JPH06227958A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子又は水酸基を、Ｒ²及びＲ³はそ
れぞれ水素原子又はアルキル基を、Ｒ⁴は水素原子、ア
ルカノイル基又はベンゾイル基を示す。）で表わされる
フェニルアラニノール誘導体もしくはチロシノール誘導
体又はその塩を有効成分とする皮膚外用剤。 【効果】 本発明の皮膚外用剤は、しみ、そばかす、日
焼け後などの肌への色素沈着改善効果に優れ、かつ安定
で、安全性の高いものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、色素沈着改善効果に優
れた皮膚外用剤及びそのフェニルアラニノール誘導体又
はチロシノール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】しみ、そばかす及び日焼け後の肌への色
素沈着は、加齢に伴い発生、増加、或いは消失しにくく
なり、中高年齢層にとって悩みとなっている。これらの
色素沈着症の発症機構は未だ明確にはされていないが、
太陽光線、特に紫外線や、メラノサイト刺激ホルモンな
どの作用により、表皮メラノサイトでのメラニン合成機
能が亢進するためと考えられる。

【０００３】また、表皮角化細胞（ケラチノサイト）の
加齢に伴う角化遅延も、表皮内のメラニン顆粒密度の増
加、即ち臨床的に色素沈着が増加する症状を発現させる
ものと考えられる。これらの色素沈着部は局部的に存在
し、周囲の正常皮膚色と明らかな差異を生ずることもあ
る。

【０００４】このような後天的色素（すなわちメラニ
ン）沈着部を正常皮膚色にまで回復可能な薬剤の開発が
強く望まれており、これまでに多くの薬剤が商品化され
てきている。

【０００５】例えば近年、優れた還元能を有するビタミ
ンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）誘導体を配合した化粧料も
用いられてきた。しかしながら、ビタミンＣ誘導体は安
定性に難があるとともに、外用では効果はほとんど認め
られない。

【０００６】一方、欧米において、ハイドロキノンがし
みの治療や黒人皮膚を白くする等の薬剤として用いられ
ているが、これも物質自体の安全性（刺激性、アレルギ
ー性）に問題があり、また白斑を生じさせるケースもあ
るなどの点から薬剤として配合することには問題があ
る。その他にも種々のメラニン抑制剤が報告されてお
り、例えばイソフラボン誘導体（特開昭５８−２２５０
０４号公報）、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸（特開昭５９−１
９６８１３号公報）、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導
体（特開昭６２−５６４５９号公報）等が知られてい
る。

【０００７】しかしながら、色素沈着改善効果及び外用
剤基剤への配合性が共に優れた物質は知られていないの
が現状である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた色素
沈着改善効果を有し、かつ外用剤基剤への配合性の面で
優れた性能を有するメラニン抑制剤及びこれを配合した
皮膚化粧料を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、メラニン生成機構の研究を通して、色素沈着
を減少又は消失させる物質を得るべく鋭意検討した結
果、特定のフェニルアラニノール誘導体又はチロシノー
ル誘導体がメラニン生成抑制作用を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち本発明は、一般式（１）

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｒ¹は水素原子又は水酸基を、Ｒ²
及びＲ³はそれぞれ水素原子又はアルキル基を、Ｒ⁴は水
素原子、アルカノイル基又はベンゾイル基を示す。）で
表わされるフェニルアラニノール誘導体もしくはチロシ
ノール誘導体又はその塩を有効成分とする皮膚外用剤に
係るものである。

【００１３】一般式（１）中、Ｒ²及びＲ³のアルキル基
としては炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖の低級アルキル
基が好ましく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基等が挙げられる。またＲ⁴のアルカノイル基として
は、炭素数２〜８の直鎖又は分岐鎖の低級アルカノイル
基が好ましく、具体的にはアセチル基、プロパノイル
基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が
挙げられる。

【００１４】また、フェニルアラニノール誘導体又はチ
ロシノール誘導体（１）の塩としては、塩酸塩、硝酸
塩、硫酸塩等の無機酸塩、又はフマル酸、マレイン酸、
酒石酸、シュウ酸、クエン酸等の有機酸塩が挙げられ
る。

