JPH07145055A - コレシストキニン拮抗薬 - Google Patents
コレシストキニン拮抗薬Info
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- JPH07145055A JPH07145055A JP5296181A JP29618193A JPH07145055A JP H07145055 A JPH07145055 A JP H07145055A JP 5296181 A JP5296181 A JP 5296181A JP 29618193 A JP29618193 A JP 29618193A JP H07145055 A JPH07145055 A JP H07145055A
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- lower alkyl
- hydrogen atom
- alkyl group
- indol
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化１０】
（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルコキシ基等を表し、
Ｒ5 は水素原子であるか、あるいはＲ1 はＲ5 と一緒に
なって、低級アルキレンジオキシ基を表し；Ｒ2 は水素
原子又はハロゲン原子等を表し；Ｒ3 は低級アルキル基
等を表し；Ｒ4は水素原子、低級アルキル基等を表し；
ｎは０、１又は２を表し；＊の符号は不斉炭素を表す）
で示されるβ−カルボリン誘導体又はその薬理的に許容
しうる塩を有効成分としてなるコレシストキニン拮抗
薬。 【効果】 本発明の有効成分であるβ−カルボリン誘導
体は、優れたコレシストキニン拮抗作用を示し、膵臓障
害や胃腸系疾患などの予防、治療薬として有用である。
Ｒ5 は水素原子であるか、あるいはＲ1 はＲ5 と一緒に
なって、低級アルキレンジオキシ基を表し；Ｒ2 は水素
原子又はハロゲン原子等を表し；Ｒ3 は低級アルキル基
等を表し；Ｒ4は水素原子、低級アルキル基等を表し；
ｎは０、１又は２を表し；＊の符号は不斉炭素を表す）
で示されるβ−カルボリン誘導体又はその薬理的に許容
しうる塩を有効成分としてなるコレシストキニン拮抗
薬。 【効果】 本発明の有効成分であるβ−カルボリン誘導
体は、優れたコレシストキニン拮抗作用を示し、膵臓障
害や胃腸系疾患などの予防、治療薬として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、膵臓障害や胃腸系疾患
などの予防、治療に有用なコレシストキニン拮抗薬に関
する。
などの予防、治療に有用なコレシストキニン拮抗薬に関
する。
【０００２】
【従来技術】コレシストキニン（ＣＣＫ）は、胃腸組織
および中枢神経系に存在する脳・腸ペプチドであり、膵
酵素分泌の制御や食欲調節に関係する物質として知られ
ており、結腸運動の促進、胆嚢収縮、膵酵素分泌の促
進、胃内容物排出の抑制などの作用を有すると考えられ
ている。又、コレシストキニンは中枢神経系でドパミン
と共存していることから、ドパミン作働系の機能に関係
する役割を有していると考えられている。
および中枢神経系に存在する脳・腸ペプチドであり、膵
酵素分泌の制御や食欲調節に関係する物質として知られ
ており、結腸運動の促進、胆嚢収縮、膵酵素分泌の促
進、胃内容物排出の抑制などの作用を有すると考えられ
ている。又、コレシストキニンは中枢神経系でドパミン
と共存していることから、ドパミン作働系の機能に関係
する役割を有していると考えられている。
【０００３】このコレシストキニンに対し拮抗作用を示
す物質は、膵臓障害や胃腸系疾患などの予防または治療
に有効であるとして、現在までに多数の拮抗性物質が研
究されてきている。例えば、コレシストキニン拮抗物質
としてベンゾトリプトなどのアミノ酸誘導体が知られて
いるが、その作用は比較的弱く、又、作用の持続が短い
こと、不安定であること、および吸収がよくないことな
どの点で必ずしも満足できるものではない。
す物質は、膵臓障害や胃腸系疾患などの予防または治療
に有効であるとして、現在までに多数の拮抗性物質が研
究されてきている。例えば、コレシストキニン拮抗物質
としてベンゾトリプトなどのアミノ酸誘導体が知られて
いるが、その作用は比較的弱く、又、作用の持続が短い
こと、不安定であること、および吸収がよくないことな
どの点で必ずしも満足できるものではない。
【０００４】非ペプチド系拮抗物質としては、特開平２
−１１１７７４号公報にはベンゾジアゼピン化合物が、
特開平２−２８１８１号公報にはチエノアゼピン化合物
が開示されている。さらに、特開昭６４−６８３６９号
公報には、式(IV)の化合物
−１１１７７４号公報にはベンゾジアゼピン化合物が、
特開平２−２８１８１号公報にはチエノアゼピン化合物
が開示されている。さらに、特開昭６４−６８３６９号
公報には、式(IV)の化合物
【０００５】
【化２】
【０００６】を含むβ−カルボリン誘導体が開示されて
いる。
いる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、コレ
シストキニンに対し優れた拮抗作用を示す新規β−カル
ボリン誘導体を有効成分とする医薬組成物を提供するも
のである。
シストキニンに対し優れた拮抗作用を示す新規β−カル
ボリン誘導体を有効成分とする医薬組成物を提供するも
のである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基又は水酸基を表し、そしてＲ5 は
水素原子であるか、あるいはＲ1 はＲ5 と一緒になって
低級アルキレンジオキシ基を表し；Ｒ2 は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルコキシ基又は水酸基を表し；Ｒ3
は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表
し；Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
又は低級アルカノイル基、アリールカルボニル基、低級
アルカンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、
アラルキル基、ホルミル基又はジ（低級アルキル）スル
ファモイル基を表し；ｎは０、１又は２を表し；＊の符
号は不斉炭素原子を表す）で示されるβ−カルボリン誘
導体（Ｉ）及びその薬理的に許容しうる塩を有効成分と
するコレシストキニン拮抗薬に関する。
基、低級アルコキシ基又は水酸基を表し、そしてＲ5 は
水素原子であるか、あるいはＲ1 はＲ5 と一緒になって
低級アルキレンジオキシ基を表し；Ｒ2 は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルコキシ基又は水酸基を表し；Ｒ3
は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表
し；Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
又は低級アルカノイル基、アリールカルボニル基、低級
アルカンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、
アラルキル基、ホルミル基又はジ（低級アルキル）スル
ファモイル基を表し；ｎは０、１又は２を表し；＊の符
号は不斉炭素原子を表す）で示されるβ−カルボリン誘
導体（Ｉ）及びその薬理的に許容しうる塩を有効成分と
するコレシストキニン拮抗薬に関する。
【００１１】本発明の有効成分であるβ−カルボリン誘
導体（Ｉ）及びその薬理的に許容しうる塩は優れたコレ
シストキニン拮抗作用を有し、膵臓障害や胃腸系疾患あ
るいは食欲調節系の疾患の予防・治療剤として有用な医
薬化合物である。
導体（Ｉ）及びその薬理的に許容しうる塩は優れたコレ
シストキニン拮抗作用を有し、膵臓障害や胃腸系疾患あ
るいは食欲調節系の疾患の予防・治療剤として有用な医
薬化合物である。
【００１２】本発明の有効成分であるβ−カルボリン誘
導体（Ｉ）の薬効上好ましい化合物としては、式（Ｉ）
において、Ｒ1 が水素原子、低級アルコキシ基又は水酸
基であり、Ｒ5 は水素原子であるか、あるいはＲ1 はＲ
5 と一緒になって低級アルキレンジオキシ基であり、Ｒ
2 が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ3 が水素原
子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又は低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｒ4 が
水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基、低級アルカンスルホニル基、低級アルコ
キシカルボニル基、ホルミル基又はジ（低級アルキル）
スルファモイル基である化合物があげられる。
導体（Ｉ）の薬効上好ましい化合物としては、式（Ｉ）
において、Ｒ1 が水素原子、低級アルコキシ基又は水酸
基であり、Ｒ5 は水素原子であるか、あるいはＲ1 はＲ
5 と一緒になって低級アルキレンジオキシ基であり、Ｒ
2 が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ3 が水素原
子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又は低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｒ4 が
水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基、低級アルカンスルホニル基、低級アルコ
キシカルボニル基、ホルミル基又はジ（低級アルキル）
スルファモイル基である化合物があげられる。
【００１３】また薬効上特に好ましい本発明の化合物と
しては、式（Ｉ）において、Ｒ1 が水素原子又は低級ア
ルコキシ基であり、Ｒ2 が水素原子又はハロゲン原子で
あり、Ｒ3 が低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキ
ル基であり、Ｒ4 が水素原子、低級アルキル基、カルボ
キシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はジ（低級アルキル）スルファモイル基であ
り、Ｒ5 が水素原子である化合物をあげることができ
る。
しては、式（Ｉ）において、Ｒ1 が水素原子又は低級ア
ルコキシ基であり、Ｒ2 が水素原子又はハロゲン原子で
あり、Ｒ3 が低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキ
ル基であり、Ｒ4 が水素原子、低級アルキル基、カルボ
キシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はジ（低級アルキル）スルファモイル基であ
り、Ｒ5 が水素原子である化合物をあげることができ
る。
【００１４】薬効上更に好ましい本発明の化合物として
は、式（Ｉ）において、Ｒ1 が水素原子又は低級アルコ
キシ基であり、Ｒ2 が水素原子又はハロゲン原子であ
り、Ｒ3 が低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキル
基であり、Ｒ4 が水素原子、低級アルキル基、カルボキ
シ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はジ（低級ア
ルキル）スルファモイル基であり、Ｒ5 が水素原子であ
る化合物をあげることができる。
は、式（Ｉ）において、Ｒ1 が水素原子又は低級アルコ
キシ基であり、Ｒ2 が水素原子又はハロゲン原子であ
り、Ｒ3 が低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキル
基であり、Ｒ4 が水素原子、低級アルキル基、カルボキ
シ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はジ（低級ア
ルキル）スルファモイル基であり、Ｒ5 が水素原子であ
る化合物をあげることができる。
【００１５】薬効上一層好ましい化合物としては、式
（Ｉ）において、Ｒ1 が水素原子又は低級アルコキシ基
とりわけ低級アルコキシ基であり、Ｒ2 が水素原子又は
ハロゲン原子とりわけハロゲン原子であり、Ｒ3 が低級
アルキル基であり、Ｒ4 が水素原子、低級アルキル基、
低級アルカノイル基又はジ（低級アルキル）スルファモ
イル基とりわけ水素原子であり、Ｒ5 が水素原子である
化合物をあげることができる。
（Ｉ）において、Ｒ1 が水素原子又は低級アルコキシ基
とりわけ低級アルコキシ基であり、Ｒ2 が水素原子又は
ハロゲン原子とりわけハロゲン原子であり、Ｒ3 が低級
アルキル基であり、Ｒ4 が水素原子、低級アルキル基、
低級アルカノイル基又はジ（低級アルキル）スルファモ
イル基とりわけ水素原子であり、Ｒ5 が水素原子である
化合物をあげることができる。
【００１６】他の薬効上好ましい化合物としては、式
（Ｉ）において、ｎが０である化合物をあげることがで
きる。
（Ｉ）において、ｎが０である化合物をあげることがで
きる。
【００１７】また、式（Ｉ）において、不斉炭素原子＊
による光学活性体が存在しうるが、本発明の有効成分は
これらの光学活性体及びその混合物のいずれをも含むも
のである。
による光学活性体が存在しうるが、本発明の有効成分は
これらの光学活性体及びその混合物のいずれをも含むも
のである。
【００１８】本発明の有効成分であるβ−カルボリン誘
導体（Ｉ）は遊離の形でも、また薬理的に許容しうる塩
の形でも医薬用途に使用することができる。この様な塩
としては、無機酸又は有機酸との酸付加塩、及び無機塩
基、有機塩基又はアミノ酸との塩があげられ、例えば塩
酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、アルカリ金属（ナトリウム、
カリウムなど）塩、メチルアミン塩、ジエチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、リジンとの塩などがあげられ
る。
導体（Ｉ）は遊離の形でも、また薬理的に許容しうる塩
の形でも医薬用途に使用することができる。この様な塩
としては、無機酸又は有機酸との酸付加塩、及び無機塩
基、有機塩基又はアミノ酸との塩があげられ、例えば塩
酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、アルカリ金属（ナトリウム、
カリウムなど）塩、メチルアミン塩、ジエチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、リジンとの塩などがあげられ
る。
【００１９】本発明の有効成分であるβ−カルボリン誘
導体（Ｉ）および薬理的に許容されるその塩類は、経口
的にも非経口的にも投与することができ、また通常人を
含めて哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセル、錠
剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、エアゾル、吸入
剤、溶液、注射剤、懸濁液、エマルジョン、座剤等のよ
うな常用の医薬組成物の形で投与することができる。
導体（Ｉ）および薬理的に許容されるその塩類は、経口
的にも非経口的にも投与することができ、また通常人を
含めて哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセル、錠
剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、エアゾル、吸入
剤、溶液、注射剤、懸濁液、エマルジョン、座剤等のよ
うな常用の医薬組成物の形で投与することができる。
【００２０】医薬組成物としては、例えばしょ糖、スタ
ーチ、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコース、セ
ルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等
の賦形剤；例えばセルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、
ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、し
ょ糖、スターチ等の結合剤；例えばスターチ、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカ
ルシウム塩、ヒドロキシプロピルスターチ、グリコール
スターチナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシ
ウム、クエン酸カルシウム等の崩解剤；例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等
の滑剤；例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレ
ンジ末等の芳香剤；例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸
水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等
の保存剤；例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸
等の安定剤；例えばメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤；分散
剤；例えば水のような水性希釈剤；例えばカカオ脂、ポ
リエチレングリコール、白灯油等のベースワックスのよ
うな医薬用として常用される種々の有機または無機担体
物質を含むことができる。
ーチ、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコース、セ
ルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等
の賦形剤；例えばセルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、
ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、し
ょ糖、スターチ等の結合剤；例えばスターチ、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカ
ルシウム塩、ヒドロキシプロピルスターチ、グリコール
スターチナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシ
ウム、クエン酸カルシウム等の崩解剤；例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等
の滑剤；例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレ
