JPH06102664B2 - 局所的に有効なカルボニツクアンヒドラーゼ阻害剤としての５―カルバモイルチエノ〔２，３―ｂ〕チオフエン―２―スルホンアミド類及び製造方法 - Google Patents
局所的に有効なカルボニツクアンヒドラーゼ阻害剤としての５―カルバモイルチエノ〔２，３―ｂ〕チオフエン―２―スルホンアミド類及び製造方法Info
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- JPH06102664B2 JPH06102664B2 JP2027310A JP2731090A JPH06102664B2 JP H06102664 B2 JPH06102664 B2 JP H06102664B2 JP 2027310 A JP2027310 A JP 2027310A JP 2731090 A JP2731090 A JP 2731090A JP H06102664 B2 JPH06102664 B2 JP H06102664B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、上昇した眼内圧を降下させるのに有用な新規
な５−カルバモイルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２
−スルホンアミド類に関する。更に詳細には本発明は構
造式： （式中R1及びR2は後に定義する）を有する化合物、並び
にその医薬的に及び眼科的に使用し得る塩に関する。本
発明はまた上昇した眼内圧の治療、特に緑内障として知
られる疾病に於けるような病的な損傷に伴う眼内圧上昇
の治療に有効成分として本発明の新規な化合物を全身的
に及び眼に使用するための医薬組成物に関する。本発明
はまた５−カルバモイルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド類の製造方法に関する。
な５−カルバモイルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２
−スルホンアミド類に関する。更に詳細には本発明は構
造式： （式中R1及びR2は後に定義する）を有する化合物、並び
にその医薬的に及び眼科的に使用し得る塩に関する。本
発明はまた上昇した眼内圧の治療、特に緑内障として知
られる疾病に於けるような病的な損傷に伴う眼内圧上昇
の治療に有効成分として本発明の新規な化合物を全身的
に及び眼に使用するための医薬組成物に関する。本発明
はまた５−カルバモイルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド類の製造方法に関する。
緑内障は正常機能にとっては高すぎる上昇した眼内圧に
関連する眼病で、不可逆的な視覚喪失をもたらすことが
ある。これを治療せずに放置すると緑内障により最終的
に盲目となる。眼高血圧症、即ち視神経端損傷又は特徴
的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上昇は緑内障の
初期症状であると多くの眼科医は考えている。
関連する眼病で、不可逆的な視覚喪失をもたらすことが
ある。これを治療せずに放置すると緑内障により最終的
に盲目となる。眼高血圧症、即ち視神経端損傷又は特徴
的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上昇は緑内障の
初期症状であると多くの眼科医は考えている。
従来、緑内障の治療に用いられている多くの薬は、完全
に満足のいくものではなかった。事実ピロカルピン及び
フィゾスチグミンが出現して以来、緑内障の治療にいく
らかの進歩が見られた。最近になって医師達は多くのβ
−アドレナリン作働性遮断薬が眼内圧を降下させるのに
有効であることに注目した。これらの薬の多くは、眼内
圧降下に有効であるが、慢性の眼には使用し得ない特
性、例えば膜安定化作用のような他の特性をも有してい
る。β−アドレナリン作働性遮断薬である（Ｓ）−１−
tert−ブチルアミノ−３−［（４−モルホリノ−1,2,5
−チアジアゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノ
ールは、眼内圧を降下させ、且つピロカルピンに関連し
た副作用がなく、更に多くの他のβ−アドレナリン作働
性遮断薬より例えば局所麻酔性がなく、活性が長期に持
続し、薬物耐性が少ないという長所を有していることが
判明した。
に満足のいくものではなかった。事実ピロカルピン及び
フィゾスチグミンが出現して以来、緑内障の治療にいく
らかの進歩が見られた。最近になって医師達は多くのβ
−アドレナリン作働性遮断薬が眼内圧を降下させるのに
有効であることに注目した。これらの薬の多くは、眼内
圧降下に有効であるが、慢性の眼には使用し得ない特
性、例えば膜安定化作用のような他の特性をも有してい
る。β−アドレナリン作働性遮断薬である（Ｓ）−１−
tert−ブチルアミノ−３−［（４−モルホリノ−1,2,5
−チアジアゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノ
ールは、眼内圧を降下させ、且つピロカルピンに関連し
た副作用がなく、更に多くの他のβ−アドレナリン作働
性遮断薬より例えば局所麻酔性がなく、活性が長期に持
続し、薬物耐性が少ないという長所を有していることが
判明した。
ピロカルピン、フィゾスチグミン及び前述のβ−遮断薬
は眼内圧を降下させるが、これらのどの薬もカルボニッ
クアンヒドラーゼ酵素を阻害し、カルボニックアンヒド
ラーゼ経路による眼房水形成を阻害する作用を示さな
い。
は眼内圧を降下させるが、これらのどの薬もカルボニッ
クアンヒドラーゼ酵素を阻害し、カルボニックアンヒド
ラーゼ経路による眼房水形成を阻害する作用を示さな
い。
カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤と呼ばれる薬物は、
カルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害することにより
この眼房水流入経路を遮断又は阻害する。このようなカ
ルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、現在、経口、静脈
内又は他の全身的投与経路により眼内圧治療に用いられ
ているが、それによって全身のカルボニックアンヒドラ
ーゼを阻害するという明白な欠点を有している。このよ
うな基本的酵素系の全体的な崩壊は、切迫した急性眼内
圧上昇時又は他の薬が効かない場合にのみ正当づけられ
る。所望の標的眼組織に対してのみカルボニックアンヒ
ドラーゼ阻害剤を向けることが望ましいが、局所的に有
効なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は臨床的には入
手できない。
カルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害することにより
この眼房水流入経路を遮断又は阻害する。このようなカ
ルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、現在、経口、静脈
内又は他の全身的投与経路により眼内圧治療に用いられ
ているが、それによって全身のカルボニックアンヒドラ
ーゼを阻害するという明白な欠点を有している。このよ
うな基本的酵素系の全体的な崩壊は、切迫した急性眼内
圧上昇時又は他の薬が効かない場合にのみ正当づけられ
る。所望の標的眼組織に対してのみカルボニックアンヒ
ドラーゼ阻害剤を向けることが望ましいが、局所的に有
効なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は臨床的には入
手できない。
しかしながら、局所的に有効なカルボニックアンヒドラ
ーゼ阻害剤が、米国特許第4,386,098号、同第4,416,890
号、同第4,426,388号及び同第4,668,697号に報告されて
おり、これらに報告されている化合物は、５（及び６）
−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾール−スルホンアミド
類及びそのアシルエステル及び５−（及び６）−ヒドロ
キシ−２−スルハモイルベンゾチオフェン類及びそのエ
ステルであり、米国特許第4,677,115号には、5,6−ジヒ
ドロ−チエノチオフェンスルホンアミド類である化合物
が報告されており、米国特許（出願番号第190,183号）
には、チエノフランスルホンアミド類である化合物が報
告されており、米国特許（出願番号第191,085号）に
は、アルキレンチエノチオフェンスルホンアミド類であ
る化合物が報告されている。
ーゼ阻害剤が、米国特許第4,386,098号、同第4,416,890
