JPH0649644B2 - リリ−ス制御デイバイス - Google Patents

リリ−ス制御デイバイス

Info

Publication number
JPH0649644B2
JPH0649644B2 JP59153898A JP15389884A JPH0649644B2 JP H0649644 B2 JPH0649644 B2 JP H0649644B2 JP 59153898 A JP59153898 A JP 59153898A JP 15389884 A JP15389884 A JP 15389884A JP H0649644 B2 JPH0649644 B2 JP H0649644B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
control device
release control
hydrogel
release
active substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59153898A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6042321A (ja
Inventor
ニール・ボネツト・グラハム
マリオン・アイリーン・マクニール
デビツト・アンソニー・ウツド
Original Assignee
ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド filed Critical ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド
Publication of JPS6042321A publication Critical patent/JPS6042321A/ja
Publication of JPH0649644B2 publication Critical patent/JPH0649644B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/48—Polyethers
    • C08G18/4833—Polyethers containing oxyethylene units
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/65—Low-molecular-weight compounds having active hydrogen with high-molecular-weight compounds having active hydrogen
    • C08G18/66—Compounds of groups C08G18/42, C08G18/48, or C08G18/52
    • C08G18/6666—Compounds of group C08G18/48 or C08G18/52
    • C08G18/667—Compounds of group C08G18/48 or C08G18/52 with compounds of group C08G18/32 or polyamines of C08G18/38
    • C08G18/6674—Compounds of group C08G18/48 or C08G18/52 with compounds of group C08G18/32 or polyamines of C08G18/38 with compounds of group C08G18/3203
    • C08G18/6677—Compounds of group C08G18/48 or C08G18/52 with compounds of group C08G18/32 or polyamines of C08G18/38 with compounds of group C08G18/3203 having at least three hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2210/00—Compositions for preparing hydrogels

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はリリース制御デイバイス(controlledrelease d
evice)、特に活性物質リリースの持続性と制御性が高め
られたリリース制御デイバイスに関する。
従来の技術 英国特許第２０４７０９３Ｂ号および同第２０４７０９
４Ｂ号明細書には、活性物質とポリマー性キヤリヤーを
含有するリリース制御組成物が開示されている。該ポリ
マー性キヤリヤーは、官能度(functionality)に対する
数平均分子量の比が1,000以上の残基を有し、これはポ
リエチレンオキシドを含み、ウレタン基によつて架橋さ
れる。多くの治療上および予防上に薬物処置において
は、薬物を一定の配分速度（いわゆるゼロオーダーリリ
ース）で長時間にわたつて患者に持続的に投与するのが
有利である。前記のようなリリース制御組成物と組み合
せたときにこの目的を達成するいくつかの活性物質が見
出されている。
発明が解決しようとする問題点 しかしながら、最初は乾燥した状態のヒドロゲルからの
活性物質のリリース挙動は複雑で、活性物質の物理化学
的性質（特に溶出媒体中の溶解特性および分子の大き
さ）、ヒドロゲルの形態、およびヒドロゲルの物理化学
的性質（特に拡散温度における溶出媒体中での装置の膨
潤速度と平衡膨潤）を含むいくつかのパラメーターに左
右される。平衡膨潤が200pphもしくはそれ以上で、投与
に適した寸法の最初は乾燥した状態のヒドロゲル（例え
ばポリエチレンオキシド）からの、溶出媒体（例えば水
性媒体）中での溶解度が良好の活性物質のリリース挙動
は一定ではなく、リリース速度は最初が大きいが、短時
間のうちに徐々に低下する。
本発明は限定的ではないが、ヘルペス シンプレツクス
IIウイスルに起因する性的交渉による感染疾患の治療に
特に関する。現在のところ、このウイルスおよび／また
はその複製体をリチウム塩によつて撲滅することは知ら
れているが、この疾患の効果的な療法は見出されていな
い。しかしながら、リチウム塩は非常に溶解性が高く、
すみやかに体外へ排出される。
本発明は、膨潤性ヒドロゲルからの活性物質のリリース
挙動を高度に制御する、膨潤制御ヒドロゲルに広範囲に
適用できる改良されたリリース制御デイバイスを提供す
るものである。また本発明は、特にヘルペス シンプレ
ツクスIIウイルスの撲滅に有効なリチウム塩薬剤を提供
する。
問題点を解決するための手段 本発明の１つの観点によれば、ヒドロゲル(i)およびこ
れと組み合された活性物質(ii)を含むデイバイスであつ
て、該デイバイスの少なくとも１つの表面の少なくとも
一部分に、水性媒体に対して不浸透性の層(iii)を有し
たリリース制御デイバイスが提供される。
ヒドロゲル(i)は天然もしくは合成の有機もしくは無機
物質（例えばシリカゲル）を含んでいてもよい。ヒドロ
ゲル構造を調整することによつて高度な制御を達成する
ことができるので、ヒドロゲルは有機物質にするのが好
ましい。再製(reproducibility)の理由から、ヒドロゲ
