JPH07133267A - 新規２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾール化合物 - Google Patents
新規２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾール化合物Info
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- JPH07133267A JPH07133267A JP6095303A JP9530394A JPH07133267A JP H07133267 A JPH07133267 A JP H07133267A JP 6095303 A JP6095303 A JP 6095303A JP 9530394 A JP9530394 A JP 9530394A JP H07133267 A JPH07133267 A JP H07133267A
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
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- C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ゲンタマイシンを１−Ｎ−〔（Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピオニル〕ゲンタマイシンＢ
であるイセパミシンに変換するための新規なホルミル化
剤を提供する。 【構成】 以下の式： 【化１】
ミノ−２−ヒドロキシプロピオニル〕ゲンタマイシンＢ
であるイセパミシンに変換するための新規なホルミル化
剤を提供する。 【構成】 以下の式： 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ゲンタマイシンＢを、
１−Ｎ−〔（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピ
オニル〕ゲンタマイシンＢであるイセパミシンに変換す
るための新規な方法において有用な新規なホルミル化剤
である２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾールに関す
る。
１−Ｎ−〔（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピ
オニル〕ゲンタマイシンＢであるイセパミシンに変換す
るための新規な方法において有用な新規なホルミル化剤
である２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾールに関す
る。
【０００２】更に詳しくは、本発明は、１−アミノ基を
（Ｓ）−イソセリン誘導体でアシル化した後、高収率で
所望の生成物を生じる条件下で保護基を除去することに
よって、ゲンタマイシンＢを３，６′−ジ−Ｎ−ホルミ
ルゲンタマイシンＢに変換するための方法に使用する２
−ホルミルメルカプトベンゾチアゾールに関する。
（Ｓ）−イソセリン誘導体でアシル化した後、高収率で
所望の生成物を生じる条件下で保護基を除去することに
よって、ゲンタマイシンＢを３，６′−ジ−Ｎ−ホルミ
ルゲンタマイシンＢに変換するための方法に使用する２
−ホルミルメルカプトベンゾチアゾールに関する。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決すべき課題】式
【化１】 を有するイセパミシンは、既知のアミノグリコシド系抗
生物質である。ゲンタマイシンＢからのこの化合物の製
法は、米国特許第４，２３０，８４７号明細書に記載さ
れている。この特許で記載された方法は、ゲンタマイシ
ンＢの銅−ニッケル（ＩＩ）塩錯体とＮ−ベンジルオキ
シカルボニルオキシフタルイミドとを反応させた後、そ
の中間体化合物とＮ−（Ｓ−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシプロピオニルオキシ）スク
シンイミドとを反応させることによって３，６′−ジ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルゲンタマイシンＢを生成
することを含む。得られる物質からベンジルオキシカル
ボニル保護基を、炭素上パラジウムによる接触水素添加
によって除去して、中間の出発物質からの収率６０％で
イセパミシンを生成した。
生物質である。ゲンタマイシンＢからのこの化合物の製
法は、米国特許第４，２３０，８４７号明細書に記載さ
れている。この特許で記載された方法は、ゲンタマイシ
ンＢの銅−ニッケル（ＩＩ）塩錯体とＮ−ベンジルオキ
シカルボニルオキシフタルイミドとを反応させた後、そ
の中間体化合物とＮ−（Ｓ−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシプロピオニルオキシ）スク
シンイミドとを反応させることによって３，６′−ジ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルゲンタマイシンＢを生成
することを含む。得られる物質からベンジルオキシカル
ボニル保護基を、炭素上パラジウムによる接触水素添加
によって除去して、中間の出発物質からの収率６０％で
イセパミシンを生成した。
【０００４】ツチヤ（Ｔｓｕｃｈｉｙａ）ら、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第５１号、４９５１
〜４９５４頁（１９７９）に、酢酸亜鉛キレート化、
３，６′−Ｎ−ビスベンジルオキシカルボニル化、亜鉛
の除去、カルボン酸塩生成、そして最後に３″−アミノ
基のトリフルオロアセチル化を含む、カナマイシンＡの
３，３″−６′−アミノ基を保護するための複雑な多段
階方法が記載されている。このようにして生じた３，
３″−６′−Ｎ−トリブロックカナマイシンＡを、次
に、１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ〕−２−ヒドロキシ酪酸の活性エステルを用いて
遊離Ｃ−１アミノ基でアシル化する。最終的に、得られ
る生成物に二つの部分からなる脱保護スキームを施して
アミカシンが得られる。同様の順序が、ジベカシンのそ
の１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチ
リル〕誘導体への変換用にも記載されている。他のアミ
ノグリコシドの選択的アシル化にこの方法を用いること
に関しては開示されなかった。ツチヤらの操作順序は、
保護段階でトリフルオロアセチル化およびベンジルオキ
シカルボニル化双方を行い且つ脱保護段階でアミノリシ
スおよび水素化分解を必要として厄介である。これらの
段階により、その方法は、経常費および装置に要する費
用の理由で商業的に関心を呼ぶものではない。更に、検
討中であるが、ツチヤらの方法説明での意味に反して、
酢酸亜鉛キレート化は、カナマイシンおよびジベカシン
以外のアミノグリコシドにおいて選択的な３，６′−ジ
ブロッケード（ｄｉｂｌｏｃｋａｄｅ）を常に導くわけ
ではない。例えば、予想外にも、ゲンタマイシンＢの酢
酸亜鉛キレート化に続くホルミルイミダゾールを用いる
アシル化によって導かれるのは、主として１，６′−Ｎ
−ジホルミル化であって３，６′−ジホルミル化ではな
い。この同じゲンタマイシンＢ酢酸亜鉛キレートを別の
ホルミル化剤であるホルミル酢酸混合無水物で再度アシ
ル化することにより、所望の３，６′−Ｎ−ジホルミル
ゲンタマイシンＢの他に、望ましくない水準のアセチル
化したゲンタマイシンＢの生成物も生じる。予測が困難
であることを強調するために、ホルミル−ｐ−ニトロ安
息香酸混合無水物は、ゲンタマイシンＢ酢酸亜鉛キレー
トのホルミル化において有用であるには反応性が不十分
であることが証明されたが、ホルミル−ｐ−アニス酸混
合無水物を用いることにより、優れた収率で所望の３，
６′−ジホルミルゲンタマイシンＢが少量のアニソイル