号、同第4,426,388号及び同第4,668,697号に報告されて
おり、これらに報告されている化合物は、５（及び６）
−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾール−スルホンアミド
類及びそのアシルエステル及び５−（及び６）−ヒドロ
キシ−２−スルハモイルベンゾチオフェン類及びそのエ
ステルであり、米国特許第4,677,115号には、5,6−ジヒ
ドロ−チエノチオフェンスルホンアミド類である化合物
が報告されており、米国特許（出願番号第190,183号）
には、チエノフランスルホンアミド類である化合物が報
告されており、米国特許（出願番号第191,085号）に
は、アルキレンチエノチオフェンスルホンアミド類であ
る化合物が報告されている。
本発明の新規な化合物は、構造式： で表わされる化合物又はその眼科的あるいは医薬的に使
用し得る塩〔式中、 R1及びR2は水素又は置換されていないあるいは アミノ； （Ｃ１〜６アルキル）アミノ； ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ； ［Ｃ１〜３アルコキシ）−Ｃ２〜４アルキル］アミノ； ジ［（Ｃ１〜３アルコキシ）−Ｃ２〜４アルキル］アミ
ノ； ［Ｃ１〜３アルコキシ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ］ （Ｃ２〜６アルキル）アミノ、ｎ＝１〜4; ジ［Ｃ１〜３アルコキシ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ］ （Ｃ２〜６アルキル）アミノ、ｎ＝１〜4; ［Ｃ１〜３アルコキシ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ］ ［（Ｃ１〜３アルコキシ）ｍ］−（Ｃ１〜６アルキル）
アミノ、ｎ及びｍ＝１〜4; Ｃ１〜４アルコキシ； Ｃ１〜４アルコキシ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ、ｎ＝
１〜4; Ｃ１〜６アルキルアミノ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ、
ｎ＝１〜4; ジ（C1-6アルキル）アミノ−（C2-4アルコキシ）ｎ、 ｎ＝１〜4; アミノ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ、ｎ＝１〜4; ヒドロキシ； Ｃ１〜３アルキルチオ； Ｃ１〜３アルキルスルホニル； Ｃ１〜３アルキルスルフィニル； モルホリノ； チオモルホリノ； チオモルホリノ−Ｓ−オキシド； チオモルホリノ−Ｓ−ジオキシド； ｎ＝１〜4; ｎ＝１〜４ （但し１個よりも多いヘテロ原子はいかなる炭素にも結
合されない） から選択される１種以上の基で置換された直鎖又は分岐
鎖Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される〕を有す
る。
用し得る塩〔式中、 R1及びR2は水素又は置換されていないあるいは アミノ； （Ｃ１〜６アルキル）アミノ； ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ； ［Ｃ１〜３アルコキシ）−Ｃ２〜４アルキル］アミノ； ジ［（Ｃ１〜３アルコキシ）−Ｃ２〜４アルキル］アミ
ノ； ［Ｃ１〜３アルコキシ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ］ （Ｃ２〜６アルキル）アミノ、ｎ＝１〜4; ジ［Ｃ１〜３アルコキシ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ］ （Ｃ２〜６アルキル）アミノ、ｎ＝１〜4; ［Ｃ１〜３アルコキシ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ］ ［（Ｃ１〜３アルコキシ）ｍ］−（Ｃ１〜６アルキル）
アミノ、ｎ及びｍ＝１〜4; Ｃ１〜４アルコキシ； Ｃ１〜４アルコキシ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ、ｎ＝
１〜4; Ｃ１〜６アルキルアミノ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ、
ｎ＝１〜4; ジ（C1-6アルキル）アミノ−（C2-4アルコキシ）ｎ、 ｎ＝１〜4; アミノ−（Ｃ２〜４アルコキシ）ｎ、ｎ＝１〜4; ヒドロキシ； Ｃ１〜３アルキルチオ； Ｃ１〜３アルキルスルホニル； Ｃ１〜３アルキルスルフィニル； モルホリノ； チオモルホリノ； チオモルホリノ−Ｓ−オキシド； チオモルホリノ−Ｓ−ジオキシド； ｎ＝１〜4; ｎ＝１〜４ （但し１個よりも多いヘテロ原子はいかなる炭素にも結
合されない） から選択される１種以上の基で置換された直鎖又は分岐
鎖Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される〕を有す
る。
本発明の好適な化合物は、 ５−［Ｎ−（2,2−ジメチルアミノエチル）カルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド； ５−（Ｎ−メチルカルバモイル）チエノ［2,3−ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド； ５−（Ｎ−メトキシエトキシプロピルカルバモイル）チ
エノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド； ５−［Ｎ−（３−オキソ−３−チア−ｎ−ブチル）カル
バモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド； ５−［Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）カルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド； ５−［N,N−ビス（ヒドロキシエチル）カルバモイル］
チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド； ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−モルホリノ）エチルカルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド； ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−チオモルホリノ）エチルカルバ
モイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド； ５−｛Ｎ−［Ｎ′,N′−ビス（２−メトキシエチル）ア
ミノエチル］カルバモイル｝チエノ［2,3−ｂ］チオフ
ェン−２−スルホンアミド及びその医薬的に使用し得る
塩である。
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド； ５−（Ｎ−メチルカルバモイル）チエノ［2,3−ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド； ５−（Ｎ−メトキシエトキシプロピルカルバモイル）チ
エノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド； ５−［Ｎ−（３−オキソ−３−チア−ｎ−ブチル）カル
バモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド； ５−［Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）カルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド； ５−［N,N−ビス（ヒドロキシエチル）カルバモイル］
チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド； ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−モルホリノ）エチルカルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド； ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−チオモルホリノ）エチルカルバ
モイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド； ５−｛Ｎ−［Ｎ′,N′−ビス（２−メトキシエチル）ア