ルは合成物質にするのが好ましい。
天然の有機物質としては架橋ビオポリマー、例えばスタ
ーチ、デキストランおよびセルロースのような架橋多糖
類、コラーゲンやゼラチンのような架橋蛋白質もしくは
ポリペプチド等が例示される。
適当なヒドロゲルには以下のモノマー群： (a)（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミド、未
置換もしくはヒドロキシ−置換されたプロピル、エチル
もしくは他のアルキル（メタ）アクリレートもしくはポ
リ（オキシエチレン）（メタ）アクリレート、 (b)置換もしくは未置換の、環原子数３〜６の環状モノ
もしくはポリエーテル、または環原子数３の環状イミン
および (c)置換もしくは未置換のビニルアルコール、アルデヒ
ド、エーテル、アセタール、ケトン、エステル、無水物
または置換もしくは未置換のＮ−もしくはＣ−ビニル複
素環化合物 の少なくとも１種から誘導可能な残基を有する合成の親
水性のホモ−もしくはコポリマーを含まれる。
「（メタ）アクリル」という用語は「メタアクリル」も
しくは「アクリル」または両者を含むコポリマーを意味
する。
前記(b)群のモノマーにはエポキシド、例えばエチレン
オキシド、プロピレンオキシド、1,2−エポキシブタ
ン、2,3−エポキシブタン グリシジルエーテル、Ｎ−
（エポキシ置換）複素環化合物、例えばＮ−（2,3−エ
ポキシプロピル）−ピロリドン、エピハロヒドリン（こ
れら自体は環状エーテルではなく、これらから誘導可能
なホモーおよびコポリマー：エピフルオロヒドリン、エ
ピハロヒドリンおよびエピブロモヒドリン等）が含まれ
る。他の環状モノーもしくはポリエーテルにはオキセタ
ン、テトラヒドロフラン、ジヒドロプラン、ジオキソラ
ンおよびトリオキサンが含まれる。これらから誘導可能
なホモーおよびコポリマーには部分的にアルキルエーテ
ル化されたＣ１〜Ｃ４セルロースおよびスターチ、ホモ
ーおよびコーポリ（アルキレンオキシド）、例えばポリ
オキシメチレン、ポリエチレングリコール、ピリプロピ
レングリコール、およびイソシアネートもしくは不飽和
環状エーテル基によつて架橋されていてもよいマレイン
酸のようなジカルボキシレート酸によるこれらのポリエ
ステル等が含まれる。
前記(c)群のモノマーにはメチルおよびエチルビニルエ
ーテル、メチルビニルケトン、メタアリルアルコール、
無水マレイン酸、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカ
ルバゾール、Ｃ−ビニルピリジン、Ｎ−ビニルオキサゾ
ール、Ｎ−ビニルメチルオキサゾリドン、ビニルフオル
マール、ビニルブチラール、ビニルメトキシアセタール
等が含まれる。これらから誘導されるホモ−およびコポ
リマーにはポリビニルアセテートおよびポリビニルアル
コールが含まれる。
合成の親水性ホモーもしくはコポリマーを化学的に架橋
してヒドロゲルを形成させてもよい。非常に満足すべき
方法でこれをおこなつて、微細に分割されたヒドロゲル
を得る一般的な方法が英国特許第２０９０２６４Ｂ号明
細書に開示されている。親水性ポリマーが、活性水素を
有する官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、メルカ
プト、カルボン酸、リン酸、アミド、チオリツクもしく
はチオニツク類似体）を含む場合には、ジ−もしくはポ
リ−イソシアネート〔例えばビス−（４−イソシアナト
フエニル）メタン〕またはジ−もしくはポリ−線状も
しくは環状のオレフイン性不飽和エーテル（例えばアク
ロレインテトラマー）との反応によつて化学的な架橋を
おこなつてもよい。例えば英国特許第２０４７０９３Ｂ
号明細書、同第２０４７０９４Ｂ号明細書および英国特
許出願第２１０８５１７Ａ号明細書に開示されているよ
うに、ジイソシアネートもしくはジーオレフイン性不飽
和エーテルを使用する場合には、少なくとも３個の活性
水素を有する反応体を存在させて化学的な架橋を確実に
しなければならない。
特に親水性ポリマーが高分子量（例えばｎ＞2,0000）
を有する場合には、２以上の官能度を有するモノマーを
親水性ポリマーと組み合せて重合させることによつて複
雑な架橋をおこなつてもよい。このようなモノマーにジ
−およびポリ−オレフイン性不飽和炭化水素、例えばジ
ビニルベンゼンもしくはイソプレン、ジ−およびポリ−
オレフイン性不飽和エステルもしくはエーテル、例えば
アクロレインテトラマー、トリアリルシアヌレートもし
くはグリコールジメタアクリレートが含まれる。
親水性および疎水性の両方の部分を有するブロツクコポ
リマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシド
のような高位アルキレンオキシドとのブロツクコポリマ
ー）も非常に適している。
好ましくは、ヒドロゲル(i)はホモ−もしくはコポリ−
（アルキレンオキシド）、就中ポリ（エチレンオキシ
ド）を含む。また、ポリ（アルキレンオキシド）をイソ
シアネートもしくは不飽和環状エーテル基との反応によ
つて架橋するのが好ましい。このようなヒドロゲルの非
常に満足すべき例およびそれらの調製法は前記特許およ
び特許出願の明細書に開示されている。
本発明は活性物質(ii)、特に、排他的ではないが、長時
間にわたつてリリース可能な生物学的活性物質の配合に
広範囲に適用できる。本発明によるリリース制御デイバ
イスに組み入れてもよい生物学的活性物質群には、フレ
ーバリング(flavouring)、医薬、静菌剤、殺ウイルス
剤、農薬、例えば、殺虫剤、殺線虫剤、軟体動物駆除剤
および殺幼虫剤、除草剤、殺菌剤、殺藻剤、局所薬もし
くは皮膚薬、海洋生物生成防止用防汚剤、蛋白質、例え
ば酵素、ペプチド、微生物および植物の親水培養塩およ
び滋養剤および防腐剤、獣医用微量金属配合剤、動物農
業用の他の成長促進フアクター、例えば抗貧血製剤およ
び蛋白同化ステロイド等が含まれる。生物学的活性物質
として少なくとも１種の薬剤を含有する本発明デイバイ
スが特に重要である。
従つて本発明によるデイバイスは、獣医を含む内科およ
び外科の分野、園芸および農業の分野、これら以外の分
野等広範囲に利用できる。
本発明によるリリース制御デイバイスに使用してもよい
特定の薬剤群には人工妊娠中絶薬、例えばプロスタグラ
ンジン、催眠薬、鎮静剤、トランキライザー、抗発熱
薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、抗咳剤、抗痙攣剤、筋
肉弛緩薬、抗腫瘍剤、例えば悪性腫瘍形成の治療に用い
る抗腫瘍剤、局所麻酔薬、抗パーキンソン剤、局所薬も
しくは皮膚薬、利尿剤、例えばヨー化カリウムのような
カリウム含有利尿剤、精神病治療製剤、例えば躁鬱病治
療用リチウム含有製剤もしくは精神分裂病治療用プロス
タグランジン含有製剤、抗痙攣剤、抗潰瘍剤、病原体に
よる感染症の治療に用いる抗菌剤を含む種々の物質を含
有する製剤、例えばメトロニダゾール、抗寄生中剤およ
び他の抗菌剤、抗マラリア剤、心血管剤、ホルモン含有
製剤、例えばアンドロゲンホルモン、エストロゲンホル
モンおよびプロゲステロンホルモン、特にエストラジオ
ールのようなステロイドを含有する製剤、交感神経興奮
剤、低血糖症剤、避妊薬、栄養剤、種々の活性タイプの
酵素含有製剤、例えばキモトリプシン含有製剤、鎮痛剤