ンジ末等の芳香剤；例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸
水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等
の保存剤；例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸
等の安定剤；例えばメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤；分散
剤；例えば水のような水性希釈剤；例えばカカオ脂、ポ
リエチレングリコール、白灯油等のベースワックスのよ
うな医薬用として常用される種々の有機または無機担体
物質を含むことができる。
【００２１】本発明の有効成分であるβ−カルボリン誘
導体（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる塩の投与量は患
者の年齢、体重、条件または投与方法によって変動する
が、通常１日当りの投与量は、経口投与の場合には、
０．０１〜１０mg/kg 、とりわけ０．０３〜３mg/kg 、
非経口投与の場合には、０．００１〜１０mg/kg 、とり
わけ０．０１〜１mg/kg であるのが好ましい。
導体（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる塩の投与量は患
者の年齢、体重、条件または投与方法によって変動する
が、通常１日当りの投与量は、経口投与の場合には、
０．０１〜１０mg/kg 、とりわけ０．０３〜３mg/kg 、
非経口投与の場合には、０．００１〜１０mg/kg 、とり
わけ０．０１〜１mg/kg であるのが好ましい。
【００２２】本発明の有効成分であるβ−カルボリン誘
導体（Ｉ）は、式（II）
導体（Ｉ）は、式（II）
【００２３】
【化４】
【００２４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、ｎ及び
＊は前記と同義である）で示されるアミン化合物又はそ
の塩と、式（III)
＊は前記と同義である）で示されるアミン化合物又はそ
の塩と、式（III)
【００２５】
【化５】
【００２６】（式中、Ｒ4 は前記と同義である）で示さ
れるカルボン酸化合物、その反応性誘導体又はそれらの
塩とを反応させることにより製造することができる。
れるカルボン酸化合物、その反応性誘導体又はそれらの
塩とを反応させることにより製造することができる。
【００２７】化合物（III)の反応性誘導体としては、酸
ハライド類、活性エステル類、酸無水物があげられ、好
ましくは酸クロリドなどの酸ハライドである。
ハライド類、活性エステル類、酸無水物があげられ、好
ましくは酸クロリドなどの酸ハライドである。
【００２８】化合物（II）及び（III)の塩としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。
えば塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。
【００２９】アミン化合物（II）又はその塩とカルボン
酸化合物（III)、その反応性誘導体又はそれらの塩との
反応は、常法により容易に実施することができる。例え
ば、アミン化合物（II）又はその塩と、カルボン酸化合
物（III)の反応性誘導体又はその塩との反応は、溶媒中
で必要により脱酸剤の存在下に、冷却下から用いる溶媒
の沸点までの温度で行われる。
酸化合物（III)、その反応性誘導体又はそれらの塩との
反応は、常法により容易に実施することができる。例え
ば、アミン化合物（II）又はその塩と、カルボン酸化合
物（III)の反応性誘導体又はその塩との反応は、溶媒中
で必要により脱酸剤の存在下に、冷却下から用いる溶媒
の沸点までの温度で行われる。
【００３０】用いる溶媒は反応に不活性な溶媒であれば
特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンの
ようなエーテル類；石油エーテル、ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類及びそれらの混合溶媒などがあ
げられる。
特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンの
ようなエーテル類；石油エーテル、ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類及びそれらの混合溶媒などがあ
げられる。
【００３１】必要により用いられる脱酸剤としては、ト
リエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；水酸化ナトリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素化ナトリウム等のアルカリ金属炭酸
塩などがあげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリ
ジンなどであり、含水溶媒においては、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどが好ましい。
リエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；水酸化ナトリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素化ナトリウム等のアルカリ金属炭酸
塩などがあげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリ
ジンなどであり、含水溶媒においては、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどが好ましい。
【００３２】また、アミン化合物（II）又はその塩と、
遊離のカルボン酸化合物（III)又はその塩との反応は、
溶媒中で脱水剤の存在下に実施できる。
遊離のカルボン酸化合物（III)又はその塩との反応は、
溶媒中で脱水剤の存在下に実施できる。
【００３３】脱水剤としてはアミド合成に用いられるも
のがよく、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩などがあげられ、溶媒としては前記で
あげたものが好適に使用できる。反応は冷却下から加熱
下で好適に進行する。
のがよく、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩などがあげられ、溶媒としては前記で
あげたものが好適に使用できる。反応は冷却下から加熱
下で好適に進行する。
【００３４】なお、本反応はラセミ化することなく進行
するため、光学活性な原料を用いれば、光学活性な目的
物を得ることができる。
するため、光学活性な原料を用いれば、光学活性な目的
物を得ることができる。
【００３５】更に、本発明の有効成分であるβ−カルボ
リン誘導体（Ｉ）は、上記の如くして得られる有効成分
化合物を、常法により、他の有効成分化合物へ変換する
ことによっても製造することができる。この様な目的物
間の相互変換反応としては、その化合物が有する官能基
の種類に応じ適宜選択すればよいが、例えば次の方法に
より実施できる。
リン誘導体（Ｉ）は、上記の如くして得られる有効成分
化合物を、常法により、他の有効成分化合物へ変換する
ことによっても製造することができる。この様な目的物
間の相互変換反応としては、その化合物が有する官能基
の種類に応じ適宜選択すればよいが、例えば次の方法に
より実施できる。
【００３６】（ａ）法：Ｒ4 が低級アルカノイル基又は
低級アルカンスルホニル基であるβ−カルボリン誘導体
（Ｉ）は、Ｒ4 が水素原子である式（Ｖ）
低級アルカンスルホニル基であるβ−カルボリン誘導体
（Ｉ）は、Ｒ4 が水素原子である式（Ｖ）
【００３７】
【化６】
【００３８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、ｎ及び
＊は前記と同義である）で示される化合物に、低級アル
カノイル化剤（例えば酢酸無水物、プロピオン酸無水
物、酪酸無水物などの酸無水物、酢酸クロリドなどの酸
ハライドなど）又は低級アルカンスルホニル化剤（例え
ばメタンスルホニルクロリド）をそれぞれ反応させるこ
とにより製造することができる。
＊は前記と同義である）で示される化合物に、低級アル
カノイル化剤（例えば酢酸無水物、プロピオン酸無水
物、酪酸無水物などの酸無水物、酢酸クロリドなどの酸
ハライドなど）又は低級アルカンスルホニル化剤（例え
ばメタンスルホニルクロリド）をそれぞれ反応させるこ
とにより製造することができる。
【００３９】反応は無溶媒又は溶媒中、脱酸剤の存在下
に行われる。脱酸剤としては、前記のアミン化合物（I
I）とカルボン酸化合物（III)との反応であげたものを
いずれも使用できる。
に行われる。脱酸剤としては、前記のアミン化合物（I
I）とカルボン酸化合物（III)との反応であげたものを
いずれも使用できる。
【００４０】（ｂ）法：Ｒ4 が水素原子であるβ−カル
ボリン誘導体（Ｉ）は、Ｒ4 が低級アルカノイル基であ
る式（Ｉ）の化合物を脱アシル化させることにより製造
することができる。
ボリン誘導体（Ｉ）は、Ｒ4 が低級アルカノイル基であ
る式（Ｉ）の化合物を脱アシル化させることにより製造
することができる。
【００４１】脱アシル化反応は常法により容易に実施で
き、例えばＲ4 が低級アルカノイル基である化合物
（Ｉ）を溶媒中、酸又はアルカリ試薬で処理することに
より実施できる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸
などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸があげら
れる。また、アルカリ試薬としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属やピリジ
ン、アンモニアなどの無機又は有機塩基があげられる。
き、例えばＲ4 が低級アルカノイル基である化合物
（Ｉ）を溶媒中、酸又はアルカリ試薬で処理することに
より実施できる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸
などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸があげら
れる。また、アルカリ試薬としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属やピリジ
ン、アンモニアなどの無機又は有機塩基があげられる。
【００４２】（ｃ）法：Ｒ1 及び／又Ｒ2 が水酸基であ
るβ−カルボリン誘導体（Ｉ）は、Ｒ1 及び／又はＲ2
が低級アルコキシ基（ＯＲ7 ）である式（VI）
るβ−カルボリン誘導体（Ｉ）は、Ｒ1 及び／又はＲ2
が低級アルコキシ基（ＯＲ7 ）である式（VI）
【００４３】
【化７】
【００４４】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 、ｎ及び＊は前記と同
義であり、Ｒ7 は低級アルキル基を表す）で示される化
合物を脱アルキル化することにより製造することができ
る。脱アルキル化反応は、化合物（VI）を塩化水素のよ
うなハロゲン化水素；三塩化アルミニウム、三臭化ホウ
素のようなルイス酸、あるいは三塩化アルミニウムとチ
オール化合物との混合物、トリメチルシリルアイオダイ
ドなどと、好ましくは三臭化ホウ素と反応させることに
より実施できる。
義であり、Ｒ7 は低級アルキル基を表す）で示される化
合物を脱アルキル化することにより製造することができ
る。脱アルキル化反応は、化合物（VI）を塩化水素のよ
うなハロゲン化水素；三塩化アルミニウム、三臭化ホウ
素のようなルイス酸、あるいは三塩化アルミニウムとチ
オール化合物との混合物、トリメチルシリルアイオダイ
ドなどと、好ましくは三臭化ホウ素と反応させることに
より実施できる。
【００４５】（ｄ）法：Ｒ3 及び／又はＲ4 が低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基であるβ−カルボリン誘導体
（Ｉ）は、Ｒ3及び／又はＲ4 が水素原子である式
（Ｉ）の化合物にＲ3 及び／又はＲ4 に対応するアルキ
ル化剤（即ち、低級アルキル化剤、カルボキシ低級アル
キル化剤又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル化
剤）を反応させることにより製造することができる。
キル基、カルボキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基であるβ−カルボリン誘導体
（Ｉ）は、Ｒ3及び／又はＲ4 が水素原子である式
（Ｉ）の化合物にＲ3 及び／又はＲ4 に対応するアルキ
ル化剤（即ち、低級アルキル化剤、カルボキシ低級アル
キル化剤又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル化
剤）を反応させることにより製造することができる。
【００４６】これらのアルキル化剤としては、対応のア
ルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、ブロモ酢酸エ
チルエステル等）、アルケン（例えば、アクリル酸メチ
ルエステル等）などを使用することができる。反応は溶
媒中、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカ
リ金属または１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデカ−７−エン等の有機塩基）の存在下で実施でき
る。反応は必要によりアルゴンなどの不活性気体雰囲気
下で行うことができる。
ルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、ブロモ酢酸エ
チルエステル等）、アルケン（例えば、アクリル酸メチ
ルエステル等）などを使用することができる。反応は溶
媒中、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカ
リ金属または１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデカ−７−エン等の有機塩基）の存在下で実施でき
る。反応は必要によりアルゴンなどの不活性気体雰囲気
下で行うことができる。
【００４７】（ｅ）法：Ｒ3 及び／又はＲ4 がカルボキ
シ低級アルキル基であるβ−カルボリン誘導体（Ｉ）
は、Ｒ3 及び／又はＲ4 が低級アルコキシカルボニル低
級アルキル基である式（Ｉ）の化合物を加水分解させて
製造することができる。加水分解は（ｂ）法で説明した
脱アシル化反応と同様に実施できる。
シ低級アルキル基であるβ−カルボリン誘導体（Ｉ）
は、Ｒ3 及び／又はＲ4 が低級アルコキシカルボニル低
級アルキル基である式（Ｉ）の化合物を加水分解させて
製造することができる。加水分解は（ｂ）法で説明した
脱アシル化反応と同様に実施できる。
【００４８】（ｆ）法：Ｒ3 及び／又はＲ4 が低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基であるβ−カルボリン
誘導体（Ｉ）は、Ｒ3 及び／又はＲ4 がカルボキシ低級
アルキル基である式（Ｉ）の化合物をエステル化するこ
とによって製造することができる。エステル化は、塩化
水素などの酸の存在下、アルコール類と反応させること
により容易に実施できる。
コキシカルボニル低級アルキル基であるβ−カルボリン
誘導体（Ｉ）は、Ｒ3 及び／又はＲ4 がカルボキシ低級
アルキル基である式（Ｉ）の化合物をエステル化するこ
とによって製造することができる。エステル化は、塩化
水素などの酸の存在下、アルコール類と反応させること
により容易に実施できる。
【００４９】上記（ａ）〜（ｆ）の反応は、いずれも冷
却下から用いる溶媒の沸点までの温度で行われる。
却下から用いる溶媒の沸点までの温度で行われる。
【００５０】また溶媒としては、これらの反応に不活性
な溶媒であれば特に限定されず、例えば水、アセトン、
アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、又はこれらの混合物などがあ
げられ、反応の種類に応じ適宜選択して使用すればよ
い。上記（ａ）〜（ｆ）のうち、（ｄ）法を除く各反応
はいずれもラセミ化することなく進行し、原料として光
学活性体を用いれば、光学活性な有効成分化合物を得る
ことができる。
な溶媒であれば特に限定されず、例えば水、アセトン、
アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、又はこれらの混合物などがあ
げられ、反応の種類に応じ適宜選択して使用すればよ
い。上記（ａ）〜（ｆ）のうち、（ｄ）法を除く各反応
はいずれもラセミ化することなく進行し、原料として光
学活性体を用いれば、光学活性な有効成分化合物を得る
ことができる。
【００５１】上記製造法により製造された本発明の有効
成分であるβ−カルボリン誘導体は、反応終了後、反応
混合物から通常の方法により単離することができ、所望
により通常の方法により精製することができる。例え
ば、反応終了後に必要により過剰の試薬を分解、又は反
応溶媒を除去した後に、目的生成物を可溶性溶媒で抽出
することにより、あるいは不溶性溶媒を加えて析出させ
ることにより採取することができる。さらに、必要によ
りカラムクロマトグラフィー、再結晶などにより精製す
ることができる。
成分であるβ−カルボリン誘導体は、反応終了後、反応
混合物から通常の方法により単離することができ、所望
により通常の方法により精製することができる。例え
ば、反応終了後に必要により過剰の試薬を分解、又は反
応溶媒を除去した後に、目的生成物を可溶性溶媒で抽出
することにより、あるいは不溶性溶媒を加えて析出させ
ることにより採取することができる。さらに、必要によ
りカラムクロマトグラフィー、再結晶などにより精製す
ることができる。
【００５２】式（II）で示される原料のアミノ化合物
は、以下のスキーム１〜５に従い製造することができ
る。
は、以下のスキーム１〜５に従い製造することができ
る。
【００５３】
【化８】
【００５４】
【化９】
【００５５】（式中、Ｒ3 ′は低級アルキル基、カルボ
キシ低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基を表し、Ｒ6 はベンジル基又は第三級ブチル
基を表し、Ｘは反応性残基を表し、Ｙは保護されたアミ
ノ基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ5 は前記と同義で
ある。）。
キシ低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基を表し、Ｒ6 はベンジル基又は第三級ブチル
基を表し、Ｘは反応性残基を表し、Ｙは保護されたアミ
ノ基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ5 は前記と同義で
ある。）。
【００５６】式（III)で示される３−カルボキシ−β−
カルボリンは、M. Chainら、J. Med. Chem., 25, 1081
