JPH06116270A - テトラヒドロピロロインドール誘導体及びその製法並びにその中間体 - Google Patents
テトラヒドロピロロインドール誘導体及びその製法並びにその中間体Info
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- JPH06116270A JPH06116270A JP5204254A JP20425493A JPH06116270A JP H06116270 A JPH06116270 A JP H06116270A JP 5204254 A JP5204254 A JP 5204254A JP 20425493 A JP20425493 A JP 20425493A JP H06116270 A JPH06116270 A JP H06116270A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 制癌剤としての用途が期待される化合物の製
造中間体及びその製法並びにその原料を提供する。 【構成】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ2は
水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｘはハロゲン原
子、水酸基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカ
ルボニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を示す）で表されるテトラ
ヒドロピロロインドール誘導体、及びそれらの光学活性
体。
造中間体及びその製法並びにその原料を提供する。 【構成】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ2は
水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｘはハロゲン原
子、水酸基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカ
ルボニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を示す）で表されるテトラ
ヒドロピロロインドール誘導体、及びそれらの光学活性
体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は制癌剤としての用途が期
待される下記式で表される化合物（以下「ＫＷ−２１８
９」という）
待される下記式で表される化合物（以下「ＫＷ−２１８
９」という）
【０００２】
【化６】
【０００３】の製造中間体及びその製法並びにその原料
に関する。
に関する。
【０００４】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】従来、Ｋ
Ｗ−２１８９は放線菌の培養液から抽出単離されるデュ
オカルマイシンＡ、Ｃ1 、Ｃ2 、Ｂ1 及びＢ2 を化学修
飾して半合成的に製造されている。しかしながら、デュ
オカルマイシン類の放線菌による産生効率は低いため、
ＫＷ−２１８９の効率的な製造方法とは言えないと同時
に、極めて強い細胞毒性化合物を含んだ大量の培養液を
処理しなければならないため、環境汚染の点からも新し
い合成法の開発が望まれている。
Ｗ−２１８９は放線菌の培養液から抽出単離されるデュ
オカルマイシンＡ、Ｃ1 、Ｃ2 、Ｂ1 及びＢ2 を化学修
飾して半合成的に製造されている。しかしながら、デュ
オカルマイシン類の放線菌による産生効率は低いため、
ＫＷ−２１８９の効率的な製造方法とは言えないと同時
に、極めて強い細胞毒性化合物を含んだ大量の培養液を
処理しなければならないため、環境汚染の点からも新し
い合成法の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によるテトラヒド
ロピロロインドール誘導体の製造方法は以下の様に示さ
れる。すなわち、一般式（３）
ロピロロインドール誘導体の製造方法は以下の様に示さ
れる。すなわち、一般式（３）
【０００６】
【化７】
【０００７】（式中Ｒ3 は水酸基の保護基を、Ｒ4 はア
ミノ基の保護基を、Ｘ１ は保護された水酸基を示す）
で表わされるアミノインドリン誘導体を３−メチルアセ
チレンカルボン酸メチル、アセト酢酸メチルあるいは置
換クロトン酸メチルに付加または縮合させ、一般式
（２）
ミノ基の保護基を、Ｘ１ は保護された水酸基を示す）
で表わされるアミノインドリン誘導体を３−メチルアセ
チレンカルボン酸メチル、アセト酢酸メチルあるいは置
換クロトン酸メチルに付加または縮合させ、一般式
（２）
【０００８】
【化８】
【０００９】で表わされるアミノクロトン酸誘導体とす
る。ここでＲ3 の水酸基の保護基とはメチル基、エチル
基等のＣ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基、ベンジル基、４−
メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、
ベンツヒドリル基、トリチル基等のアリールメチル基、
トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
−ブチルジフェニルシリル基等のアルキル及びアリール
置換シリル基等が例示され好適にはベンジル基が用いら
れる。Ｒ4 のアミノ基の保護基としてはメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数１〜６の
直鎖状または分枝状低級アルコキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２，２，２
−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル基
等のハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等
の置換または無置換アラルキルオキシカルボニル基が例
示され好適にはｔ−ブトキシカルボニル基が用いられ
る。また、Ｘ1 の保護された水酸基の保護基とはアセチ
ル基、ブチリル基、ピバロイル基などの炭素数１〜６の
直鎖状または分枝状低級アルカノイル基、ベンゾイル
基、４−メトキシベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル
基などの置換または無置換アリロイル基、ベンジル基、
４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基等の置換または無置
換アリールメチル基等が例示され好適にはアセチル基が
用いられる。一般式（３）で示される化合物のうち例え
ば５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（Ｒ3 ＝ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ，Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ，Ｘ１＝ＯＣＯＣＨ3 ）は公知の方法（特開平
４−１１７３８３）に従って製造することができる。
る。ここでＲ3 の水酸基の保護基とはメチル基、エチル
基等のＣ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基、ベンジル基、４−
メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、