含有製剤、例えばアスピリン含有製剤、殺線虫剤を含む
多くの他の活性タイプの薬剤、および獣医の分野で用い
る他の薬剤等が含まれる。活性物質混合物をリリース制
御デイバイスに組み入れてもよい。
本発明によるリリース制御デイバイスは、活性物質とし
て少なくとも１種の天然もしくは合成の性ホルモン、例
えばエストロゲンもしくはプロゲストゲンを適当に含有
した避妊デイバイスとして使用してもよい。適当なプロ
ゲストゲンには天然のプロゲステロンおよびその合成類
似体、例えば１１−デヒドロプロゲステロン、デラルチ
ン、２１−フルオロ−１７−アセトキシ−６−α−メチ
ルプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテー
ト、メゲストロールアセテート、クロルマジノンアセテ
ート、エチステロン、ジメチステロン、Ａ−ノルプロゲ
ステロン、１９−ノルプロゲステロン、２１−ノルプル
ゲステロン、ノルメタンドロン、ノルエチノドレル、ノ
ルエチンドロンおよびそのアセテート、ＤＬ−およびＤ
−ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、エチノジオー
ルジアセテート、リンストレノール、エチニルエストラ
ジオール、レトロプロゲステロン、デドロゲルステロ
ン、ノルビノドレル、キンゲストラノールアセテート、
ノルエチステロンおよびそのアセテートおよびエナンテ
ート、アナゲステロンアセテート、メドロゲストン、ク
ロマゲストン、アリルエストレノールおよびシンゲスト
ール等が含まれるが、好ましくはプロゲステロンであ
る。適当なエストロゲンには天然のβ−エストラジオー
ルおよびその合成類似体、主としてエチニルエストラジ
オールもしくはメストラノール等が含まれるが、好まし
くはβ−エラストラジオールである。
本発明によるリリース制御デイバイスは、例えばインシ
ユリンおよびコバラミンのリリースをそれぞれ制御して
糖尿病および悪性貧血症の治療においても有用である。
さらに、本発明によるリリース制御デイバイスは熱帯性
疾患、例えばマラリア、癩病、住血吸虫症および肝吸虫
症等の予防と治療の両方の処置に特に適している。これ
らの疾患および他の熱帯性疾患の処置に使用する、本発
明によるリリース制御デイバイスの生物学的活性物質と
しての薬剤には、キニン、スルフオンアミド、リフアミ
シン、クロフアジミン、チアンブタシン、クロルフエニ
ル誘導体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリメタ
ミン、スルフアジアジン、トリメトプリム、キノリン誘
導体、例えばパマキン、クロロキン、ペンタキン、プリ
マキンおよびアモジキン、パラロスアニリン、スルフア
メチゾール、キナクリン、ダプソン、ナトリウムスルフ
オキソン、スルフエトロン、ナトリウムヒドノカルペー
ト、およびナトリウムチヨールムーグレート等が含まれ
る。特に有効な薬剤はシクログアニル、ピリメタミンお
よびスルフアジンである。
本発明によるリリース制御デイバイスは獣医の分野にお
いても非常に適している。例えば、一般的な抗菌活性に
対する抗体製剤、畜牛のアナプラズマ病の処置用抗体製
剤、外部寄生虫（例えばシロアリ）および内部寄生虫
（例えば節足動物、線虫の幼虫、肺線虫および一般的な
円虫）の両方に対して広範囲の活性スペクトルを示す製
剤〔これらはアバーメクチン(avermectin)を含んでいて
もよい〕、トレモトード(tremotode)、条虫および回虫
感染症に対して活性を示す製剤〔これらはアモスカネー
ト(amoscanate)およびプラジカンテル(praziquantel)を
含んでいてもよい〕、畜牛のセイレリア(theileria)に
対して活性を示す製剤（これらはメノクトンのような生
物学的に活性なナフトキノンを含んでいてもよい）、畜
牛、馬および犬のバベシア病に対して活性を示す製剤
〔これらはベレニル(berenil)、アミドカーブ(amidocar
b)およびジアンプロン(diampron)を含んでいてもよ
い〕、羊や畜牛の肝吸虫およびヘモンクス(Haemonchus)
種に対して活性を示す製剤〔これらはクロサンテル(clo
santel)を含んでいてもよい〕等が挙げられる。
本発明の特に好ましい態様によれば、活性物質がリチウ
ム化合物、好ましくはリチウム塩、就中ハロゲン化リチ
ウム、例えば塩化リチウムのような可溶性リチウム塩で
あるヘルペス シンプレツクスIIウイルス処置用リリー
ス制御デイバイスが提供される。
本発明の別の好ましい態様によれば、プロスタグラシジ
ン放出用のリリース制御デイバイスが提供される。この
ようなリリース制御デイバイスは身体に種々の効能をも
たらす（例えば、精神分裂症、特にPGE1の処置に有用で
ある。）しかしながら、女性およびヒト以外の動物の雌
の生殖系に及ぼす作用において特に重要である。この作
用によつて、本発明によるリリース制御組成物は人工妊
娠中絶薬として、また陣痛誘発や避妊において、あるい
は子宮頸部の機能不全の治療、特にヒト以外の動物の雌
における人工授精前の投与において有用である。プロス
タグランジンの天然に存在する類似体および合成の類似
体の両方とも重要である。
生殖において重要な天然のプロスタグランジンはＥおよ
びＦグループのもの、例えばPGE1、PGF１α、PGE2、PGF
２α、PGE3およびPGF３αであるが、PGI2（プロスタシ
クリン）、PGE2およびPGF２αが特に重要である。合成
のプロスタグラシジン（類似体）としては特にPGE2とPG
F２α誘導体が例示され、臨床的に有望な特定の誘導体
は１５−メチル−PGF2、PGF２α、16,16−ジメチル−PGE
2、16,16−ジメチル−PGE2パラベンズアルデヒドセミカ
ルバゾンエステル、１６−フエノキシ−17,18,19,20−
テトラノル−PGE2および16,16−ジメチル−トランス△
２−PGE1（これは例えばメチルエステルのようなエステ
ルの形で本発明によつて配合するのに非常に好適であ
る）等である。もちろん、特定のプロスタグランジンは
特定の用途に対して特に重要であり、例えばPGE2は陣痛
誘発において重要であるが、16,16−ジメチルトランス
△２−PGE1は妊娠中絶誘発において重要である。本発明
は、現在のところ人工妊娠中絶薬として知られかつ使用
されているものと類似するが修正された特性、例えばよ
り強い効能、より長い持続作用およびより大きな特異性
を有するその後に調製された新規なプロスタグランジン
誘導体にも適用できる。従つて例えば、１６−（３−ト
リフルオロメチルフエノキシ）−17,18,19,20−テトラ
ノル−PGF２αのような「ルテオリテイツクな(luteolyt
ic)」プロスタグランジンおよび避妊薬としてのそれら
の用途が重要である。所望により、ポリマー性キヤリヤ
ーは２種またはそれ以上のプロスタグランジンと組み合
せてもよい。
「組み合せる(incorporate)」ということは、ここで
は、活性物質(ii)をヒドロゲル(i)中に均一もしくは不
均一に分散させるか、ヒドロゲル中のレザバー内に入れ
るか、またはこれらの両方を意味する。
本発明によるリリース制御デイバイスは種々の形態に成
形してもよく、例えばロツド、スラブ、フイルム、半球
体、または中空もしくはシヌソイドのような周期的プロ
