JPH0674209B2 - カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法 - Google Patents
カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法Info
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- JPH0674209B2 JPH0674209B2 JP2243807A JP24380790A JPH0674209B2 JP H0674209 B2 JPH0674209 B2 JP H0674209B2 JP 2243807 A JP2243807 A JP 2243807A JP 24380790 A JP24380790 A JP 24380790A JP H0674209 B2 JPH0674209 B2 JP H0674209B2
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- Medicinal Preparation (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の目的］ （産業上の利用分野） 本発明はカルバ型カルシトニンを有効成分として含有す
る水溶液注射剤の振盪による劣化に対する安定化方法に
関する。
る水溶液注射剤の振盪による劣化に対する安定化方法に
関する。
（従来の技術） カルシトニン類は血清カルシウム低下作用を有するペプ
チド類であって、骨粗しょう症，高カルシウム血症，骨
ページェット病等に対する治療薬として用いられてい
る。カルシトニン類には天然型カルシトニン及びその誘
導体が知られており、天然型の例としては、ウナギカル
シトニン，サケカルシトニン，ブタカルシトニン，ヒト
カルシトニン，ニワトリカルシトニン等がある。
チド類であって、骨粗しょう症，高カルシウム血症，骨
ページェット病等に対する治療薬として用いられてい
る。カルシトニン類には天然型カルシトニン及びその誘
導体が知られており、天然型の例としては、ウナギカル
シトニン，サケカルシトニン，ブタカルシトニン，ヒト
カルシトニン，ニワトリカルシトニン等がある。
カルバ型カルシトニンはこれら天然型カルシトニンの1,
7位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリン酸にてＣ−Ｃ結合に
変えたカルシトニン誘導体であり、Ｓ−Ｓ結合をＣ−Ｃ
結合に変えたことによってより水溶液中の安定性が高め
られる。その例としては、カルバ型ウナギカルシトニン
（［ASU1.7］ウナギカルシトニン,WHO INN名：エルカト
ニン），カルバ型ニワトリカルシトニン（［ASU1.7］ニ
ワトリカルシトニン），カルバ型サケカルシトニン
（［ASU1.7］サケカルシトニン），カルバ型ヒトカルシ
トニン（［ASU1.7］ヒトカルシトニン），カルバ型ブタ
カルシトニン（［ASU1.7］ブタカルシトニン）等があ
る。
7位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリン酸にてＣ−Ｃ結合に
変えたカルシトニン誘導体であり、Ｓ−Ｓ結合をＣ−Ｃ
結合に変えたことによってより水溶液中の安定性が高め
られる。その例としては、カルバ型ウナギカルシトニン
（［ASU1.7］ウナギカルシトニン,WHO INN名：エルカト
ニン），カルバ型ニワトリカルシトニン（［ASU1.7］ニ
ワトリカルシトニン），カルバ型サケカルシトニン
（［ASU1.7］サケカルシトニン），カルバ型ヒトカルシ
トニン（［ASU1.7］ヒトカルシトニン），カルバ型ブタ
カルシトニン（［ASU1.7］ブタカルシトニン）等があ
る。
（発明が解決しようとする課題） カルバ型カルシトニンは前記したように優れた安定性を
有していることから水溶液注射剤として提供されている
が、本来ペプチドであるために、加水分解による劣化や
振盪による変性等の劣化を避けることができない。従っ
て、水溶液注射剤とした場合、輸送等における激しい振
盪により活性が低下することがある。
有していることから水溶液注射剤として提供されている
が、本来ペプチドであるために、加水分解による劣化や
振盪による変性等の劣化を避けることができない。従っ
て、水溶液注射剤とした場合、輸送等における激しい振
盪により活性が低下することがある。
本発明は上記問題点に対処してなされたもので、カルバ
型カルシトニンの水溶液注射剤において、輸送中の苛酷
な振盪条件下でその安定性を保持することができるよう
にすることを目的とするものである。
型カルシトニンの水溶液注射剤において、輸送中の苛酷
な振盪条件下でその安定性を保持することができるよう
にすることを目的とするものである。
［発明の構成］ （課題を解決するための手段） 本発明者らは上記目的を達成すべく種々検討した結果、
カルバ型カルシトニン類を有効成分として含有する水溶
液注射剤において、ゼラチンを0.01〜20％W/V含有さ
せ、かつpHを５〜７に調整することによって、カルバ型
カルシトニン類の加水分解を抑制し、かつ振盪による劣
化を防止することができることを見出した。
カルバ型カルシトニン類を有効成分として含有する水溶
液注射剤において、ゼラチンを0.01〜20％W/V含有さ
せ、かつpHを５〜７に調整することによって、カルバ型
カルシトニン類の加水分解を抑制し、かつ振盪による劣
化を防止することができることを見出した。
すなわち本発明は、カルバ型カルシトニン類を有効成分
として含有する水溶液からなる注射剤に、ゼラチンを0.