不純物を混入して得られた。
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第５１号、４９５１
〜４９５４頁（１９７９）に、酢酸亜鉛キレート化、
３，６′−Ｎ−ビスベンジルオキシカルボニル化、亜鉛
の除去、カルボン酸塩生成、そして最後に３″−アミノ
基のトリフルオロアセチル化を含む、カナマイシンＡの
３，３″−６′−アミノ基を保護するための複雑な多段
階方法が記載されている。このようにして生じた３，
３″−６′−Ｎ−トリブロックカナマイシンＡを、次
に、１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ〕−２−ヒドロキシ酪酸の活性エステルを用いて
遊離Ｃ−１アミノ基でアシル化する。最終的に、得られ
る生成物に二つの部分からなる脱保護スキームを施して
アミカシンが得られる。同様の順序が、ジベカシンのそ
の１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチ
リル〕誘導体への変換用にも記載されている。他のアミ
ノグリコシドの選択的アシル化にこの方法を用いること
に関しては開示されなかった。ツチヤらの操作順序は、
保護段階でトリフルオロアセチル化およびベンジルオキ
シカルボニル化双方を行い且つ脱保護段階でアミノリシ
スおよび水素化分解を必要として厄介である。これらの
段階により、その方法は、経常費および装置に要する費
用の理由で商業的に関心を呼ぶものではない。更に、検
討中であるが、ツチヤらの方法説明での意味に反して、
酢酸亜鉛キレート化は、カナマイシンおよびジベカシン
以外のアミノグリコシドにおいて選択的な３，６′−ジ
ブロッケード（ｄｉｂｌｏｃｋａｄｅ）を常に導くわけ
ではない。例えば、予想外にも、ゲンタマイシンＢの酢
酸亜鉛キレート化に続くホルミルイミダゾールを用いる
アシル化によって導かれるのは、主として１，６′−Ｎ
−ジホルミル化であって３，６′−ジホルミル化ではな
い。この同じゲンタマイシンＢ酢酸亜鉛キレートを別の
ホルミル化剤であるホルミル酢酸混合無水物で再度アシ
ル化することにより、所望の３，６′−Ｎ−ジホルミル
ゲンタマイシンＢの他に、望ましくない水準のアセチル
化したゲンタマイシンＢの生成物も生じる。予測が困難
であることを強調するために、ホルミル−ｐ−ニトロ安
息香酸混合無水物は、ゲンタマイシンＢ酢酸亜鉛キレー
トのホルミル化において有用であるには反応性が不十分
であることが証明されたが、ホルミル−ｐ−アニス酸混
合無水物を用いることにより、優れた収率で所望の３，
６′−ジホルミルゲンタマイシンＢが少量のアニソイル
不純物を混入して得られた。
【０００５】金属酢酸塩、例えば酢酸亜鉛等を用いるこ
とにより、少量の望ましくない副生成物、例えばＮ−ア
セチル誘導体が生じ、これを除去するのは困難であり、
しかも望ましい生成物の収率が低減する。
とにより、少量の望ましくない副生成物、例えばＮ−ア
セチル誘導体が生じ、これを除去するのは困難であり、
しかも望ましい生成物の収率が低減する。
【０００６】アミノグリコシドのホルミル化は、従来、
１−Ｎ−アルキル化カナマイシン抗生物質の製法に関連
して、トーマス（Ｔｈｏｍａｓ）らによって、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２１巻、４９８１〜
４９８４頁（１９８０）に記載されていた。しかしなが
ら、トーマスらは、１−Ｎ−アシル化アミノグリコシド
を製造する場合のアミノ保護基としてのホルミル化の有
用性を示していない。アミノグリコシドに関する他のい
ずれの文献でもこの点は認められていない。それどころ
か、文献には、アミノ基を保護するためにトリフロロア
セチル基、トリクロロアセチル基およびフタロイル基な
どを用いることが記載されており、しかもこのような基
のアミノリシスまたはヒドラジノリシスは、分子上に存
在することができる他のある種のＮ−アシル基に実質的
に影響を及ぼすことなく行うことができるということが
示されている。要するに、３，６′−Ｎ−ホルミル化−
１−Ｎ−アシル化アミノグリコシドからのホルミル基の
選択的水性塩基加水分解は前例がない。
１−Ｎ−アルキル化カナマイシン抗生物質の製法に関連
して、トーマス（Ｔｈｏｍａｓ）らによって、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２１巻、４９８１〜
４９８４頁（１９８０）に記載されていた。しかしなが
ら、トーマスらは、１−Ｎ−アシル化アミノグリコシド
を製造する場合のアミノ保護基としてのホルミル化の有
用性を示していない。アミノグリコシドに関する他のい
ずれの文献でもこの点は認められていない。それどころ
か、文献には、アミノ基を保護するためにトリフロロア
セチル基、トリクロロアセチル基およびフタロイル基な
どを用いることが記載されており、しかもこのような基
のアミノリシスまたはヒドラジノリシスは、分子上に存
在することができる他のある種のＮ−アシル基に実質的
に影響を及ぼすことなく行うことができるということが
示されている。要するに、３，６′−Ｎ−ホルミル化−
１−Ｎ−アシル化アミノグリコシドからのホルミル基の
選択的水性塩基加水分解は前例がない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本出願人は、ここで、新
規なホルミル化剤である式ＩＩ
規なホルミル化剤である式ＩＩ
【化２】 を有する２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾールが、
ゲンタマイシンＢ亜鉛キレートの３，６′−アミノ基を
選択的にホルミル化することができることを発見した。
更に、本発明の方法は、ピバル酸亜鉛などの別の亜鉛塩
を用いて望ましくない副生成物の生成を避けるならば、
高収率をもたらす。更に、本出願人は、キレートから亜
鉛を除去することによって得られた３，６′−Ｎ−ジホ
ルミルゲンタマイシンＢを、Ｎ−ホルミル−（Ｓ）−イ
ソセリン活性エステルを用いて、ツチヤらの方法でのよ
うにＣ−３″メチルアミノ基を別個に保護することな
く、Ｃ−１アミノ基でのみ選択的にアシル化することが
できることを発見した。最終的に、本出願人は、得られ
る３，６′−Ｎ−ジホルミル−１−Ｎ−〔Ｎ−ホルミル
−（Ｓ）−イソセリノイル〕−ゲンタマイシンＢから水
性塩基加水分解によって、所望のイソセリン側鎖を除去
することなく高収率でホルミル基全部を除去することが
できることを発見した。
ゲンタマイシンＢ亜鉛キレートの３，６′−アミノ基を
選択的にホルミル化することができることを発見した。
更に、本発明の方法は、ピバル酸亜鉛などの別の亜鉛塩
を用いて望ましくない副生成物の生成を避けるならば、
高収率をもたらす。更に、本出願人は、キレートから亜
鉛を除去することによって得られた３，６′−Ｎ−ジホ
ルミルゲンタマイシンＢを、Ｎ−ホルミル−（Ｓ）−イ
ソセリン活性エステルを用いて、ツチヤらの方法でのよ
うにＣ−３″メチルアミノ基を別個に保護することな
く、Ｃ−１アミノ基でのみ選択的にアシル化することが
できることを発見した。最終的に、本出願人は、得られ
る３，６′−Ｎ−ジホルミル−１−Ｎ−〔Ｎ−ホルミル
−（Ｓ）−イソセリノイル〕−ゲンタマイシンＢから水
性塩基加水分解によって、所望のイソセリン側鎖を除去
することなく高収率でホルミル基全部を除去することが
できることを発見した。
【０００８】したがって、本発明は、ゲンタマイシンＢ
を高収率でイセパミシンに変換するための改良された多
段階方法： （ａ）ゲンタマイシンＢをキレート化剤と反応させ、続
いて、ゲンタマイシンＢにおいてホルミル基を選択的に
導入することができる２−ホルミルメルカプトベンゾチ
アゾールと反応させて３，６′−ジ−Ｎ−ホルミルゲン
タマイシンＢを生成し； （ｂ）３，６′−ジ−Ｎ−ホルミルゲンタマイシンＢの
１−アミノ基を、活性化Ｎ−アシル保護（Ｓ）−イソセ
リン化合物でアシル化し； （ｃ）保護基を全部除去し；そして （ｄ）イセパミシンを単離すること；から成る上記方法