(1982)及びA. Huth ら、Arch. Pharm. (wein heim) 32
1, 297 (1988 ）に従い製造することができる。
カルボリンは、M. Chainら、J. Med. Chem., 25, 1081
(1982)及びA. Huth ら、Arch. Pharm. (wein heim) 32
1, 297 (1988 ）に従い製造することができる。
【００５７】式（Ｉ）で示される光学活性体のβ−カル
ボリン誘導体は、式（II）（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ5 、ｎ及び＊は前記と同義である）で示される光学活
性体のアミン化合物又はその塩と、式（III)（式中、Ｒ
4 は前記と同義である）で示されるカルボン酸化合物、
その反応性誘導体又はその塩とを反応させることにより
製造することができる。
ボリン誘導体は、式（II）（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ5 、ｎ及び＊は前記と同義である）で示される光学活
性体のアミン化合物又はその塩と、式（III)（式中、Ｒ
4 は前記と同義である）で示されるカルボン酸化合物、
その反応性誘導体又はその塩とを反応させることにより
製造することができる。
【００５８】式（II）で示される光学活性体は、ラセミ
体のアミノ化合物（II）から常法に従い光学分割剤とジ
アステレオマー塩を形成させて得ることができる。
体のアミノ化合物（II）から常法に従い光学分割剤とジ
アステレオマー塩を形成させて得ることができる。
【００５９】上記分割剤としては、慣用の分割剤を用い
ることができ、例えば光学活性なジベンゾイル酒石酸を
用いることができる。
ることができ、例えば光学活性なジベンゾイル酒石酸を
用いることができる。
【００６０】本明細書において、低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルの
ような炭素数１〜６個のアルキル基、好ましくは炭素数
１〜４個のアルキル基があげられる。低級アルコキシ基
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
のような炭素数１〜６個のアルコキシ基、好ましくは炭
素数１〜４個のアルコキシ基があげられる。ハロゲン原
子としては、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素、好ましく
は塩素及びフッ素があげられる。低級アルカノイル基と
しては、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ヘキサ
ノイルのような炭素数２〜６個のアルカノイル基、好ま
しくは炭素数２〜４個のアルカノイル基があげられる。
また、低級アルキレンジオキシ基としては、炭素数１〜
４のアルキレンジオキシ基、とりわけメチレンジオキシ
基があげられる。アリール基としては、フェニル基があ
げられる。アラルキル基としては、ベンジル基があげら
れる。
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルの
ような炭素数１〜６個のアルキル基、好ましくは炭素数
１〜４個のアルキル基があげられる。低級アルコキシ基
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
のような炭素数１〜６個のアルコキシ基、好ましくは炭
素数１〜４個のアルコキシ基があげられる。ハロゲン原
子としては、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素、好ましく
は塩素及びフッ素があげられる。低級アルカノイル基と
しては、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ヘキサ
ノイルのような炭素数２〜６個のアルカノイル基、好ま
しくは炭素数２〜４個のアルカノイル基があげられる。
また、低級アルキレンジオキシ基としては、炭素数１〜
４のアルキレンジオキシ基、とりわけメチレンジオキシ
基があげられる。アリール基としては、フェニル基があ
げられる。アラルキル基としては、ベンジル基があげら
れる。
【００６１】低級アルカンスルホニル基としては、メタ
ンスルホニル、エタンスルホニルのような炭素数１〜６
個のアルカンスルホニル基、好ましくは炭素数１〜４個
のアルカンスルホニル基があげられる。
ンスルホニル、エタンスルホニルのような炭素数１〜６
個のアルカンスルホニル基、好ましくは炭素数１〜４個
のアルカンスルホニル基があげられる。
【００６２】実験例１ 〔コレシストキニン受容体結合作用〕ＳＤ系雄性ラット
の膵臓を摘出後、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
５，０．０１％ 大豆トリプシン阻害剤）を加えホモジ
ナイズした。ホモジュネートをガーゼでろ過後、５０，
０００×ｇで１０分間遠心分離し、得られたペレットに
インキュベーション・メディウム（５０ｍＭトリス塩酸
(ｐＨ７．５），５ｍＭ塩化マグネシウム，５ｍＭジチ
オトレイトール，０．１４ｍｇ／ｍｌバシトラシン，
０．２％牛血清アルブミン（ＢＳＡ），０．０１％大豆
トリプシン阻害剤）を加え膵膜標本とした。以上の操作
は全て氷冷下で行った。
の膵臓を摘出後、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
５，０．０１％ 大豆トリプシン阻害剤）を加えホモジ
ナイズした。ホモジュネートをガーゼでろ過後、５０，
０００×ｇで１０分間遠心分離し、得られたペレットに
インキュベーション・メディウム（５０ｍＭトリス塩酸
(ｐＨ７．５），５ｍＭ塩化マグネシウム，５ｍＭジチ
オトレイトール，０．１４ｍｇ／ｍｌバシトラシン，
０．２％牛血清アルブミン（ＢＳＡ），０．０１％大豆
トリプシン阻害剤）を加え膵膜標本とした。以上の操作
は全て氷冷下で行った。
【００６３】ポリエチレンチューブに膜標本、125I−Ｃ
ＣＫ−８（５０ｐＭ）及び被検体化合物を含むインキュ
ベーション・メディウムを加え、２５℃で９０分間イン
キュベートした。膜結合125I−ＣＣＫ−８は洗浄液（５
０ｍＭトリス塩酸，０．０１％ＢＳＡ，ｐＨ７．５，４
℃）を加え、セルハーベスターを用いて洗浄ろ過するこ
とにより分離し、フィルター上の結合画分の放射活性は
γ−カウンターで測定した。フィルター上の結合画分の
放射活性から特異的結合量を求め、特異的結合を５０％
抑制する各化合物の濃度 (ＩＣ50値）を算出した。
ＣＫ−８（５０ｐＭ）及び被検体化合物を含むインキュ
ベーション・メディウムを加え、２５℃で９０分間イン
キュベートした。膜結合125I−ＣＣＫ−８は洗浄液（５
０ｍＭトリス塩酸，０．０１％ＢＳＡ，ｐＨ７．５，４
℃）を加え、セルハーベスターを用いて洗浄ろ過するこ
とにより分離し、フィルター上の結合画分の放射活性は
γ−カウンターで測定した。フィルター上の結合画分の
放射活性から特異的結合量を求め、特異的結合を５０％
抑制する各化合物の濃度 (ＩＣ50値）を算出した。
【００６４】結果は下記第１表の通りである。
【００６５】
【表１】
【００６６】実験例２ 〔膵外分泌に対する作用（十二指腸内投与）〕ＳＤ系雄
性ラットを１６〜２０時間絶食後、ウレタン（１．２ｇ
／ｋｇ，ｓ．ｃ．）で麻酔した。次いで十二指腸開口部
の膵管内にポリエチレンチューブ（ＳＰ３１，夏目制作
所製）を挿入固定して膵液を導出した。また十二指腸内
にカニューレを挿入固定した。手術後、少なくとも１時
間おいて実験を始め、膵液は３０分間隔で採取し、その
重量を測定した。
性ラットを１６〜２０時間絶食後、ウレタン（１．２ｇ
／ｋｇ，ｓ．ｃ．）で麻酔した。次いで十二指腸開口部
の膵管内にポリエチレンチューブ（ＳＰ３１，夏目制作
所製）を挿入固定して膵液を導出した。また十二指腸内
にカニューレを挿入固定した。手術後、少なくとも１時
間おいて実験を始め、膵液は３０分間隔で採取し、その
重量を測定した。
【００６７】実験開始１時間で分泌される膵液がほぼ一
定になっていることを確認後、ＣＣＫ−８（０．３μｇ
／ｋｇ／ｈｒ）を０．７３ｍｌ／ｈｒの速度で右大腿静
脈より投与した。ＣＣＫ−８投与２時間後に検体化合物
を十二指腸内カニューレより投与した。各検体化合物は
蒸留水にＴｗｅｅｎ８０を加えた溶液に懸濁した。
定になっていることを確認後、ＣＣＫ−８（０．３μｇ
／ｋｇ／ｈｒ）を０．７３ｍｌ／ｈｒの速度で右大腿静
脈より投与した。ＣＣＫ−８投与２時間後に検体化合物
を十二指腸内カニューレより投与した。各検体化合物は
蒸留水にＴｗｅｅｎ８０を加えた溶液に懸濁した。
【００６８】膵外分泌抑制作用の測定は、ＣＣＫ−８投
与により増加した膵液量、即ち、 （検体投与直前３０分間の膵液量）−（ＣＣＫ−８投与
前３０分間の膵液量） を１００％として、検体を１０ｍｇ／ｋｇ投与後、ＣＣ
Ｋ−８誘発膵外分泌を最大に抑制した時の膵液量より最
大抑制率（Ｅ）を算出し、次のように表示した。
与により増加した膵液量、即ち、 （検体投与直前３０分間の膵液量）−（ＣＣＫ−８投与
前３０分間の膵液量） を１００％として、検体を１０ｍｇ／ｋｇ投与後、ＣＣ
Ｋ−８誘発膵外分泌を最大に抑制した時の膵液量より最
大抑制率（Ｅ）を算出し、次のように表示した。
【００６９】６０≦Ｅ＜９０の時 ＋＋ ９０≦Ｅ ＋＋＋ 結果は下記第２表の通りである。
【００７０】
【表２】
【００７１】実験例３ 〔膵外分泌に対する作用（静脈内投与）〕実験２と同様
にしてＣＣＫ−８（０．３μｇ／ｋｇ／ｈｒ）を０．７
３ｍｌ／ｈｒの速度で右大腿静脈より投与した。ＣＣＫ
−８投与開始後の膵液分泌量がほぼ一定になった後、検
体化合物を左大腿静脈より投与した。各化合物は７５％
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解もしくは懸濁し
た。
にしてＣＣＫ−８（０．３μｇ／ｋｇ／ｈｒ）を０．７
３ｍｌ／ｈｒの速度で右大腿静脈より投与した。ＣＣＫ
−８投与開始後の膵液分泌量がほぼ一定になった後、検
体化合物を左大腿静脈より投与した。各化合物は７５％
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解もしくは懸濁し
た。
【００７２】膵外分泌抑制作用の測定は、実験２と同様
に検体を１０ｍｇ／ｋｇ投与後、最大抑制率（Ｅ）を算
出し、実験２と同様に表示した。
に検体を１０ｍｇ／ｋｇ投与後、最大抑制率（Ｅ）を算
出し、実験２と同様に表示した。
【００７３】結果は下記第３表の通りである。
【００７４】
【表３】
【００７５】製造例１：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イン
ドリノン〔＝１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
−３−イル）カルボニルアミノ｝−１Ｈ−インドール−
２（３Ｈ）−オン〕 ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２−インドリノン塩酸塩２．０g(６．４８mmo
l）、β−カルボリン−３−イル−カルボニルクロライ
ド２．４g(１．２当量）をクロロホルム４０mlに溶解し
た溶液に、氷冷下に撹拌しながらトリエチルアミン４ml
をクロロホルム２０mlに溶解した溶液を滴下した。反応
混合物を３時間撹拌した後、水中に注入した。析出した
不溶物をセライトにより濾別し、クロロホルムで洗浄し
た。クロロホルム層を水、次いで食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチル：クロロホルム（２：１v/v)の混
合溶媒で結晶化して、無色結晶の標記化合物２．３４ｇ
を得た。融点：２２０〜２２３℃。
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イン
ドリノン〔＝１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
−３−イル）カルボニルアミノ｝−１Ｈ−インドール−
２（３Ｈ）−オン〕 ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２−インドリノン塩酸塩２．０g(６．４８mmo
l）、β−カルボリン−３−イル−カルボニルクロライ
ド２．４g(１．２当量）をクロロホルム４０mlに溶解し
た溶液に、氷冷下に撹拌しながらトリエチルアミン４ml
をクロロホルム２０mlに溶解した溶液を滴下した。反応
混合物を３時間撹拌した後、水中に注入した。析出した
不溶物をセライトにより濾別し、クロロホルムで洗浄し
た。クロロホルム層を水、次いで食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチル：クロロホルム（２：１v/v)の混
合溶媒で結晶化して、無色結晶の標記化合物２．３４ｇ
を得た。融点：２２０〜２２３℃。
【００７６】同様にして相当する出発物質から以下の化
合物を得た。
合物を得た。
【００７７】製造例２：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３
−メチル−１−フェニル−２−インドリノン 融点：２
０３〜２０７℃。
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３
−メチル−１−フェニル−２−インドリノン 融点：２
０３〜２０７℃。
【００７８】製造例３：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−フェニル−２−インドリノン 融点：１７５〜１８０
℃。
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−フェニル−２−インドリノン 融点：１７５〜１８０
℃。
【００７９】製造例４：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（２−フルオロフェニル）−５，６−メチレンジオキ
シ−２−インドリノン 融点：２５３〜２５６℃（分
解）。
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（２−フルオロフェニル）−５，６−メチレンジオキ
シ−２−インドリノン 融点：２５３〜２５６℃（分
解）。
【００８０】製造例５：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン 融
点：１８４〜１８７℃（分解）。
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン 融
点：１８４〜１８７℃（分解）。
【００８１】製造例６：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（４−フルオロフェニル）−２−インドリノン 融
点：２０１〜２０５℃（分解）。
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（４−フルオロフェニル）−２−インドリノン 融
点：２０１〜２０５℃（分解）。
【００８２】製造例７：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（３−クロロフェニル）−２−インドリノン 融点：
２０７〜２１０℃（分解）。
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（３−クロロフェニル）−２−インドリノン 融点：
２０７〜２１０℃（分解）。
【００８３】製造例８：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−イン
ドリノン 融点：２４６〜２４９℃（分解）。
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−イン
ドリノン 融点：２４６〜２４９℃（分解）。
【００８４】製造例９：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−フェニル−５，６−メチレンジオキシ−２−インドリ
ノン融点２２０℃（分解）。
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１
−フェニル−５，６−メチレンジオキシ−２−インドリ
ノン融点２２０℃（分解）。
【００８５】製造例１０：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イ
ンドリノン 融点１９１〜１９３℃。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イ
ンドリノン 融点１９１〜１９３℃。
【００８６】製造例１１：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−（４−メトキシフェニル）−２−インドリノン 融
点１４５〜１５５℃（分解）。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−（４−メトキシフェニル）−２−インドリノン 融
点１４５〜１５５℃（分解）。
【００８７】製造例１２：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−フェニル−６−メトキシ−２−インドリノン 融点
１７２〜１７５℃（分解）。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−フェニル−６−メトキシ−２−インドリノン 融点
１７２〜１７５℃（分解）。
【００８８】製造例１３：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−フェニル−６−メチル−２−インドリノン 融点２
６２〜２６５℃。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−フェニル−６−メチル−２−インドリノン 融点２
６２〜２６５℃。
【００８９】製造例１４：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−（３−フルオロフェニル）−２−インドリノン 融
点２０６〜２１０℃。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−（３−フルオロフェニル）−２−インドリノン 融
点２０６〜２１０℃。
【００９０】製造例１５：３−｛（９−アセチル−９Ｈ
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メ
トキシ−２−インドリノン 融点２０１〜２０４℃。
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メ
トキシ−２−インドリノン 融点２０１〜２０４℃。
【００９１】製造例１６：３−｛（９−アセチル−９Ｈ
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−１−フェニル−２−インドリノン 融点
１９６〜１９８℃。
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−１−フェニル−２−インドリノン 融点
