JPH06501941A - アリールピリダジノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アリールビリダジノン 技術分野 本発明は、６−アリール−３［２Ｈ］　ビリダジノン、その製法、使用及びこれ を含有する医薬品に関する欧州特許第１６３９６５号明細書から、気管支度れん 緩和及び／又は強心作用を有する特定のピリダンノンは公知である。

本発明の記載 後記の６−アリール−３［２Ｈ３ビリダジノンは、欧州特許第１６３９６５号に 記載の化合物のそれとは意想外に異なる特に有利な薬物学的作用を有することを 発見した。

本発明の目的物は、一般式Ｉ ［式中置換基Ｒ１及びＲ２の一方は、メトキ／、ジフルオロメトキシ又はエトキ ンを表わし、他方は０４〜０７−７クロアルコキ／又は０３〜Ｃ７−７クロアル キルメトキノを表わす］の６−アリール−３［２Ｈ］ビリダジノン及び塩基との その塩である。

０４〜Ｃ７−７クロアルコキ／の例は、ノクロプチルオキシ、ノクロペンチルオ キシ、／クロへキノルオキシ及びノクロへブ千ルオキシであり、そのうち、ノク ロペンチルオキ７が有利である。

Ｃ３〜Ｃ７−７クロアルキルメトキノの例は、シクロプロピルメトキシ、ツクロ ブチルメトキン、シクロペンチルメトキノ、／クロヘキシルメトキン及びノクロ ヘプチルメトキンであり、そのうち、／クロプロピルメトキノ及びツクロブチル メトキンが有利であるっ塩としては、無機及び有機の塩基との塩がこれに該当す る。特に、ガレヌス製剤で慣用の無機及び有機の塩基との薬物学的に認容性の塩 が挙げられる。例えば、本発明の化合物の工業的規模での製造時に反応生成物と して最初に生じうる薬物学的に非認容性の塩は、当業者に周知の方法で、薬物学 的に認容性の塩に変えられる。そのものとしては、例えば塩基との水溶性又は水 不溶性の塩（ここで造塩のためのカチオンとしては特にアルカリ金属又はアルカ リ土類金属のカチオンが使用される）が好適であるが、有機窒素塩基、例えばア ミン又はアミノアルコール、アミノ糖等の相応するカチオンも使用される。例と しては、ナトリウム、マグネシウム、カル／ラム、ツメチルアミン、ジエチルア ミン、エタノールアミン、ノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカ ミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、グルコサミン、Ｎ−メチルグルコ サミンの塩が挙げられる。

本発明の１態様（態様ａ）は、前記一般式Ｉ（式中Ｒ１はメトキン、ジフルオロ メトキノ又はエトキシであり、Ｒ２は０４〜Ｃ６−シクロアルコキシ又はＣ３〜 Ｃ６−シクロアルキルメトキノである）の６−アリール−３［２Ｈ］　ビリダジ ノン及び塩基とのその塩である。

本発明のもう１つの態様（態様ｂ）は、前記一般式Ｉ（式中Ｒ１は０４〜Ｃ６− シクロアルコキン又は０３〜Ｃ６−シクロアルキルメトキンてあり、Ｒ２はメト キシ、ジフルオロメトキン又はエトキンである）の６−アリール−３［２Ｈ］　 ビリダジノン及び塩基とのその塩である。

聾様すは態様ａに比べて優れている。

有利な本発明の化合物は、式中の置換基Ｒ１及びＲ２の一方がノクロベンチルオ キシ、シクロへプチルオキシ、シクロプロピルメトキシ又はシクロアルコキン である、式１のもの及びその塩基との生理学的に認容性の塩である。

本発明のもう１つの目的は、本発明の化合物を、気管支の疾患に起因する疾病の 処置又は予防に使用することである。

本発明のもう１つの目的は、本発明の化合物及びその生理学的に認容性の塩を、 気管支の疾患の処置及び５、・′又は予防のための薬剤の製造のために使用する ことであるっ 更に、本発明の目的は、一般式Ｉの６−アリール−３［２Ｈ］　ビリダンノン及 びその塩基との塩の製法でａ）　一般式■・ ［式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす］の６−アリール−テトラヒドロビリ ダジノンを酸化し、所望の場合には、引続き、得られたビリダジノンを塩に変じ るか、又は、 ｂ）　一般式■・ ［式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす］のモルホリノ酪酸をヒドラジンと反 応させ、所望の場合には、引続き、得られたビリダジノンを塩に変じるか又はＣ ）　一般式■ ［式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす］のアクリル酸をヒドラジンと反応さ せ、所望の場合には、引続き、得られたビリダジノンを塩に変じることより成る 変法ａ）、ｂ）又はＣ）の方法の実施は、例えば、欧州特許第１６３，９６５号 明細書に記載の方法で行なう。変法Ｃ）を実施するのが有利である。