【００１５】本発明に用いられるフェニルアラニノール
誘導体もしくはチロシノール誘導体（１）又はその塩の
好ましい具体例としては、Ｌ−チロシノール、Ｌ−チロ
シノール塩酸塩、Ｄ−チロシノール、Ｄ−チロシノール
塩酸塩、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｌ−フェニルアラ
ニノール、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−チロシノール、Ｎ−ア
セチル−Ｌ−チロシノール、Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−チ
ロシノール、ＤＬ−α−メチルチロシノール、ＤＬ−β
−メチルフェニルアラニノールなどが挙げられ、中でも
Ｌ−チロシノール及びＬ−チロシノール塩酸塩が特に好
適である。

【００１６】フェニルアラニノール誘導体又はチロシノ
ール誘導体（１）は、従来公知の方法に従って合成する
ことができるが、その具体的製造法としては例えば以下
に示す方法が挙げられる。

【００１７】製造方法Ａ 下記反応式に従って、アルコールに（Ｒ⁵ＯＨ）フェニ
ルアラニン誘導体又はチロシン誘導体（２）を懸濁さ
せ、加熱撹拌下塩化チオニルを滴下してエステル体
（３）となし、塩基の存在下塩化ベンゾイル又は塩化ア
ルカノイルを滴下することによりベンゾイル体又はアル
カノイル体（４）とし、このエステル体（３）又はベン
ゾイル体もしくはアルカノイル体（４）をＮａＢＨ₄等
の適当な還元剤で還元することにより、一般式（１）に
おいてＲ⁴がベンゾイル基又はアルカノイル基であるフ
ェニルアラニノール誘導体又はチロシノール誘導体（１
ａ）が得られる（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０，４
２１１（１９８９））。

【００１８】

【化４】

【００１９】製造方法Ｂ 下記反応式に従って、フェニルアラニン誘導体もしくは
チロシン誘導体（５）又はそのエステル体（６）をＬｉ
ＡｌＨ₄、ＬｉＢＨ₄等の還元剤により還元することによ
り、フェニルアラニノール誘導体又はチロシノール誘導
体（１）が得られる（Ｓａｕｎｄ，Ａ．Ｋ．ｅｔ ａ
ｌ．，（１９７１），Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．
９，９３６、Ｄａｎｉｅｌ，Ｖ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，２７３（１９７
３））。

【００２０】

【化５】

【００２１】製造方法Ｃ 下記反応式に従って、フェニルアラニン誘導体又はチロ
シン誘導体（５）をジヒドロ−ビス−（２−メトキシエ
トキシ）アルミン酸ナトリウム（ＳＤＡ）により還元す
ることによりフェニルアラニノール誘導体又はチロシノ
ール誘導体（１）が得られる（Ｓａｕｎｄ，Ａ．Ｋ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｒｅｓ．，５，７（１９７３））。

【００２２】

【化６】

【００２３】このようにして得られるフェニルアラニノ
ール誘導体もしくはチロシノール誘導体（１）又はその
塩のうち、下記一般式（１′）で表わされる化合物及び
その塩は、文献未記載の新規物質である。

【００２４】

【化７】

【００２５】本発明の皮膚外用剤には、上記フェニルア
ラニノール誘導体もしくはチロシノール誘導体（１）又
はその塩を、単独で又は二種以上を組み合わせて配合す
ることができ、その配合量は、全組成中に０．０１〜５
０重量％、特に０．１〜２０重量％が好ましい。

【００２６】本発明の皮膚外用剤は、種々の形態にする
ことができるが、一般には、ローション状、乳液状、ク
リーム状、軟膏状、スティック状、有機溶媒による溶液
状、パック状、ゲル状等の化粧料とするのが好ましい。

【００２７】本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を
損ねない範囲でフェニルアラニノール誘導体又はチロシ
ノール誘導体（１）以外の任意の成分を配合することが
でき、その剤型に応じて、皮膚外用剤に通常配合される
成分、例えば精製水、エタノール、油性物質、保湿剤、
増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、粉体、香料、乳化
安定剤、pH調整剤等を配合することができる。