ベンツヒドリル基、トリチル基等のアリールメチル基、
トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
−ブチルジフェニルシリル基等のアルキル及びアリール
置換シリル基等が例示され好適にはベンジル基が用いら
れる。Ｒ4 のアミノ基の保護基としてはメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数１〜６の
直鎖状または分枝状低級アルコキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２，２，２
−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル基
等のハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等
の置換または無置換アラルキルオキシカルボニル基が例
示され好適にはｔ−ブトキシカルボニル基が用いられ
る。また、Ｘ1 の保護された水酸基の保護基とはアセチ
ル基、ブチリル基、ピバロイル基などの炭素数１〜６の
直鎖状または分枝状低級アルカノイル基、ベンゾイル
基、４−メトキシベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル
基などの置換または無置換アリロイル基、ベンジル基、
４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基等の置換または無置
換アリールメチル基等が例示され好適にはアセチル基が
用いられる。一般式（３）で示される化合物のうち例え
ば５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（Ｒ3 ＝ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ，Ｒ4 ＝Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ，Ｘ１＝ＯＣＯＣＨ3 ）は公知の方法（特開平
４−１１７３８３）に従って製造することができる。
【００１０】一般式（３）で表わされる化合物と３−メ
チルアセチレンカルボン酸メチル、アセト酢酸メチル、
３−クロロクロトン酸メチル、３−ブロモクロトン酸メ
チル、３−メタンスルホニルオキシクロトン酸メチル、
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシクロトン酸メ
チルなどとをトリエチルアミン、ジアザビシクロ塩基、
ピリジン、ジエチルアニリンなどの有機塩基、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などの
塩基触媒存在下、あるいは酢酸、安息香酸などのカルボ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など
のスルホン酸などの酸触媒存在下または触媒非存在下に
反応させることにより一般式（２）で表わされるアミノ
クロトン酸誘導体を製造することができる。かかる反応
は−１０°〜１００℃で円滑に進行し溶媒は反応に関与
しないものであればいかなる溶媒も使用できる。
チルアセチレンカルボン酸メチル、アセト酢酸メチル、
３−クロロクロトン酸メチル、３−ブロモクロトン酸メ
チル、３−メタンスルホニルオキシクロトン酸メチル、
３−トリフルオロメタンスルホニルオキシクロトン酸メ
チルなどとをトリエチルアミン、ジアザビシクロ塩基、
ピリジン、ジエチルアニリンなどの有機塩基、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などの
塩基触媒存在下、あるいは酢酸、安息香酸などのカルボ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など
のスルホン酸などの酸触媒存在下または触媒非存在下に
反応させることにより一般式（２）で表わされるアミノ
クロトン酸誘導体を製造することができる。かかる反応
は−１０°〜１００℃で円滑に進行し溶媒は反応に関与
しないものであればいかなる溶媒も使用できる。
【００１１】一般式（２）で表わされるアミノクロトン
酸誘導体を分子内閉環することにより一般式（１ａ）
酸誘導体を分子内閉環することにより一般式（１ａ）
【００１２】
【化９】
【００１３】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＸ1 は前記と同
じ）で表わされるテトラヒドロピロロインドール誘導体
を製造することができる。分子内閉環には塩化パラジウ
ム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ア
セチルアセトナトパラジウム等のパラジウム触媒、塩化
ニッケル、酢酸ニッケルなどの遷移金属錯体触媒、四酢
酸鉛、酢酸銅などの重金属塩触媒が単独あるいは複合的
に用いられ、リガンドとしてトリフェニルホスフィン、
トリオクチルホスフィンなどのホスフィン類またトリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの有
機塩基の存在下または非存在下で行なわれ、反応溶媒と
してはアセトニトリル、ベンゾニトリル、酢酸、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン等を
用いることができる。反応は０°〜１００℃で円滑に進
行し、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中酢酸パ
ラジウム存在下数時間加熱することにより容易に実施す
ることができる。
じ）で表わされるテトラヒドロピロロインドール誘導体
を製造することができる。分子内閉環には塩化パラジウ
ム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ア
セチルアセトナトパラジウム等のパラジウム触媒、塩化
ニッケル、酢酸ニッケルなどの遷移金属錯体触媒、四酢
酸鉛、酢酸銅などの重金属塩触媒が単独あるいは複合的
に用いられ、リガンドとしてトリフェニルホスフィン、
トリオクチルホスフィンなどのホスフィン類またトリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの有
機塩基の存在下または非存在下で行なわれ、反応溶媒と
してはアセトニトリル、ベンゾニトリル、酢酸、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン等を
用いることができる。反応は０°〜１００℃で円滑に進
行し、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中酢酸パ
ラジウム存在下数時間加熱することにより容易に実施す
ることができる。
【００１４】一般式（１ａ）の化合物は以下の製造工程
を経てＫＷ−２１８９あるいはその類縁化合物に導かれ
る。
を経てＫＷ−２１８９あるいはその類縁化合物に導かれ
る。
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中、Ｘ2はハロゲン原子、低級アルキ
ルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ
基を示し、Ｒ3、Ｒ4及びＸ1は前記に同じ） ここで示すＫＷ−２１８９の製造工程はラセミ体の形で
示してあるが、出発原料として一般式（３）で表わされ
るアミノインドリン誘導体の光学活性体を用いれば光学
