体でアシル化し、そして
    所望ならばこうして得られた一般式なる化合物
    をその−NR1R2基の窒素原子に関するＮ−オキ
    シドに酸化し、および（又は）そのジアステレオ
    マーおよび（もしくは）エナンチオマーに分割
    し、および（又は）生理学上相容れるその無機も
    しくは有機酸の酸付加塩に変換することを特徴と
    するその方法。 １１ 一般式 【化】 （式中【式】は二価の基 【式】【式】又は【式】 の１つを表わし、そしてＸ，A1，A2，R1ないし
    R5およびＺは以下の如く定義される：Ｘは＝CH
    基又は、もしも【式】がオルト−フエニレン 基を表わすならば、別に窒素原子を表わし、 A1は１もしくは２個の炭素原子を有するアル
    キレン基であり、 A2はそれが飽和複素環の窒素に関して２−位
    にあるならば、１もしくは２個の炭素原子を有す
    るアルキレン基を表わし又は、もしもそれが３も
    しくは４−位にあるならば、単結合もしくはメチ
    レン基を表わすかのいずれかであり、 R1は１ないし３個の炭素原子を有する分枝状
    又は分枝状でないアルキル基を表わし、 R2はその第二ないし第七炭素原子上にてヒド
    ロキシ基によつて場合によつては置換されていて
    もよい１ないし７個の炭素原子を有する分枝状又
    は分枝状でないアルキル基であるか、又は環に３
    ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルも
    しくはシクロアルキルメチル基であり、但しシク
    ロアルキル環は場合によつてはヒドロキシ基によ
    つて置換されていてもよく、 R1およびR2は、しかしながら、さらにその間
    の窒素原子と一緒になつて、酸素原子もしくはＮ
    −CH3基が場合によつては間に入つていてもよい
    ４−ないし７−員の飽和、単環、複素環を表わし
    てもよく、 R3は水素もしくは塩素原子又はメチル基であ
    り、 R4は水素原子もしくは１ないし４個の炭素原
    子を有するアルキル基であり、 R5は水素もしくは塩素原子又は１ないし４個
    の炭素原子を有するアルキル基であり、そして Ｚは単結合か又は酸素原子もしくはメチレンか
    １，２−エチレン基のいずれかを表わす、ただし
    Ｚがメチレン基、A2が単結合、Ｂが二価の基
    【式】、 Ｘが窒素原子を表わす場合は、基：【式】 はピペリジニル基ではない） なる新規縮合ジアゼピノンの製造方法において、
    一般式Ic 【化】 （式中R1，R2，A1，A2およびＺは上記の意味
    を有し、そしてR3は水素原子を表わす） なる新規ピロロベンゾジアゼピノンを製造するた
    めには、R3が塩素原子を表わす一般式Icなる化
    合物を水素添加分解し、そして所望ならばこうし
    て得られた一般式なる化合物をその−NR1R2
    基の窒素原子に関するＮ−オキシドに酸化し、お
    よび（又は）そのジアステレオマーおよび（もし
    くは）エナンチオマーに分割し、および（又は）
    生理学上相容れるその無機もしくは有機酸との酸
    付加塩に変換することを特徴とするその方法。 １２ 一般式なるハロアシル化合物を一般式
    なる第二アミンと、不活性溶媒中にて−10℃と溶
    媒の沸騰温度との間の温度で、場合によつては補
    助塩基の存在下でも、もしくは一般式なるアミ
    ンの過剰使用下でもよく、反応させ、しかし場合
    によつてはまず分子Ｈ−Halを一般式なるハロ
    アシル化合物から塩基の作用によつて除き、次
    に、こうして、得られたアクリオイル化合物を一
    般式なるアミンと反応させてもよいことを特徴
    とする特許請求の範囲第９項の方法。 １３ 一般式なる三環式化合物を一般式なる
    カルボキシル酸誘導体と、好ましくはカルボキシ
    ル酸誘導体が基盤をおいているこれらカルボキシ
    ル酸の酸ハロゲン化物、エステル、無水物もしく
    は混合無水物又はＮ−アルキル−２−アシルオキ
    シピリジニウム塩と、−25℃と130℃との間の温度
    で不活性溶媒中にて、場合によつては酸−結合剤
    の存在下に反応させることを特徴とする特許請求
    の範囲第１０項の方法。 １４ 一般式Icなる化合物の水素添加分解を、周
    期表の第亜族の金属触媒の存在下に１ないし
    300バールの水素圧下に、そして０ないし130℃の
    温度で溶媒の存在下に行うことを特徴とする特許
    請求の範囲第１１項の方法。
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