【００２８】具体的には、油性成分としては流動パラフ
ィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミ
ツロウ、カルナウバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級
アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成エ
ステル油、シリコーン油等が挙げられ、保湿剤としては
ソルビトール、キシリトール、グリセリン、マルチトー
ル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、１，４−ブチレングリコール、ピロリドンカルボン
酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキシプロ
ピレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙
げられ、増粘剤としてはカルボキシビニルポリマー、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カ
ラギーナン、ゼラチン等の水溶性高分子、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム等の電解質などが挙げられ、防腐剤と
しては尿素、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピ
ルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が
挙げられ、乳化剤としてはポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂
肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール
脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤が挙げられ、粉
体としてはタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シ
リカ、ベントナイト、バーミキュライト、亜鉛華、雲
母、雲母チタン、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化
ジルコニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青
等が挙げられ、pH調整剤としては乳酸−乳酸ナトリウ
ム、クエン酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤が挙げら
れる。また種々の有効成分として、アラントイン、ビタ
ミンＥ誘導体、グリチルリチン、アスコルビン酸誘導
体、コージ酸、アルブチン、パンテティン酸誘導体、プ
ラセンタエキス、抗炎症剤、ヨクイニン、各種植物抽出
物等を添加することにより、メラニン抑制効果の向上を
図ることができる。更に、種々の紫外線吸収物質を添加
することにより、日焼けの予防効果と治療効果を兼ね備
えた皮膚外用剤とすることもできる。

【００２９】本発明の皮膚外用剤は、紫外線による皮膚
の炎症、しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着部等の患
部に局所的に適用することにより、該部位を治療・改善
し、正常な皮膚色に戻すことができる。また、一般にそ
の用量は、例えばクリーム状又は軟膏状の製剤の場合、
皮膚面１cm²当り１〜２０mg、液状製剤の場合、同じく
１〜１０mgとするのが好ましいが、これに限定されるも
のではない。

【００３０】

【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００３１】合成例１ Ｌ−チロシノール塩酸塩の合成 （１）Ｌ−チロシンエチルエステル

【００３２】

【化８】

【００３３】窒素雰囲気下、無水エタノール１９０mlに
Ｌ−チロシン１９ｇ（１０４．９mmol）を加えて撹拌し
た。このサスペンジョンに塩化チオニル１１．５ml（１
５７．７mmol）を滴下した後、９５℃で４時間３０分反
応させた。反応系を減圧下濃縮して白色固体を得た。水
（pH８）／酢酸エチルで分液抽出し有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濾過して、濾液を減圧下濃縮してＬ
−チロシンエチルエステルを収量２１．１ｇ、収率９
６．１７％で得た。 分子式Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ₃，分子量２０９．２５，白色固体¹ H-NMR(200MHz,CD₃OD):δ=1.30(t,3H,J=7.2Hz),3.15(m,
2H),4.23(m,1H),4.30(q,2H,J=7.2Hz),6.82(d,2H,J=8.5H
z),7.11(d,2H,J=8.5Hz) IR(KBr):3356,2904,1736,1616,1594,1514,1490,1440,12
74,1242,1218,840cm^-1

【００３４】（２）Ｌ−チロシノール・塩酸塩

【００３５】

【化９】

【００３６】窒素雰囲気下、ＬｉＡｌＨ₄ ０．４９６
８ｇ（１３．１mmol）に無水ＴＨＦ２５mlを加えて撹拌
した。室温でこのサスペンジョンにＬ−チロシンエチル
エステル０．６５２２ｇ（３．１２mmol）を少量ずつ加
えた後５０分間反応させた。反応系に水３０mlを加えて
１Ｎ塩酸でpH７に調整し、ｎ−ブタノールで分液抽出し
た。有機層を減圧下濃縮し、さらにエタノール共沸し収
量０．５６５８ｇの抽出物を得た。この抽出物０．２３
２０ｇを少量の水に溶解し、レジンＨＰ２０３０ｇを水
で平衡化したカラム（内径３cm）にチャージして水で溶
出させた。目的物の画分を減圧下ｎ−ブタノール共沸
し、さらにエタノール共沸して、収量０．１４０８ｇの
Ｌ−チロシン・塩酸塩を得た（推定収量０．３１３８
ｇ、推定収率４９．１９％）。 分子式Ｃ₉Ｈ₁₃ＮＯ₂・ＨＣｌ，分子量２０４．６７，白
色固体¹ H-NMR(200MHz,CD₃OD):δ=2.85(d,2H,J=7.4Hz),3.53(d.
d.,1H,J=11.5,6.3Hz),3.71(d.d.,1H,J=11.5,3.6Hz),6.7
8(d,2H,J=8.5Hz),7.09(d,2H,J=8.5Hz) IR(KBr):3700〜2300,1614,1588,1492,1438,1260,1216,1
066,820cm^-1