式■、■及び■の出発化合物は、公知であるか又は、公知方法で、例えば欧州特 許第１６３９６５号明細書に記載の方法で製造することができる。

次の実施例で、本発明を詳述する。ｒ　Ｓｃｈｍｐ、　Ｊは融点、ｒｈＪは時間 を意味する。

実施例 ６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−３［ ２Ｈ］　ビリダジノン３−シクロプロピルメトキン−４−ジフルオロメトキノ− アセトフェノン２２９を、室温で、ジオキサン１５ｍ／中のグリオキシル酸１水 和物１５．８９の溶液に加える。激しい撹拌及び窒素ガス吹込みのちとに、混合 物を１００℃に３時間加熱し、引続き、水浴中で冷却する。水冷下に、内部温度 が４０℃を越えないように濃アンモニア水１３ＩＮを液加する。その場で生じた アクリル酸にヒドランンヒドレート８．６ｇの添加の後に、８０℃に１時間加熱 する。冷却及び水２００　ｍｌ及び飽和塩化アンモニウム溶液２００　Ｍｅの添 加の後に、酢酸エステルで３回抽出する。集めた有機相を硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、濃縮させる。得られる粗生成物をシリカゲル（流展剤ニアセトニトリ ル／アンモニア　９．１）を通して精製し、酢酸エステルから再結晶させる。融 点１４１５℃の標題化合物１８．３９（６９％）が得られる。

同様な方法で、次のピリダジノンが得られる・６−（４−シクロプロピルメトキ シ−３−ジフルオロメトキン）−３［２Ｈ］　ピリダジノン、融点１７２°Ｃ６ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキノフェニル）−３［２８］　ピリダ ジノン、融点２０１℃６−（３−シクロへブチルオキシー４−メトキノフェニル ）−３［２Ｈ］　ピリダジノン、融点１７２８Ｃ６−（３−シクロプチルメトキ シー４−メトキンフェニル）−３［２Ｈコピリダジノン、融点２０１°Ｃ６−（ ３−シクロヘプチルオキシー４−ジフルオロメトキンフェニル）−３［２Ｈ］　 ピリダジノン、融点１３９〜１４０℃ ６−（３−ノクロベンチルオキシー４−ノフルオロメトキシフェニル）−３［２ Ｈ］　ピリダンノン、融点１本発明による６−アリール−３［２Ｈ］　ピリダジ ノンは、それを産業上利用可能にする重要な薬物学的特性を有する。これらは、 特に、種々の発生源の呼吸器疾病の治療に好適であるような特性で優れている。

殊に、本発明の化合物の抗炎症性及び気管支緩解作用に基づき、炎症性及びアレ ルゲン誘発気管支疾患を処置することができ、この際、本発明の化合物の比較的 意想外に強力な抗炎症作用は、特に強調されるべきである。更に、本発明の化合 物は、低い毒性、広い治療範囲及び重大な副作用の欠如により優れている。

この６−アリール−３［２Ｈ］　ピリダジノンの気管支緩解及び抗炎症作用は、 ヒトの医療及び動物医療でのその使用を可能にし、この際、これらは、気管支の 疾患に起因する疾病の処置及び予防のために使用される。例えば、ヒト及び動物 の種々の発生源（気管支カタル、アレルギー性気管支カタル、気管支喘息）の急 性及び慢性の妨害性呼吸器疾病を処置することができる。

従って、本発明のもう１つの目的は、ヒトを包含する前記の疾病の１つにかかっ ている哺乳動物の処置法である。この方法は、罹病哺乳動物に、治療上有効かつ 夏物学的に認容性の■の本発明の化合物１種以上を適用することより成る。