フイールとしてもよい。
不浸透性層(iii)は好ましくは疏水性であり、活性物質
(ii)に対しても不浸透性である。不浸透性層(iii)はデ
イバイスの少なくとも１つの表面（好ましくは湾曲表
面）の全面をおおい、これによつてその上の少なくとも
１つのオリフイスを限定し(define)、該オリフイスを通
してヒドロゲル(i)と水性媒体とを接触させるのが適当
である。デイバイスをロツド、スラブまたはフイルムに
成形する場合は、不浸透層は、それぞれがオリフィスを
有しているプロフィールの一端または両端（必ずしもそ
うではないが、通常は実質上平坦で最も小さい部分の表
面）を除く実質上すべての表面をおおう。このようなデ
イバイス、特に１つのオリフイスのみを有するデイバイ
スは不浸透層を有さない類似のデイバイスに比べて非常
に長いリリース半減期を有する。ディバイスがその長手
方向に沿って、単一のもしくは２個の正弦プロフィール
を形成する場合（第１の正弦プロフィールは第２のもの
と鏡映関係にあつてもよく、または位相がずれていても
よい）、不浸透層は一端もしくは両端プロフイールを除
いて表面の実質上すべてをおおつてもよい。このような
デイバイス、特に１つのオリフイスのみを有するデイバ
イスは脈動的なリリース速度を示す。デイバイスを半球
体に成形する場合、不浸透性層はポーラーオリフイスを
除く実質上すべての表面をおおってもよく、その場合デ
ィバイスは非常に長時間にわたるリリースをもたらし、
そのリリース速度は経時的に増加するか一定となる。こ
のようなデイバイスの全湾曲表面が不浸透性層によつて
おおわれ、エカトーリアル表面がオリフイスとしておお
われない場合、リリース速度は経時的に減少する。
このデイバイスはヒドロゲルのリングとして成形し、不
浸透層が、オリフイスとして作用する典型的には円筒状
の内部表面を除く全表面をおおうようにしてもよい。こ
のようなデイバイスはより長いリリース半減期を与え、
そのリリース速度は経時的に一定もしくは増加する。
さらに、例えばロツドとして成形されていてもよいデイ
バイスを実質上完全におおう層に複数のオリフイスを設
けることによつてリリース半減期の非常に正確な調整が
可能となる。
上述の態様のデイバイスはすべて簡単な技法によつて作
ることができる。円筒状およびスラブ状デイバイス用ヒ
ドロゲルはモールド成形もしくは反作用的な押し出し成
形によつて連続的に製造してもよい。次いでヒドロゲル
を熱可塑性エラストマーの有機溶液中で浸漬被覆処理に
付し（複数の被覆層を設けてもよい）、または前成形さ
れたシリコン、天然もしくは合成ポリジエンもしくはブ
チルエラストマーを用いてスリーブを付け、次いで所望
の大きさに切断する（この切断によつて１つまたは２つ
のオリフイスが露出する）。このスリーブ付与処理はス
リーブ内に膨潤剤を入れるか、または特にロツドもしく
はスラブに関する好ましい態様においてはヒドロゲルを
本出願人の係属中の他の出願明細書に記載のようにして
変形させることによつて容易にしてもよい。半球状およ
びシヌソイド状デイバイス用ヒドロゲルはモールド成形
し、被覆し（好ましくは浸漬被覆による）、実質上同じ
方法によつて切断する。半球状体はスプルーを通してタ
ンデム(tandem)にモールド成形し、被覆後、各半球体に
ポーラーオリフイスが露出するように切断してもよい。
オリフイスは完全に被覆されたデイバイスにレーザー光
線を照射することによつて形成させてもよい。リング状
デイバイス用ヒドロゲルは、最初はロツドとして成形
し、切断し、被覆後に軸方向に穿孔することによつて成
形してもよい。
スプレーおよびパウダー被覆法を利用して、前記の場合
とは別に乾性油、アルキツド、ウレタン、アクリルおよ
びエポキシドを含んでいてもよい不浸透被覆層を形成さ
せてもよい。インサイチュ(insitu)硬化をおこない、既
知の方法における熱、ＵＶ、もしくは電子線照射によつ
て補強してもよい。
本発明によるデイバイスは不浸透性層を有さない類似の
デイバイスに比べて非常に長いリリース半減期を示す。
この有用なデイバイスはそのまま使用してもよく、ま
た、薬剤形態の大きさを小さくするために利用してもよ
く、あるいは両方に利用してもよい。従つて、このデイ
バイスは経口用薬剤の配合に特に適している。
比較例 ポリエチレンオキシドヒドロゲルを英国特許第２０４７
０９３Ａ号明細書の実施例１に実質上記載されたように
して、ポリエチレンオキシド（ｎ＝8,300）１モルを
1,2,6−ヘキサントリオール0.75モルおよびビス−（４
−イソシアナトシクロヘキシル）メタン2.125モルと反
応させることによつて調製した。このヒドロゲルの水中
（２０℃）での平衡膨潤は、ヒドロゲルの初期乾燥重量
に基づいて４００pphであつた。
３本のヒドロゲルシリンダー（直径６mm、長さ１５mm）
をキヤステイングによつて製造した。第１のシリンダー
は２０枚のデイスク（厚さ約0.75mm）に切断し、第２の
シリンダーは６枚のピース（厚さ約2.5mm）に切断し、
第３のシリンダーはそのままで用いた。２０枚のデイス
ク、６枚のピースおよびそのままのシリンダーをLiCl溶
液（４mgml -1）中で膨潤させ、乾燥させた。３つのサイ
ズ０ハードゼラチンカプセル内にそれぞれ２０枚のデイ
スク、６枚のピースおよびそのままのシリンダーを収納
し、ふたをした。
模擬経口投与をするために、収納カプセルを別々に３７
℃の0.01Ｎ塩酸に浸漬し、Grant振盪恒温槽内（３７
℃）において２００振動／分で振盪した。少量のメチル
バイオレツトを含む第４のカプセルも該塩酸中に浸漬
し、カプセルが崩壊するまでの時間を確かめたところ１
０分間であつた。塩酸のアリコートを周期的に取り出
し、その中のリチウム含有量を原子吸収スペクトロスコ
ピー(Perkin Elmer社製原子吸収スペクトロフオトメー
ター３６０型）によつて測定した。取り出した塩酸は、
最初は、新しい0.01Ｎ塩酸（３７℃）で補充し、１時間
後は蒸留水（３７℃）で補充した。
結果を第１ａ図〜第３ｂ図に示す。
以下、本発明を実施例によつて説明する。
実施例１〜３は本発明によるリリース制御リザバーデイ
バイスの製造例を示すもので、実施例３においては、塩
化リチウム約１ｇが一週間にわたつて実質上一定のリリ
ース速度を示すことが確認された。フリクシヨン以外の
手段によつてプラグを保持しない場合では、高い浸透圧
がこれらを追い出し、実験を損うので例示しなかつた。
実施例 実施例１ 英国特許第２０４７０９３Ｂ号明細書に実質上記載され
たようにして２種のポリエチレンオキシドヒドロゲルを
調製した。即ち、ポリエチレンオキシド（ｎ＝3,20
7）１モルを1,2,6−ヘキサントリオール１モルおよびビ
ス−（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン2.5モ
ルと反応させるか、または同じポリエチレンオキシド１
モルを1,2,6−ヘキサントリオール ２モルおよびビス
−（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン４モルと
反応させることによつてヒドロゲルを調製した。
第２のヒドロゲルを用いた中空シリンダー（外径１２m
m、内径６mm、厚さ３mm、長さ３０mm）をキヤステイン
グによつて製造した。内部環状溝をその口部近くのシリ
ンダーから機械加工し、空洞内に塩化リチウム結晶１ｇ