【００３７】合成例２ Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−チロシノ
ールの合成 （１）Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−チロシンエチルエステル

【００３８】

【化１０】

【００３９】Ｌ−チロシンエチルエステル・塩酸塩１．
１７ｇ（４．７６mmol）を水１５mlに撹拌溶解した後０
℃に冷却し、ＮａＯＨ ０．５７ｇ（１４．２５mmol）
／１０ml水溶液、続いて塩化ベンゾイル０．６４ml
（０．７７ｇ）（５．４７mmol）／５mlクロロホルム溶
液を滴下した。１時間反応させた後クロロホルムで抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下
濃縮した。フラッシュシリカゲルカラム（Ｓｉｌｉｃａ
ｇｅｌ ６０（２３０−４００mesh）７０ｇ，ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３／１で平衡化）を用いて精製し、Ｎ
−ベンゾイル−Ｌ−チロシンエチルエステルを収量０．
５２ｇ、収率３４．９０％で得た。副生成物としてＮ，
Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−チロシンエチルエステルを収量
０．２６ｇ、収率１３．０８％で得た。

【００４０】（２）Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−チロシノール

【００４１】

【化１１】

【００４２】窒素雰囲気下、ＬｉＣｌ ０．１１１３ｇ
（２．６３mmol）、ＮａＢＨ₄ ０．０９９ｇ（２．６
２mmol）及び無水ＴＨＦ １０mlを撹拌混合し、Ｎ−ベ
ンゾイル−Ｌ−チロシンエチルエステル０．３６５７ｇ
（１．１７mmol）／１０ml無水ＴＨＦ溶液を滴下した。
室温１時間４０分、８５℃で４時間反応させたが原料が
消費されなかったため、さらにＬｉＣｌ ０．０４９３
ｇ（１．１６mmol）及びＮａＢＨ₄ ０．０４４２ｇ
（１．１７mmol）を加え８５℃で１時間反応させたが原
料は消滅しなかった。反応系に少量ずつ加えて未反応の
水素化ホウ素化合物をつぶした後、エーテル抽出し有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。フ
ラッシュシリカゲルカラム（７０ｇ、ヘキサン／酢酸エ
チル＝５／１で平衡化）を用いて精製した。原料のＮ−
ベンゾイル−Ｌ−チロシンエチルエステルを０．１６４
６ｇ（回収率４５．０１％）で回収した。Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｌ−チロシノールを収量０．１５９０ｇ、収率５
０．１９％で得た。 分子式Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｏ₃Ｎ，分子量２７１．３２，白色固体¹ H-NMR(200MHz,CD₃OD):δ=2.97〜2.74(m,2H),3.65(d,2
H,J=5.2Hz),4.34〜4.22(m,1H),6.72(d,2H,J=8.3Hz),7.1
0(d,2H,J=8.4Hz),7.51〜7.34(m,3H),7.73(d,2H,J=8.1H
z) IR(KBr):3464,3316,1628,1602,1518,1450,1422,1238,10
26cm^-1

【００４３】実施例３ Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシノー
ルの合成 （１） Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｌ−チロシンエチルエス
テル