に使用する新規２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾー
ルを提供する。
を高収率でイセパミシンに変換するための改良された多
段階方法： （ａ）ゲンタマイシンＢをキレート化剤と反応させ、続
いて、ゲンタマイシンＢにおいてホルミル基を選択的に
導入することができる２−ホルミルメルカプトベンゾチ
アゾールと反応させて３，６′−ジ−Ｎ−ホルミルゲン
タマイシンＢを生成し； （ｂ）３，６′−ジ−Ｎ−ホルミルゲンタマイシンＢの
１−アミノ基を、活性化Ｎ−アシル保護（Ｓ）−イソセ
リン化合物でアシル化し； （ｃ）保護基を全部除去し；そして （ｄ）イセパミシンを単離すること；から成る上記方法
に使用する新規２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾー
ルを提供する。
【０００９】中間体化合物である３，６′−ジ−Ｎ−ホ
ルミルゲンタマイシンＢは、ゲンタマイシンＢの二価の
金属塩錯体と２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾール
とを反応させてホルミル保護基を３，６′−位に導入す
ることによって調製される。金属塩錯体は、米国特許第
４，１３６，２５４号明細書およびトーマスらのＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ、２１巻、４９８１〜
４９８４頁（１９８０）で開示された方法を用いて調製
される。
ルミルゲンタマイシンＢは、ゲンタマイシンＢの二価の
金属塩錯体と２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾール
とを反応させてホルミル保護基を３，６′−位に導入す
ることによって調製される。金属塩錯体は、米国特許第
４，１３６，２５４号明細書およびトーマスらのＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ、２１巻、４９８１〜
４９８４頁（１９８０）で開示された方法を用いて調製
される。
【００１０】３，６′−ジ−Ｎ−ホルミルゲンタマイシ
ンＢ（ＩＩＩ）を調製するための反応スキームを下記に
記載する。
ンＢ（ＩＩＩ）を調製するための反応スキームを下記に
記載する。
【００１１】
【化３】 本発明の方法において錯生成剤として有用な遷移金属塩
には、銅（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、コバルト（Ｉ
Ｉ）、カドミウム（ＩＩ）および亜鉛（ＩＩ）のこのよ
うな二価の塩並びにそれらの混合物が挙げられる。二価
の金属塩は有機酸の塩であり、好ましくは、有機酸は、
例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸および安息
香酸である。好ましい二価の金属塩として、亜鉛（Ｉ
Ｉ）およびコバルト（ＩＩ）のピバル酸塩が挙げられ
る。特に用いられるのはピバル酸亜鉛（ＩＩ）である。
には、銅（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、コバルト（Ｉ
Ｉ）、カドミウム（ＩＩ）および亜鉛（ＩＩ）のこのよ
うな二価の塩並びにそれらの混合物が挙げられる。二価
の金属塩は有機酸の塩であり、好ましくは、有機酸は、
例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸および安息
香酸である。好ましい二価の金属塩として、亜鉛（Ｉ
Ｉ）およびコバルト（ＩＩ）のピバル酸塩が挙げられ
る。特に用いられるのはピバル酸亜鉛（ＩＩ）である。
【００１２】ゲンタマイシンＢの二価の塩錯体の生成
は、不活性有機溶媒中で行われる。好ましい有機溶媒
は、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、トルエン、
酢酸エチルおよびそれらの混合物である。
は、不活性有機溶媒中で行われる。好ましい有機溶媒
は、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、トルエン、
酢酸エチルおよびそれらの混合物である。
【００１３】ゲンタマイシンＢの二価の塩錯体を調製す
る場合、亜鉛（ＩＩ）などの二価の塩を、ゲンタマイシ
ンＢの１モル当り約１．５〜４．５モル用いるのが好都
合であることが見出された。試薬の好ましいモル比は、
ゲンタマイシンＢの１モル当り二価の塩約２．７〜３．
５モルである。
る場合、亜鉛（ＩＩ）などの二価の塩を、ゲンタマイシ
ンＢの１モル当り約１．５〜４．５モル用いるのが好都
合であることが見出された。試薬の好ましいモル比は、
ゲンタマイシンＢの１モル当り二価の塩約２．７〜３．
５モルである。
【００１４】ゲンタマイシンの二価の塩錯体を２−ホル
ミルメルカプトベンゾチアゾールと反応させて、３−ア
ミノ基および６′−アミノ基の双方でホルミル保護基を
導入する。
ミルメルカプトベンゾチアゾールと反応させて、３−ア
ミノ基および６′−アミノ基の双方でホルミル保護基を
導入する。
【００１５】２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾール
のモル量は、通常、ゲンタマイシンＢの二価の塩錯体の
モル量１に対して２〜３である。好ましいモル量は１に
対して２．５である。
のモル量は、通常、ゲンタマイシンＢの二価の塩錯体の
モル量１に対して２〜３である。好ましいモル量は１に
対して２．５である。
【００１６】ゲンタマイシンＢの二価の塩錯体のホルミ
ル化は、０℃〜４０℃の温度で、好ましくは、２０℃〜
３０℃で行われる。
ル化は、０℃〜４０℃の温度で、好ましくは、２０℃〜
３０℃で行われる。
【００１７】ゲンタマイシンＢの二価の塩錯体のホルミ
ル化反応は、有機溶媒中または有機溶媒の混合物中で行
うのが好都合である。この反応で用いることができる有
機溶媒として、双性非プロトン性有機溶媒、例えばジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等が挙げられる。更に、双性非プロトン性有
機溶媒と、不活性有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、塩化メチレン等との混合物を用いるの
が好都合であることが見出された。好ましい溶媒混合物
は、塩化メチレンかまたは酢酸エチルを含むジメチルス
ルホキシドである。
ル化反応は、有機溶媒中または有機溶媒の混合物中で行
うのが好都合である。この反応で用いることができる有
機溶媒として、双性非プロトン性有機溶媒、例えばジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等が挙げられる。更に、双性非プロトン性有
機溶媒と、不活性有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、塩化メチレン等との混合物を用いるの
が好都合であることが見出された。好ましい溶媒混合物
は、塩化メチレンかまたは酢酸エチルを含むジメチルス
ルホキシドである。
【００１８】従来の方法は全て、沈殿剤の使用または二
価の金属塩陽イオンを除去する操作を必要とするが、２
−ホルミルメルカプトベンゾチアゾールおよび亜鉛を用
いることにより、有機溶媒層中の亜鉛２−メルカプトベ
ンゾチアゾール塩の抽出除去が可能になる。
価の金属塩陽イオンを除去する操作を必要とするが、２
−ホルミルメルカプトベンゾチアゾールおよび亜鉛を用
いることにより、有機溶媒層中の亜鉛２−メルカプトベ
ンゾチアゾール塩の抽出除去が可能になる。
【００１９】水性溶液は、３，６′−ジ−Ｎ−ホルミル
ゲンタマイシンＢを約９０〜９５％の収率で含む。生成
物を、通常の方法、例えばイオン交換クロマトグラフィ
ーによって単離し且つ精製する。
ゲンタマイシンＢを約９０〜９５％の収率で含む。生成
物を、通常の方法、例えばイオン交換クロマトグラフィ
ーによって単離し且つ精製する。