ミノエチル］カルバモイル｝チエノ［2,3−ｂ］チオフ
ェン−２−スルホンアミド及びその医薬的に使用し得る
塩である。
本発明の新規な化合物の製造方法は、次の図式で表わさ
れる。
れる。
本発明の多くの新規な化合物の重要中間体である５−メ
トキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−
スルホンアミドは、メチルチエノ［2,3−ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレートを五塩化リンとクロロスルホ
ン酸の混合物に加えて、５−メトキシカルボニルチエノ
［2,3−ｂ］チオフェン−５−スルホニルクロライドを
生成することにより得られる。次にこの後者の化合物を
不活性有機溶媒に溶解し、過剰の水酸化アンモニウムに
撹拌しながら滴下する。５−メトキシカルボニルチエノ
［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドは、過剰
のアンモニアと溶媒を蒸発させることにより得られる。
トキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−
スルホンアミドは、メチルチエノ［2,3−ｂ］チオフェ
ン−２−カルボキシレートを五塩化リンとクロロスルホ
ン酸の混合物に加えて、５−メトキシカルボニルチエノ
［2,3−ｂ］チオフェン−５−スルホニルクロライドを
生成することにより得られる。次にこの後者の化合物を
不活性有機溶媒に溶解し、過剰の水酸化アンモニウムに
撹拌しながら滴下する。５−メトキシカルボニルチエノ
［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドは、過剰
のアンモニアと溶媒を蒸発させることにより得られる。
R1及び／又はR2がアルキルである本発明の化合物の好適
な製造方法は、アルキルアミンの存在下アルコール又は
等価溶媒中に懸濁させた５−メトキシカルボニルチエノ
［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドを圧力下
で１〜72時間、好ましくは約20時間反応が実質的に完了
するまで加熱することを包含している。次にこの混合液
を冷却し、過剰の溶媒（及びもしあるならばアンモニ
ア）を真空中で蒸発させることができる。
な製造方法は、アルキルアミンの存在下アルコール又は
等価溶媒中に懸濁させた５−メトキシカルボニルチエノ
［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドを圧力下
で１〜72時間、好ましくは約20時間反応が実質的に完了
するまで加熱することを包含している。次にこの混合液
を冷却し、過剰の溶媒（及びもしあるならばアンモニ
ア）を真空中で蒸発させることができる。
R1及び／又はR2がアルコキシアルキルである本発明の化
合物の好適な製造方法は、アルコール中５−メトキシカ
ルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミドとアルコキシアルキルアミンを１〜240時間、好
ましくは90〜100時間の範囲で還流することを包含して
いる。冷却後過剰の溶媒を真空中で蒸発させることがで
きる。
合物の好適な製造方法は、アルコール中５−メトキシカ
ルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミドとアルコキシアルキルアミンを１〜240時間、好
ましくは90〜100時間の範囲で還流することを包含して
いる。冷却後過剰の溶媒を真空中で蒸発させることがで
きる。
結晶化は適当な多くの方法のいずれでも達成される。５
−（メチルアミノ）カルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミドの製造では、反応生成物を
メタノールで粉砕し乾燥すると有効であることがわかっ
た。５−（Ｎ−メトキシエトキシプロピルカルバモイ
ル）チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ドの製造では、エーテルを得られた生成物に加え1,2−
ジクロロエタンから最終化合物を再結晶させると有効で
あることがわかった。
−（メチルアミノ）カルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミドの製造では、反応生成物を
メタノールで粉砕し乾燥すると有効であることがわかっ
た。５−（Ｎ−メトキシエトキシプロピルカルバモイ
ル）チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ドの製造では、エーテルを得られた生成物に加え1,2−
ジクロロエタンから最終化合物を再結晶させると有効で
あることがわかった。
本発明の塩酸塩はアルコールに溶解した塩基性置換基を
有する５−カルバモイルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミドを、アルコール中塩酸の溶液と反
応させることにより得られる。結晶化はいずれの好適な
方法でも得られる。５−［Ｎ−（2,2−ジメチルアミノ
エチル）］カルバモイルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド塩酸塩の製造では、結晶化はこす
ってこの溶液を数時間冷却させることによりうまく達成
された。
有する５−カルバモイルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミドを、アルコール中塩酸の溶液と反
応させることにより得られる。結晶化はいずれの好適な
方法でも得られる。５−［Ｎ−（2,2−ジメチルアミノ
エチル）］カルバモイルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド塩酸塩の製造では、結晶化はこす
ってこの溶液を数時間冷却させることによりうまく達成
された。
カルボニックアンヒドラーゼの阻害により免荷される症
状の治療に用いるため、活性化合物を全身的に又は目の
治療で局所的に投与することができる。投与量はわずか
0.1〜25mg又はそれ以上を１日に１回又は好適には２〜
４回に分けて投与できるが、１日１回の投与が良好であ
る。
状の治療に用いるため、活性化合物を全身的に又は目の
治療で局所的に投与することができる。投与量はわずか
0.1〜25mg又はそれ以上を１日に１回又は好適には２〜
４回に分けて投与できるが、１日１回の投与が良好であ
る。
眼内圧上昇又は緑内障の治療に投与する場合、活性化合
物を目に局所投与するのが望ましいが、必要がある場合
には全身的治療も可能である。
物を目に局所投与するのが望ましいが、必要がある場合
には全身的治療も可能である。
全身的に投与する場合、薬剤は任意の投与経路で投与で
きるが、経口が好適である。経口投与の場合、錠剤、カ
プセル剤のような任意の通常の剤形で、同時放出あるい
は持続的に放出する形で薬剤を使用することができる。
従来の多くの賦形剤又は打錠用剤を含有させることがで
きる。
きるが、経口が好適である。経口投与の場合、錠剤、カ
プセル剤のような任意の通常の剤形で、同時放出あるい
は持続的に放出する形で薬剤を使用することができる。
従来の多くの賦形剤又は打錠用剤を含有させることがで
きる。
局所的投与の場合、活性薬又はその眼科的に使用し得る
塩、例えば塩酸塩は眼科製剤の中に処方される。このよ
うな処方では0.1〜15重量％を用いることができる。症
状が続く限り持続して治療するには、患者１眼当り１日
に0.1〜1.0mgの容量を投与する。
塩、例えば塩酸塩は眼科製剤の中に処方される。このよ
うな処方では0.1〜15重量％を用いることができる。症
状が続く限り持続して治療するには、患者１眼当り１日
に0.1〜1.0mgの容量を投与する。
このような局所的に投与する眼科用液剤、挿入剤、軟膏
又は懸濁剤又は全身的に投与する錠剤、筋肉内あるいは
静脈内注射薬の場合、活性薬剤又は当量のその塩を用い
るが、残りの他のものは担体、賦形剤、防腐剤等従来か
らこのような組成物中で用いられたものである。
又は懸濁剤又は全身的に投与する錠剤、筋肉内あるいは
静脈内注射薬の場合、活性薬剤又は当量のその塩を用い
るが、残りの他のものは担体、賦形剤、防腐剤等従来か
らこのような組成物中で用いられたものである。
本発明の活性薬は懸濁液剤、軟膏又は固形挿入剤のよう
に、目に局所的に投与するのに適した眼用医薬組成物の
形で投与するのが最も適当である。これらの化合物の処
方は0.01〜15％、特に0.5〜２％の薬剤を含むことがで
きる。比較的に高い例えば約10％又は比較的に低い投与
量でも、それが眼内圧の降下又は抑制に有効であれば使
用することができる。単位投与形として一般に化合物0.