１９６〜１９８℃。
【００９２】製造例１７：３−｛（９−メチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニ
ルアミノ｝−１−フェニル−２−インドリノン 融点２
００〜２０５℃。
ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニ
ルアミノ｝−１−フェニル−２−インドリノン 融点２
００〜２０５℃。
【００９３】製造例１８：３−｛（９−メチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニ
ルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２−インドリノン 融点１６６〜１７０℃。
ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニ
ルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２−インドリノン 融点１６６〜１７０℃。
【００９４】製造例１９：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−イ
ンドリノン 融点２０２〜２０５℃。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−イ
ンドリノン 融点２０２〜２０５℃。
【００９５】製造例２０：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２−インドリノン 融点２１９〜２２２℃。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２−インドリノン 融点２１９〜２２２℃。
【００９６】製造例２１：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−２−イン
ドリノン 融点１８９〜１９１℃。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−２−イン
ドリノン 融点１８９〜１９１℃。
【００９７】製造例２２：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）
−オン 融点＞３００℃、IR (Nujol)(cm -1): 3300, 2
900, 1680, 1660, MS(m/z):432(M+ ), 222(base)。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）
−オン 融点＞３００℃、IR (Nujol)(cm -1): 3300, 2
900, 1680, 1660, MS(m/z):432(M+ ), 222(base)。
【００９８】製造例２３：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２−インドリノン 無色針状晶、融点２０３〜２
０４℃、IR (Nujol)(cm -1): 3380, 3280, 1710, 1665,
1625、 FAB-MS(m/z): 495(MH + ) 。 製造例２４：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−ｎ−ブチ
ル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２
−インドリノン 無色針状晶、融点２０９〜２１０℃、
IR (Nujol)(cm -1): 3380, 3330, 1715, 1665, 1625、FA
B-MS(m/z): 523(MH + ) 。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２−インドリノン 無色針状晶、融点２０３〜２
０４℃、IR (Nujol)(cm -1): 3380, 3280, 1710, 1665,
1625、 FAB-MS(m/z): 495(MH + ) 。 製造例２４：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−ｎ−ブチ
ル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２
−インドリノン 無色針状晶、融点２０９〜２１０℃、
IR (Nujol)(cm -1): 3380, 3330, 1715, 1665, 1625、FA
B-MS(m/z): 523(MH + ) 。
【００９９】製造例２５：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−ｉ−プロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メトキシ−２−インドリノン 無色針状晶、融点１９
７〜１９７．５℃、IR (Nujol)(cm -1): 3390, 3260, 1
715, 1675, 1630、FAB-MS(m/z): 509(MH + ) 。 製造例２６：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１−フェニル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン
−２（１Ｈ）−オン ３−アミノ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン０．２５
２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１２７
ｇ、３−カルボキシ−β−カルボリン０．２２３ｇ及び
１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩０．２ｇをジメチルホルムアミド１
５mlに溶解した溶液に、トリエチルアミン０．５mlを添
加して室温で１日間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た
残渣に、１０％クエン酸水溶液−クロロホルムを加え撹
拌した後、クロロホルム層を分液し、１０％水酸化ナト
リウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム層を減圧留去して得た残渣に
酢酸エチルを添加して析出物を濾別し、結晶として標記
化合物０．３１２ｇを得た。融点：３０２〜３０４℃、
IR (Nujol)(cm -1): 33 60, 3290, 1730, 1670, 1650,
1625, MS(m/z): 446(M+ ), 264(base) ．。 製造例２７：３−｛（９−アセチル−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミ
ノ｝−３−メチル−１−フェニル−２−インドリノン ３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−
イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル
−２−インドリノン９００mg、酢酸無水物５ml及びピリ
ジン５mlの混合物を８０℃で６時間撹拌した。室温まで
冷却した後、反応混合物に酢酸エチル及びヘキサンの混
合溶媒を加えて析出物を濾別し、無色粉末状の標記化合
物７２０mgを得た。融点：２７９〜２８０℃、IR (Nujo
l)(cm -1) : 3390, 1740, 1700, 1675, 1615, MS(m/z):
474(M+ ), 193(base)。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−ｉ−プロピル−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メトキシ−２−インドリノン 無色針状晶、融点１９
７〜１９７．５℃、IR (Nujol)(cm -1): 3390, 3260, 1
715, 1675, 1630、FAB-MS(m/z): 509(MH + ) 。 製造例２６：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−１−フェニル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン
−２（１Ｈ）−オン ３−アミノ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン０．２５
２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１２７
ｇ、３−カルボキシ−β−カルボリン０．２２３ｇ及び
１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩０．２ｇをジメチルホルムアミド１
５mlに溶解した溶液に、トリエチルアミン０．５mlを添
加して室温で１日間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た
残渣に、１０％クエン酸水溶液−クロロホルムを加え撹
拌した後、クロロホルム層を分液し、１０％水酸化ナト
リウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム層を減圧留去して得た残渣に
酢酸エチルを添加して析出物を濾別し、結晶として標記
化合物０．３１２ｇを得た。融点：３０２〜３０４℃、
IR (Nujol)(cm -1): 33 60, 3290, 1730, 1670, 1650,
1625, MS(m/z): 446(M+ ), 264(base) ．。 製造例２７：３−｛（９−アセチル−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミ
ノ｝−３−メチル−１−フェニル−２−インドリノン ３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−
イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル
−２−インドリノン９００mg、酢酸無水物５ml及びピリ
ジン５mlの混合物を８０℃で６時間撹拌した。室温まで
冷却した後、反応混合物に酢酸エチル及びヘキサンの混
合溶媒を加えて析出物を濾別し、無色粉末状の標記化合
物７２０mgを得た。融点：２７９〜２８０℃、IR (Nujo
l)(cm -1) : 3390, 1740, 1700, 1675, 1615, MS(m/z):
474(M+ ), 193(base)。
【０１００】同様にして、相当する出発原料から次の化
合物を得た。
合物を得た。
【０１０１】製造例２８：３−｛（９−アセチル−９Ｈ
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メトキシ−２−インドリノン 融点１６５〜
１７１℃。
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メトキシ−２−インドリノン 融点１６５〜
１７１℃。
【０１０２】製造例２９：３−｛（９−アセチル−９Ｈ
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−エチル−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メトキシ−２−インドリノン 無色微細針状
晶、融点２５８〜２５９℃、IR (Nujol)(cm -1): 3390,
1720, 1700, 1670, 1620、FAB-MS(m/z): 537(MH + )。
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−エチル−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メトキシ−２−インドリノン 無色微細針状
晶、融点２５８〜２５９℃、IR (Nujol)(cm -1): 3390,
1720, 1700, 1670, 1620、FAB-MS(m/z): 537(MH + )。
【０１０３】製造例３０：３−｛（９−アセチル−９Ｈ
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−ｎ−ブチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン 無色微細
針状晶、融点１５１〜１５８℃、IR (Nujol)(cm -1): 3
360, 1730, 1700, 1660, 1620、FAB-MS(m/z): 565(MH+ )
。
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−ｎ−ブチル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン 無色微細
針状晶、融点１５１〜１５８℃、IR (Nujol)(cm -1): 3
360, 1730, 1700, 1660, 1620、FAB-MS(m/z): 565(MH+ )
。
【０１０４】製造例３１：３−｛（９−アセチル−９Ｈ
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−ｉ−プロピル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン、 融点
２３９〜２４０℃、IR (Nujol)(cm -1): 3390, 3370, 1
725, 1705, 1670, 1625、FAB-MS(m/z): 551(MH + ) 。
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−ｉ−プロピル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン、 融点
２３９〜２４０℃、IR (Nujol)(cm -1): 3390, 3370, 1
725, 1705, 1670, 1625、FAB-MS(m/z): 551(MH + ) 。
【０１０５】製造例３２：３−｛（９−アセチル−９Ｈ
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−５−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−インドリノン、３−｛（９−アセチル−
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カ
ルボニルアミノ｝−５−メトキシ−１−（４−フルオロ
フェニル）−２−インドリノン１．５４g(３．０４mmo
l）をジクロロメタン４０mlに懸濁し、氷冷下に三臭化
ホウ素１．１ml（４モル当量）をジクロロメタン１０ml
に溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、氷冷下で１０
分間、次いで室温で１時間３０分撹拌した。反応終了
後、氷冷下に反応混合物をメタノールで処理した後、溶
媒を減圧留去した。残渣にメタノールを加えて析出物を
濾別して淡黄色結晶の標記化合物の臭化水素塩１．０７
ｇを得た。融点：２３９〜２４１℃、IR (Nujol)(cm
-1): 1720, 1680, FAB-MS(m/z): 495(MH + , base) 。
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−５−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−インドリノン、３−｛（９−アセチル−
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カ
ルボニルアミノ｝−５−メトキシ−１−（４−フルオロ
フェニル）−２−インドリノン１．５４g(３．０４mmo
l）をジクロロメタン４０mlに懸濁し、氷冷下に三臭化
ホウ素１．１ml（４モル当量）をジクロロメタン１０ml
に溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、氷冷下で１０
分間、次いで室温で１時間３０分撹拌した。反応終了
後、氷冷下に反応混合物をメタノールで処理した後、溶
媒を減圧留去した。残渣にメタノールを加えて析出物を
濾別して淡黄色結晶の標記化合物の臭化水素塩１．０７
ｇを得た。融点：２３９〜２４１℃、IR (Nujol)(cm
-1): 1720, 1680, FAB-MS(m/z): 495(MH + , base) 。
【０１０６】同様にして相当する出発物質から次の化合
物を得た。
物を得た。
【０１０７】製造例３３：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
５−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−
インドリノン 融点：２７４〜２７６℃。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
５−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−
インドリノン 融点：２７４〜２７６℃。
【０１０８】製造例３４：３−｛（９−アセチル−９Ｈ
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル−２−インド
リノン 製造例１６で得た化合物０．４３２ｇ、炭酸カリウム
０．４１４ｇ、ヨウ化メチル０．１８５ｇ及びアセトン
１５mlの混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去
して得た残渣に水を加え、析出物をろ取し、酢酸エチル
で洗浄して標記化合物０．３２ｇを得た。本品の物理恒
数は製造例２７で得た生成物のそれと一致した。
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル−２−インド
リノン 製造例１６で得た化合物０．４３２ｇ、炭酸カリウム
０．４１４ｇ、ヨウ化メチル０．１８５ｇ及びアセトン
１５mlの混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去
して得た残渣に水を加え、析出物をろ取し、酢酸エチル
で洗浄して標記化合物０．３２ｇを得た。本品の物理恒
数は製造例２７で得た生成物のそれと一致した。
【０１０９】製造例３５：３−｛（９−アセチル−９Ｈ
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−（２−メトキシカルボニルエチル）
−１−フェニル−２−インドリノン 製造例１６で得た化合物０．６２７ｇ、アクリル酸メチ
ル０．５８６ｇ、炭酸カリウム０．３７５ｇ及びアセト
ン１２mlの混合物をアルゴン雰囲気下室温で一夜撹拌し
た。溶媒を減圧留去して得た残渣に水を加えた後クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥後減圧乾固