【００２０】３，６′−ジ−Ｎ−ホルミルゲンタマイシ
ンＢの１−アミノ基での（Ｓ）−イソセリン側鎖の導入
は、下記の反応スキームにしたがって、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド存在下で活性化試薬を用いてＮ−保護
−（Ｓ）−イソセリンの活性エステルを現場で生成する
ことによって行われる。
ンＢの１−アミノ基での（Ｓ）−イソセリン側鎖の導入
は、下記の反応スキームにしたがって、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド存在下で活性化試薬を用いてＮ−保護
−（Ｓ）−イソセリンの活性エステルを現場で生成する
ことによって行われる。
【００２１】
【化４】 本発明の方法において有用であるＮ−保護−（Ｓ）−イ
ソセリン化合物は、−（Ｓ）−イソセリンのアミノ基
が、ホルミル保護基を除去する条件下で容易に除去する
ことができ且つ分子の他の部分に影響を及ぼすことがな
いアシル基で保護されているものである。穏やかな塩基
性条件下でまたはヒドラジンによって容易に除去するこ
とができるアシル保護基をその方法で用いる。穏やかな
塩基性条件下で容易に除去されるＮ−アシル保護基の例
として、ホルミル、トリクロロアセチルおよびトリフル
オロアセチルが挙げられる。ヒドラジンによって容易に
除去されるＮ−アシル保護基の例として、フタロイルお
よびスクシノイルが挙げられる。イソセリン化合物に好
ましいＮ−アシル保護基はホルミル基である。
ソセリン化合物は、−（Ｓ）−イソセリンのアミノ基
が、ホルミル保護基を除去する条件下で容易に除去する
ことができ且つ分子の他の部分に影響を及ぼすことがな
いアシル基で保護されているものである。穏やかな塩基
性条件下でまたはヒドラジンによって容易に除去するこ
とができるアシル保護基をその方法で用いる。穏やかな
塩基性条件下で容易に除去されるＮ−アシル保護基の例
として、ホルミル、トリクロロアセチルおよびトリフル
オロアセチルが挙げられる。ヒドラジンによって容易に
除去されるＮ−アシル保護基の例として、フタロイルお
よびスクシノイルが挙げられる。イソセリン化合物に好
ましいＮ−アシル保護基はホルミル基である。
【００２２】本発明の方法において有用であるＮ−保護
イソセリン化合物として、Ｎ−ホルミル−（Ｓ）−イソ
セリン、Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−ト
リクロロアセチル−（Ｓ）−イソセリンおよびＮ−トリ
フルオロアセチル−（Ｓ）−イソセリンが挙げられる。
好ましいＮ−保護イソセリン化合物はＮ−ホルミル−
（Ｓ）−イソセリンである。
イソセリン化合物として、Ｎ−ホルミル−（Ｓ）−イソ
セリン、Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−ト
リクロロアセチル−（Ｓ）−イソセリンおよびＮ−トリ
フルオロアセチル−（Ｓ）−イソセリンが挙げられる。
好ましいＮ−保護イソセリン化合物はＮ−ホルミル−
（Ｓ）−イソセリンである。
【００２３】Ｎ−保護−（Ｓ）−イソセリンの活性エス
テルは、イソセリン化合物と、例えばＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、イ
ミダゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
等の化合物とを、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカップリング剤存在下で反応させることによって調製
される。
テルは、イソセリン化合物と、例えばＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、イ
ミダゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
等の化合物とを、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカップリング剤存在下で反応させることによって調製
される。
【００２４】Ｎ−保護−（Ｓ）−イソセリンと３，６′
−ジ−Ｎ−ホルミルゲンタマイシンＢとの反応は、溶媒
中、０℃〜４０℃の温度、好ましくはおよそ室温で行わ
れる。本発明の方法で用いることができる溶媒の例とし
て、プロトン性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール等のようなアルコール；水性メタノ
ール、水性エタノール等のような水およびアルコールの
混合物；非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジオキサンおよび塩化メチレン；が挙げられる。好
ましい溶媒は水性メタノールである。
−ジ−Ｎ−ホルミルゲンタマイシンＢとの反応は、溶媒
中、０℃〜４０℃の温度、好ましくはおよそ室温で行わ
れる。本発明の方法で用いることができる溶媒の例とし
て、プロトン性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール等のようなアルコール；水性メタノ
ール、水性エタノール等のような水およびアルコールの
混合物；非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジオキサンおよび塩化メチレン；が挙げられる。好
ましい溶媒は水性メタノールである。
【００２５】Ｎ−ホルミルイソセリンと３，６′−ジ−
Ｎ−ホルミルゲンタマイシンＢとを反応させることによ
って得られる化合物は、化合物ＩＶのトリホルミルイセ
パミシンである。
Ｎ−ホルミルゲンタマイシンＢとを反応させることによ
って得られる化合物は、化合物ＩＶのトリホルミルイセ
パミシンである。
【００２６】化合物ＩＶから下記の反応スキームによる
加水分解によって保護基を除去する。
加水分解によって保護基を除去する。
【００２７】
【化５】 化合物ＩＶを脱保護する前に、反応混合物から溶媒を除
去する。加水分解による脱保護は通常の方法であるが、
イソセリン側鎖を除去することなくホルミル基を特異的
に除去することは、アミノグリコシドの分野では前例が
ない。加水分解反応が室温で一晩中攪拌することによっ
て行われる場合に、優れた収率（８８〜９０％）で望ま
しい生成物が得られることが見出された。得られる加水
分解物を酸によってｐＨ６まで酸性にし且つ単離するこ
とによってイセパミシンが得られる。
去する。加水分解による脱保護は通常の方法であるが、
イソセリン側鎖を除去することなくホルミル基を特異的
に除去することは、アミノグリコシドの分野では前例が
ない。加水分解反応が室温で一晩中攪拌することによっ
て行われる場合に、優れた収率（８８〜９０％）で望ま
しい生成物が得られることが見出された。得られる加水
分解物を酸によってｐＨ６まで酸性にし且つ単離するこ
とによってイセパミシンが得られる。
【００２８】下記の実施例は、本発明を実施する好まし
い態様を例証するものであるが、その範囲を制限すると
解釈されるべきではない。その同等物は本明細書を読む
当業者に明らかであり、前記の同等物は本発明の範囲内
に包含されると解釈される。実施例において、ＨＰＬＣ
とは高速液体クロマトグラフィーを意味し、アンバーラ
イト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＣ−５０はローム・ア
ンド・ハース・カンパニー（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａ
ｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能な弱陽イオン交換樹
脂である。
い態様を例証するものであるが、その範囲を制限すると
解釈されるべきではない。その同等物は本明細書を読む
当業者に明らかであり、前記の同等物は本発明の範囲内
に包含されると解釈される。実施例において、ＨＰＬＣ
とは高速液体クロマトグラフィーを意味し、アンバーラ