001〜10.0mg、好適には0.005〜2.0mg、特に0.1〜1.0mg
をヒトの目に投与するが、治療を必要とする症状が続く
限り１回又は分割して１日単位で投与する。
に、目に局所的に投与するのに適した眼用医薬組成物の
形で投与するのが最も適当である。これらの化合物の処
方は0.01〜15％、特に0.5〜２％の薬剤を含むことがで
きる。比較的に高い例えば約10％又は比較的に低い投与
量でも、それが眼内圧の降下又は抑制に有効であれば使
用することができる。単位投与形として一般に化合物0.
001〜10.0mg、好適には0.005〜2.0mg、特に0.1〜1.0mg
をヒトの目に投与するが、治療を必要とする症状が続く
限り１回又は分割して１日単位で投与する。
上述の投与量は、ヒトの患者に対して正確なものである
と考えられ、既知の薬理学的に知られている化合物、及
びヒトの目に用いる他の類似の作用に基づくものであ
る。これらは既知の最良の様式を反映している。全ての
薬剤に於けるように、投与必要量は変量可能であり、患
者の病気及び応答性に基づいて個々に区別して投与しな
ければならない。
と考えられ、既知の薬理学的に知られている化合物、及
びヒトの目に用いる他の類似の作用に基づくものであ
る。これらは既知の最良の様式を反映している。全ての
薬剤に於けるように、投与必要量は変量可能であり、患
者の病気及び応答性に基づいて個々に区別して投与しな
ければならない。
活性化合物を含む医薬製剤は、無毒の医薬有機担体又は
無毒の医薬無機担体と都合よく混合することができる。
典型的な医薬的に使用し得る担体は、例えば水、低級ア
ルカノール又はアリールアルカールのような水混合性溶
媒と水の混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、
黄色ワセリン、エチルセルロース、オレイン酸エチル、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ミリスチン酸イソプロピル及び他の従来から用いられて
いる使用し得る担体である。医薬製剤はまた乳化剤、防
腐剤、湿潤剤、基剤等、例えばポリエチレングリコール
200、300、400及び600、カーボワックス1,000、1,500、
4,000、6,000及び10,000、抗菌性成分例えば四級アンモ
ニウム化合物、冷殺菌性を持ち使用に有害でないフェニ
ル水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベ
ン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝
剤、例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウムグルコネート緩衝剤及び他の従来から用いられ
ている成分例えばソルビタンモノラウレート、トリエタ
ノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホ
スクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトー
ル、エチレンジアミン四酢酸等のような無毒性の補助物
質を含むことができる。更に本願目的のための担体とし
て従来より用いているリン酸緩衝液賦形剤系、等張ホウ
酸賦形剤系、等張塩化ナトリウム賦形剤系、等張ホウ酸
ナトリウム賦形剤系等を含む適当な眼用賦形剤を用いる
ことができる。
無毒の医薬無機担体と都合よく混合することができる。
典型的な医薬的に使用し得る担体は、例えば水、低級ア
ルカノール又はアリールアルカールのような水混合性溶
媒と水の混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、
黄色ワセリン、エチルセルロース、オレイン酸エチル、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ミリスチン酸イソプロピル及び他の従来から用いられて
いる使用し得る担体である。医薬製剤はまた乳化剤、防
腐剤、湿潤剤、基剤等、例えばポリエチレングリコール
200、300、400及び600、カーボワックス1,000、1,500、
4,000、6,000及び10,000、抗菌性成分例えば四級アンモ
ニウム化合物、冷殺菌性を持ち使用に有害でないフェニ
ル水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベ
ン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝
剤、例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウムグルコネート緩衝剤及び他の従来から用いられ
ている成分例えばソルビタンモノラウレート、トリエタ
ノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホ
スクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトー
ル、エチレンジアミン四酢酸等のような無毒性の補助物
質を含むことができる。更に本願目的のための担体とし
て従来より用いているリン酸緩衝液賦形剤系、等張ホウ
酸賦形剤系、等張塩化ナトリウム賦形剤系、等張ホウ酸
ナトリウム賦形剤系等を含む適当な眼用賦形剤を用いる
ことができる。
医薬製剤はまた投与後もそのままの形で残る固形挿入
剤、又は涙液に溶けるか涙液でこわれるような生物崩壊
性（bio-erodible）挿入剤の形にすることもできる。
剤、又は涙液に溶けるか涙液でこわれるような生物崩壊
性（bio-erodible）挿入剤の形にすることもできる。
実施例１ ５−［Ｎ−（2,2−ジメチルアミノエチル）カルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド 工程A:5−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフ
ェン−２−スルホニルクロライドの製造 五塩化リンの結晶（9.80g,47.1ミリモル）をクロロスル
ホン酸（9ml,15.4g,132ミリモル）に不活性雰囲気下で
分けて加えた。この溶液を15分間撹拌した。この溶液に
メチルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−カルボキシ
レート（8.49g,42.8ミリモル）を少しずつ添加の間起沸
を静めて徐々に加えた。添加が完了した後、この溶液を
不活性雰囲気下で25分間撹拌した。得られた溶液を氷水
に注意深く注ぎ入れた。得られた混合液を粉砕し、オフ
ホワイトの結晶を集め、水洗し、真空中で五酸化リンに
より乾燥して、５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−
ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド11.58gを得
た。これを精製せずに次の工程で使用した。
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド 工程A:5−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフ
ェン−２−スルホニルクロライドの製造 五塩化リンの結晶（9.80g,47.1ミリモル）をクロロスル
ホン酸（9ml,15.4g,132ミリモル）に不活性雰囲気下で
分けて加えた。この溶液を15分間撹拌した。この溶液に
メチルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−カルボキシ
レート（8.49g,42.8ミリモル）を少しずつ添加の間起沸
を静めて徐々に加えた。添加が完了した後、この溶液を
不活性雰囲気下で25分間撹拌した。得られた溶液を氷水
に注意深く注ぎ入れた。得られた混合液を粉砕し、オフ
ホワイトの結晶を集め、水洗し、真空中で五酸化リンに
より乾燥して、５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−
ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド11.58gを得
た。これを精製せずに次の工程で使用した。
工程B:5−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフ
ェン−２−スルホンアミドの製造 アセトン（140ml）に溶かした５−メトキシカルボニル
チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリ
ド（11.58g,39.02ミリモル）を、撹拌した水酸化アンモ
ニウム（150ml）に滴下した。添加が完了した後、この
溶液を30分間撹拌した。この反応液を真空中で、アンモ
ニアとアセトンを蒸発させて処理した。結晶を集め乾燥
した（9.66g）（89％）。ニトロメタンで再結晶して7.0
2g,mp219〜220℃を得た。
ェン−２−スルホンアミドの製造 アセトン（140ml）に溶かした５−メトキシカルボニル
チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリ
ド（11.58g,39.02ミリモル）を、撹拌した水酸化アンモ
ニウム（150ml）に滴下した。添加が完了した後、この
溶液を30分間撹拌した。この反応液を真空中で、アンモ
ニアとアセトンを蒸発させて処理した。結晶を集め乾燥
した（9.66g）（89％）。ニトロメタンで再結晶して7.0
2g,mp219〜220℃を得た。
C8H7NO4S3に対する 計算値:C,34.65;H,2.54;N,5.05 実測値:C,35.00;H,2.51;N,5.20 工程C:5−［Ｎ−（2,2−ジメチルアミノエチル）カルバ
モイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミドの製造 ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.55g,2ミリモル）をメタノー
ル（5ml）に懸濁させた。N,N−ジメチルアミノエチルア
ミン（0.53g,2ミリモル）を加え、混合液を３日間還流
した。この混合液を氷水浴で冷却し、生成物を集め、冷
メタノールで洗浄した。乾燥した生成物は重量0.45gで
あり、HCl塩を生成するために直接使用した。
モイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミドの製造 ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.55g,2ミリモル）をメタノー
ル（5ml）に懸濁させた。N,N−ジメチルアミノエチルア
ミン（0.53g,2ミリモル）を加え、混合液を３日間還流
した。この混合液を氷水浴で冷却し、生成物を集め、冷
メタノールで洗浄した。乾燥した生成物は重量0.45gで
あり、HCl塩を生成するために直接使用した。
工程D:5−［Ｎ−（2,2−ジメチルアミノエチル）カルバ
モイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド塩酸塩の製造 ５−［Ｎ−（2,2−ジメチルアミノエチル）カルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド（0.45g,1.35ミリモル）を熱エタノール（100ml）に
溶かし、濾過し、冷却した。この溶液にメタノール中5.
10MHCl0.265mlを加えた。得られた溶液を撹拌し、こす
った後冷蔵庫で一晩冷却した。得られた結晶性生成物0.
46g,mp254〜255℃（Ｄ）を集め、乾燥した。
モイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド塩酸塩の製造 ５−［Ｎ−（2,2−ジメチルアミノエチル）カルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド（0.45g,1.35ミリモル）を熱エタノール（100ml）に
溶かし、濾過し、冷却した。この溶液にメタノール中5.
10MHCl0.265mlを加えた。得られた溶液を撹拌し、こす
った後冷蔵庫で一晩冷却した。得られた結晶性生成物0.
46g,mp254〜255℃（Ｄ）を集め、乾燥した。
実施例II ５−（Ｎ−メチルカルバモイル）チエノ［2,3−ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（1.11g,4ミリモル）とメタノー
ル中3.60Mメチルアミン（20ml,2ミリモル）を圧力ボン
ベ中60℃の浴温で20時間加熱した。この混合液を室温に
冷却し、過剰のメチルアミンとメタノールで真空中で蒸
発させた。得られた固形物質をメタノールで粉砕し、乾
燥して５−（Ｎ−メチルカルバモイル）チエノ［2,3−
ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド1.06gを得た。m.
p.272〜273℃ C8H8N2O3Sに対する 計算値:C,34.77;H,2.92;N,10.14 実測値:C,34.77;H,2.88;N,10.11 実施例III ５−（Ｎ−メトキシエトキシプロピルカルバモイル）チ
エノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.55g,2ミリモル）と３−（メ
トキシエトキシ）プロピルアミン（0.80g,6ミリモル）
をメタノール（5ml）中で96時間還流した。この溶液を
冷却し、真空中で蒸発させてほとんどのメタノールを除
去した。エーテルを加え、得られた生成物を1,2−ジク
ロロエタンで再結晶して５−（Ｎ−メトキシエトキシプ
ロピルカルバモイル）チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド0.49g,m.p.154〜155℃を得た。
オフェン−２−スルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（1.11g,4ミリモル）とメタノー
ル中3.60Mメチルアミン（20ml,2ミリモル）を圧力ボン
ベ中60℃の浴温で20時間加熱した。この混合液を室温に
冷却し、過剰のメチルアミンとメタノールで真空中で蒸
発させた。得られた固形物質をメタノールで粉砕し、乾
燥して５−（Ｎ−メチルカルバモイル）チエノ［2,3−
ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド1.06gを得た。m.