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝３：１（v/v)）で精製
し、酢酸エチル−エーテル混液から再結晶して、無色針
状晶の標記化合物０．６１５ｇを得た。融点：１８９〜
１９２℃、IR (Nujol)(cm -1): 3400, 1745, 1735, 170
0, 1675 , 1615。
−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボ
ニルアミノ｝−３−（２−メトキシカルボニルエチル）
−１−フェニル−２−インドリノン 製造例１６で得た化合物０．６２７ｇ、アクリル酸メチ
ル０．５８６ｇ、炭酸カリウム０．３７５ｇ及びアセト
ン１２mlの混合物をアルゴン雰囲気下室温で一夜撹拌し
た。溶媒を減圧留去して得た残渣に水を加えた後クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥後減圧乾固
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝３：１（v/v)）で精製
し、酢酸エチル−エーテル混液から再結晶して、無色針
状晶の標記化合物０．６１５ｇを得た。融点：１８９〜
１９２℃、IR (Nujol)(cm -1): 3400, 1745, 1735, 170
0, 1675 , 1615。
【０１１０】製造例３６：３−｛（９−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−１−フェニル−２−インド
リノン 製造例３で得た化合物を製造例３５と同様（但し、３日
間反応）に処理して油状の標記化合物を得た。
カルボニルエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−１−フェニル−２−インド
リノン 製造例３で得た化合物を製造例３５と同様（但し、３日
間反応）に処理して油状の標記化合物を得た。
【０１１１】製造例３７：３−｛（９−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メトキシ−２−インドリノン 製造例１で得た化合物を製造例３５と同様（但し、３日
間反応）に処理して無色プリズム晶の標記化合物を得
た。融点：１２８〜１３０℃、IR (Nujol)(cm -1) : 33
60, 1740, 1720, 1640。
カルボニルエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メトキシ−２−インドリノン 製造例１で得た化合物を製造例３５と同様（但し、３日
間反応）に処理して無色プリズム晶の標記化合物を得
た。融点：１２８〜１３０℃、IR (Nujol)(cm -1) : 33
60, 1740, 1720, 1640。
【０１１２】製造例３８：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−メチル−１−フェニル−２−インドリノン 製造例３４で得た化合物０．４７４ｇ、２N −ＮａＯＨ
１．５ml、メタノール１０ml及びテトラヒドロフラン５
mlの混液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去して得
た残渣に水を加えた後クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水洗、乾燥後減圧乾固し残渣を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して無色針状晶の標記化合物０．３
８ｇを得た。本品の物理恒数は製造例２で得た生成物の
それと一致した。 製造例３９：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−（２−カ
ルボキシエチル）−１−フェニル−２−インドリノン
（塩酸塩） 製造例３５で得た生成物を製造例３８と同様に処理して
淡黄色粉末状の標記化合物を得た。融点：２３０℃（分
解）、IR (Nujol)(cm -1): 3320, 1715, 1680,1640, 16
10, FAB-MS(m/z): 491(MH + ) 。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−メチル−１−フェニル−２−インドリノン 製造例３４で得た化合物０．４７４ｇ、２N −ＮａＯＨ
１．５ml、メタノール１０ml及びテトラヒドロフラン５
mlの混液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去して得
た残渣に水を加えた後クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水洗、乾燥後減圧乾固し残渣を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して無色針状晶の標記化合物０．３
８ｇを得た。本品の物理恒数は製造例２で得た生成物の
それと一致した。 製造例３９：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−（２−カ
ルボキシエチル）−１−フェニル−２−インドリノン
（塩酸塩） 製造例３５で得た生成物を製造例３８と同様に処理して
淡黄色粉末状の標記化合物を得た。融点：２３０℃（分
解）、IR (Nujol)(cm -1): 3320, 1715, 1680,1640, 16
10, FAB-MS(m/z): 491(MH + ) 。
【０１１３】製造例４０：３−｛（９−（２−カルボキ
シエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−
３−イル）カルボニルアミノ｝−３−（２−カルボキシ
エチル）−１−フェニル−２−インドリノン 製造例３６で得た生成物を製造例３８と同様に処理して
無色粉末状の標記化合物を得た。融点：２１９〜２２２
℃、IR (Nujol)(cm -1): 3360, 1720, 1705, 16 45, 16
10, FAB-MS(m/z): 563(MH + ) 。
シエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−
３−イル）カルボニルアミノ｝−３−（２−カルボキシ
エチル）−１−フェニル−２−インドリノン 製造例３６で得た生成物を製造例３８と同様に処理して
無色粉末状の標記化合物を得た。融点：２１９〜２２２
℃、IR (Nujol)(cm -1): 3360, 1720, 1705, 16 45, 16
10, FAB-MS(m/z): 563(MH + ) 。
【０１１４】製造例４１：３−｛（９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−エトキシカルボニルメチル−１−フェニル−２−イ
ンドリノン （１）１−フェニル−３−（１，３−ジオキソイソイン
ドリン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン３．５４ｇ、ブロモ酢酸エチル８．４
ｇ、炭酸カリウム２．７６ｇ及びアセトン４０mlの混液
をアルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。溶媒を留去
して得られる残渣に水を加えた後酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ク
ロロホルム：エタノール＝４０：１（v/v)）で精製し、
エーテルから再結晶して無色プリズム晶の１−フェニル
−３−（エトキシカルボニルメチル）−３−（１，３−
ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−オン２．２０ｇを得た。融
点：１４８〜１４９℃、IR (Nujol)(cm -1): 1780, 174
0, 1720, 1610, MS(DI,m /z): 440(M+ ) 。
４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−
３−エトキシカルボニルメチル−１−フェニル−２−イ
ンドリノン （１）１−フェニル−３−（１，３−ジオキソイソイン
ドリン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン３．５４ｇ、ブロモ酢酸エチル８．４
ｇ、炭酸カリウム２．７６ｇ及びアセトン４０mlの混液
をアルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。溶媒を留去
して得られる残渣に水を加えた後酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ク
ロロホルム：エタノール＝４０：１（v/v)）で精製し、
エーテルから再結晶して無色プリズム晶の１−フェニル
−３−（エトキシカルボニルメチル）−３−（１，３−
ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−オン２．２０ｇを得た。融
点：１４８〜１４９℃、IR (Nujol)(cm -1): 1780, 174
0, 1720, 1610, MS(DI,m /z): 440(M+ ) 。
【０１１５】（２）上記（１）で得た化合物１．４４
ｇ、メタノール１０ml及びテトラヒドロフラン１０mlの
混液にヒドラジン水和物０．１９ｇを加え室温で一夜撹
拌した。次いで２４時間加熱還流後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ク
ロロホルム：エタノール＝２０：１（v/v)）で精製し
て、１−フェニル−３−（エトキシカルボニルメチル）
−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オンを油状物として得た。得られた生成物にトリエ
チルアミン４ml、クロロホルム２１mlを加え、次いで氷
冷下にβ−カルボリン−３−イル−カルボニルクロリド
・塩酸塩１．０７ｇを加え一夜撹拌した。反応液に水を
加えた後クロロホルム抽出し、クロロホルム層を洗浄、
乾燥後、減圧乾固し、カラメル状の標記化合物を得た。
IR (Nujol)(cm -1): 3280, 1730, 1720 , 1670, 1610,
MS(DI, m/z): 504(M+ ) 。
ｇ、メタノール１０ml及びテトラヒドロフラン１０mlの
混液にヒドラジン水和物０．１９ｇを加え室温で一夜撹
拌した。次いで２４時間加熱還流後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ク
ロロホルム：エタノール＝２０：１（v/v)）で精製し
て、１−フェニル−３−（エトキシカルボニルメチル）
−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オンを油状物として得た。得られた生成物にトリエ
チルアミン４ml、クロロホルム２１mlを加え、次いで氷
冷下にβ−カルボリン−３−イル−カルボニルクロリド
・塩酸塩１．０７ｇを加え一夜撹拌した。反応液に水を
加えた後クロロホルム抽出し、クロロホルム層を洗浄、
乾燥後、減圧乾固し、カラメル状の標記化合物を得た。
IR (Nujol)(cm -1): 3280, 1730, 1720 , 1670, 1610,
MS(DI, m/z): 504(M+ ) 。
【０１１６】製造例４２：製造例４１と同様にして相当
する出発原料から次の化合物を得た。
する出発原料から次の化合物を得た。
【０１１７】３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メトキシ
カルボニルメチル−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メトキシ−２−インドリノン 融点：１７０〜１７２
℃、IR (Nujol)(cm -1): 3380, 3280, 1740, 1720, 167
0, 1660, FAB-MS(m/z): 539(MH + ) 製造例４３及び４４：製造例４１及び４２で得た生成物
を製造例３８と同様に処理することにより次の化合物を
得た。
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メトキシ
カルボニルメチル−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メトキシ−２−インドリノン 融点：１７０〜１７２
℃、IR (Nujol)(cm -1): 3380, 3280, 1740, 1720, 167
0, 1660, FAB-MS(m/z): 539(MH + ) 製造例４３及び４４：製造例４１及び４２で得た生成物
を製造例３８と同様に処理することにより次の化合物を
得た。
【０１１８】（４３）３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−
カルボキシメチル−１−フェニル−２−インドリノン
融点：３００〜３０２℃、IR (Nujol)(cm -1): 3352, 3
300, 1740, 1700, 1620, MS(DI, m/z): 476(M+ )m/z
。
ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−
カルボキシメチル−１−フェニル−２−インドリノン
融点：３００〜３０２℃、IR (Nujol)(cm -1): 3352, 3
300, 1740, 1700, 1620, MS(DI, m/z): 476(M+ )m/z
。
【０１１９】（４４）３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−
カルボキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メトキシ−２−インドリノン（ナトリウム塩） 融
点：２５２〜２５５℃（分解）、IR (Nujol)(cm -1): 3
280, 1705, 1665, 1630, 1600, FAB-MS(m/z): 569(MNa
+ ), 547(MH + ) 。
ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−
カルボキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メトキシ−２−インドリノン（ナトリウム塩） 融
点：２５２〜２５５℃（分解）、IR (Nujol)(cm -1): 3
280, 1705, 1665, 1630, 1600, FAB-MS(m/z): 569(MNa
+ ), 547(MH + ) 。
【０１２０】製造例４５：（Ｓ）−３−｛（９Ｈ−ピリ
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メトキシ−２−インドリノン 製造例１と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン及びβ−カル
ボリン−３−イル−カルボニルクロライドから標記の化
合物を得た。融点：２３１〜２３３℃、［α］D 25 ：
＋６２．１°（ｃ＝０．５８，ＣＨＣｌ3 ）。
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メトキシ−２−インドリノン 製造例１と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン及びβ−カル
ボリン−３−イル−カルボニルクロライドから標記の化
合物を得た。融点：２３１〜２３３℃、［α］D 25 ：
＋６２．１°（ｃ＝０．５８，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１２１】同様にして相当する出発物質から以下の化
合物を得た。
合物を得た。
【０１２２】製造例４６：（Ｒ）−３−｛（９Ｈ−ピリ
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メトキシ−２−インドリノン、融点：２３１〜２３
３℃、［α］D 25 ：−６２．９３°（ｃ＝０．６３，
ＣＨＣｌ3 ）。
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メトキシ−２−インドリノン、融点：２３１〜２３
３℃、［α］D 25 ：−６２．９３°（ｃ＝０．６３，
ＣＨＣｌ3 ）。
【０１２３】製造例４７：（Ｓ）−３−｛（９Ｈ−ピリ
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−
２−インドリノン・メタンスルホン酸塩、融点：２８７
〜２８９℃、［α］D 25 ：＋２１４．３°（ｃ＝０．
４４６，ＭｅＯＨ）。
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−
２−インドリノン・メタンスルホン酸塩、融点：２８７
〜２８９℃、［α］D 25 ：＋２１４．３°（ｃ＝０．
４４６，ＭｅＯＨ）。
【０１２４】製造例４８：（Ｒ）−３−｛（９Ｈ−ピリ
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−
２−インドリノン・メタンスルホン酸塩、融点：２８９
〜２９０℃、［α］D 25 ：−２１０．７°（ｃ＝０．
４３０，ＭｅＯＨ）。
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−
２−インドリノン・メタンスルホン酸塩、融点：２８９
〜２９０℃、［α］D 25 ：−２１０．７°（ｃ＝０．
４３０，ＭｅＯＨ）。
【０１２５】製造例４９：（＋）−３−｛（９Ｈ−ピリ
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−フェニル−２−インドリノ
ン、融点：２０５〜２０７℃、［α］D 20 ：＋１３
９．２°（ｃ＝０．２４１，ＣＨＣｌ3 ）。塩酸塩、融
点：２３６℃。
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−フェニル−２−インドリノ
ン、融点：２０５〜２０７℃、［α］D 20 ：＋１３
９．２°（ｃ＝０．２４１，ＣＨＣｌ3 ）。塩酸塩、融
点：２３６℃。
【０１２６】製造例５０：（−）−３−｛（９Ｈ−ピリ
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−フェニル−２−インドリノ
ン、融点：２０５〜２０７℃、［α］D 20 ：−１３
９．６５°（ｃ＝０．２３２，ＣＨＣｌ3 ）。
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−フェニル−２−インドリノ
ン、融点：２０５〜２０７℃、［α］D 20 ：−１３
９．６５°（ｃ＝０．２３２，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１２７】製造例５１：（Ｓ）−３−｛（９−メチル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）
カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン （Ｓ）−３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドー
ル−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インド
リノン０．５５ｇ、ヨウ化メチル０．２ml、炭酸カリウ
ム０．７８ｇ、ジメチルホルムアミド１０mlの混合物を
室温で３時間攪拌した後、水−酢酸エチルを加えた。有
機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をヘキサン−酢酸エチル混液から結晶化させ、淡黄色
結晶として標記化合物０．４０３ｇを得た。融点：２３
２〜２３３℃、［α］D 20 ：０°（ｃ＝０．２１４，
ＣＨＣｌ3 ）。
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）
カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン （Ｓ）−３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドー
ル−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インド
リノン０．５５ｇ、ヨウ化メチル０．２ml、炭酸カリウ
ム０．７８ｇ、ジメチルホルムアミド１０mlの混合物を
室温で３時間攪拌した後、水−酢酸エチルを加えた。有
機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をヘキサン−酢酸エチル混液から結晶化させ、淡黄色
結晶として標記化合物０．４０３ｇを得た。融点：２３
２〜２３３℃、［α］D 20 ：０°（ｃ＝０．２１４，
ＣＨＣｌ3 ）。
【０１２８】上記のアルキル化反応は、ヨウ化エチル、
ヨウ化ブチル、塩化ブチルなどのアルキルハライド類で
好適に行うことができる。
ヨウ化ブチル、塩化ブチルなどのアルキルハライド類で
好適に行うことができる。
【０１２９】同様にして、相当する出発原料と下記に示
したアルキル化剤、アシル化剤及びスルホニル化剤から
以下の化合物を得た。
したアルキル化剤、アシル化剤及びスルホニル化剤から
以下の化合物を得た。
【０１３０】製造例５２：（Ｓ）−３−｛（９−ベンゾ
イル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［ベ
ンゾイルクロリドから］、融点：１８３〜１８５℃、
［α］D 20 ：＋６６．３５°（ｃ＝０．２１４，ＣＨ
Ｃｌ3 ）。
イル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［ベ
ンゾイルクロリドから］、融点：１８３〜１８５℃、
［α］D 20 ：＋６６．３５°（ｃ＝０．２１４，ＣＨ
Ｃｌ3 ）。
【０１３１】製造例５３：（Ｓ）−３−｛（９−メチル
スルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−
３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４
−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノ
ン［メチルスルホニルクロリドから］、融点：２１３〜
２１５℃、［α］D 20 ：＋１０２．０１°（ｃ＝０．
２９８，ＣＨＣｌ3 ）。
スルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−
３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４
−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノ
ン［メチルスルホニルクロリドから］、融点：２１３〜
２１５℃、［α］D 20 ：＋１０２．０１°（ｃ＝０．
２９８，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１３２】製造例５４：（Ｓ）−３−｛（９−プロピ
オニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−
イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン
［プロピオン酸無水物から］、融点：１６４〜１６７
℃、［α］D 20 ：＋５４．７３°（ｃ＝０．３８０，
ＣＨＣｌ3 ）。
オニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−
イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン
［プロピオン酸無水物から］、融点：１６４〜１６７
℃、［α］D 20 ：＋５４．７３°（ｃ＝０．３８０，
ＣＨＣｌ3 ）。
【０１３３】製造例５５：（Ｓ）−３−｛（９−エチル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）
カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［ヨウ化
エチルから］、融点：２１９℃、［α］D 20 ：＋１
０．３２°（ｃ＝０．３６８，ＣＨＣｌ3 ）。
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）
カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［ヨウ化
エチルから］、融点：２１９℃、［α］D 20 ：＋１
０．３２°（ｃ＝０．３６８，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１３４】製造例５６：（Ｓ）−３−｛（９−ｎ−ブ
チル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［ヨ
ウ化ブチルから］、無定形、［α］D 20 ：＋１１．９
４°（ｃ＝０．３１８，ＣＨＣｌ3 ）。
チル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［ヨ
ウ化ブチルから］、無定形、［α］D 20 ：＋１１．９
４°（ｃ＝０．３１８，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１３５】製造例５７：（Ｓ）−３−｛（９−メトキ
シカルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インド
リノン［メトキシカルボニルクロリドから］、融点：１
７５〜１７６℃、［α］D 20 ：＋４９．１８°（ｃ＝
０．３７０，ＣＨＣｌ3 ）。
シカルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インド
リノン［メトキシカルボニルクロリドから］、融点：１
７５〜１７６℃、［α］D 20 ：＋４９．１８°（ｃ＝
０．３７０，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１３６】製造例５８：（Ｓ）−３−｛（９−ベンジ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［ベ
ンジルクロリドから］、無定形、［α］D 20 ：＋２
２．９６°（ｃ＝０．４１８，ＣＨＣｌ3 ）。
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［ベ
ンジルクロリドから］、無定形、［α］D 20 ：＋２
２．９６°（ｃ＝０．４１８，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１３７】製造例５９：（Ｓ）−３−｛（９−ｉ−プ
ロピルカルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド
ール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イン
ドリノン［イソ酪酸クロリドから］、融点：２２４℃、
［α］D 20 ：＋５８．１５°（ｃ＝０．３６８，ＣＨ
Ｃｌ3 ）。
ロピルカルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド
ール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イン
ドリノン［イソ酪酸クロリドから］、融点：２２４℃、
［α］D 20 ：＋５８．１５°（ｃ＝０．３６８，ＣＨ
Ｃｌ3 ）。
【０１３８】製造例６０：（Ｓ）−３−｛（９−ホルミ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン、融
点：１７９〜１８５℃、［α］D 25 ：＋６０．６６°
（ｃ＝０．３００，ＣＨＣｌ3 ）。
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン、融
点：１７９〜１８５℃、［α］D 25 ：＋６０．６６°
（ｃ＝０．３００，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１３９】製造例６１：（Ｓ）−３−｛（９−イソプ
ロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−
イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン、
融点：１３７〜１３８．５℃、［α］D 20 ：＋９．３
２°（ｃ＝０．２３６，ＣＨＣｌ3 ）。
ロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−
イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン、
融点：１３７〜１３８．５℃、［α］D 20 ：＋９．３
２°（ｃ＝０．２３６，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１４０】製造例６２：（Ｓ）−３−｛（９−メトキ
シカルボニルメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イ
ンドリノン塩酸塩、融点：〜１６９℃、［α］D 20 ：
＋９２．９５°（ｃ＝０．２８４，ＣＨＣｌ3 ）。
シカルボニルメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イ
ンドリノン塩酸塩、融点：〜１６９℃、［α］D 20 ：
＋９２．９５°（ｃ＝０．２８４，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１４１】製造例６３：（Ｓ）−３−｛（９−カルボ
キシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−
３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４
−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノ
ンナトリウム塩、融点：＞３００℃、［α］D 20 ：＋
１０．６６°（ｃ＝０．１５０，ＭｅＯＨ）。
キシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−
３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４
−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノ
ンナトリウム塩、融点：＞３００℃、［α］D 20 ：＋
１０．６６°（ｃ＝０．１５０，ＭｅＯＨ）。
【０１４２】製造例６４：（Ｓ）−３−｛（９−ジメチ
ルアミノスルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イ
ンドリノン塩酸塩、融点：〜２３０℃、［α］D 20 ：
＋４９．２９°（ｃ＝０．２６４，ＭｅＯＨ）。
ルアミノスルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イ
ンドリノン塩酸塩、融点：〜２３０℃、［α］D 20 ：
＋４９．２９°（ｃ＝０．２６４，ＭｅＯＨ）。
【０１４３】製造例６５：（Ｓ）−３−｛（９−アセチ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−２−インドリノン［無水酢酸から］、
融点：２０１〜２０２．５℃、［α］D 25 ：＋５７．
１°（ｃ＝０．８３４，ＣＨＣｌ3 ）。
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−２−インドリノン［無水酢酸から］、
融点：２０１〜２０２．５℃、［α］D 25 ：＋５７．
１°（ｃ＝０．８３４，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１４４】製造例６６：（Ｒ）−３−｛（９−アセチ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［無
水酢酸から］、融点：２０３．５〜２０５℃、［α］D
25 ：−５７．２°（ｃ＝０．８７４，ＣＨＣｌ3 ）。
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［無
水酢酸から］、融点：２０３．５〜２０５℃、［α］D
25 ：−５７．２°（ｃ＝０．８７４，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１４５】製造例６７：（Ｓ）−３−｛（９−アセチ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（２−フル
オロフェニル）−２−インドリノン、融点：１８０．１
〜１８０．９℃、［α］D 25 ：＋１３５．８３°（ｃ
＝０．４８０，ＣＨＣｌ3 ）。
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（２−フル
オロフェニル）−２−インドリノン、融点：１８０．１
〜１８０．９℃、［α］D 25 ：＋１３５．８３°（ｃ
＝０．４８０，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１４６】製造例６８：（Ｓ）−３−｛（９−ｉ−プ
ロピルカルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド
ール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１
−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン［イソ
酪酸クロリドから］、融点：１５０〜１５３．３℃、
［α］D 25 ：＋１２１．５６°（ｃ＝０．４０８，Ｃ
ＨＣｌ3 ）。
ロピルカルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド
ール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１
−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン［イソ
酪酸クロリドから］、融点：１５０〜１５３．３℃、
［α］D 25 ：＋１２１．５６°（ｃ＝０．４０８，Ｃ
ＨＣｌ3 ）。
【０１４７】製造例６９：（Ｓ）−３−｛（９−エチル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）
カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（２−フルオロ
フェニル）−２−インドリノン・メタンスルホン酸塩
［ヨウ化エチルから］、無定形、［α］D 25 ：＋１１
８．１４°（ｃ＝０．４５２，ＣＨＣｌ3 ）。
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）
カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（２−フルオロ
フェニル）−２−インドリノン・メタンスルホン酸塩
［ヨウ化エチルから］、無定形、［α］D 25 ：＋１１
８．１４°（ｃ＝０．４５２，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１４８】製造例７０：（Ｓ）−３−｛（９−ｎ−ブ
チル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（２−フル
オロフェニル）−２−インドリノン塩酸塩［ヨウ化ブチ
ルから］、融点：２２１〜２２３．℃、［α］D 25 ：
＋１２７．１７°（ｃ＝０．５７４，ＣＨＣｌ3 ）。
チル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（２−フル
オロフェニル）−２−インドリノン塩酸塩［ヨウ化ブチ
ルから］、融点：２２１〜２２３．℃、［α］D 25 ：
＋１２７．１７°（ｃ＝０．５７４，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１４９】製造例７１：（Ｓ）−３−｛（９−メトキ
シカルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−
（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン［メトキ
シカルボニルクロリドから］、無定形、［α］D 25 ：
＋１２２．９６°（ｃ＝０．４１８，ＣＨＣｌ3 ）。
シカルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−
（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン［メトキ
シカルボニルクロリドから］、無定形、［α］D 25 ：
＋１２２．９６°（ｃ＝０．４１８，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１５０】製造例７２：（Ｓ）−３−｛（９−ジメチ
ルアミノスルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン［ジ
メチルアミノスルホニルクロリドから］、融点：２７５
〜２７７℃、［α］D 25 ：＋１０３．５７°（ｃ＝
０．２８０，ＣＨＣｌ3 ）。
ルアミノスルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン［ジ
メチルアミノスルホニルクロリドから］、融点：２７５
〜２７７℃、［α］D 25 ：＋１０３．５７°（ｃ＝
０．２８０，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１５１】製造例７３：（Ｓ）−３−｛（９−メトキ
シカルボニルメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン［ブ