イト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＣ−５０はローム・ア
ンド・ハース・カンパニー（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａ
ｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能な弱陽イオン交換樹
脂である。
【００２９】
【実施例】実 施 例 １ ２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾールの製法 ５００ｍｌの乾燥三つ口丸底フラスコに、アセトニトリ
ル８０ｍｌ、ギ酸５．０ｍｌ（０．１３３モル）および
ギ酸ナトリウム１８．１ｇ（０．２６６モル）を入れ
た。得られる懸濁液を０〜５℃まで冷却し、塩化アセチ
ル１４．６ｍｌ（０．２モル）を、反応混合物の温度を
８℃未満に保持しながら徐々に加えた。塩化アセチルの
添加を終了した後、反応混合物を１８〜２０℃まで加温
した。反応の完了を 1Ｈ−ＮＭＲによって判断した。酢
酸ギ酸無水物を含む不均一混合物に、アセトニトリル６
０ｍｌを加え、続いて２−メルカプトベンゾチアゾール
２０ｇ（０．１０３モル）を加え、そして温度を３２℃
まで加温し且つその温度で保持し、同時に、反応の進行
をＨＰＬＣによって１０分間隔で監視した。反応は、約
４％の２−メルカプトベンゾチアゾール（面積％で）が
未反応で残留した場合またはその面積％が生成物の分解
によって増加し始める場合に完了したとみなされた。
ル８０ｍｌ、ギ酸５．０ｍｌ（０．１３３モル）および
ギ酸ナトリウム１８．１ｇ（０．２６６モル）を入れ
た。得られる懸濁液を０〜５℃まで冷却し、塩化アセチ
ル１４．６ｍｌ（０．２モル）を、反応混合物の温度を
８℃未満に保持しながら徐々に加えた。塩化アセチルの
添加を終了した後、反応混合物を１８〜２０℃まで加温
した。反応の完了を 1Ｈ−ＮＭＲによって判断した。酢
酸ギ酸無水物を含む不均一混合物に、アセトニトリル６
０ｍｌを加え、続いて２−メルカプトベンゾチアゾール
２０ｇ（０．１０３モル）を加え、そして温度を３２℃
まで加温し且つその温度で保持し、同時に、反応の進行
をＨＰＬＣによって１０分間隔で監視した。反応は、約
４％の２−メルカプトベンゾチアゾール（面積％で）が
未反応で残留した場合またはその面積％が生成物の分解
によって増加し始める場合に完了したとみなされた。
【００３０】次に、反応混合物を氷水２００ｍｌで急冷
し且つ２分間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、水
（４×１５０ｍｌ）で充分に洗浄し、そして固形物の水
分含量が０．０８％未満になるまで真空下で乾燥させ
て、２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾールが２１．
４ｇ（ＨＰＬＣによる純度９８％、収率８９％）得ら
れ、ｍ．ｐ．１２５℃〜１３０℃（分解）；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）ｗ７．３６〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、
８．４５〜８．５２（ｍ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１
Ｈ）であった。
し且つ２分間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、水
（４×１５０ｍｌ）で充分に洗浄し、そして固形物の水
分含量が０．０８％未満になるまで真空下で乾燥させ
て、２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾールが２１．
４ｇ（ＨＰＬＣによる純度９８％、収率８９％）得ら
れ、ｍ．ｐ．１２５℃〜１３０℃（分解）；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）ｗ７．３６〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、
８．４５〜８．５２（ｍ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１
Ｈ）であった。
【００３１】参 考 例 １ ピバル酸亜鉛の製法 ６０〜７０℃まで加温された水２５０ｍｌに、ピバル酸
（トリメチル酢酸）５６．１ｇ（０．５５モル）を加え
た。次に、カルボン酸亜鉛３１．２５ｇ（０．．２５モ
ル）を少量ずつ１０〜１５分間にわたって加えた後、温
度を９６〜９８℃まで上昇させた。反応混合物を１時間
攪拌した後、氷浴を用いて混合物を４℃まで３０分間冷
却し、そして懸濁液を濾過した。濾過ケーキを冷水７５
ｍｌで１回および冷アセトン３×５０ｍｌで洗浄した。
得られる生成物をドラフトオーブン中、６０℃で１６時
間乾燥させてピバル酸亜鉛５８ｇ（８７％）を生成し
た。
（トリメチル酢酸）５６．１ｇ（０．５５モル）を加え
た。次に、カルボン酸亜鉛３１．２５ｇ（０．．２５モ
ル）を少量ずつ１０〜１５分間にわたって加えた後、温
度を９６〜９８℃まで上昇させた。反応混合物を１時間
攪拌した後、氷浴を用いて混合物を４℃まで３０分間冷
却し、そして懸濁液を濾過した。濾過ケーキを冷水７５
ｍｌで１回および冷アセトン３×５０ｍｌで洗浄した。
得られる生成物をドラフトオーブン中、６０℃で１６時
間乾燥させてピバル酸亜鉛５８ｇ（８７％）を生成し
た。
【００３２】参 考 例 ２ ３，６′−ジ−Ｎ−ホルミルゲンタマイシンＢ ジメチルスルホキシド２８５ｍｌおよび塩化メチレン２
８５ｍｌに、ピバル酸亜鉛３４．０ｇ（１２７ミリモ
ル）およびゲンタマイシンＢ（純度９３．１％、３６．
７ミリモル）１９ｇを加えた。得られた懸濁液を室温で
１０〜１５分間攪拌して溶液にした。この溶液に、２−
ホルミルメルカプトベンゾチアゾール１６．０ｇ（８
１．９ミリモル）を加え、５分後に一部分を取出して、
モノホルミル／ジホルミルピークの比率を液体クロマト
グラフィーによって分析した。最後の全添加量が１６．
９５ｇ（８６．８ミリモル）であるように更に少量を２
回添加して最終のピーク比率を０．０２にし、それによ
って完了したと判断した。
８５ｍｌに、ピバル酸亜鉛３４．０ｇ（１２７ミリモ
ル）およびゲンタマイシンＢ（純度９３．１％、３６．
７ミリモル）１９ｇを加えた。得られた懸濁液を室温で
１０〜１５分間攪拌して溶液にした。この溶液に、２−
ホルミルメルカプトベンゾチアゾール１６．０ｇ（８
１．９ミリモル）を加え、５分後に一部分を取出して、
モノホルミル／ジホルミルピークの比率を液体クロマト
グラフィーによって分析した。最後の全添加量が１６．
９５ｇ（８６．８ミリモル）であるように更に少量を２
回添加して最終のピーク比率を０．０２にし、それによ
って完了したと判断した。
【００３３】反応混合物を２リットルの分液漏斗に移
し、水８００ｍｌを加えた。層を分離し、水性層を塩化
メチレン３０ｍｌ部分で再抽出した。次に、水性層をセ
ライトの小型パッドを介して濾過して固体の曇りを除去
した。
し、水８００ｍｌを加えた。層を分離し、水性層を塩化
メチレン３０ｍｌ部分で再抽出した。次に、水性層をセ
ライトの小型パッドを介して濾過して固体の曇りを除去
した。
【００３４】濾液を水で稀釈して最終容量を２リットル
にし、そのｐＨはこの時点で約６であった。この水溶液
を、不完全なアンモニウムサイクルに調整されたアンバ
ーライトＩＲＣ−５０樹脂８００ｍｌが入っているカラ
ムに充填した。生成物を０．７５Ｎ水酸化アンモニウム
で溶離し；生成物を含む画分を集め且つ濃縮して溶液を
生じ、これを液体クロマトグラフィーによって分析し、
そして３，６′−ジ−Ｎ−ホルミルゲンタマイシンＢが
１７．９ｇ（９０．５％）含まれることが分かった。
にし、そのｐＨはこの時点で約６であった。この水溶液
を、不完全なアンモニウムサイクルに調整されたアンバ