p.272〜273℃ C8H8N2O3Sに対する 計算値:C,34.77;H,2.92;N,10.14 実測値:C,34.77;H,2.88;N,10.11 実施例III ５−（Ｎ−メトキシエトキシプロピルカルバモイル）チ
エノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.55g,2ミリモル）と３−（メ
トキシエトキシ）プロピルアミン（0.80g,6ミリモル）
をメタノール（5ml）中で96時間還流した。この溶液を
冷却し、真空中で蒸発させてほとんどのメタノールを除
去した。エーテルを加え、得られた生成物を1,2−ジク
ロロエタンで再結晶して５−（Ｎ−メトキシエトキシプ
ロピルカルバモイル）チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−
２−スルホンアミド0.49g,m.p.154〜155℃を得た。
C13H17N2O5S3に対する 計算値:C,41.36;H,4.54;N,7.42 実測値:C,41.40;H,4.75;N,7.40 実施例IV ５−［N,N−ビス（ヒドロキシエチルカルバモイル）］
チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（1.11g,4ミリモル）、ビス（ヒ
ドロキシエチル）アミン（2.10g,20ミリモル）及び無水
ビス（メトキシエチル）エーテル（5ml）を110〜120℃
の浴温で６時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、
水（20ml）に注ぎ入れた。濃塩酸を強く酸性を呈するま
で加えた。この混合液を酢酸エチルで５回抽出した。合
わせた酢酸エチル抽出液を水洗し、乾燥（MgSO4）し濾
過し、溶媒を真空中で除去すると固形物質が残りこれを
エーテルで３回傾瀉して洗浄した。この粗物質をクロロ
ホルム中10％メタノールで溶離するシリカゲル50×150m
mカラムによりクロマトグラフィー処理して生成物0.44g
を得、これを更にHPLC（ウオーターズＣ−18,30×6.39,
緩衝剤H3PO41ml/水１）逆相で精製して、純粋な５−
［N,N−ビス（ヒドロキシエチルカルバモイル）］チエ
ノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド0.16g,
m.p.155〜156℃を得た。
チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（1.11g,4ミリモル）、ビス（ヒ
ドロキシエチル）アミン（2.10g,20ミリモル）及び無水
ビス（メトキシエチル）エーテル（5ml）を110〜120℃
の浴温で６時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、
水（20ml）に注ぎ入れた。濃塩酸を強く酸性を呈するま
で加えた。この混合液を酢酸エチルで５回抽出した。合
わせた酢酸エチル抽出液を水洗し、乾燥（MgSO4）し濾
過し、溶媒を真空中で除去すると固形物質が残りこれを
エーテルで３回傾瀉して洗浄した。この粗物質をクロロ
ホルム中10％メタノールで溶離するシリカゲル50×150m
mカラムによりクロマトグラフィー処理して生成物0.44g
を得、これを更にHPLC（ウオーターズＣ−18,30×6.39,
緩衝剤H3PO41ml/水１）逆相で精製して、純粋な５−
［N,N−ビス（ヒドロキシエチルカルバモイル）］チエ
ノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド0.16g,
m.p.155〜156℃を得た。
C11H14N2O5S3に対する 計算値:C,37.70;H,4.03;N,7.99 実測値:C,37.31;H,3.81;N,7.84 実施例Ｖ ５−（Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）
チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.83g,3ミリモル）及び2,3−ジ
ヒドロキシプロピルアミン（1.37g,15ミリモル）を熱メ
タノールに溶かし、48時間還流した。反応液を真空中メ
タノールを蒸発させて処理した。水（7ml）を加えた後
濃塩酸を強く酸性（〜1.8pH）を呈するまで滴下した。
生成物が析出し、集め、水洗し、乾燥して粗生成物0.90
gを得た。ニトロメタンで再結晶して５−（Ｎ−2,3−ジ
ヒドロキシプロピルカルバモイル）チエノ［2,3−ｂ］
チオフェン−２−スルホンアミド0.73g,m.p.117〜118℃
を得た。
チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.83g,3ミリモル）及び2,3−ジ
ヒドロキシプロピルアミン（1.37g,15ミリモル）を熱メ
タノールに溶かし、48時間還流した。反応液を真空中メ
タノールを蒸発させて処理した。水（7ml）を加えた後
濃塩酸を強く酸性（〜1.8pH）を呈するまで滴下した。
生成物が析出し、集め、水洗し、乾燥して粗生成物0.90
gを得た。ニトロメタンで再結晶して５−（Ｎ−2,3−ジ
ヒドロキシプロピルカルバモイル）チエノ［2,3−ｂ］
チオフェン−２−スルホンアミド0.73g,m.p.117〜118℃
を得た。
実施例VI ５−［Ｎ−（３−オキソ−３−チア−ｎ−ブチル）カル
バモイル）チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド 工程A:5−［Ｎ−（３−チア−ｎ−ブチル）カルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（1.11g,4ミリモル）、２−チア
−ｎ−ブチルアミン（2.92g,32ミリモル）及びメタノー
ルを撹拌しながら５日間還流した。この溶液を冷凍器で
２時間冷却し、生成物を濾別して５−［Ｎ−（３−チア
−ｎ−ブチル）カルバモイル）チエノ［2,3−ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド1.10gを得、精製せずに次
の工程で使用した。
バモイル）チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド 工程A:5−［Ｎ−（３−チア−ｎ−ブチル）カルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（1.11g,4ミリモル）、２−チア
−ｎ−ブチルアミン（2.92g,32ミリモル）及びメタノー
ルを撹拌しながら５日間還流した。この溶液を冷凍器で
２時間冷却し、生成物を濾別して５−［Ｎ−（３−チア
−ｎ−ブチル）カルバモイル）チエノ［2,3−ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド1.10gを得、精製せずに次
の工程で使用した。
工程B:5−［Ｎ−（３−オキソ−３−チア−ｎ−ブチ
ル）カルバモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２
−スルホンアミド 過ヨウ素酸ナトリウム（1.40g,6.54ミリモル）を水（20
ml）に溶かした。THF（20ml）を加え、次に５−［Ｎ−
（３−チア−ｎ−ブチル）カルバモイル］チエノ［2,3
−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（1.10g,3.27ミ
リモル）を加えアルゴン下室温で24時間撹拌した。この
溶液を濾過し、次にTHFと水２〜3ml以外を除去した。次
いでこの生成物を結晶化し集め乾燥した。ニトロメタン
で再結晶して、５−［Ｎ−（３−オキソ−３−チア−ｎ
−ブチル）カルバモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェ
ン−２−スルホンアミド1.0g、m.p.242〜243℃を得た。
ル）カルバモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２
−スルホンアミド 過ヨウ素酸ナトリウム（1.40g,6.54ミリモル）を水（20
ml）に溶かした。THF（20ml）を加え、次に５−［Ｎ−
（３−チア−ｎ−ブチル）カルバモイル］チエノ［2,3
−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（1.10g,3.27ミ
リモル）を加えアルゴン下室温で24時間撹拌した。この
溶液を濾過し、次にTHFと水２〜3ml以外を除去した。次
いでこの生成物を結晶化し集め乾燥した。ニトロメタン
で再結晶して、５−［Ｎ−（３−オキソ−３−チア−ｎ