01〜20％W/V含有させかつpHを５〜７に調整することに
よって、振盪による劣化を防止することを特徴とするカ
ルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法に関す
る。
として含有する水溶液からなる注射剤に、ゼラチンを0.
01〜20％W/V含有させかつpHを５〜７に調整することに
よって、振盪による劣化を防止することを特徴とするカ
ルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法に関す
る。
本発明において、カルバ型カルシトニン類とは、天然型
のカルシトニン類の1,7位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリ
ン酸にてＣ−Ｃ結合に変えたカルシトニン誘導体であ
り、例えば、カルバ型ウナギカルシトニン（エルカトニ
ン），カルバ型ニワトリカルシトニン，カルバ型サケカ
ルシトニン，カルバ型ブタカルシトニン，カルバ型ヒト
カルシトニン等が挙げられる。
のカルシトニン類の1,7位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリ
ン酸にてＣ−Ｃ結合に変えたカルシトニン誘導体であ
り、例えば、カルバ型ウナギカルシトニン（エルカトニ
ン），カルバ型ニワトリカルシトニン，カルバ型サケカ
ルシトニン，カルバ型ブタカルシトニン，カルバ型ヒト
カルシトニン等が挙げられる。
ゼラチンは、分子量5,000〜50,000の加水分解された純
度の高い精製ゼラチンが好ましい。ゼラチンの含有量は
0.01〜20％W/Vであるが、好ましくは0.1〜５％W/Vであ
る。
度の高い精製ゼラチンが好ましい。ゼラチンの含有量は
0.01〜20％W/Vであるが、好ましくは0.1〜５％W/Vであ
る。
また、pHを５〜７に調整するには、pH緩衝剤をその水溶
液注射剤のpHを一定に保ち得る最低量で用いればよい。
pH緩衝剤としては、注射用製剤に添加可能なpH緩衝作用
を有するものが用いられ、例えば、酢酸，コハク酸，マ
レイン酸，乳酸，クエン酸，酒石酸等の弱酸とそれらの
酸のナトリウム塩またはカリウム塩との組合せにより調
製したものがある。その使用量は、例えば、クエン酸ナ
トリウム，酢酸ナトリウムまたはマレイン酸ナトリウム
を用いれば、0.05〜50mMが好ましい。
液注射剤のpHを一定に保ち得る最低量で用いればよい。
pH緩衝剤としては、注射用製剤に添加可能なpH緩衝作用
を有するものが用いられ、例えば、酢酸，コハク酸，マ
レイン酸，乳酸，クエン酸，酒石酸等の弱酸とそれらの
酸のナトリウム塩またはカリウム塩との組合せにより調
製したものがある。その使用量は、例えば、クエン酸ナ
トリウム，酢酸ナトリウムまたはマレイン酸ナトリウム
を用いれば、0.05〜50mMが好ましい。
活性成分であるカルバ型カルシトニンの含有量は、水溶
液注射剤中の濃度として通常0.1〜10μg/mlが好まし
い。
液注射剤中の濃度として通常0.1〜10μg/mlが好まし
い。
さらに必要に応じて、薬学上許容される安定化剤，保存
剤，等張化剤を加えることができる。
剤，等張化剤を加えることができる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル，パラオキ
シ安息香酸プロピル，パラオキシ安息香酸エチル等のパ
ラベン類、２−フェニルエタノール，エチルアルコー
ル，クロロブタノール等のアルコール類、塩化ベンザル
コニウム，塩化ベンゼトニウム，塩化セチルピリジニウ
ム等のカチオン界面活性剤を使用してもよい。
シ安息香酸プロピル，パラオキシ安息香酸エチル等のパ
ラベン類、２−フェニルエタノール，エチルアルコー
ル，クロロブタノール等のアルコール類、塩化ベンザル
コニウム，塩化ベンゼトニウム，塩化セチルピリジニウ
ム等のカチオン界面活性剤を使用してもよい。
等張化剤としては薬学上許容されている一般的なもので
あればよく、例えばNaCl,KCl等の無機塩類、単糖類，二
糖類等が使用できる。
あればよく、例えばNaCl,KCl等の無機塩類、単糖類，二
糖類等が使用できる。
このようにして得られた水溶液注射剤は、例えばアンプ