ーライトＩＲＣ−５０樹脂８００ｍｌが入っているカラ
ムに充填した。生成物を０．７５Ｎ水酸化アンモニウム
で溶離し；生成物を含む画分を集め且つ濃縮して溶液を
生じ、これを液体クロマトグラフィーによって分析し、
そして３，６′−ジ−Ｎ−ホルミルゲンタマイシンＢが
１７．９ｇ（９０．５％）含まれることが分かった。
【００３５】質量スペクトルｍ／ｅ（％）（ＦＡＢ／Ｇ
ＬＹ−ＴＨＩＯ） ５３９（１００，Ｍ+ ＋１），５１
１（９），３８０（９），３５０（４），１９１（１
０），１９０（５），１６０（２８）。
ＬＹ−ＴＨＩＯ） ５３９（１００，Ｍ+ ＋１），５１
１（９），３８０（９），３５０（４），１９１（１
０），１９０（５），１６０（２８）。
【００３６】1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ；ｐ
Ｈ＝９）ｗ１．２５（ｓ，３Ｈ，Ｃ−４″−ＣＨ3 ）、
２．５７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、５．１１（ｄ，Ｊ
＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ，アノマー性）、５．３８（ｄ，
Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ，アノマー性）、８．１５
（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨＯ）、８．１６（ｓ，１Ｈ，Ｎ−
ＣＨＯ）。
Ｈ＝９）ｗ１．２５（ｓ，３Ｈ，Ｃ−４″−ＣＨ3 ）、
２．５７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、５．１１（ｄ，Ｊ
＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ，アノマー性）、５．３８（ｄ，
Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ，アノマー性）、８．１５
（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨＯ）、８．１６（ｓ，１Ｈ，Ｎ−
ＣＨＯ）。
【００３７】13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ；ｐ
Ｈ＝９）ｗ５１．３６（Ｃ−１）、４７．８（Ｃ−
３）、３８．９６（Ｃ−６′）、６４．５（Ｃ−
３″）、３７．０１（Ｎ−ＣＨ3 ）、２２．２２（Ｃ−
４″−ＣＨ3 ）、１６５．４７（Ｎ−ＣＨＯ）、１６
４．７６（Ｎ−ＣＨＯ）。
Ｈ＝９）ｗ５１．３６（Ｃ−１）、４７．８（Ｃ−
３）、３８．９６（Ｃ−６′）、６４．５（Ｃ−
３″）、３７．０１（Ｎ−ＣＨ3 ）、２２．２２（Ｃ−
４″−ＣＨ3 ）、１６５．４７（Ｎ−ＣＨＯ）、１６
４．７６（Ｎ−ＣＨＯ）。
【００３８】参 考 例 ３ Ｎ，Ｏ−ジホルミル−（Ｓ）−イソセリンの製法 （Ｓ）−イソセリン５０ｇ（０．４７６モル）およびギ
酸６２．５ｍｌが入っている１リットルの丸底フラスコ
に、新たに調製された酢酸ギ酸無水物溶液＊（５当量）
を０〜５℃で３０分間で加えた。反応の完了をＨ1 −Ｎ
ＭＲによって試験した後（約２時間）、混合物を真空下
４０℃で濃縮して最初の量の半分にした。イソプロパノ
ール２５０ｍｌを徐々に加え、同時に冷却して結晶化を
おこなった。スラリーを０℃で１時間攪拌した。生成物
であるＮ，Ｏ−ジホルミル−（Ｓ）−イソセリンを濾過
し且つイソプロパノールで洗浄した。これによって、
Ｎ，Ｏ−ジホルミル−（Ｓ）−イソセリン６４ｇが得ら
れ、収率８４％；ｍ，ｐ．１３９．５℃〜１４１．５
℃：〔ａ〕20 D ：−３８°（１％，ＭｅＯＨ）であっ
た。
酸６２．５ｍｌが入っている１リットルの丸底フラスコ
に、新たに調製された酢酸ギ酸無水物溶液＊（５当量）
を０〜５℃で３０分間で加えた。反応の完了をＨ1 −Ｎ
ＭＲによって試験した後（約２時間）、混合物を真空下
４０℃で濃縮して最初の量の半分にした。イソプロパノ
ール２５０ｍｌを徐々に加え、同時に冷却して結晶化を
おこなった。スラリーを０℃で１時間攪拌した。生成物
であるＮ，Ｏ−ジホルミル−（Ｓ）−イソセリンを濾過
し且つイソプロパノールで洗浄した。これによって、
Ｎ，Ｏ−ジホルミル−（Ｓ）−イソセリン６４ｇが得ら
れ、収率８４％；ｍ，ｐ．１３９．５℃〜１４１．５
℃：〔ａ〕20 D ：−３８°（１％，ＭｅＯＨ）であっ
た。
【００３９】1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）ｗ３．８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１４．６，４．４Ｈｚ）、３．９１（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１４．６，５．５Ｈｚ）、５．３８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．５，４．４Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１
Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）．＊酢酸ギ酸無水物は、塩
化アセチルを、無水アセトニトリル中、１．２当量のギ
酸ナトリウム（無水物、超微粉砕）（ギ酸ナトリウム／
ＣＨ3 ＣＮの濃度は５０％と同程度に高いことがある）
に０〜５℃で加えることによって調製された。反応は完
了するのに２時間を要する。沈殿を濾過し、濾液を前記
の反応でのように用いた。若干の一酸化炭素が、温度に
応じてこの混合物から発生する。適度の安定性が０℃で
１か月間観察された。
１Ｈ，Ｊ＝１４．６，４．４Ｈｚ）、３．９１（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１４．６，５．５Ｈｚ）、５．３８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．５，４．４Ｈｚ）、８．１５（ｓ，１
Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）．＊酢酸ギ酸無水物は、塩
化アセチルを、無水アセトニトリル中、１．２当量のギ
酸ナトリウム（無水物、超微粉砕）（ギ酸ナトリウム／
ＣＨ3 ＣＮの濃度は５０％と同程度に高いことがある）
に０〜５℃で加えることによって調製された。反応は完
了するのに２時間を要する。沈殿を濾過し、濾液を前記
の反応でのように用いた。若干の一酸化炭素が、温度に
応じてこの混合物から発生する。適度の安定性が０℃で
１か月間観察された。
【００４０】参 考 例 ４ Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−イソセリンの製法 （Ｓ）−イソセリン１５．７５ｇ（１５０ミリモル）お
よび無水フタル酸２２．２ｇ（１５０ミリモル）をトル
エン：ジメチルホルムアミド（３：１）６００ｍｌ中で
攪拌した懸濁液に、トリエチルアミン２．１ｍｌ（１５
ミリモル）を加えた。懸濁液を加熱して還流し、生じた
水をディーン・スターク冷却器を用いて除去した。還流
で２時間後にはそれ以上水は分離されなかった。溶媒を
蒸発させて最終容量約１００ｍｌにした。反応混合物を
冷却し、氷水で稀釈し、そして２Ｎ塩酸で酸性にして沈
殿が得られた。生成物を濾過し、氷水で洗浄し、そして
真空下で乾燥させてＮ−フタロイル−（Ｓ）イソセリン
３０．４ｇ（８６％）を生成し；ｍ．ｐ．２２７〜２２
８℃；〔ａ〕20 D ：＋１０（１％，ＤＭＦ）であった。
よび無水フタル酸２２．２ｇ（１５０ミリモル）をトル
エン：ジメチルホルムアミド（３：１）６００ｍｌ中で
攪拌した懸濁液に、トリエチルアミン２．１ｍｌ（１５
ミリモル）を加えた。懸濁液を加熱して還流し、生じた
水をディーン・スターク冷却器を用いて除去した。還流
で２時間後にはそれ以上水は分離されなかった。溶媒を