ロモ酢酸メチルから］、無定形、［α］D 25 ：＋９
５．０７°（ｃ＝０．５２８，ＣＨＣｌ3 ）。
シカルボニルメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン［ブ
ロモ酢酸メチルから］、無定形、［α］D 25 ：＋９
５．０７°（ｃ＝０．５２８，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１５２】製造例７４：（Ｓ）−３−｛（９−カルボ
キシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−
３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（２
−フルオロフェニル）−２−インドリノン 製造例７３で得た化合物を製造例３８と同様に処理して
標記化合物を得た。融点：１７９〜１８０℃、［α］D
25 ：＋１３５．００°（ｃ＝０．３２０，ＣＨＣ
ｌ3 ）。
キシメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−
３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−（２
−フルオロフェニル）−２−インドリノン 製造例７３で得た化合物を製造例３８と同様に処理して
標記化合物を得た。融点：１７９〜１８０℃、［α］D
25 ：＋１３５．００°（ｃ＝０．３２０，ＣＨＣ
ｌ3 ）。
【０１５３】製造例７５：（−）−３−｛（９−アセチ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル−
２−インドリノン［無水酢酸から］、融点：１７４〜１
７６℃、［α］D 20 ：−１２２．１３°（ｃ＝０．２
４４，ＣＨＣｌ3 ）。
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル−
２−インドリノン［無水酢酸から］、融点：１７４〜１
７６℃、［α］D 20 ：−１２２．１３°（ｃ＝０．２
４４，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１５４】製造例７６：（＋）−３−｛（９−アセチ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル−
２−インドリノン［無水酢酸から］、融点：〜１８８
℃、［α］D 20 ：＋１２１．４２°（ｃ＝０．２２
４，ＣＨＣｌ3 ）。
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル−
２−インドリノン［無水酢酸から］、融点：〜１８８
℃、［α］D 20 ：＋１２１．４２°（ｃ＝０．２２
４，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１５５】製造例７７：（＋）−３−｛（９−メチル
スルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−
３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェ
ニル−２−インドリノン［メチルスルホニルクロリドか
ら］、融点：〜１８０℃、［α］D 20 ：＋９１．４２
°（ｃ＝０．２１０，ＣＨＣｌ3 ）。
スルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−
３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェ
ニル−２−インドリノン［メチルスルホニルクロリドか
ら］、融点：〜１８０℃、［α］D 20 ：＋９１．４２
°（ｃ＝０．２１０，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１５６】製造例７８：（＋）−３−｛（９−メチル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）
カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル−２−
インドリノン塩酸塩［ヨウ化メチルから］、融点：２１
７℃、［α］D 20 ：＋１９６．２６°（ｃ＝０．２１
４，ＣＨＣｌ3 ）。
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）
カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル−２−
インドリノン塩酸塩［ヨウ化メチルから］、融点：２１
７℃、［α］D 20 ：＋１９６．２６°（ｃ＝０．２１
４，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１５７】製造例７９：（＋）−３−｛（９−ｉ−プ
ロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−
イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル
−２−インドリノン［ヨウ化イソプロピルから］、融
点：２１４℃、［α］D 20 ：＋１７８．１２°（ｃ＝
０．２５６，ＣＨＣｌ3 ）。
ロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−
イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１−フェニル
−２−インドリノン［ヨウ化イソプロピルから］、融
点：２１４℃、［α］D 20 ：＋１７８．１２°（ｃ＝
０．２５６，ＣＨＣｌ3 ）。
【０１５８】製造例８０：製造例１と同様にして、対応
原料化合物から次の化合物を得た。
原料化合物から次の化合物を得た。
【０１５９】３−｛（９−アセチル−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミ
ノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−６
−メトキシ−２−インドリノン、融点１８０〜１８３
℃、EI-MS(m/z) 522(M+ ) 。
［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミ
ノ｝−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−６
−メトキシ−２−インドリノン、融点１８０〜１８３
℃、EI-MS(m/z) 522(M+ ) 。
【０１６０】製造例８１：製造例１と同様にして、対応
原料化合物から次の化合物を得た。
原料化合物から次の化合物を得た。
【０１６１】３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−イ
ンドリノン・メタンスルホン酸塩、融点２３２〜２３４
℃、EI-MS(m/z) 480(M+ ) 。
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−イ
ンドリノン・メタンスルホン酸塩、融点２３２〜２３４
℃、EI-MS(m/z) 480(M+ ) 。
【０１６２】製造例８２：製造例１と同様にして、対応
原料化合物から次の化合物を得た。
原料化合物から次の化合物を得た。
【０１６３】３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−イン
ドリノン、融点１７０〜１８０℃、FAB-MS(m/z) 497(MH
+ ) 。
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−イン
ドリノン、融点１７０〜１８０℃、FAB-MS(m/z) 497(MH
+ ) 。
【０１６４】製造例８３：製造例８０で得た生成物を製
造例３８と同様に処理することにより、次の化合物を得
た。
造例３８と同様に処理することにより、次の化合物を得
た。
【０１６５】３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−イ
ンドリノン、融点１９９〜２０１℃、EI-MS(m/z) 480(M
+ ) 。
ドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−
１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−イ
ンドリノン、融点１９９〜２０１℃、EI-MS(m/z) 480(M
+ ) 。
【０１６６】製造例８４：製造例２７と同様にして、対
応原料化合物から次の化合物を得た。
応原料化合物から次の化合物を得た。
【０１６７】３−｛（９−アセチル−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミ
ノ｝−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−６
−メトキシ−２−インドリノン、融点１７２〜１７４
℃、EI-MS(m/z) 522(M+ ) 。
［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミ
ノ｝−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−６
−メトキシ−２−インドリノン、融点１７２〜１７４
℃、EI-MS(m/z) 522(M+ ) 。
【０１６８】製造例８５：製造例２７と同様にして、対
応原料化合物から次の化合物を得た。
応原料化合物から次の化合物を得た。
【０１６９】３−｛（９−アセチル−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミ
ノ｝−３−メチル−１−（３−クロロフェニル）−６−
メトキシ−２−インドリノン、融点１５８〜１６０℃、
FAB-MS(m/z) 539(MH+ ) 。
［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミ
ノ｝−３−メチル−１−（３−クロロフェニル）−６−
メトキシ−２−インドリノン、融点１５８〜１６０℃、
FAB-MS(m/z) 539(MH+ ) 。
【０１７０】製造例８６：（＋）−３−｛（９Ｈ−ピリ
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−
６−メトキシ−２−インドリノン・メタンスルホン酸塩 （−）−３−アミノ−３−メチル−１−（２−フルオロ
フェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン２．７８ｇを無水塩化メチレン５
６mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン４．０１ml、次
いで９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル
−カルボニルクロリド・塩酸塩３．３７ｇを加えた。１
時間撹拌後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して得
られる残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾
燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して得られる
残渣をエタノール中、メタンスルホン酸９８１mgで処理
し、エタノール・イソプロピルエーテルから再結晶し鮮
黄色結晶の標記化合物４．４０ｇを得た。
ド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルア
ミノ｝−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−
６−メトキシ−２−インドリノン・メタンスルホン酸塩 （−）−３−アミノ−３−メチル−１−（２−フルオロ
フェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン２．７８ｇを無水塩化メチレン５
６mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン４．０１ml、次
いで９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル
−カルボニルクロリド・塩酸塩３．３７ｇを加えた。１
時間撹拌後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して得
られる残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾
燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して得られる
残渣をエタノール中、メタンスルホン酸９８１mgで処理
し、エタノール・イソプロピルエーテルから再結晶し鮮
黄色結晶の標記化合物４．４０ｇを得た。
【０１７１】融点２３０〜２３２℃、［α］D 25 ：＋
２４９．７７°（ｃ＝０．４５０，ＭｅＯＨ）。
２４９．７７°（ｃ＝０．４５０，ＭｅＯＨ）。
【０１７２】参考例１：１−（４−フルオロフェニル）
−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン オキザリルクロライド６５ml（０．７４５モル）をジク
ロロメタン６５mlに溶解した溶液に、４−メトキシ−
４′−フルオロジフェニルアミン３２．３g(０．１４９
モル）をジクロロメタン１２０mlに溶解した溶液を氷冷
下に撹拌しながら滴下し、そのまま１時間３０分撹拌を
続けた。反応終了後、溶媒を減圧留去した残渣にジクロ
ロメタン１２０mlを加えて、氷冷下に塩化アルミニウム
２３．９g(０．１７９モル）を添加した後、室温で一夜
撹拌を続けた。反応終了後、反応混合物を１０％塩酸で
処理して析出する結晶を濾別し、水、次いでジエチルエ
ーテルで洗浄した後、乾燥して、赤色結晶として標記化
合物３８．７ｇを得た。融点２４６〜２４７℃。
−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン オキザリルクロライド６５ml（０．７４５モル）をジク
ロロメタン６５mlに溶解した溶液に、４−メトキシ−
４′−フルオロジフェニルアミン３２．３g(０．１４９
モル）をジクロロメタン１２０mlに溶解した溶液を氷冷
下に撹拌しながら滴下し、そのまま１時間３０分撹拌を
続けた。反応終了後、溶媒を減圧留去した残渣にジクロ
ロメタン１２０mlを加えて、氷冷下に塩化アルミニウム
２３．９g(０．１７９モル）を添加した後、室温で一夜
撹拌を続けた。反応終了後、反応混合物を１０％塩酸で
処理して析出する結晶を濾別し、水、次いでジエチルエ
ーテルで洗浄した後、乾燥して、赤色結晶として標記化
合物３８．７ｇを得た。融点２４６〜２４７℃。
【０１７３】参考例２：１−（４−フルオロフェニル）
−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−
３−オキシム 上記参考例１で得たイサチン誘導体１３．５５g(０．０
５モル）、ヒドロキシアミン塩酸塩１０．４３g(０．１
５モル）、炭酸ナトリウム７．９５g(０．０７５モ
ル）、エタノール５００ml、及び水２００mlの混合物を
１時間加熱還流した上記参考例１で得たイサチン誘導体
１３．５５g(０．０５モル）、ヒドロキシアミン塩酸塩
１０．４３g(０．１５モル）、炭酸ナトリウム７．９５
g(０．０７５モル）、エタノール５００ml、及び水２０
０mlの混合物を１時間加熱還流した。反応終了後、エタ
ノールを減圧留去し、水を加え、析出する結晶を濾別し
た。
−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−
３−オキシム 上記参考例１で得たイサチン誘導体１３．５５g(０．０
５モル）、ヒドロキシアミン塩酸塩１０．４３g(０．１
５モル）、炭酸ナトリウム７．９５g(０．０７５モ
ル）、エタノール５００ml、及び水２００mlの混合物を
１時間加熱還流した上記参考例１で得たイサチン誘導体
１３．５５g(０．０５モル）、ヒドロキシアミン塩酸塩
１０．４３g(０．１５モル）、炭酸ナトリウム７．９５
g(０．０７５モル）、エタノール５００ml、及び水２０
０mlの混合物を１時間加熱還流した。反応終了後、エタ
ノールを減圧留去し、水を加え、析出する結晶を濾別し
た。
【０１７４】得た結晶を水洗、乾燥し、黄色結晶として
標記化合物１４．３ｇを得た。融点２１７〜２１９℃。
標記化合物１４．３ｇを得た。融点２１７〜２１９℃。
【０１７５】参考例３：３−アミノ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オン〔＝３−アミノ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２（３Ｈ）−オン〕 上記参考例２で得たオキシム１４．３g(０．０５モ
ル）、濃塩酸８．２ml、１０％パラジウム−炭素３．０
ｇ及びエタノール５００mlの混合物を、室温、水素雰囲
気下で一夜接触還元反応させた。還元反応終了後、触媒
を濾別し、溶媒を減圧留去して得た残渣にアセトン及び
ジエチルエーテルの混合溶媒を加え無色結晶として標記
化合物の塩酸塩１２．４ｇを得た。融点１７０〜１７５
℃、IR (Nujol)(cm -1): 1740, MS(DI, m/z): 272(M
+ ) 。
ロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オン〔＝３−アミノ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２（３Ｈ）−オン〕 上記参考例２で得たオキシム１４．３g(０．０５モ
ル）、濃塩酸８．２ml、１０％パラジウム−炭素３．０
ｇ及びエタノール５００mlの混合物を、室温、水素雰囲
気下で一夜接触還元反応させた。還元反応終了後、触媒
を濾別し、溶媒を減圧留去して得た残渣にアセトン及び
ジエチルエーテルの混合溶媒を加え無色結晶として標記
化合物の塩酸塩１２．４ｇを得た。融点１７０〜１７５
℃、IR (Nujol)(cm -1): 1740, MS(DI, m/z): 272(M
+ ) 。
【０１７６】同様にして相当する出発原料から以下の化
合物を得た。
合物を得た。
【０１７７】参考例４：３−アミノ−１−（２−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１８２〜１８３℃、 参考例５：３−アミノ−１−フェニル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点９０℃。
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１８２〜１８３℃、 参考例５：３−アミノ−１−フェニル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点９０℃。
【０１７８】参考例６：３−アミノ−１−（３−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１７０〜１７５℃（分解）。