本発明のもう１つの目的は、気管支の疾患に起因する疾病の処置及び／又は予防 の際に、本発明の化合物を使用することである。

同様に、本発明は、気管支の疾患に起因する疾病の処置及び／又は予防のために 使用される医薬品の製造のために本発明の化合物を使用することに関する。

更に、気管支の疾病に起因する疾病の処置及び／又は予防のための、かつ本発明 の化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩１種以上を含有する医薬品も、本 発明の目的物である。

この本発明による医薬品は、公知方法で製造され、ここで、調合、適用量、適用 形等に関しては、欧州特許第１６３９６５号明細書に記載の聾様に示されている 。

国際調査報告　ＰＣＴ／ＥＰ　９１１０１９４２フロントペーユクの売き （７２）発明者　フィガラ、　フォルカードイツ連邦共和国　Ｄ−７７５３アレ ンスバッハ　４　アム　ホッホフユルスト　２（７２）発明者　フロラケルライ 、　ディータードイツ連邦共和国　Ｄ　−７７５３アレンスバッハ　アッカーヴ エーク　２６ （７２）発明者　ウルリッヒ、ヴオルフーリューディガードイツ連邦共和国　Ｄ −７７５０コンスタンツ　ヘーベルシュトラーセ　３ （７２）発明者　ポイス、ロルフ ドイツ連邦共和国　Ｄ　−７７５０コンスタンツ　１８　ポールシュトラーセ１ ３ （７２）発明者　へフナ−９ディートリッヒドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５０コ スンタンツ　ベートーベンシュトラーセ　５ （７２）発明者　ハナウアー、　ゲイトドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５２ライヒ エナラ　ハーゼンホフ　７ （７２）発明者　エルツェ、　マンフリートドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５０コ ンスタンツ　シュッツエンシュトラーセ　２０ （７２）発明者　ジュツト、　クリスティアンドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５０ コンスタンツ　ホーエネッグシュトラーセ　１０２（７２）発明者　キリアン、 　ウルリッヒドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５２ライヒエナラ　２　アム　ダッハ スベルク　１８

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中置換基Ｒ１及びＲ２の一方は、 メトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシを表わし、他方はＣ４〜Ｃ７−シク ロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシを表わす］の６−アリー ル−３［２Ｈ］ピリダジノン及び塩基とのその塩。
2. ２．式中のＲ１はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであり、Ｒ２はＣ ４〜Ｃ６−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルメトキシである、 請求項１に記載の化合物及び塩基とのその塩。
3. ３．式中のＲ１はＣ４〜Ｃ６−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキ ルメトキシであり、Ｒ２はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシである、 請求項１に記載の化合物及び塩基とのその塩。
4. ４．置換基Ｒ１とＲ２の一方は、シクロペンチルオキシ、シクロヘプチルオキシ 、シクロプロピルメトキシ又はシクロブチルメトキシであり、他方は、メトキシ 又はジフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物及び塩基との薬物学的 に認容性の塩。
5. ５．請求項１に記載の一般式Ｉの６−アリール−３［２Ｈ］ピリダジノン及び塩 基とのその塩を製造する方法において、 ａ）一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中Ｒ１及びＲ２は請求項１に記 載のものを表わす］の６−アリール−テトラヒドロピリダジノンを酸化し、所望 の場合には、引続き、得られたピリダジノンを塩に変じるか又は、 ｂ）一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中Ｒ１及びＲ２は請求項１に 記載のものを表わす］のモルホリノ酪酸をヒドラジンと反応させ、所望の場合に は、引続き、得られたピリダジノンを塩に変じるか又は ｃ）一般式１Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中Ｒ１及びＲ２は請求項１に記 載のものを表わす］のアクリル酸をヒドラジンと反応させ、所望の場合には、引 続き、得られたピリダジノンを塩に変じることを特徴とする、６−アリール−３ ［２Ｈ］ピリダジノン及び塩基とのその塩の製法。
6. ６．請求項１、２、３又は４に記載の化合物及び／又はその薬物学的に認容性の 塩１種以上を含有する医薬品。
7. ７．気管支の疾患の処置及び／又は予防の際に使用するための、請求項１、２、 ３又は４に記載の化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩。
8. ８．気管支の疾患の処置及び／又は予防のための医薬品の製造のための、請求項 １、２、３又は４に記載の化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩の使用。