蒸発させて最終容量約１００ｍｌにした。反応混合物を
冷却し、氷水で稀釈し、そして２Ｎ塩酸で酸性にして沈
殿が得られた。生成物を濾過し、氷水で洗浄し、そして
真空下で乾燥させてＮ−フタロイル−（Ｓ）イソセリン
３０．４ｇ（８６％）を生成し；ｍ．ｐ．２２７〜２２
８℃；〔ａ〕20 D ：＋１０（１％，ＤＭＦ）であった。
【００４１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ｗ３．７
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４６，７．６９Ｈｚ）、
３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４６，５．７７Ｈ
ｚ）、４．３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６９，５．７７Ｈ
ｚ）、７．７７〜７．８９（ｍ，４Ｈ）。
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４６，７．６９Ｈｚ）、
３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４６，５．７７Ｈ
ｚ）、４．３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６９，５．７７Ｈ
ｚ）、７．７７〜７．８９（ｍ，４Ｈ）。
【００４２】参 考 例 ５ Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｓ−イソセリンの製法 メタノール中で攪拌されたナトリウムメトキシド溶液１
１ｍｌ（１当量、２４．８％ｗ／ｗ溶液）に、（Ｓ）−
イソセリン５ｇを加えた。混合物を室温で１５分間、均
一溶液がえられるまで攪拌した。トリフルオロ酢酸エチ
ル７ｍｌ（１．２５当量）を加えた。添加後、混合物を
３０分間攪拌した。反応の完了を 1Ｈ−ＮＭＲによって
監視した。混合物を減圧下で濃縮して可能な限り容量を
低減させた。残留物に酢酸エチル５０ｍｌを加えた。混
合物を０〜５℃まで冷却し、２Ｎ−ＨＣｌを２５ｍｌ
（１当量）加え、続いて、固体塩化ナトリウム５ｇを加
えた。有機層を分離した。水性層を酢酸エチル５０ｍｌ
で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（乾燥硫
酸マグネシウム５ｇ上）、濾過し、そして減圧下で濃縮
して２０ｍｌにした。それにヘプタン５０ｍｌを氷浴中
で３０分間攪拌しながら加えた。生成物を濾過し且つ乾
燥させてＮ−トリフルオロアセチル−（Ｓ）−イソセリ
ン８．６８ｇ（９３％）を生成し；ｍ．ｐ．１４２〜１
４３℃；〔ａ〕20 D ：＋１２．４（１％，Ｈ2 Ｏ）；1
Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）ｗ３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．
４８Ｈｚ）、４．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ）
であった。
１ｍｌ（１当量、２４．８％ｗ／ｗ溶液）に、（Ｓ）−
イソセリン５ｇを加えた。混合物を室温で１５分間、均
一溶液がえられるまで攪拌した。トリフルオロ酢酸エチ
ル７ｍｌ（１．２５当量）を加えた。添加後、混合物を
３０分間攪拌した。反応の完了を 1Ｈ−ＮＭＲによって
監視した。混合物を減圧下で濃縮して可能な限り容量を
低減させた。残留物に酢酸エチル５０ｍｌを加えた。混
合物を０〜５℃まで冷却し、２Ｎ−ＨＣｌを２５ｍｌ
（１当量）加え、続いて、固体塩化ナトリウム５ｇを加
えた。有機層を分離した。水性層を酢酸エチル５０ｍｌ
で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（乾燥硫
酸マグネシウム５ｇ上）、濾過し、そして減圧下で濃縮
して２０ｍｌにした。それにヘプタン５０ｍｌを氷浴中
で３０分間攪拌しながら加えた。生成物を濾過し且つ乾
燥させてＮ−トリフルオロアセチル−（Ｓ）−イソセリ
ン８．６８ｇ（９３％）を生成し；ｍ．ｐ．１４２〜１
４３℃；〔ａ〕20 D ：＋１２．４（１％，Ｈ2 Ｏ）；1
Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）ｗ３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．
４８Ｈｚ）、４．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ）
であった。
【００４３】参 考 例 ６ イセパミシンの製法 下記の方法でイセパミシンの製法を例証する。
【００４４】方法Ａ Ｎ−ホルミル−（Ｓ）−イソセリンの原液を、Ｎ，Ｏ−
ジホルミル−（Ｓ）−イソセリン２０ｇ（１２４．２ミ
リモル）をメタノール（８５ｍｌ）およびピリジン（１
５ｍｌ、１．５当量）の混合物中、室温で１４〜１６時
間攪拌することによって調製した。反応の完了を 1Ｈ−
ＮＭＲによって判断した。
ジホルミル−（Ｓ）−イソセリン２０ｇ（１２４．２ミ
リモル）をメタノール（８５ｍｌ）およびピリジン（１
５ｍｌ、１．５当量）の混合物中、室温で１４〜１６時
間攪拌することによって調製した。反応の完了を 1Ｈ−
ＮＭＲによって判断した。
【００４５】別のフラスコで、３，６′−ジホルミルゲ
ンタマイシンＢの水性濃厚物２０ｇ（４．４２４ｇ活
性、８．２ミリモル）および１−Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水和物１．２６ｇ（８．２６ミリモル）
をメタノール４０ｍｌ中に溶解させた。攪拌された混合
物に対して、前記のＮ−ホルミル−（Ｓ）−イソセリン
のメタノール中溶液（２２．２ｍｌ、２４．４ミリモ
ル、３当量）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（５ｇ、２４．３ミリモル、３当量）のメタノール２０
ｍｌ中溶液を４０分間にわたって同時に加えた。添加を
終了した後、混合物を１５分間攪拌した。反応の進行を
ＨＰＬＣかまたは薄層クロマトグラフィーによって監視
した。次に、溶媒を減圧下で除去し、生成物であるトリ
ホルミルイセパミシンを、２Ｎ−ＮａＯＨ９０ｍｌと一
緒に室温で１６時間攪拌することによって加水分解し
た。反応混合物を酸でｐＨ６まで中和し、濾過し、そし
て濾液を稀釈して正確に容量１０００ｍｌにした。この
溶液の外部標準ＨＰＬＣ検定によりイセパミシンの収率
８９％（４．１７ｇ、７．３ミリモル）が示された。
ンタマイシンＢの水性濃厚物２０ｇ（４．４２４ｇ活
性、８．２ミリモル）および１−Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水和物１．２６ｇ（８．２６ミリモル）
をメタノール４０ｍｌ中に溶解させた。攪拌された混合
物に対して、前記のＮ−ホルミル−（Ｓ）−イソセリン
のメタノール中溶液（２２．２ｍｌ、２４．４ミリモ
ル、３当量）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（５ｇ、２４．３ミリモル、３当量）のメタノール２０
ｍｌ中溶液を４０分間にわたって同時に加えた。添加を
終了した後、混合物を１５分間攪拌した。反応の進行を
ＨＰＬＣかまたは薄層クロマトグラフィーによって監視
した。次に、溶媒を減圧下で除去し、生成物であるトリ
ホルミルイセパミシンを、２Ｎ−ＮａＯＨ９０ｍｌと一
緒に室温で１６時間攪拌することによって加水分解し
た。反応混合物を酸でｐＨ６まで中和し、濾過し、そし
て濾液を稀釈して正確に容量１０００ｍｌにした。この
溶液の外部標準ＨＰＬＣ検定によりイセパミシンの収率
８９％（４．１７ｇ、７．３ミリモル）が示された。
【００４６】方法Ｂ ３，６′−ジ−Ｎ−ホルミルゲンタマイシンＢを１．１
５６ｇ（純度９６．６％、２．０７ミリモル）、Ｎ−フ