【００４４】

【化１２】

【００４５】Ｌ−チロシンエチルエステル２．２６ｇ
（１０．８mmol）、無水酢酸２０ml及びピリジン触媒量
を０℃で撹拌混合し２時間３０分反応させた。反応系に
エタノール２０mlを加え無水酢酸をつぶした後減圧下濃
縮し、Ｎ，Ｏ−ジアセチル−Ｌ−チロシンエチルエステ
ルを粗収量３．１７ｇ、粗収率１００％で得た。このま
ま次の反応に用いた。 分子式Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｏ₅Ｎ，分子量２９３．３２，白色固体¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃):δ=1.23(t,3H,J=7.1Hz),1.98(s,
3H),2.28(s,3H),3.10(d,2H,J=6.0Hz),4.16(q,2H,7.1H
z),4.84(d.d.,1H,J=13.7,6.0Hz),6.22(bd,1H),7.00(d,2
H,J=8.5Hz),7.13(d,2H,J=8.5Hz) IR(KBr):3344,1742,1642,1514,1370,1220,1022cm^-1

【００４６】（２）Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシノール

【００４７】

【化１３】

【００４８】窒素雰囲気下０℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジア
セチル−Ｌ−チロシンエチルエステル１．５ｇ（５．１
１mmol）及び無水エーテル３０mlを撹拌混合し、２Ｍ
ＬｉＢＨ₄ ＴＨＦ溶液７．７ml（１５．４mmol）を滴
下した後、室温で３０分反応させた。２Ｍ ＬｉＢＨ₄
ＴＨＦ溶液３．４ml（６．８mmol）を滴下させ３時間
３０分反応させた後４０℃で１時間反応させた。さらに
２Ｍ ＬｉＢＨ₄ ＴＨＦ溶液３．４ml（６．８mmol）
を加えて５０℃で１時間反応させ原料の消滅を確認し
た。反応系に水を少量ずつ加えて未反応のＬｉＢＨ₄を
つぶした後、酢酸エチル及びブタノールで分液抽出し、
有機層を減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルカラム
（Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（２３０−４００ｍｅｓ
ｈ）７０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で平衡化、
ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ ２．２リットル、酢酸
エチル９リットル、酢酸エチル／メタノール＝１００／
１１リットル、酢酸エチル／メタノール＝５０／１ １
リットルで順次溶出）を用いて精製し、Ｎ−アセチル−
Ｌ−チロシノールを収量０．８１ｇ、収率７５．７０％
で得た。 分子式Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｏ₃Ｎ，分子量２０９．２４，白色固体¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆):δ=1.79(s,3H),2.57〜2.46(m,
1H),2.75〜2.65(m,1H),3.33(m,2H),3.9〜3.7(m,1H),4.6
3(m,1H),6.65(d,2H,J=8.3Hz),6.98(d,2H,J=8.3Hz),7.61
(bd,1H),9.03(bd,1H) IR(KBr):3600〜2500,1632,1515,1446,1377,1236,1038cm
^-1

【００４９】実施例４ Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−チロシ
ノールの合成 （１）Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−チロシンエチルエステル

【００５０】

【化１４】

【００５１】Ｌ−チロシンエチルエステル２．０ｇ
（９．５６mmol）及びピリジン２０mlを撹拌溶解し、−
１９℃に冷却後、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄ＣＯＣｌ １．３５m
l（９．８３mmol）を滴下した。５０分間反応後−８℃
まで昇温した。反応系にエタノール３ml滴下後、減圧下
濃縮した。水（pH２）／酢酸エチルで分液抽出し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。フ
ラッシュシリカゲルカラム（Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６
０（２３０−４００ｍｅｓｈ）７０ｇ、ヘキサン／酢酸
エチル＝２／１で平衡化）を用いて精製し、Ｎ−ヘキサ
ノイル−Ｌ−チロシンエチルエステルを収量２．９３
ｇ、収率９９．６６％で得た。 分子式Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｏ₄Ｎ，分子量３０７．３９，無色透明¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃):δ=2.3〜0.7(m,14H),3.15〜2.85
(m,2H),4.19(q,2H,J=7.2Hz),4.9〜4.7(m,1H),6.09(bd,1
H),6.73(d,2H,8.2Hz),6.94(d,2H,J=8.2Hz),7.42(s,1H) IR(NaCl):3600〜3100,3050〜2850,1730,1648,1516,1216
cm^-1