を装填した。第１のヒドロゲルから、該環状溝に適合す
るプラグをキヤステイングによつて調製した（このヒド
ロゲルは膨潤性が高いため、膨潤によつてきつちりと密
着する）。得られたシリンダー状リザバーを、シリコン
ゴムチユーブ（内径８mm、壁厚1.6mm；Esco Rubber社
製、半透明シリコンゴムチユーブ「Silescol」）を用い
てきつちりと合わせておおつた。チユーブはジエチルエ
ーテル中で５分間膨潤させて軟化させ、これによつて膨
潤チユーブ内へのヒドロゲルシリンダーの挿入を容易に
した。ジエチルエーテルは層流キヤビネツトおよび真空
中で急速に蒸発させた。シリコンゴムはシリンダーより
も８mm長くし、膨潤中にシリンダーの湾曲壁がおおわれ
るようにする。シリコンゴムは線状に等間隔に穿設され
た直径約2.0mmの小孔１６個を有する。
このようにして形成されたリリース制御リザバーデイバ
イスを３７℃の蒸留水中に浸漬し、装置のまわりに塩化
リチウムのスタテイツク層が形成されるのを避けるため
に同温度の恒温振盪槽内で振盪させた。水アリコートを
周期的に取り出し、その中のリチウム含有量を原子吸引
スペクトロスコピーによつて測定した。
得られた結果を第４ａ図および第４ｂ図に示す。
実施例２ サイズ０ハードゼラチンカプセルに塩化リチウム結晶を
入れ、ふたをし、これをモールドとなるポリエチレン製
瓶（内径１２mm、長さ５５mm）の中心軸にナイロン糸を
用いて吊り下げた。実施例１に記載した第２の反応体混
合物をカプセルのまわりのモールド内に注型した。半径
方向に対置した(radially-opposed)軸方向の切れ目を瓶
に入れて瓶を除去することによつてシリンダー（１２mm
×５０mm）をモールドから取り出した。次いで実施例１
に記載のようにして、８個の小孔を有するシリコンゴム
チユーブを用いてきつちりとおおつた。
このようにして得られたリリース制御リザバーデイバイ
スを実施例１に記載の試験に付し、結果を第５ａ図およ
び第５ｂ図に示す。
実施例３ ２つのサイズ０ハードゼラチンカプセルに塩化リチウム
１ｇを入れ、ふたをし、これを実施例１に記載の第２の
ヒドロゲル中空シリンダー内に挿入した。別々にキヤス
テイングによつて製造した実施例１記載の第１ヒドロゲ
ルプラグをシリンダー内に挿入し、シリンダーとプラグ
を半径方向に通したスチールピンによつて保持した。次
いで実施例２に記載のようにしてシリンダーをきつちり
と合つたシリコンゴムチユーブでおおつた。
このようにして得られたリリース制御リザバーデイバイ
スを実施例１に記載のようにして試験し、結果を第６ａ
図および第６ｂ図に示す。
実施例４ 実施例４は、実施例１〜３の場合よりも水中での平衡膨
潤が小さいヒドロゲルを含み、プラグが膨潤に際して離
脱しないリリース制御リザバーデイバイスの製造例を示
す。
実施例１に記載のようにして、ポリエチレンオキシド
（ｎ＝3,330）１モルを1,2,6−ヘキサントリオール４
モルおよびビス−（４−イソシアナトシクロヘキシル）
メタン７モルと反応させることによつてポリエチレンオ
キシドヒドロゲルを調製した。このヒドロゲルからキヤ
ステイングによつて中空シリンダー（外径１２mm、内径
６mm、基部厚さ４mm、長さ５０mm）を形成させた。シリ
ンダー状空洞に塩化リチウム結晶１ｇを入れ、同じヒド
ロゲルのプラグ（直径６mm、長さ６mm）をきつちりと挿
入した。実施例２と同様にして、得られたシリンダー状
リザバーをおおつた。
このようにして得られたリリース制御リザバーデイバイ
スグをGrant振盪恒温槽内の蒸留水（３７℃）に浸漬さ
せた。リリース媒体を一日ごとに取り出し（３７℃蒸留
水で充填）、その中のリチウム含有量を原子吸収スペク
トロスコピーによつて測定した。
得られた結果を第７ａ図および第７ｂ図に示す。リチウ
ムはリリース媒体中に３日目になつてあらわれ、その後
は４日目から９日目にかけて一定のリリース速度がみら
れ、９日目までに塩化リチウム全量の７０％が放出され
た。
実施例５ ポリエチレンオキシドヒドロゲルを実施例１に実質上記
載されたようにして、ポリエチレンオキシド（ｎ＝8,
400）１モルを1,2,6−ヘキサントリオール0.75モルおよ
びビス−（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン2.
125モルと反応させることによつて調製した。このヒド
ロゲルの水中（３７℃）での平衡膨潤（重量増加）は29
2pphであつた。
このヒドロゲルからキヤステイングによつて１０mm×３
０mm×４０mmのマスを形成させ、該マスを１０mm×３０
mm×４０mmのマスを形成させ、該マスを１０mm×３０mm
×1.35mmのスラブに切断し、該スラブを削つて寸法が１
０mm×２２mm×1.35mmで、丸みをおびた端部のプロフイ
ールを有するスラブとした。このスラブを、0.1Ｍアン
モニア含有0.1Ｍｐ−アミノ安息香酸水溶液中（３７
℃）で膨潤させた。平衡に達した後、膨潤スラブを室
温、真空下で恒量になるまで乾燥させた。熱可塑性ゴム
(Shell Chemicals社製、Cariflex TR-1101)の１０％w/v
クロロホルム溶液を調製し、乾燥スラブをこの溶液中で
の浸漬被覆処理に付し、室温、空気中で乾燥させ、この
操作を所望により、強靱で水−不浸透性被覆層が固着す
るまで繰り返した。この被覆スラブの半円形被覆端部を
切除し、両端に幅１０mmで未被覆部厚さ1.35mmの部分を
残して長さ２０mmに切断してリリース制御デイバイスを
形成させた。典型的にはこのようなデイバイスは約３０
０mgの重さで、ｐ−アミノ安息香酸を約12.0mg含有す
る。
このようにして得られたリリース制御デイバイスを、１
００rpmで回転する金属バスケツト内に入れた模擬腸液
（１あたりKH2PO46.8ｇおよび1M NaOH３８ml含有；pH
7.5)1000ml中に浸漬した。ｐ−アミノ安息香酸のリリー
スを２６４mmでの紫外線吸収の増加を１時間間隔で測定
することによつて調べた。
結果を表−１に示す。
実施例６ 実施例５に実質上記載されたようにして調製したヒドロ
ゲルスラブをベンゾカイン0.4％w/vクロロホルム溶液中
で膨潤させ、室温、真空下で恒量になるまで乾燥した。
乾燥スラブを実施例５に記載のようにして浸漬被覆し
た。典型的には、このようなリリース制御デイバイスは
ベンゾカイン約9.0mg含有する。
リリースおよび測定方法は実施例５の記載と実質上同一
である。結果を表−２に示す。
実施例７ この実施例では、実施例５に実質上記載されたリリース
制御デイバイスの長さによるリリースの変化を示す。実
施例５に実質上記載されたようにしてヒドロゲルスラブ
を調製し、膨潤させ、乾燥後、３種類の浸漬被覆スラブ
を形成させ、長さ６mm、１０mmもしくは２０mmに切断し
た。典型的には、このようなリリース制御装置（長さ２
０mm）はｐ−アミノ安息香酸を約１４０mg含有した。
リリースおよび測定法は実施例６の場合と実質上同一で
ある。結果を表−３に示す。
実施例８ ポリエチレンオキシドヒドロゲルを実施例１に実質上記
載されたように、ポリエチレンオキシド（ｎ＝7,00
0）１モルを、1,2,6−ヘキサントリオール２モルおよび
ビス−（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン４モ