活性体としてのＫＷ−２１８９を得ることができる。こ
こで一般式（３）で表されるアミノインドリン誘導体の
光学活性体は、例えばジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエティー，１１２巻，５２３０ペー
ジ，１９９０年記載の方法に準じ、ジアステレオマーと
してから光学分割することで製造することができる。ま
た、一般式（１ｂ）で表わされるアルコールを光学活性
なカルボン酸でエステル化し得られるジアステレオ異性
体を分離して、光学活性体製造の中間体として利用する
こともできる。
ルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ
基を示し、Ｒ3、Ｒ4及びＸ1は前記に同じ） ここで示すＫＷ−２１８９の製造工程はラセミ体の形で
示してあるが、出発原料として一般式（３）で表わされ
るアミノインドリン誘導体の光学活性体を用いれば光学
活性体としてのＫＷ−２１８９を得ることができる。こ
こで一般式（３）で表されるアミノインドリン誘導体の
光学活性体は、例えばジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエティー，１１２巻，５２３０ペー
ジ，１９９０年記載の方法に準じ、ジアステレオマーと
してから光学分割することで製造することができる。ま
た、一般式（１ｂ）で表わされるアルコールを光学活性
なカルボン酸でエステル化し得られるジアステレオ異性
体を分離して、光学活性体製造の中間体として利用する
こともできる。
【００１７】（実施例１）
【００１８】
【化１１】
【００１９】３−アセトキシメチル−５−アミノ−６−
ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール１０３．１ｍｇ（０．２
５ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル３２．４μｌ（０．３
ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物４．８
ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）をベンゼン８ｍｌ中８０℃
で４時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）にて精製すると淡黄色ガムの３−（３
−アセトキシメチル−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−５−イル）アミノクロトン酸メチルエステルが１０
６．１ｍｇ（８３％）得られた。
ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール１０３．１ｍｇ（０．２
５ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル３２．４μｌ（０．３
ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物４．８
ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）をベンゼン８ｍｌ中８０℃
で４時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）にて精製すると淡黄色ガムの３−（３
−アセトキシメチル−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−５−イル）アミノクロトン酸メチルエステルが１０
６．１ｍｇ（８３％）得られた。
【００２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.56(9H,s),1.8
7(3H,s),2.08(3H,s),3.56(1H,br,m),3.68(3H,s),3.70-
3.88(1H,br,m),4.04-4.22(3H,m),4.68(1H,s),5.12(2H,
s),6.96(1H,s),7.28-7.44(5H,m),7.72(1H,br,s),10.07
(1H,br,s) （実施例２）
7(3H,s),2.08(3H,s),3.56(1H,br,m),3.68(3H,s),3.70-
3.88(1H,br,m),4.04-4.22(3H,m),4.68(1H,s),5.12(2H,
s),6.96(1H,s),7.28-7.44(5H,m),7.72(1H,br,s),10.07
(1H,br,s) （実施例２）
【００２１】
【化１２】
【００２２】３−（３−アセトキシメチル−６−ベンジ
ルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノクロトン酸
メチルエステル２２１ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）、酢
酸パラジウム１９４．３ｍｇ（０．８６６ｍｍｏｌ）を
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中アルゴン気流下７
０℃で４時間加熱した。反応液を氷水にあけ不溶物を濾
去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると無色結晶の
１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−７−メチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カル
ボン酸メチルが５１．４ｍｇ（２３％）得られた。
ルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノクロトン酸
メチルエステル２２１ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）、酢
酸パラジウム１９４．３ｍｇ（０．８６６ｍｍｏｌ）を
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中アルゴン気流下７
０℃で４時間加熱した。反応液を氷水にあけ不溶物を濾
去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると無色結晶の
１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−７−メチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カル
ボン酸メチルが５１．４ｍｇ（２３％）得られた。
【００２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.58(9H,s),2.0
3(3H,s),2.65(3H,s),3.85(3H,s),3.88-4.36(5H,m),5.16
(2H,s),7.36-7.46(5H,m),7.78(1H,br,s),8.62(1H,br) （実施例３）
3(3H,s),2.65(3H,s),3.85(3H,s),3.88-4.36(5H,m),5.16
(2H,s),7.36-7.46(5H,m),7.78(1H,br,s),8.62(1H,br) （実施例３）
【００２４】
【化１３】
【００２５】１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキ
シ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インド
ール−８−カルボン酸メチル５１．４ｍｇ（０．１０１