【００５２】（２）Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−チロシノー
ル

【００５３】

【化１５】

【００５４】窒素雰囲気下、Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−チ
ロシンエチルエステル１．０１ｇ（３．２８mmol）、無
水エーテル３０mlを撹拌混合し、２Ｍ ＬｉＢＨ₄ Ｔ
ＨＦ溶液７．３１ml（１４．６２mmol）を滴下後、５０
℃で１時間反応させた。未反応のＬｉＢＨ₄をつぶすた
めに水を少量ずつ加えた後、エーテル及び酢酸エチルで
抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
濃縮した。フラッシュシリカゲルカラム（Ｓｉｌｉｃａ
ｇｅｌ ６０（２３０−４００ｍｅｓｈ）４０ｇ、ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／４で平衡化）を用いて精製
し、Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−チロシノールを収量０．５
５ｇ、収率６３．２２％で得た。 分子式Ｃ₁₅Ｈ₂₃Ｏ₃Ｎ，分子量２６５．３５，白色固体¹ H-NMR(200MHz,CD₃OD):δ=1.7〜0.7(m,9H),2.12(t,2H,J
=7.4Hz),2.60(d.d.,1H,J=13.9,8.4Hz),2.82(d.d.,1H,J=
13.9,6.2Hz),3.51(d,2H,J=5.3Hz),4.2〜3.9(m,1H),6.70
(d,2H,J=8.5Hz),7.04(d,2H,J=8.5Hz) IR(KBr):3600〜3000,2952,2928,2860,1642,1616,1536,1
516,1454,1242,1032cm^-1

【００５５】実施例５ ＤＬ−α−メチルチロシノール
の合成

【００５６】

【化１６】

【００５７】窒素雰囲気下、ＬｉＡｌＨ₄ ０．３２４
７ｇ（８．５６mmol）及びＴＨＦ２５mlを撹拌混合し、
ＤＬ−α−メチルチロシンメチルエステル０．５０００
ｇ（２．０３mmol）を少量ずつ反応系に加えた。１時間
反応後、未反応のＬｉＡｌＨ₄をつぶすために、反応系
に水を少量ずつ加えた後、濾過して濾液を減圧下濃縮し
た。濃縮物をレジンＨＰ２０ ３０ｇを水で平衡化した
カラム（内径２．４cm）にチャージして水で溶出させ
た。目的物の画分を集め減圧下濃縮後、水（pH８）／ブ
タノール系で分液抽出し、有機層を減圧下濃縮し、ＤＬ
−α−メチルチロシノールを収量０．２０６１ｇ、収率
４５．５９％で得た。 分子式Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｏ₂Ｎ，分子量１８１．２３，白色固体¹ H-NMR(200MHz,CD₃OD):δ=1.20(s,3H),2.77(d,1H,J=13.
5Hz),2.95(d,1H,J=13.5Hz),3.44(d,1H,J=11.4Hz),3.53
(d,1H,J=11.4Hz),6.79(d,2H,J=8.2Hz),7.08(d,2H,J=8.2
Hz) IR(KBr):3600〜3100,3100〜2800,1614,1593,1494,1263,
1206,1044cm^-1

【００５８】実施例６ ＤＬ−β−メチルフェニルアラ
ニノールの合成 （１）ＤＬ−β−メチルフェニルアラニンエチルエステ
ル・塩酸塩

【００５９】

【化１７】

【００６０】窒素雰囲気下、ＤＬ−β−メチルフェニル
アラニン１．０ｇ（４．６２mmol）を無水エタノール２
０mlに撹拌溶解し、氷冷下、塩化チオニル０．５１ml
（６．９９mmol）を滴下し、８０℃で３時間３０分反応
させた。更に塩化チオニル０．２ml（２．７４mmol）を
加え８０℃で２時間反応させた。反応系を減圧下濃縮
後、エタノール／エーテル系で再結晶を行って、ＤＬ−
β−メチルフェニルアラニンエチルエステル・塩酸塩を
１〜２次晶で収量０．４４６ｇ、収率３９．４７％で得
た。 分子式Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｏ₂Ｎ・ＨＣｌ，分子量２４４．７３，
白色固体¹ H-NMR(200MHz,DMSO-d₆):δ=1.18(d,3H,J=7.1Hz),1.32
(d,3H,J=7.2Hz),4.23〜4.11(m,3H),7.32(s,5H),8.49(b
d,2H) IR(KBr):2974,2926,1737,1596,1494,1224cm^-1