ル，バイアルビン等の医薬用ガラス容器またはプラスチ
ック容器に注入して常法により水溶液注射剤とすること
ができる。しかしながら、例えばホウケイ酸ガラスやソ
ーダ石灰ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用す
ると、その表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因
により、水溶液注射剤のpHの変動を生ずる場合がある。
このような場合には、ガラス容器表面のアルカリ成分を
選択的に洗浄，除去する方法として、例えば250〜800℃
程度の高温状態のガラス表面に亜硫酸ガスや硫酸アンモ
ニウム等の水溶性イオウ酸化物を接触させて、表面のア
ルカリ成分を微細な硫酸塩結晶となし、その後洗浄する
脱アリカル処理等の特殊加工した容器或いは外的にpH変
動を引き起こさない特殊容器を用いることが望ましい。
ル，バイアルビン等の医薬用ガラス容器またはプラスチ
ック容器に注入して常法により水溶液注射剤とすること
ができる。しかしながら、例えばホウケイ酸ガラスやソ
ーダ石灰ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用す
ると、その表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因
により、水溶液注射剤のpHの変動を生ずる場合がある。
このような場合には、ガラス容器表面のアルカリ成分を
選択的に洗浄，除去する方法として、例えば250〜800℃
程度の高温状態のガラス表面に亜硫酸ガスや硫酸アンモ
ニウム等の水溶性イオウ酸化物を接触させて、表面のア
ルカリ成分を微細な硫酸塩結晶となし、その後洗浄する
脱アリカル処理等の特殊加工した容器或いは外的にpH変
動を引き起こさない特殊容器を用いることが望ましい。
（実施例） 以下に実施例及び実験例を挙げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1. 5mMのクエン酸ナトリウム液と5mMクエン酸液を混合し、
pH6.0のpH緩衝液200mlを調製し、これに更に塩化ナトリ
ウムを0.9％W/V、加水分解ゼラチン（分子量約10,000）
を１％W/Vとなるよう加えて溶解した。この溶液100mlに
カルバ型ウナギカルシトニン1mgを溶解（約10μg/mlと
して）し、カルバ型ウナギカルシトニン水溶液組成物を
調製した。
pH6.0のpH緩衝液200mlを調製し、これに更に塩化ナトリ
ウムを0.9％W/V、加水分解ゼラチン（分子量約10,000）
を１％W/Vとなるよう加えて溶解した。この溶液100mlに
カルバ型ウナギカルシトニン1mgを溶解（約10μg/mlと
して）し、カルバ型ウナギカルシトニン水溶液組成物を
調製した。
次にこの水溶液組成物をアンプルに1mlずつ充填し、カ
ルバ型ウナギカルシトニンのアンプル剤を製した。なお
以上の操作は全て無菌的に行った。
ルバ型ウナギカルシトニンのアンプル剤を製した。なお
以上の操作は全て無菌的に行った。
実施例2. 実施例１と同様の0.9％W/V塩化ナトリウム,1％W/Vゼラ
チンを含むpH6.0のクエン酸緩衝液100mlに、カルバ型ニ
ワトリカルシトニン水溶液組成物を調製した。
チンを含むpH6.0のクエン酸緩衝液100mlに、カルバ型ニ
ワトリカルシトニン水溶液組成物を調製した。
次にこの水溶液組成物を実施例１と同様にアンプルに充
填し、カルバ型ニワトリカルシトニンのアンプル剤を製
した。
填し、カルバ型ニワトリカルシトニンのアンプル剤を製
した。
対照例1. 実施例１の水溶液においてゼラチンのみを含まない、0.
9％W/V塩化ナトリウム含有pH6.0のクエン酸緩衝液100ml
に、カルバ型ウナギカルシトニン1mgを溶解し、この水
溶液組成物を実施例１と同様アンプルに充填し、カルバ
型ウナギカルシトニンのアンプル剤を製した。
9％W/V塩化ナトリウム含有pH6.0のクエン酸緩衝液100ml
に、カルバ型ウナギカルシトニン1mgを溶解し、この水
溶液組成物を実施例１と同様アンプルに充填し、カルバ
型ウナギカルシトニンのアンプル剤を製した。
対照例2. 実施例１の水溶液においてゼラチンのみを含まない、0.