ｍｍｏｌ）をメタノール０．５ｍｌに溶解し炭酸カリウ
ム１６．８ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）を加え室温で５
時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸で中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残
渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：２）にて精製すると無色ガムの５
−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
ヒドロキシメチル−７−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボ
ン酸メチルが４２．０ｍｇ（８９％）得られた。
シ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インド
ール−８−カルボン酸メチル５１．４ｍｇ（０．１０１
ｍｍｏｌ）をメタノール０．５ｍｌに溶解し炭酸カリウ
ム１６．８ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）を加え室温で５
時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸で中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残
渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：２）にて精製すると無色ガムの５
−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
ヒドロキシメチル−７−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボ
ン酸メチルが４２．０ｍｇ（８９％）得られた。
【００２６】これにトリフェニルホスフィン４７．２ｍ
ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えて無水塩化メチレン０．
５ｍｌで溶解し四塩化炭素３４．７μｌ（０．３６ｍｍ
ｏｌ）を滴下してアルゴン気流下で一晩反応させた。溶
媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると無色結晶
の５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−クロロメチル−７−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボ
ン酸メチルが３９．３ｍｇ（９０％）得られた。
ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えて無水塩化メチレン０．
５ｍｌで溶解し四塩化炭素３４．７μｌ（０．３６ｍｍ
ｏｌ）を滴下してアルゴン気流下で一晩反応させた。溶
媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると無色結晶
の５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−クロロメチル−７−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボ
ン酸メチルが３９．３ｍｇ（９０％）得られた。
【００２７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.59(9H,s),2.6
8(3H,s),3.30(1H,t,J=10Hz),3.85(1H,dd,J=2Hz,J=10H
z),3.93(3H,s),3.98(1H,dd,J=9Hz,J=11Hz),4.18-4.32(2
H,m),5.18(2H,s),7.38-7.47(5H,m),7.78(1H,br,s),8.54
(1H,br,s) （実施例４）
8(3H,s),3.30(1H,t,J=10Hz),3.85(1H,dd,J=2Hz,J=10H
z),3.93(3H,s),3.98(1H,dd,J=9Hz,J=11Hz),4.18-4.32(2
H,m),5.18(2H,s),7.38-7.47(5H,m),7.78(1H,br,s),8.54
(1H,br,s) （実施例４）
【００２８】
【化１４】
【００２９】５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−クロロメチル−７−メチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール
−８−カルボン酸メチル３９．３ｍｇ（８１μｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン１．１ｍｌに溶解し１０％パラジ
ウム炭素２３．６ｍｇを加えた。０℃にて２５％ギ酸ア
ンモニウム２６８．５μｌを滴下しアルゴン気流下で
１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し触媒
を濾去して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
すると無色結晶の３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ク
ロロメチル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール
−８−カルボン酸メチルが得られた。
ルボニル−１−クロロメチル−７−メチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール
−８−カルボン酸メチル３９．３ｍｇ（８１μｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン１．１ｍｌに溶解し１０％パラジ
ウム炭素２３．６ｍｇを加えた。０℃にて２５％ギ酸ア
ンモニウム２６８．５μｌを滴下しアルゴン気流下で
１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し触媒
を濾去して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
すると無色結晶の３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ク
ロロメチル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール
−８−カルボン酸メチルが得られた。
【００３０】これに３Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液１．
３ｍｌを加えて１時間攪拌後溶媒を留去し、５，６，７
−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２
０．３ｍｇ（８１μｍｏｌ）を加え１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４
６．６ｍｇ（２４３μｍｏｌ）の存在下、無水Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド０．８ｍｌ中アルゴン気流下にて
一晩反応させた。反応液を塩化メチレンで希釈し、水、