ルと反応させることによつて調製した。このヒドロゲル
の水中（３７℃）での平衡膨潤（重量増加）は２１５pp
hであつた。このヒドロゲルからキヤステイングによつ
て長さ５００mm、半径６mmのシリンダーを形成させた。
このシリンダーを実施例５に実質上記載されたようにし
て膨潤させ、乾燥後、長さ１０mmに切断した。これらの
うちの一部を長さをそのままとし、未被覆の状態でコン
トロールとして用いた。一部は実施例５に記載のように
して４回の浸漬被覆処理に付し、コーテイングの一方も
しくは両方の平坦端部を切除した。一部は、デイバイス
の長さに切断した無穿孔シリコンゴムチユーブを用いて
実施例１に記載のようにしておおつた。
リリースおよび測定法は実質上実施例５の記載と同様で
あり、結果を表−４に示す。
実施例９ ポリエチレンオキシドヒドロゲルを実質上実施例１に記
載されたようにして、ポリエチレンオキシド（ｎ＝7,
000）１モルを1,2,6−ヘキサントリオール２モルおよび
ビス−（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン４モ
ルと反応させることによつて調製した。このヒドロゲル
からキヤステイングによつてシリンダー状マス（直径１
２mm）を形成させ、該マスから数枚のデイスク（高さ５
mm）を切り取つた。これらのデイスクを0.1Ｍアンモニ
ア含有0.1Ｍｐ−アミノ安息香酸溶液（３７℃）中で膨
潤させた。平衡に達した後（重量増加１９４％）、膨潤
スラブを室温、真空下で恒量になるまで乾燥した。
各々のデイスクの中心部にシリンダー状孔（直径3.2m
m）を穿設して環状マスとした。該環状マスの中央溝に
ぴつたりと適合するスチールロツドを挿入した。これら
の環状マスを実施例５に記載されたようにして溶液中で
浸漬被覆処理を５回おこなつた。スチールロツドを注意
深く抜去して、全外部表面が被覆されかつ未被覆中央溝
（直径3.2mm）を有した環状リリース制御デイバイスと
した。
リリースおよび測定法は実質上実施例５の記載と同様
で、結果を表−５に示す。
実施例１０ カフエイン２％w/v水溶液（３７℃）中でスラブを膨潤
させる以外は実施例５に記載の調製法、リリースおよび
測定法に従つた。結果を表−６に示す。
この実施例は被覆層の機械的性質の効果を明確に示す。
即ち、被覆層が厚くなるほど被覆層はヒドロゲルの膨潤
を制限し、活性物質のリリースを減少させる。
実施例１１ ポリエチレンオキシドヒドロゲルを実質上実施例１に記
載されたようにして、ポリエチレンオキシド（ｎ＝4,
360）１モルを1,2,6−ヘキサントリオール１モルおよび
ビス−（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン2.5
モルと反応させることによつて調製した。このヒドロゲ
ルからキヤステイングによつてシリンダー状マス（直径
６mm）を形成させ、該マスから高さが５mmもしくは１０
mmのシリンダー状マスと切り取つた。このシリンダー状
マスを２％w/vｐ−アミノ安息香酸ナトリウム水溶液中
（３７℃）中で膨潤させた。平衡に達した後（重量増加
１９１％）、膨潤シリンダーを室温真空下で恒量になる
まで乾燥した。
このシリンダーを浸漬被覆処理に５回付し、湾曲面が被
覆され、端部が未被覆状態のシリンダー状リリース制御
デイバイスを得た。ｐ−アミノ安息香酸塩のリリースは
ＵＶスペクトロメトリーによつて連続的に追跡した。結
果を表−７に示す。
【図面の簡単な説明】
第１ａ図〜第３ｂ図は比較例における試料についてのリ
リース速度もしくは全リリース量の経時変化を示すグラ
フである。 第４ａ図および第４ｂ図は実施例１の試料についてのリ
リース速度もしくは全リリース量の経時変化を示すグラ
フである。 第５ａ図および第５ｂ図は実施例２の試料についてのリ
リース速度もしくは全リリース量の経時変化を示すグラ
フである。 第６ａ図および第６ｂ図は実施例３の試料についてのリ
リース速度もしくは全リリース量の経時変化を示すグラ
フである。 第７ａ図および第７ｂ図は実施例４の試料についてのリ
リース速度もしくは全リリース量の経時変化を示すグラ
フである。
フロントページの続き (72)発明者 デビツト・アンソニー・ウツド イギリス国スコツトランド。ラナークシヤ ー、カールーク、ゴアーマイヤー ロード 92番、ホツクレー (56)参考文献 特開 昭51−67719（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−133410（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−163310（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−50126（ＪＰ，Ａ)

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒドロゲル(i)およびこれと組み合された
    活性物質(ii)を含むディバイスであって、該ディバイス
    の少なくとも１つの表面の少なくとも一部分に、水性媒
    体と活性物質に対して不浸透性の層(iii)を有し、これ
    によってこのディバイスからの活性物質の放出を制御す
    るリリース制御ディバイス。
  2. 【請求項２】ヒドロゲル(i)が、(a)（メタ）アクリル
    酸、（メタ）アクリルアミドまたは未置換もしくはヒド
    ロキシ置換アルキル（メタ）アクリレートもしくはポリ
    （オキシエチレン）（メタ）アクリレート、(b)置換も
    しくは未置換の、環原子数３〜６の環状モノもしくはポ
    リエーテルまたは環原子数３の環状イミンおよび(c)置
    換もしくは未置換のビニルアルコール、アルデヒド、エ
    ーテル、アセタール、ケトン、エステル、無水物または
    置換もしくは未置換のＮ−もしくはＣ−ビニル複素環化
    合物から成るモノマー群の少なくとも１種から誘導可能
    な残基を有する親水性のホモ−もしくはコポリマーを含
    有する第１項記載のリリース制御ディバイス。
  3. 【請求項３】ヒドロゲル(i)がホモ−もしくはコポリ
    （アルキレンオキシド）を含有する第１項もしくは第２
    項記載のリリース制御ディバイス。
  4. 【請求項４】ヒドロゲル(i)がポリ（エチレンオキシ
    ド）を含有する第３項記載のリリース制御ディバイス。
  5. 【請求項５】ポリ（アルキレンオキシド）がイソシアネ
    ートもしくは未置換の環状エーテル基との反応によって
    架橋される第３項もしくは第４項記載のリリース制御デ
    ィバイス。
  6. 【請求項６】活性物質(ii)がリチウム塩を含有する第１
    項から第５項いずれかに記載のリリース制御ディバイ
    ス。
  7. 【請求項７】活性物質(ii)がプロスタグランジンを含有
    する第１項から第６項いずれかに記載のリリース制御デ
    ィバイス。
  8. 【請求項８】活性物質(ii)がヒドロゲル(i)中に均一も
    しくは不均一に分散される第１項から第７項いずれかに
    記載のリリース制御ディバイス。
  9. 【請求項９】活性物質(ii)がヒドロゲル(i)中のレザバ