−ブチル）カルバモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェ
ン−２−スルホンアミド1.0g、m.p.242〜243℃を得た。
C10H12N4O4S4に対する 計算値:C,34.08;H,3.43;N,7.95 実測値:C,34.36;H,3.23;N,8.12 実施例VII ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−モルホリノ）エチルカルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩 工程A:5−［Ｎ−２−（Ｎ′−モルホリノ）エチルカル
バモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.83g,3ミリモル）、２−［Ｎ
−（モルホリノ）］エチルアミン（1.17g,9ミリモル）
及びメタノール（4ml）の混合液を72時間還流した。メ
タノールを真空中で蒸発させ、残留物を熱THFに溶かし
た。生成物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィ
ー処理生成物をクロロホルム中10％メタノールで溶離し
て生成物1.37gを得た。
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩 工程A:5−［Ｎ−２−（Ｎ′−モルホリノ）エチルカル
バモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.83g,3ミリモル）、２−［Ｎ
−（モルホリノ）］エチルアミン（1.17g,9ミリモル）
及びメタノール（4ml）の混合液を72時間還流した。メ
タノールを真空中で蒸発させ、残留物を熱THFに溶かし
た。生成物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィ
ー処理生成物をクロロホルム中10％メタノールで溶離し
て生成物1.37gを得た。
工程B:5−［Ｎ−２−（Ｎ′−モルホリノ）エチルカル
バモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド塩酸塩 ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−モルホリノ）エチルカルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド（1.07g,2.04ミリモル）を熱メタノール（150ml）と
エタノール（150ml）に溶かした。この溶液を室温に冷
却し、エタノール中5.62M冷却HCl（0.51ml,2.8ミリモ
ル）と混合し、15分間放置した。この混合液を濾過し、
100mlに煮つめた。エタノール150mlを加え、この溶液を
再び100mlに煮つめた。これを繰り返して結晶化させ生
成物0.87g、mp267〜268℃（Ｄ）を得た。
バモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド塩酸塩 ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−モルホリノ）エチルカルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド（1.07g,2.04ミリモル）を熱メタノール（150ml）と
エタノール（150ml）に溶かした。この溶液を室温に冷
却し、エタノール中5.62M冷却HCl（0.51ml,2.8ミリモ
ル）と混合し、15分間放置した。この混合液を濾過し、
100mlに煮つめた。エタノール150mlを加え、この溶液を
再び100mlに煮つめた。これを繰り返して結晶化させ生
成物0.87g、mp267〜268℃（Ｄ）を得た。
実施例VIII ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−チオモルホリノ）エチルカルバ
モイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド塩酸塩 工程A:5−［Ｎ−２−（Ｎ′−チオモルホリノ）エチル
カルバモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−ス
ルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.83g,3ミリモル）、２−［Ｎ
−（チオモルホリノ）］エチルアミン（1.17g,9ミリモ
ル）及びメタノール（4ml）を72時間還流した。メタノ
ールを真空中で蒸発させ、残留物を熱THFに溶かした。
次に生成物をシリカゲルに吸着させ、この生成物をクロ
ロホルム中10％メタノールで溶離して生成物1.37gを得
た。
モイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド塩酸塩 工程A:5−［Ｎ−２−（Ｎ′−チオモルホリノ）エチル
カルバモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−ス
ルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.83g,3ミリモル）、２−［Ｎ
−（チオモルホリノ）］エチルアミン（1.17g,9ミリモ
ル）及びメタノール（4ml）を72時間還流した。メタノ
ールを真空中で蒸発させ、残留物を熱THFに溶かした。
次に生成物をシリカゲルに吸着させ、この生成物をクロ
ロホルム中10％メタノールで溶離して生成物1.37gを得
た。
工程B:5−［Ｎ−２−（Ｎ′−チオモルホリノ）エチル
カルバモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−ス
ルホンアミド塩酸塩 ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−チオモルホリノ）エチルカルバ
モイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド（1.07g,2.04ミリモル）を熱メタノール（150m
l）とエタノール（150ml）に溶かした。この溶液を室温
に冷却し、エタノール中5.62M冷HCl（0.51ml,2.8ミリモ
ル）と混合し、15分間放置した。この混合液を濾過し、
100mlに煮つめた。エタノール150mlを加え、この溶液を
再び100mlに煮つめて、生成物0.87g、mp214〜215℃
（Ｄ）を得た。
カルバモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−ス
ルホンアミド塩酸塩 ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−チオモルホリノ）エチルカルバ
モイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド（1.07g,2.04ミリモル）を熱メタノール（150m
l）とエタノール（150ml）に溶かした。この溶液を室温
に冷却し、エタノール中5.62M冷HCl（0.51ml,2.8ミリモ
ル）と混合し、15分間放置した。この混合液を濾過し、
100mlに煮つめた。エタノール150mlを加え、この溶液を
再び100mlに煮つめて、生成物0.87g、mp214〜215℃
（Ｄ）を得た。
実施例IX ５−｛Ｎ−［（Ｎ′,N′−ビス（２−メトキシエチル）
アミノエチル］カルバモイル｝チエノ［2,3−ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド塩酸塩 工程A:5−｛Ｎ−［（Ｎ′,N′−ビス（２−メトキシエ
チル）アミノエチル］カルバモイル｝チエノ［2,3−
ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.83g,3ミリモル）、N,N−ビス
（２−メトキシエチル）アミノエチルアミン（1.17g,9
ミリモル）及びメタノール（4ml）の混合液を72時間還
流した。メタノールを真空中で蒸発させ、残留物を熱TH
Fに溶かした。次にこの生成物をシリカゲルに吸着さ
せ、クロマトグラフィー処理生成物をクロロホルム中10
％メタノールで溶離して生成物1.37gを得た。
アミノエチル］カルバモイル｝チエノ［2,3−ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド塩酸塩 工程A:5−｛Ｎ−［（Ｎ′,N′−ビス（２−メトキシエ
チル）アミノエチル］カルバモイル｝チエノ［2,3−
ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド ５−メトキシカルボニルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−スルホンアミド（0.83g,3ミリモル）、N,N−ビス