１０％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄して
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られ
た結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：テトラヒドロフラン＝１：１）で精製し、得られた
結晶をエーテルで洗浄すると無色結晶の１−クロロメチ
ル−５−ヒドロキシ−７−メチル−３−（５，６，７−
トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−
ｅ〕インドール−８−カルボン酸メチルが３７．７４ｍ
ｇ（８８％、３工程）得られた。
３ｍｌを加えて１時間攪拌後溶媒を留去し、５，６，７
−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２
０．３ｍｇ（８１μｍｏｌ）を加え１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４
６．６ｍｇ（２４３μｍｏｌ）の存在下、無水Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド０．８ｍｌ中アルゴン気流下にて
一晩反応させた。反応液を塩化メチレンで希釈し、水、
１０％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄して
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られ
た結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：テトラヒドロフラン＝１：１）で精製し、得られた
結晶をエーテルで洗浄すると無色結晶の１−クロロメチ
ル−５−ヒドロキシ−７−メチル−３−（５，６，７−
トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−
ｅ〕インドール−８−カルボン酸メチルが３７．７４ｍ
ｇ（８８％、３工程）得られた。
【００３１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.65(3H,s),3.2
8(1H,t,J=10Hz),3.83-3.93(1H,m),3.90(3H,s),3.91(3H,
s),3.96(3H,s),4.08(3H,s),4.45-4.49(2H,m),4.68(1H,
d,J=10Hz),6.82(1H,s),6.95(1H,s),8.31(1H,s),9.19(1
H,br,s),9.82(1H,br,s),9.90(1H,br,s) （参考例１）
8(1H,t,J=10Hz),3.83-3.93(1H,m),3.90(3H,s),3.91(3H,
s),3.96(3H,s),4.08(3H,s),4.45-4.49(2H,m),4.68(1H,
d,J=10Hz),6.82(1H,s),6.95(1H,s),8.31(1H,s),9.19(1
H,br,s),9.82(1H,br,s),9.90(1H,br,s) （参考例１）
【００３２】
【化１５】
【００３３】１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−
メチル−３−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボ
ン酸メチル３５．７４ｍｇ（６７．７μｍｏｌ）を無水
アセトニトリル１１ｍｌに溶解しアルゴン気流下１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２
０．２μｌ（１３５．４μｍｏｌ）を滴下し、３時間反
応させた。反応液を０．５Ｍリン酸二水素カリウム水溶
液で中和しクロロホルムで希釈した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて
精製すると淡黄色結晶の６−メチル−２−（５，６，７
−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニ
ル）−１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ
〔ｃ〕ピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−４（５Ｈ）−
オン−７−カルボン酸メチルが２７．９ｍｇ（８４％）
得られた。
メチル−３−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボ
ン酸メチル３５．７４ｍｇ（６７．７μｍｏｌ）を無水
アセトニトリル１１ｍｌに溶解しアルゴン気流下１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２
０．２μｌ（１３５．４μｍｏｌ）を滴下し、３時間反
応させた。反応液を０．５Ｍリン酸二水素カリウム水溶
液で中和しクロロホルムで希釈した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて
精製すると淡黄色結晶の６−メチル−２−（５，６，７
−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニ
ル）−１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ
〔ｃ〕ピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−４（５Ｈ）−
オン−７−カルボン酸メチルが２７．９ｍｇ（８４％）
得られた。
【００３４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.37(1H,t,J=4H
z),2.37(1H,dd,J=3Hz,J=8Hz),2.61(3H,s),3.65(1H,br,
m),3.83(3H,s),3.90(3H,s),3.94(3H,s),4.08(3H,s),4.4
4(2H,br,m),6.81(1H,s),6.95(1H,d,J=2Hz),7.10(1H,s),
9.30(1H,s),10.72(1H,br,s) （参考例２）
z),2.37(1H,dd,J=3Hz,J=8Hz),2.61(3H,s),3.65(1H,br,
m),3.83(3H,s),3.90(3H,s),3.94(3H,s),4.08(3H,s),4.4
4(2H,br,m),6.81(1H,s),6.95(1H,d,J=2Hz),7.10(1H,s),
9.30(1H,s),10.72(1H,br,s) （参考例２）
【００３５】
【化１６】
【００３６】６−メチル−２−（５，６，７−トリメト
キシ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）−１，
２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ〔ｃ〕ピロロ
〔３，２−ｅ〕インドール−４（５Ｈ）−オン−７−カ
ルボン酸メチル２６．０ｍｇ（５２．９μｍｏｌ）をア
セトニトリル６ｍｌに溶解し１Ｍ臭化水素水３ｍｌを加
え５０分攪拌した。０．５Ｍリン酸二水素カリウム水溶
液３ｍｌを加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２．５）にて
精製すると淡黄色結晶の１−ブロモメチル−５−ヒドロ
キシ−７−メチル−３−（５，６，７−トリメトキシ−