    ー内に含まれる第１項から第８項いずれかに記載のリリ
    ース制御ディバイス。
  10. 【請求項１０】ロッド、スラブ、フィルム、半球体とし
    て形成され、および／または中空もしくはシヌソイドプ
    ロフィールを有する第１項から第９項いずれかに記載の
    リリース制御ディバイス。
  11. 【請求項１１】不浸透性層(iii)が疎水性である第１項
    から第１０項いずれかに記載のリリース制御ディバイ
    ス。
  12. 【請求項１２】不浸透性層(iii)が活性物質(ii)に対し
    ても不浸透性である第１項から第１１項いずれかに記載
    のリリース制御ディバイス。
  13. 【請求項１３】不浸透性層(iii)がディバイスの少なく
    とも１つの表面のすべてをおおい、これによってその上
    に少なくとも１つのオリフィスを限定し、該オリフィス
    を通してヒドロゲル(i)が水性媒体と接触可能な第１項
    から第１２項いずれかに記載のリリース制御ディバイ
    ス。
  14. 【請求項１４】ヒドロゲル(i)のロッド、スラブもしく
    はフィルムを含み、不浸透性層(iii)が一方もしくは両
    方のエンドプロフィールを除く表面のすべてをおおう第
    １項から第１３項いずれかに記載のリリース制御ディバ
    イス。
  15. 【請求項１５】ヒドロゲル(i)のロッドもしくはスラブ
    がその長手方向に沿って単一または２個の正弦プロフィ
    ールを形成した第１項から第１４項いずれかに記載のリ
    リース制御ディバイス。
  16. 【請求項１６】ヒドロゲル(i)の半球体を含み、不浸透
    性層(iii)がポーラーオリフィスを除く全表面をおおう
    第１項から第１３項いずれかに記載のリリース制御ディ
    バイス。
  17. 【請求項１７】ヒドロゲル(i)のリングを含み、不浸透
    性層(iii)が外部表面のすべてをおおう第１項から第１
    ２項いずれかに記載のリリース制御ディバイス。
  18. 【請求項１８】複数のオリフィスを有する第１項から第
    ７項いずれかに記載のリリース制御ディバイス。
JP59153898A 1983-07-22 1984-07-23 リリ−ス制御デイバイス Expired - Lifetime JPH0649644B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838319766A GB8319766D0 (en) 1983-07-22 1983-07-22 Controlled release device
GB8319766 1983-07-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6042321A JPS6042321A (ja) 1985-03-06
JPH0649644B2 true JPH0649644B2 (ja) 1994-06-29

Family

ID=10546108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59153898A Expired - Lifetime JPH0649644B2 (ja) 1983-07-22 1984-07-23 リリ−ス制御デイバイス

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4814182A (ja)
EP (1) EP0132384B1 (ja)
JP (1) JPH0649644B2 (ja)
DE (1) DE3483289D1 (ja)
GB (2) GB8319766D0 (ja)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3278126D1 (en) * 1981-09-30 1988-03-31 Nat Res Dev Sustained release compositions
US5366738A (en) * 1982-07-29 1994-11-22 Merck & Co., Inc. Controlled release drug dispersion delivery device
GB8403138D0 (en) * 1984-02-07 1984-03-14 Graham N B Sustained release of active ingredient
US4624848A (en) * 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
GB8630876D0 (en) * 1986-12-24 1987-02-04 Graham N B Hydrogel-containing envelopes
US5156844A (en) * 1987-11-17 1992-10-20 Brown University Research Foundation Neurological therapy system
US5106627A (en) * 1987-11-17 1992-04-21 Brown University Research Foundation Neurological therapy devices
GB8801863D0 (en) * 1988-01-28 1988-02-24 Fulmer Yarsley Ltd Pharmaceutical formulations with controlled drug release
US5137669A (en) * 1988-03-02 1992-08-11 Endocon, Inc. Manufacture of partially fused peptide pellet
AU3432689A (en) * 1988-03-24 1989-10-16 Bukh Meditec A/S Controlled release composition
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
IL92966A (en) * 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
US5342624A (en) * 1989-02-16 1994-08-30 British Technology Group Ltd. Dispensing device
US6200600B1 (en) * 1989-02-16 2001-03-13 Btg International Limited Controlled delay release device
GB8903564D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Rashid Abdul Drug dispensing device
DK0384646T3 (da) * 1989-02-16 1993-07-12 British Tech Group Dispenseringsindretning
FI916066A0 (fi) * 1989-06-21 1991-12-20 Univ Brown Res Found Neurologiskt vaordsystem.