【００６１】（２）ＤＬ−β−メチルフェニルアラニノ
ール

【００６２】

【化１８】

【００６３】窒素雰囲気下、ＬｉＡｌＨ₄ ０．１５７
１ｇ（４．１４mmol）及びＴＨＦ１０mlを撹拌混合し、
ＤＬ−β−メチルフェニルアラニンエチルエステル・塩
酸塩０．２０１７ｇ（０．８２４mmol）を少量ずつ加え
１時間３０分反応させた。未反応のＬｉＡｌＨ₄をつぶ
すために、反応系に水を少量ずつ加えた後、濾過して濾
液を酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
有機層を減圧下濃縮した。濃縮物を、レジンＨＰ２０
２５ｇを水で平衡化したカラム（内径２．２cm）にチャ
ージして水で溶出させ、ＤＬ−β−メチルフェニルアラ
ニノールを収量０．１１５７ｇ、収率８５．７０％で得
た。 分子式Ｃ₁₀Ｈ₁₅ＯＮ，分子量１６５．２３，白色固体¹ H-NMR(200MHz,CD₃OD):δ=1.35(d,3H,J=6.9Hz),3.2〜2.
9(m,1H),4.0〜3.7(m,2H),7.35(s,5H) IR(KBr):3468,2980,1584,1500,1044cm^-1

【００６４】試験例１ 褐色モルモット背部皮膚毛包器官培養系のチロシナーゼ
活性による評価 試験方法：メラニン合成を盛んに行っている生後８〜１
１日の褐色モルモットの背部毛包を３〜４日間培養し
た。培養中の培養液に評価サンプルを最終濃度５mMにな
るように添加し、メラニン合成を担う酵素・チロシナー
ゼ活性を３，５−³Ｈ−チロシンからの遊離トリチウム
量（³ＨＯＨ）により測定し、下記基準によりコントロ
ールと比較し評価した。その結果を表１に示す。 抑制効果 なし ０ ０〜５％ ± ５〜３５％ ＋ ３５％〜 ＋＋ 結果：

【００６５】

【表１】

【００６６】実施例１ 色素沈着改善用クリーム

【表２】 （成分） （重量％） （１）ステアリン酸デカグリセリル １．８ （２）ポリオキシエチレンセチルエーテル １．２ （３）スクワラン １２．０ （４）セタノール ６．０ （５）パルミチン酸セチル ３．０ （６）１，３−ブチレングリコール ６．０ （７）グリセリン ３．０ （８）Ｌ−チロシノール １．０ （９）精製水 残量 （１０）香料 微量 （製法）油相成分（１）〜（６）を８０℃で加熱混合
し、撹拌下で８０℃に加熱した水相成分（７）〜（１
０）を加えて乳化した後、撹拌しながら室温まで冷却す
る。

【００６７】実施例２ 色素沈着改善用乳液

【表３】 （成分） （重量％） （１）ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．０ （２）オレイン酸グリセリン １．０ （３）モノステアリン酸グリセリン ０．５ （４）スクワラン ６．０ （５）トリオクタン酸グリセリル ２．０ （６）オクタン酸セチル ２．０ （７）ステアリルアルコール ２．０ （８）１，３−ブチレングリコール ５．０ （９）グリセリン ３．０ （１０）Ｌ−チロシノール塩酸塩 ０．０５ （１１）精製水 残量 （１２）香料 微量 （製法）油相成分（１）〜（７）を８０℃で加熱混合
し、撹拌下で８０℃に加熱した水相成分（８）〜（１
２）を加えて乳化した後、撹拌しながら室温まで冷却す
る。

【００６８】実施例３ 色素沈着改善ローション

【表４】 （成分） （重量％） （１）１，３−ブチレングリコール ８．０ （２）グリセリン ４．０ （３）ヒアルロン酸ナトリウム ０．１ （４）エタノール ３．０ （５）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン デシルテトラデシルエーテル ０．３ （６）Ｎ−ヘキサノイル−Ｌ−チロシノール ０．１ （７）精製水 残量 （８）香料 微量 （製法）（１）〜（３）及び（６）の成分を分散させた
後、これに成分（７）の６０％を加えてＡとする。一方
（４）、（５）及び（８）の成分を撹拌溶解した後、こ
れに残量の成分（７）を加えＢとする。Ａを撹拌しなが
らＢを加え混合する。