１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール
−８−カルボン酸メチルが３０．１９ｍｇ（９９．７
％）得られた。
キシ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）−１，
２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ〔ｃ〕ピロロ
〔３，２−ｅ〕インドール−４（５Ｈ）−オン−７−カ
ルボン酸メチル２６．０ｍｇ（５２．９μｍｏｌ）をア
セトニトリル６ｍｌに溶解し１Ｍ臭化水素水３ｍｌを加
え５０分攪拌した。０．５Ｍリン酸二水素カリウム水溶
液３ｍｌを加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２．５）にて
精製すると淡黄色結晶の１−ブロモメチル−５−ヒドロ
キシ−７−メチル−３−（５，６，７−トリメトキシ−
１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール
−８−カルボン酸メチルが３０．１９ｍｇ（９９．７
％）得られた。
【００３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.65(3H,s),3.1
5(1H,t,J= 10Hz),3.73(1H,br,m),3.915(3H,s),3.917(3
H,s),3.96(3H,s),4.06(3H,s),4.39-4.55(2H,m),4.64(1
H,d,J=10Hz),6.82(1H,s),6.92(1H,s),8.31(1H,s),9.22
(1H,br,s),9.94(2H,br,s) （参考例３）
5(1H,t,J= 10Hz),3.73(1H,br,m),3.915(3H,s),3.917(3
H,s),3.96(3H,s),4.06(3H,s),4.39-4.55(2H,m),4.64(1
H,d,J=10Hz),6.82(1H,s),6.92(1H,s),8.31(1H,s),9.22
(1H,br,s),9.94(2H,br,s) （参考例３）
【００３８】
【化１７】
【００３９】１−ブロモメチル−５−ヒドロキシ−７−
メチル−３−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボ
ン酸メチル２６．５ｍｇ（４６．３μｍｏｌ）及びクロ
ロギ酸 ｐ−ニトロフェニル１１．２ｍｇ（５５．６μ
ｍｏｌ）を無水塩化メチレン１．２ｍｌに懸濁し、氷冷
下トリエチルアミン７．７μｌ（５５．６μｍｏｌ）を
滴下して１時間攪拌した。反応液にＮ−メチルピペラジ
ン７．７μｌ（６９．４μｍｏｌ）を加え室温にて更に
一晩反応させた。
メチル−３−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボ
ン酸メチル２６．５ｍｇ（４６．３μｍｏｌ）及びクロ
ロギ酸 ｐ−ニトロフェニル１１．２ｍｇ（５５．６μ
ｍｏｌ）を無水塩化メチレン１．２ｍｌに懸濁し、氷冷
下トリエチルアミン７．７μｌ（５５．６μｍｏｌ）を
滴下して１時間攪拌した。反応液にＮ−メチルピペラジ
ン７．７μｌ（６９．４μｍｏｌ）を加え室温にて更に
一晩反応させた。
【００４０】反応液をクロロホルムで希釈し、水、１０
％炭酸水素ナトリウム水溶液 、水で順次洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１５：１）で精製すると無色結晶の１
−ブロモメチル−７−メチル−５−（４−メチルピペラ
ジン−１−イルカルボニル）オキシ−３−（５，６，７
−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−
ｅ〕インドール−８−カルボン酸メチルが２３．２８ｍ
ｇ（７２％）得られた。
％炭酸水素ナトリウム水溶液 、水で順次洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１５：１）で精製すると無色結晶の１
−ブロモメチル−７−メチル−５−（４−メチルピペラ
ジン−１−イルカルボニル）オキシ−３−（５，６，７
−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−
ｅ〕インドール−８−カルボン酸メチルが２３．２８ｍ
ｇ（７２％）得られた。
【００４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.37(3H,s),2.5
0(4H,br,s),2.68(3H,s),3.23(1H,t,J=10Hz),3.63(2H,
m),3.80(2H,m),3.81(1H,dd,J=3Hz,J=8Hz),3.92(3H,s),
3.95(3H,s),3.97(3H,s),4.08(3H,s),4.54(1H,m),4.63(1
H,m),4.75(1H,d,J=9Hz),6.90(1H,s),7.00(1H,d,J=2Hz),
8.16(1H,s),8.85(1H,s),9.35(1H,s) （参考例４）
0(4H,br,s),2.68(3H,s),3.23(1H,t,J=10Hz),3.63(2H,
m),3.80(2H,m),3.81(1H,dd,J=3Hz,J=8Hz),3.92(3H,s),
3.95(3H,s),3.97(3H,s),4.08(3H,s),4.54(1H,m),4.63(1
H,m),4.75(1H,d,J=9Hz),6.90(1H,s),7.00(1H,d,J=2Hz),
8.16(1H,s),8.85(1H,s),9.35(1H,s) （参考例４）
【００４２】
【化１８】
【００４３】１−ブロモメチル−７−メチル−５−（４
−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）オキシ−３
−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２
−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
ロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボン酸メチル
２０．４７ｍｇ（２９．３μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素−
酢酸エチルを加えた。溶媒を留去して得られた結晶をエ
ーテルで洗浄すると淡黄色結晶のｄｌ−ＫＷ−２１８９
が２１．０６ｍｇ（９８％）得られた。
−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）オキシ−３
−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２
−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
ロロ〔３，２−ｅ〕インドール−８−カルボン酸メチル
２０．４７ｍｇ（２９．３μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素−
酢酸エチルを加えた。溶媒を留去して得られた結晶をエ
ーテルで洗浄すると淡黄色結晶のｄｌ−ＫＷ−２１８９
が２１．０６ｍｇ（９８％）得られた。
【００４４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ：2.70(3H,s),
2.86(3H,br,s),3.15-3.44(2H,m),3.46-3.67(4H,m),3.78