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
US5082723A (en) * 1989-09-27 1992-01-21 Kimberly-Clark Corporation Osmotically enhanced absorbent structures
US5098714A (en) * 1989-11-16 1992-03-24 Alza Corporation Osmotic, oral dosage form for fertility control
US5200197A (en) * 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
US5474784A (en) * 1990-03-02 1995-12-12 British Technology Group Limited Dispensing device
GB9004702D0 (en) * 1990-03-02 1990-04-25 Polysystems Limited Dispensing device
US5833665A (en) * 1990-06-14 1998-11-10 Integra Lifesciences I, Ltd. Polyurethane-biopolymer composite
CA2085255C (en) * 1990-06-14 2001-10-09 Matthew Bootman Polyurethane-biopolymer composite
AU649475B2 (en) * 1990-09-17 1994-05-26 Medipro Sciences Limited Bilayer wound dressing
CA2041774C (en) * 1990-11-27 1994-04-19 Mircea A. Mateescu Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds
US5603956A (en) * 1990-11-27 1997-02-18 Labopharm Inc. Cross-linked enzymatically controlled drug release
US5300059A (en) * 1991-11-19 1994-04-05 Hydro Slip Technologies Inc. Bloodbag and method of making same
US5543154A (en) * 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
US5616343A (en) * 1993-03-25 1997-04-01 Labopharm, Inc. Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets
US6440457B1 (en) * 1993-05-27 2002-08-27 Alza Corporation Method of administering antidepressant dosage form
DE4341442C2 (de) * 1993-12-04 1998-11-05 Lohmann Therapie Syst Lts Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen sowie ihre Verwendung
US5681568A (en) * 1994-08-19 1997-10-28 Cambridge Neuroscience, Inc. Device for delivery of substances and methods of use thereof
DE4431653C2 (de) * 1994-09-06 2000-01-20 Lohmann Therapie Syst Lts Manteltablette zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5595759A (en) * 1994-11-10 1997-01-21 Alza Corporation Process for providing therapeutic composition
US5582838A (en) * 1994-12-22 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Controlled release drug suspension delivery device
GB9506946D0 (en) * 1995-04-04 1995-05-24 Univ Strathclyde Microgels
DK1077683T3 (da) * 1998-05-14 2003-03-31 Alza Corp Antidepressiv behandling
FR2783424B1 (fr) * 1998-09-03 2002-10-04 Labcatal Utilisation du gluconate de lithium dans la fabrication d'un medicament pour le traitement de l'herpes et de la dermite seborrheique
DK1183016T3 (da) * 1999-02-19 2004-08-09 Univ Utrecht Stereokomplekse hydrogeler
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US8313760B2 (en) * 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
EP2075014B9 (en) * 2002-05-24 2012-02-01 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
US20030235610A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-25 Piedmont Pharmaceuticals, Llc Liposomes containing biologically active compounds
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
US20040213850A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Eleni Dokou Sustained release delivery of a thrombin inhibitor
CA2536192A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Soft tissue implants and anti-scarring agents
US8734850B2 (en) * 2003-11-25 2014-05-27 Flamel Technologies Oral medicinal product with modified release of at least one active principle in multimicrocapsular form
JP2007512350A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール組成物の治療および送達方法
GB0417401D0 (en) * 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
EP1853221A2 (en) * 2005-02-03 2007-11-14 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Devices for delivering agents to a vaginal tract
AU2005100176A4 (en) * 2005-03-01 2005-04-07 Gym Tv Pty Ltd Garbage bin clip
US8936805B2 (en) 2005-09-09 2015-01-20 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same
US9763788B2 (en) 2005-09-09 2017-09-19 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same
US8518123B2 (en) * 2005-09-09 2013-08-27 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas System and method for tissue generation and bone regeneration
US20070190095A1 (en) * 2006-01-19 2007-08-16 Emerson Debrah M Coffee and its derivatives as an animal repellent composition and its use in a molluscicide bait
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
US7538652B2 (en) * 2006-08-29 2009-05-26 International Business Machines Corporation Electrical component tuned by conductive layer deletion
GB0620685D0 (en) * 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
US20100303877A1 (en) * 2009-06-01 2010-12-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Controlled Release Hydrogel Films
EP2498763A4 (en) 2009-11-09 2015-10-07 Spotlight Technology Partners Llc HYDROGELE ON POLYSACCHARIDBASIS
CN102695501A (zh) 2009-11-09 2012-09-26 聚光灯技术合伙有限责任公司 碎裂水凝胶

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5331211B2 (ja) * 1972-09-28 1978-09-01
US3924622A (en) * 1973-10-11 1975-12-09 Mead Johnson & Co Zero-order release method
US3946106A (en) * 1974-10-24 1976-03-23 G. D. Searle & Co. Microsealed pharmaceutical delivery device
US4014335A (en) * 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
US3991750A (en) * 1975-04-28 1976-11-16 Syntex Corporation Dromostanolone propionate implant pellet useful for producing weight gains in animals and suppressing estrus in female animals
JPS5441319A (en) * 1977-06-28 1979-04-02 Uni Sutorasukuraido Za Pharmaceutical composition for treating tropic desease
US4203442A (en) * 1977-08-29 1980-05-20 Alza Corporation Device for delivering drug to a fluid environment
US4220152A (en) * 1978-05-08 1980-09-02 Pfizer Inc. Delivery system
NZ193222A (en) * 1979-03-21 1984-08-24 M P Embrey Controlled release composition
US4308867A (en) * 1979-03-23 1982-01-05 Roseman Theodore J Two-member medicated device for rate-controlled administration of lipophilic pharmaceuticals
GB2090264B (en) * 1980-12-30 1984-10-17 Nat Res Dev Polymerisation process
US4381780A (en) * 1981-01-19 1983-05-03 Research Corporation Sustained release delivery system
GB2099699B (en) * 1981-06-10 1985-01-16 Univ Glasgow Device for introducing nutrients and/or therapeutic materials into ruminant animals
DE3280021D1 (en) * 1981-06-12 1989-12-21 Nat Res Dev Hydrogels
EP0068684B1 (en) * 1981-06-12 1986-08-13 National Research Development Corporation Preparation of particulate gels
US4451260A (en) * 1982-03-26 1984-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sustained release oral medicinal delivery device

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6042321A (ja) 1985-03-06
GB8319766D0 (en) 1983-08-24
EP0132384A3 (en) 1986-07-16
EP0132384B1 (en) 1990-09-26
GB8418421D0 (en) 1984-08-22
DE3483289D1 (de) 1990-10-31
GB2143733A (en) 1985-02-20
US4814182A (en) 1989-03-21
GB2143733B (en) 1987-05-28
EP0132384A2 (en) 1985-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0649644B2 (ja) リリ−ス制御デイバイス
US4202880A (en) Delivery means for biologically active agents comprising hydrophilic polyurethane
US4235988A (en) Delivery means for biologically active agents
US4789720A (en) Hydrophilic polyurethanes prepared from mixed oxyalkylene glycols
US4351337A (en) Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
US4450150A (en) Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
Sidman et al. Biodegradable, implantable sustained release systems based on glutamic acid copolymers
US6200600B1 (en) Controlled delay release device
JPS6059202B2 (ja) 微小な密閉された医薬放出器およびその製造方法
EP0384642B1 (en) Dispensing device
JPH03167116A (ja) 徐放性エレメントおよびその製造方法
NZ208886A (en) Disposable spermicide-releasing diaphragm
HU207940B (en) Feeder apparatus for controlled dissolution of the active components
JP2012040400A (ja) プロゲステロン受容体モジュレーターを含有する徐放性組成物
JPS61249916A (ja) 不活性なコア部を有する浸透圧利用薬剤投与具
JPS6244247A (ja) 反芻動物投薬器具
US5342624A (en) Dispensing device
WO1988000214A1 (en) Polyurethane polymers prepared from mixed alkylene glycol resins
CA2059855C (en) Controlled release compositions
JPH09507058A (ja) 投与装置からの材料の放出
US5017382A (en) Controlled release compositions (II)
PL90109B1 (ja)
US3777015A (en) Device for suppressing fertility
CA1242394A (en) Controlled release device
AU4417893A (en) A drug delivery device and a method of making such device

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term