【００６９】実施例４ 色素沈着改善用美容液

【表５】 （成分） （重量％） （１）１，３−ブチレングリコール ８．０ （２）グリセリン ４．０ （３）キサンタンガム ０．３ （４）コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．１ （５）ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５ （６）エタノール ３．０ （７）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン デシルテトラデシルエーテル ０．３ （８）ＤＬ−β−メチルフェニルアラニノール ２．０ （９）精製水 残量 （１０）香料 微量 （製法）（１）〜（５）及び（８）の成分を撹拌分散さ
せた後、これに成分（９）の６５％を加えてＡとする。
一方（６）、（７）及び（１０）の成分を撹拌溶解した
後、これに残量の成分（９）を加えＢとする。Ａを撹拌
しながらＢを加え混合する。

【００７０】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤に含有されるフェニ
ルアラニノール誘導体又はチロシノール誘導体（１）
は、メラニン合成に必要な酵素であるチロシナーゼの活
性を強く抑制し、また人工的に形成した色素斑中のメラ
ニン生成をも抑制する。しかも副作用をほとんど示すこ
となく、優れたメラニン沈着改善効果をもたらすもので
ある。

【００７１】従って本発明の皮膚外用剤は、しみ、そば
かす、日焼け後などの肌への色素沈着の改善効果に優
れ、かつ安定で、安全性の高いものである。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年３月１６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１７】製造方法Ａ 下記反応式に従って、アルコール（Ｒ^５ＯＨ）にフェニ
ルアラニン誘導体又はチロシン誘導体（２）を懸濁さ
せ、加熱撹拌下塩化チオニルを滴下してエステル体
（３）となし、塩基の存在下塩化ベンゾイル又は塩化ア
ルカノイルを滴下することによりベンゾイル体又はアル
カノイル体（４）とし、このエステル体（３）又はベン
ゾイル体もしくはアルカノイル体（４）をＬｉＡｌ
Ｈ_４、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ_４等の適当な還元剤で還元
することにより、フェニルアラニノール誘導体又はチロ
シノール誘導体（１）が得られる（Ｍｉｃｈａｅｌ
Ｅ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，３０，４２１１（１９８９）；Ｓａｕｎｄ，Ａ．
Ｋ．ｅｔ ａｌ．，（１９７１），Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．
Ｃｈｅｍ．９，９３６； Ｄａｎｉｅｌ，Ｖ．Ｓ．ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，２７３（１
９７３））。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１８】

【化４】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】削除

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】削除

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２１】製造方法Ｂ 下記反応式に従って、フェニルアラニン誘導体又はチロ
シン誘導体（５）にジヒドロ−ビス−（２−メトキシエ
トキシ）アルミン酸ナトリウム（ＳＤＡ）を作用させる
ことにより、カルボキシル基をエステル化することなく
還元することができ、フェニルアラニノール誘導体又は
チロシノール誘導体（１）が得られる（Ｓａｕｎｄ，
Ａ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏ
ｔｅｉｎＲｅｓ．，５，７（１９７３））。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 9283−4Ｃ (72)発明者 矢田 幸博 栃木県芳賀郡二宮町久下田西１丁目115− １ (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子又は水酸基を、Ｒ²及びＲ³はそ
   れぞれ水素原子又はアルキル基を、Ｒ⁴は水素原子、ア
   ルカノイル基又はベンゾイル基を示す。）で表わされる
   フェニルアラニノール誘導体もしくはチロシノール誘導
   体又はその塩を有効成分とする皮膚外用剤。
2. 【請求項２】 一般式（１′） 【化２】 （式中、Ｒ¹は水素原子又は水酸基を、Ｒ²及びＲ³は水
   素原子又はアルキル基を、Ｒ⁴′は水素原子又はアルカ
   ノイル基を示す。ただし、Ｒ³及びＲ⁴′が同時に水素原
   子となることはない。）で表わされるフェニルアラニノ
   ール誘導体もしくはチロシノール誘導体又はその塩。