-3.82(1H,m),3.80(3H,s),3.83(3H,s),3.85(3H,s),3.95
(3H,s),4.15(1H,br,s),4.35-4.55(4H,m),4.65(1H,br,
m),6.96(1H,s),7.00(1H,s),7.94(1H,s),10.73(1H,br),1
1.30(1H,s),12.13(1H,s) （実施例５）
2.86(3H,br,s),3.15-3.44(2H,m),3.46-3.67(4H,m),3.78
-3.82(1H,m),3.80(3H,s),3.83(3H,s),3.85(3H,s),3.95
(3H,s),4.15(1H,br,s),4.35-4.55(4H,m),4.65(1H,br,
m),6.96(1H,s),7.00(1H,s),7.94(1H,s),10.73(1H,br),1
1.30(1H,s),12.13(1H,s) （実施例５）
【００４５】
【化１９】
【００４６】実施例１と同様の方法により（３Ｓ）−３
−アセトキシメチル−５−アミノ−６−ベンジルオキシ
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドールから３−（（３Ｓ）−３−アセトキシメ
チル−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）
アミノクロトン酸メチルエステルが得られた。
−アセトキシメチル−５−アミノ−６−ベンジルオキシ
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドールから３−（（３Ｓ）−３−アセトキシメ
チル−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）
アミノクロトン酸メチルエステルが得られた。
【００４７】 ［α］D 25 ＝＋１４°（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ3 ） （実施例６）
【００４８】
【化２０】
【００４９】実施例２と同様の方法により３−（（３
Ｓ）−３−アセトキシメチル−６−ベンジルオキシ−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−５−イル）アミノクロトン酸メチルエステ
ルから（１Ｓ）−１−アセトキシメチル−５−ベンジル
オキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシカ
ルボニル−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インドールが得られた。
Ｓ）−３−アセトキシメチル−６−ベンジルオキシ−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−５−イル）アミノクロトン酸メチルエステ
ルから（１Ｓ）−１−アセトキシメチル−５−ベンジル
オキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシカ
ルボニル−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インドールが得られた。
【００５０】融点１２５〜１２７℃ 元素分析値（％） Ｃ28Ｈ32Ｎ2 Ｏ7 として ［α］D 25 ＝−７４°（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ3 ） （実施例７）
【００５１】
【化２１】
【００５２】実施例３と同様の方法により（１Ｓ）−１
−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブ
トキシカルボニル−７−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カルボ
ン酸メチルから（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−７−メ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−
ｅ］インドール−８−カルボン酸メチルが得られた。
−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブ
トキシカルボニル−７−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カルボ
ン酸メチルから（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−７−メ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−
ｅ］インドール−８−カルボン酸メチルが得られた。
【００５３】融点２１２〜２１４℃ 元素分析値（％） Ｃ26Ｈ30Ｎ2 Ｏ6 ・１／２Ｈ2 Ｏと
して ［α］D 25 ＝−３７°（ｃ＝０．２２，ＣＨＣｌ3 ） （実施例８）
して ［α］D 25 ＝−３７°（ｃ＝０．２２，ＣＨＣｌ3 ） （実施例８）
【００５４】
【化２２】
【００５５】実施例３と同様の方法により（１Ｓ）−５
−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
ヒドロキシメチル−７−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カルボ
ン酸メチルから（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−７−メチル
−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］
インドール−８−カルボン酸メチルが得られた。
−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
ヒドロキシメチル−７−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カルボ
ン酸メチルから（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−７−メチル
−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］
インドール−８−カルボン酸メチルが得られた。
【００５６】融点２０９〜２１１℃ 元素分析値（％） Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ2 Ｏ5 として ［α］D 23 ＝−７０°（ｃ＝０．２，ＣＨＣｌ3 ） （参考例５）
【００５７】
【化２３】
【００５８】実施例４並びに参考例１〜４と同様の方法
により（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−７−メチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド
ール−８−カルボン酸メチルから（Ｓ）−ＫＷ−２１８
９が得られた。
により（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−クロロメチル−７−メチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド
ール−８−カルボン酸メチルから（Ｓ）−ＫＷ−２１８
９が得られた。
【００５９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）δ：2.70(3H,s),2.