9％W/V塩化ナトリウム含有pH6.0のクエン酸緩衝液100ml
にカルバ型ニワトリカルシトニン1mgを溶解し、この水
溶液組成物を実施例１と同様アンプルに充填し、カルバ
型ニワトリカルシトニンのアンプル剤を製した。
9％W/V塩化ナトリウム含有pH6.0のクエン酸緩衝液100ml
にカルバ型ニワトリカルシトニン1mgを溶解し、この水
溶液組成物を実施例１と同様アンプルに充填し、カルバ
型ニワトリカルシトニンのアンプル剤を製した。
実験1. 実施例1,2及び対照例1,2のアンプル剤を40℃の恒温器に
３ケ月間保存し、各経時にカルバ型ウナギカルシトニン
及びカルバ型ニワトリカルシトニンの含量残存率を高速
液体クロマトグラフィーにて測定した。
３ケ月間保存し、各経時にカルバ型ウナギカルシトニン
及びカルバ型ニワトリカルシトニンの含量残存率を高速
液体クロマトグラフィーにて測定した。
高速液体クロマトグラフィー測定条件 カラム:ODSカラム 4.6×150mm 検 出:UV 220mm 移動相：CH3CN−0.1％TFA（約1:2） 結果を以下の第１表に示す。
第１表に示す通り、本発明の実施例1,2のアンプル剤は
熱に対する安定性が向上していた。
熱に対する安定性が向上していた。
実験2. 実施例1,2、及び対照例1,2のアンプル剤を恒温振盪機中
にて14日間振盪し、カルバ型ウナギカルシトニン及びカ
ルバ型ニワトリカルシトニンの含量残存率を実験１と同
じ条件にて各経時に測定した。
にて14日間振盪し、カルバ型ウナギカルシトニン及びカ
ルバ型ニワトリカルシトニンの含量残存率を実験１と同
じ条件にて各経時に測定した。
振盪条件 振 幅:10cm 振盪速度:120回／分 温 度:25℃ 結果を第２表に示す。
第２表に示す通り、本発明の実施例1,2のアンプル剤
は、振盪に対して極めて安定であった。
は、振盪に対して極めて安定であった。
［発明の効果］ 本発明のカルバ型カルシトニン類水溶液注射剤は、振盪
に対して安定であり、また熱に対しても安定である。従
って、本発明の安定化方法により調製した注射剤は、輸
送中の振盪や高温という条件にさらされても従来のよう
に活性を低下させることがない。
に対して安定であり、また熱に対しても安定である。従
って、本発明の安定化方法により調製した注射剤は、輸
送中の振盪や高温という条件にさらされても従来のよう
に活性を低下させることがない。
Claims (6)
- 【請求項１】カルバ型カルシトニン類を有効成分として
含有する水溶液からなる注射剤に、ゼラチンを0.01〜20
％W/V含有させかつpHを５〜７に調整することによっ
て、振盪による劣化を防止することを特徴とするカルバ
型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法。 - 【請求項２】カルバ型カルシトニン類が、少なくとも血
清カルシウム低下作用を有するポリペプチド系カルシト
ニン類の１〜７位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリン酸にて
Ｃ−Ｃ結合に改変した少なくとも血清カルシウム低下作
用を有するポリペプチド類である請求項１記載の水溶液
注射剤の安定化方法。 - 【請求項３】カルバ型カルシトニン類が、カルバ型ウナ
ギカルシトニン，カルバ型ニワトリカルシトニン，カル
バ型サケカルシトニン，カルバ型ヒトカルシトニンまた
はカルバ型ブタカルシトニンである請求項１記載の水溶
液注射剤の安定化方法。 - 【請求項４】カルバ型カルシトニン類が、水溶液注射剤
における濃度として0.1〜10μg/mlである請求項１記載
の水溶液注射剤の安定化方法。 - 【請求項５】ゼラチンが、分子量5,000〜50,000の加水
分解された精製ゼラチンである請求項１記載の水溶液注
射剤の安定化方法。 - 【請求項６】水溶液注射剤において、0.05〜50mM緩衝剤
を含有してなる請求項１記載の水溶液注射剤の安定化方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2243807A JPH0674209B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2243807A JPH0674209B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04128241A JPH04128241A (ja) | 1992-04-28 |
| JPH0674209B2 true JPH0674209B2 (ja) | 1994-09-21 |
Family
ID=17109231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2243807A Expired - Lifetime JPH0674209B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0674209B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5482931A (en) * | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| US7402559B2 (en) * | 1999-03-24 | 2008-07-22 | Msh Pharma, Incorporated | Composition and method of treatment for urogenital conditions |
-
1990
- 1990-09-17 JP JP2243807A patent/JPH0674209B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04128241A (ja) | 1992-04-28 |
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| S531 | Written request for registration of change of domicile |
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