（２−メトキシエチル）アミノエチルアミン（1.17g,9
ミリモル）及びメタノール（4ml）の混合液を72時間還
流した。メタノールを真空中で蒸発させ、残留物を熱TH
Fに溶かした。次にこの生成物をシリカゲルに吸着さ
せ、クロマトグラフィー処理生成物をクロロホルム中10
％メタノールで溶離して生成物1.37gを得た。
工程B:5−｛Ｎ−［（Ｎ′,N′−ビス（２−メトキシエ
チル）アミノエチル］カルバモイル｝チエノ［2,3−
ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩 ５−｛Ｎ−［（Ｎ′,N′−ビス（２−メトキシエチル）
アミノエチル］カルバモイル｝チエノ［2,3−ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド（1.07g,2.04ミリモル）を
熱メタノール（150ml）とエタノール（150ml）に溶かし
た。この溶液を室温に冷却し、エタノール中5.62M冷HCl
（0.51ml,2.8ミリモル）と混合し、15分間放置した。次
にこの溶液を濾過し、100mlに煮つめた。エタノール150
mlを加え、得られた溶液を100mlに煮つめた。この工程
を繰り返し結晶化して生成物0.87g mp75〜80℃（Ｄ）を
得た。
チル）アミノエチル］カルバモイル｝チエノ［2,3−
ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩 ５−｛Ｎ−［（Ｎ′,N′−ビス（２−メトキシエチル）
アミノエチル］カルバモイル｝チエノ［2,3−ｂ］チオ
フェン−２−スルホンアミド（1.07g,2.04ミリモル）を
熱メタノール（150ml）とエタノール（150ml）に溶かし
た。この溶液を室温に冷却し、エタノール中5.62M冷HCl
（0.51ml,2.8ミリモル）と混合し、15分間放置した。次
にこの溶液を濾過し、100mlに煮つめた。エタノール150
mlを加え、得られた溶液を100mlに煮つめた。この工程
を繰り返し結晶化して生成物0.87g mp75〜80℃（Ｄ）を
得た。
上記で詳細に記載した反応方法を同様に使用すると次の
置換基を有する式Ｉの化合物が製造される。
置換基を有する式Ｉの化合物が製造される。
Claims (4)
- 【請求項１】構造式： で表わされる化合物又はその眼科的あるいは医薬的に使
用し得る塩〔式中、R1及びR2は水素、又は置換されてい
ないかあるいは、 アミノ； （C1-6アルキル）アミノ； ジ（C1-3アルキル）アミノ； ［C1-3アルコキシ−C2-4アルキル］アミノ； ジ［（C1-3アルコキシ）−C2-4アルキル］アミノ； ［C1-3アルコキシ−（C2-4アルコキシ）ｎ］（C2-6アル
キル）アミノ、ｎ＝１〜4; ジ［C1-3アルコキシ−（C2-4アルコキシ）ｎ］（C2-6ア
ルキル）アミノ、ｎ＝１〜4; ［C1-3アルコキシ−（C2-4アルコキシ）ｎ］［（C1-3ア
ルコキシ）ｍ］−（C1-6アルキル）アミノ、ｎ及びｍ＝
１〜4; C1-4アルコキシ； C1-4アルコキシ−（C2-4アルコキシ）ｎ、ｎ＝１〜4; C1-6アルキルアミノ−（C2-4アルコキシ）ｎ、ｎ＝１〜
4; ジ（C1-6アルキル）アミノ−（C2-4アルコキシ）ｎ、ｎ
＝１〜4; アミノ−（C2-4アルコキシ）ｎ、ｎ＝１〜4; ヒドロキシ； C1-3アルキルチオ； C1-3アルキルスルホニル； C1-3アルキルスルフィニル； モルホリノ； チオモルホリノ； チオモルホリノ−Ｓ−オキシド； チオモルホリノ−Ｓ−ジオキシド； （但し１個よりも多いヘテロ原子はいかなる炭素にも結
合されない）で置換された直鎖又は分岐鎖C1-6アルキル
から独立して選択される〕。 - 【請求項２】５−［Ｎ−（2,2−ジメチルアミノエチ
ル）カルバモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２
−スルホンアミド； ５−（Ｎ−メチルカルバモイル）チエノ［2,3−ｂ］チ
オフェン−２−スルホンアミド； ５−（Ｎ−メトキシエトキシプロピルカルバモイル）チ
エノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド； ５−［Ｎ−（３−オキソ−３−チア−ｎ−ブチル）カル
バモイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホ
ンアミド； ５−［Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）カルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド； ５−［N,N−ビス（ヒドロキシエチル）カルバモイル］
チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド； ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−モルホリノ）エチルカルバモイ
ル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミ
ド； ５−［Ｎ−２−（Ｎ′−チオモルホリノ）エチルカルバ
モイル］チエノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホン
アミド； ５−｛Ｎ−［Ｎ′,N′−ビス（２−メトキシエチル）ア
ミノエチル］カルバモイル｝チエノ［2,3−ｂ］チオフ
ェン−２−スルホンアミド；または、 その医薬的に使用し得る塩である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】アルコール中５−メトキシカルボニルチエ
ノ［2,3−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドをアミ
ンで処理することを特徴とする請求項１記載の化合物の
製造方法。 - 【請求項４】ａ）メチルチエノ［2,3−ｂ］チオフェン
−２−カルボキシレートを五塩化リンとクロロスルホン
酸の混合物に加え； ｂ）得られた（ａ）の生成物を水酸化アンモニウムに加
え；かつ、 ｃ）得られた（ｂ）の生成物をアルコールに溶解し、こ
の得られた混合液をアミンで処理することを特徴とする
請求項１記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US307,800 | 1989-02-08 | ||
| US07/307,800 US4929549A (en) | 1989-02-08 | 1989-02-08 | 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02264779A JPH02264779A (ja) | 1990-10-29 |
| JPH06102664B2 true JPH06102664B2 (ja) | 1994-12-14 |
Family
ID=23191212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2027310A Expired - Lifetime JPH06102664B2 (ja) | 1989-02-08 | 1990-02-08 | 局所的に有効なカルボニツクアンヒドラーゼ阻害剤としての５―カルバモイルチエノ〔２，３―ｂ〕チオフエン―２―スルホンアミド類及び製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929549A (ja) |
| EP (1) | EP0382537B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06102664B2 (ja) |
| CA (1) | CA2009520A1 (ja) |
| DE (1) | DE69007651T2 (ja) |
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| EP1778695B1 (en) * | 2004-08-21 | 2012-03-21 | Merck Patent GmbH | POLYMERS OF THIENO[2,3-b]THIOPHENE |
| LT5504B (lt) | 2006-08-02 | 2008-06-25 | Biotechnologijos Institutas | Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti |
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