85(3H,s),3.15〜3.70(7H,m),3.75〜3.85(1H,m),3.80(3
H,s),3.82(3H,s),3.85(3H,s),3.95(3H,s),4.10〜4.24(1
H,m),4.34〜4.52(3H,m),4.65(1H,t,J=10Hz),6.96(1H,
s),7.01(1H,s),7.94(1H,brs),10.74(1H,brs),11.32(1H,
s),12.15(1H,s) ［α］D 25 ＝−２６°（ｃ＝０．３１，ＭｅＯＨ）
85(3H,s),3.15〜3.70(7H,m),3.75〜3.85(1H,m),3.80(3
H,s),3.82(3H,s),3.85(3H,s),3.95(3H,s),4.10〜4.24(1
H,m),4.34〜4.52(3H,m),4.65(1H,t,J=10Hz),6.96(1H,
s),7.01(1H,s),7.94(1H,brs),10.74(1H,brs),11.32(1H,
s),12.15(1H,s) ［α］D 25 ＝−２６°（ｃ＝０．３１，ＭｅＯＨ）
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ2
は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｘはハロゲン原
子、水酸基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカ
ルボニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基または
アリールスルホニルオキシ基を示す）で表わされるテト
ラヒドロピロロインドール誘導体、及びそれらの光学活
性体。 - 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ3 は水酸基の保護基を、Ｒ4 はアミノ基の保
護基を、Ｘ1 は保護された水酸基を示す）で表わされる
アミノクロトン酸誘導体並びにそれらの光学活性体。 - 【請求項３】 一般式（３） 【化３】 （式中Ｒ3 は水酸基の保護基を、Ｒ4 はアミノ基の保護
基を、Ｘ1 は保護された水酸基を示す）で表わされるア
ミノインドリン誘導体に３−メチルアセチレンカルボン
酸メチル、アセト酢酸メチルあるいは置換クロトン酸メ
チルを作用させ一般式（２） 【化４】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＸ1 は前記と同じ）で表わされ
るアミノクロトン酸誘導体としたのち、金属触媒存在下
で閉環することを特徴とする一般式（Ｉａ） 【化５】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＸ1 は前記と同じ）で表わされ
るテトラヒドロピロロインドール誘導体の製法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5204254A JPH06116270A (ja) | 1992-08-21 | 1993-08-18 | テトラヒドロピロロインドール誘導体及びその製法並びにその中間体 |
| AU49811/93A AU4981193A (en) | 1992-08-21 | 1993-08-19 | Tetrahydropyrroloindole derivative, process for producing the same, and intermediates therefor |
| PCT/JP1993/001158 WO1994004534A1 (fr) | 1992-08-21 | 1993-08-19 | Derive de tetrahydropyrroloindole, procede pour sa fabrication, et intermediaires a cet effet |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-222861 | 1992-08-21 | ||
| JP22286192 | 1992-08-21 | ||
| JP5204254A JPH06116270A (ja) | 1992-08-21 | 1993-08-18 | テトラヒドロピロロインドール誘導体及びその製法並びにその中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06116270A true JPH06116270A (ja) | 1994-04-26 |
Family
ID=26514367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5204254A Pending JPH06116270A (ja) | 1992-08-21 | 1993-08-18 | テトラヒドロピロロインドール誘導体及びその製法並びにその中間体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06116270A (ja) |
| AU (1) | AU4981193A (ja) |
| WO (1) | WO1994004534A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1087666A (ja) * | 1996-09-18 | 1998-04-07 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2510335B2 (ja) * | 1989-07-03 | 1996-06-26 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｄｃ―８８ａ誘導体 |
| JP3037965B2 (ja) * | 1990-06-20 | 2000-05-08 | 財団法人相模中央化学研究所 | ２―アルコキシカルボニル―２―メチル―１―オキソ―１，２，３，６，７，８―ヘキサヒドロ―ベンゾ〔１，２―ｂ；４，３―ｂ´〕ジピロール誘導体 |
| JPH0499774A (ja) * | 1990-08-14 | 1992-03-31 | Sagami Chem Res Center | ２―エピデュオカルマイシンａおよびその製造中間体 |
| JPH05178858A (ja) * | 1991-06-28 | 1993-07-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ｄｃ−８９誘導体 |
-
1993
- 1993-08-18 JP JP5204254A patent/JPH06116270A/ja active Pending
- 1993-08-19 WO PCT/JP1993/001158 patent/WO1994004534A1/ja not_active Ceased
- 1993-08-19 AU AU49811/93A patent/AU4981193A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1994004534A1 (fr) | 1994-03-03 |
| AU4981193A (en) | 1994-03-15 |
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