タロイルイソセリン８００ｍｇ（１．７当量）およびＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物３６５ｍｇ
（１．２当量）をメタノール４０ｍｌ中に溶解させるこ
とによって溶液を調製した。この溶液に対して、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド７００ｍｇ（１．７当量）を
加えた。反応を室温で１時間攪拌し、Ｎ−フタロイル−
（Ｓ）−イソセリン１６０ｍｇおよびジシクロヘキシル
カルボジイミド１４０ｍｇを加え、そして反応を室温で
約３時間攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィ
ーによって監視した。溶媒を蒸発によって除去し、残留
物をエタノール５０ｍｌおよび水５ｍｌ中に入れた。得
られる混合物をヒドラジン水和物６．０ｍｌ（８５％）
で処理することによって保護基を除去した。反応を窒素
下、８５〜９０℃で１４時間加熱した。反応の外部標準
ＨＰＬＣ検定により、イセパミシンの収率８９％（１．
０５ｇ、１．８５ミリモル）が示された。
５６ｇ（純度９６．６％、２．０７ミリモル）、Ｎ−フ
タロイルイソセリン８００ｍｇ（１．７当量）およびＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物３６５ｍｇ
（１．２当量）をメタノール４０ｍｌ中に溶解させるこ
とによって溶液を調製した。この溶液に対して、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド７００ｍｇ（１．７当量）を
加えた。反応を室温で１時間攪拌し、Ｎ−フタロイル−
（Ｓ）−イソセリン１６０ｍｇおよびジシクロヘキシル
カルボジイミド１４０ｍｇを加え、そして反応を室温で
約３時間攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィ
ーによって監視した。溶媒を蒸発によって除去し、残留
物をエタノール５０ｍｌおよび水５ｍｌ中に入れた。得
られる混合物をヒドラジン水和物６．０ｍｌ（８５％）
で処理することによって保護基を除去した。反応を窒素
下、８５〜９０℃で１４時間加熱した。反応の外部標準
ＨＰＬＣ検定により、イセパミシンの収率８９％（１．
０５ｇ、１．８５ミリモル）が示された。
【００４７】方法Ｃ ３，６′−ジホルミルゲンタマイシンＢの水性濃厚物４
８．９ｇ（８．４５ｇ活性、１５．７ミリモル）に対し
て、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
２．４ｇ（１５．７ミリモル）を加え、続いてメタノー
ル８０ｍｌを加えた。攪拌された混合物に対して、メタ
ノール４０ｍｌ中、Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｓ）
−イソセリン９．５ｇ（４７．３ミリモル、３当量）お
よびメタノール４０ｍｌ中、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド９．７ｇ（４７．１ミリモル、３当量）を４０分
間にわたって同時に加えた。添加を終了した後、混合物
を１５分間攪拌した。反応の進行をＨＰＬＣかまたは薄
層クロマトグラフィーによって監視した。次に、溶媒を
減圧下で除去し、生成物を、２Ｎ−ＮａＯＨ１７０ｍｌ
と一緒に室温で１６時間攪拌することによって加水分解
した。反応混合物を酸でｐＨ６まで中和し、濾過し、そ
して濾液を稀釈して正確に容量１０００ｍｌにした。溶
液の外部標準ＨＰＬＣ検定により、イセパミシンの収率
８８％（７．８４ｇ、１３．８ミリモル）が示された。
８．９ｇ（８．４５ｇ活性、１５．７ミリモル）に対し
て、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
２．４ｇ（１５．７ミリモル）を加え、続いてメタノー
ル８０ｍｌを加えた。攪拌された混合物に対して、メタ
ノール４０ｍｌ中、Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｓ）
−イソセリン９．５ｇ（４７．３ミリモル、３当量）お
よびメタノール４０ｍｌ中、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド９．７ｇ（４７．１ミリモル、３当量）を４０分
間にわたって同時に加えた。添加を終了した後、混合物
を１５分間攪拌した。反応の進行をＨＰＬＣかまたは薄
層クロマトグラフィーによって監視した。次に、溶媒を
減圧下で除去し、生成物を、２Ｎ−ＮａＯＨ１７０ｍｌ
と一緒に室温で１６時間攪拌することによって加水分解
した。反応混合物を酸でｐＨ６まで中和し、濾過し、そ
して濾液を稀釈して正確に容量１０００ｍｌにした。溶
液の外部標準ＨＰＬＣ検定により、イセパミシンの収率
８８％（７．８４ｇ、１３．８ミリモル）が示された。
フロントページの続き (72)発明者 シィルヴェンガダム，ティルヴッティピュ ラム・カンナッパン アメリカ合衆国ニュージャージー州08820, エディソン，ラベンダー・ドライヴ 14 (72)発明者 チュー，ジョン・ゼ−フン アメリカ合衆国ニュージャージー州07054, パーシッパニー，ファーンデール・ドライ ヴ 12 (72)発明者 コロン，セサー アメリカ合衆国ニュージャージー州07065, ラーウェイ，アプガー・テラス 849 (72)発明者 グリーン，マイケル・ディー アメリカ合衆国ニュージャージー州07513, パターソン，セヴンティーンス・アヴェニ ュー 96
Claims (1)
- 【請求項１】 ２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾー
ル。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2509550A Division JPH0692433B2 (ja) | 1989-06-21 | 1990-06-19 | イセパミシンを調製するための改良法 |
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|---|---|
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| JP2500059B2 JP2500059B2 (ja) | 1996-05-29 |
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ID=23456036
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2509550A Expired - Lifetime JPH0692433B2 (ja) | 1989-06-21 | 1990-06-19 | イセパミシンを調製するための改良法 |
| JP6095303A Expired - Lifetime JP2500059B2 (ja) | 1989-06-21 | 1994-05-09 | 新規２−ホルミルメルカプトベンゾチアゾ―ル化合物 |
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|---|---|---|---|
| JP2509550A Expired - Lifetime JPH0692433B2 (ja) | 1989-06-21 | 1990-06-19 | イセパミシンを調製するための改良法 |
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| CN108586313B (zh) * | 2018-03-31 | 2019-12-27 | 海正药业南通有限公司 | 一种新型合成n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸的方法 |
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