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１７０〜１７５℃（分解）。
【０１７９】参考例７：３−アミノ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１６２℃（分解）。
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１６２℃（分解）。
【０１８０】参考例８：３−アミノ−１−（４−メトキ
シフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１４５〜１５５℃（分解）。
シフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１４５〜１５５℃（分解）。
【０１８１】参考例９：３−アミノ−１−（３−クロロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−オン塩酸塩 融点１８３〜１８６℃（分解）。
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−オン塩酸塩 融点１８３〜１８６℃（分解）。
【０１８２】参考例１０：３−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オン塩酸塩 融点１７０〜１７５
℃。
オロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オン塩酸塩 融点１７０〜１７５
℃。
【０１８３】参考例１１：３−アミノ−１−フェニル−
６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−オン塩酸塩 融点１６８〜１７８℃（分解）。
６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−オン塩酸塩 融点１６８〜１７８℃（分解）。
【０１８４】参考例１２：３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１６０〜１６１
℃（分解）。
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１６０〜１６１
℃（分解）。
【０１８５】参考例１３：３−アミノ−１−フェニル−
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１７２〜１７５℃（分解）。
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１７２〜１７５℃（分解）。
【０１８６】参考例１４：３−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１８０℃（分
解）。
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１８０℃（分
解）。
【０１８７】参考例１５：３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１７５〜１７８
℃（分解）。
オロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１７５〜１７８
℃（分解）。
【０１８８】参考例１６：３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−５，６−メチレンジオキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１
７６〜１７８℃（分解）。
オロフェニル）−５，６−メチレンジオキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１
７６〜１７８℃（分解）。
【０１８９】参考例１７：３−アミノ−１−フェニル−
５，６−メチレンジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン塩酸塩 融点１８３〜１８６℃
（分解）。
５，６−メチレンジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン塩酸塩 融点１８３〜１８６℃
（分解）。
【０１９０】参考例１８：３−メチル−１−フェニル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン Ｎ−（２−クロロプロパノイル）−ジフェニルアミン１
３．３g(０．０５１３モル）及び無水塩化アルミニウム
１４．７g(０．１１モル）の混合物を１９０℃の油溶上
で１０分間加熱撹拌した。反応混合物を１０％塩酸−氷
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、１
０％塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン（１：５
v/v)）により精製した後、ヘキサンからの再結晶によ
り、淡黄色結晶として標記化合物９．５４ｇを得た。融
点：７７〜７８℃。
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン Ｎ−（２−クロロプロパノイル）−ジフェニルアミン１
３．３g(０．０５１３モル）及び無水塩化アルミニウム
１４．７g(０．１１モル）の混合物を１９０℃の油溶上
で１０分間加熱撹拌した。反応混合物を１０％塩酸−氷
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、１
０％塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン（１：５
v/v)）により精製した後、ヘキサンからの再結晶によ
り、淡黄色結晶として標記化合物９．５４ｇを得た。融
点：７７〜７８℃。
【０１９１】参考例１９：１，２−ジ（ベンジルオキシ
カルボニル）−１−（２，３−ジヒドロ−３−メチル−
１−フェニル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−ヒドラジン 上記参考例１８で得たインドリノン誘導体８．５g(０．
０３８５モル）をジメチルホルムアミド６０mlに溶解し
た溶液に、アルゴン雰囲気、氷冷下でナトリウムヒドリ
ド（６２．７％ミネラルオイル分散）１．９２g(０．０
５０２モル）を添加した後、５℃で２０分間撹拌した。
次いで、アゾジカルボン酸ジベンジル１３．６ｇを加え
て室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を
アンモニア水−氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を、水、次いで食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル：ヘキサン（１：３〜１：１(v/v) ）に
より精製し、無色カラメルとして標記化合物２０．４ｇ
を得た。MS(DI, m/z): 239(M+ ) 。
カルボニル）−１−（２，３−ジヒドロ−３−メチル−
１−フェニル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−ヒドラジン 上記参考例１８で得たインドリノン誘導体８．５g(０．
０３８５モル）をジメチルホルムアミド６０mlに溶解し
た溶液に、アルゴン雰囲気、氷冷下でナトリウムヒドリ
ド（６２．７％ミネラルオイル分散）１．９２g(０．０
５０２モル）を添加した後、５℃で２０分間撹拌した。
次いで、アゾジカルボン酸ジベンジル１３．６ｇを加え
て室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を
アンモニア水−氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を、水、次いで食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル：ヘキサン（１：３〜１：１(v/v) ）に
より精製し、無色カラメルとして標記化合物２０．４ｇ
を得た。MS(DI, m/z): 239(M+ ) 。
【０１９２】参考例２０：３−アミノ−３−メチル−１
−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−オン 上記参考例１９で得たヒドラジン誘導体３．２６g(０．
００６２６モル）、濃塩酸０．７ml、酸化白金触媒０．
２ｇ及びメタノール７５mlの混合物を、室温、水素雰囲
気下で、３日間接触還元反応させた。還元反応終了後、
触媒を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣を水で希釈し
た後、エチルエーテルで洗浄し、水層を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。次いで、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去して得た残渣を塩
化水素含有メタノール中に投入して塩酸塩を得た。メタ
ノール−ジエチルエーテルの混合溶媒からの再結晶によ
り無色結晶として標記化合物の塩酸塩１．００ｇを得
た。融点２６８〜２６９．５℃（分解）、MS(DI, m/e):
238(M+ ) 。
−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−オン 上記参考例１９で得たヒドラジン誘導体３．２６g(０．
００６２６モル）、濃塩酸０．７ml、酸化白金触媒０．
２ｇ及びメタノール７５mlの混合物を、室温、水素雰囲
気下で、３日間接触還元反応させた。還元反応終了後、
触媒を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣を水で希釈し
た後、エチルエーテルで洗浄し、水層を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。次いで、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去して得た残渣を塩
化水素含有メタノール中に投入して塩酸塩を得た。メタ
ノール−ジエチルエーテルの混合溶媒からの再結晶によ
り無色結晶として標記化合物の塩酸塩１．００ｇを得
た。融点２６８〜２６９．５℃（分解）、MS(DI, m/e):
238(M+ ) 。
【０１９３】参考例２１：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−（１，２−ジヒドロ−１，３−
ジオキソイソインドール−２−イル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−オン ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
塩酸塩４．００g(０．０１３モル）を無水ジクロロエタ
ン８０ml中に懸濁し、アルゴン雰囲気下でフタル酸無水
物２．６９g(０．０．１８２モル、１．４当量）を一度
に加えた後、トリエチルアミン２ml（０．０１４３モ
ル）を１０分間かけて滴下した。次いで室温で１０分間
撹拌した後、さらに油浴上で一夜還流した。過剰のフタ
ル酸無水物をトリエチルアミン２ml及びメタノール２ml
を加えた後２０分間還流して分解した。反応混合物を減
圧下で濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
ルオロフェニル）−３−（１，２−ジヒドロ−１，３−
ジオキソイソインドール−２−イル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−オン ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
塩酸塩４．００g(０．０１３モル）を無水ジクロロエタ
ン８０ml中に懸濁し、アルゴン雰囲気下でフタル酸無水
物２．６９g(０．０．１８２モル、１．４当量）を一度
に加えた後、トリエチルアミン２ml（０．０１４３モ
ル）を１０分間かけて滴下した。次いで室温で１０分間
撹拌した後、さらに油浴上で一夜還流した。過剰のフタ
ル酸無水物をトリエチルアミン２ml及びメタノール２ml
を加えた後２０分間還流して分解した。反応混合物を減
圧下で濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０１９４】酢酸エチルを減圧留去して得た残渣をヘキ
サン：酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して無色結晶と
して標記化合物４．５０ｇを得た。融点：２０８．５〜
２１０．０℃、IR (Nujol)(cm -1): 1730, 1715, 1495,
1400, 1225, 1210, 750, 715,MS(DI, m/e): 402(M+ ,
base), 227, 184, 76 。
サン：酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して無色結晶と
して標記化合物４．５０ｇを得た。融点：２０８．５〜
２１０．０℃、IR (Nujol)(cm -1): 1730, 1715, 1495,
1400, 1225, 1210, 750, 715,MS(DI, m/e): 402(M+ ,
base), 227, 184, 76 。
【０１９５】参考例２２：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オ
ン ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
塩酸塩３０．０g(０．０９７２モル）、ベンジルオキシ
カルボニルクロリド１８．２ｇ、無水ジクロロエタン２
００mlおよび水２００mlの混合物を氷−食塩浴で冷却
し、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら炭酸水素ナトリウ
ム２７．０ｇを１０分間で添加した。同温度で２０分間
撹拌を続け、次いで室温で２０分攪拌したのち、反応溶
液を１０％塩酸水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
した。
ルオロフェニル）−３−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オ
ン ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
塩酸塩３０．０g(０．０９７２モル）、ベンジルオキシ
カルボニルクロリド１８．２ｇ、無水ジクロロエタン２
００mlおよび水２００mlの混合物を氷−食塩浴で冷却
し、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら炭酸水素ナトリウ
ム２７．０ｇを１０分間で添加した。同温度で２０分間
撹拌を続け、次いで室温で２０分攪拌したのち、反応溶
液を１０％塩酸水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
した。
【０１９６】残渣をヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒か
ら再結晶して無色針状晶として標記化合物３７．１ｇを
得た。融点：１５４．５〜１５６℃。
ら再結晶して無色針状晶として標記化合物３７．１ｇを
得た。融点：１５４．５〜１５６℃。
【０１９７】参考例２３：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチル−３−（１，２−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 上記参考例２１で得たフタルイミド誘導体４．５０g
(０．０１１２モル）をアセトン８０mlに溶解した溶液
に、アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム４．６４g(０．
０３３６モル）及びヨウ化メチル１．３９ml（０．０２
２４モル）を加えて、室温で１夜激しく撹拌した。反応
混合物を減圧下で濃縮して得た残渣を酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留
去して得た残渣を酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒から
再結晶して淡黄色結晶として標記化合物３．２２ｇを得
た。母液からの再再結晶により、さらに０．７０ｇの標
記化合物を得た。融点：２０７〜２０８℃、IR (Nujol)
(cm -1): 1725, 1515, 1490, 1220, 1040, 835, 715, 6
55, 560, 520, 475, MS(DI, m/z): 416(M+ , base), 4
01(M+ -Me), 373, 343, 241, 226, 198 。
ルオロフェニル）−３−メチル−３−（１，２−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 上記参考例２１で得たフタルイミド誘導体４．５０g
(０．０１１２モル）をアセトン８０mlに溶解した溶液
に、アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム４．６４g(０．
０３３６モル）及びヨウ化メチル１．３９ml（０．０２
２４モル）を加えて、室温で１夜激しく撹拌した。反応
混合物を減圧下で濃縮して得た残渣を酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留
去して得た残渣を酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒から
再結晶して淡黄色結晶として標記化合物３．２２ｇを得
た。母液からの再再結晶により、さらに０．７０ｇの標
記化合物を得た。融点：２０７〜２０８℃、IR (Nujol)
(cm -1): 1725, 1515, 1490, 1220, 1040, 835, 715, 6
55, 560, 520, 475, MS(DI, m/z): 416(M+ , base), 4
01(M+ -Me), 373, 343, 241, 226, 198 。
【０１９８】参考例２４：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−エチル−３−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体２．００g(０．００４９３モル）、ヨウ化エチル
４．００ｇ、炭酸カリウム２．５０ｇ及びＤＭＦ３０ml
の混合物をアルゴン雰囲気下に一夜撹拌した。反応混合
物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：酢酸エチル（１５：１v/v)）により
精製して無色油状物として標記化合物１．９１ｇを得
た。FAB-MS(m/z):435(MH+ ) 。
ルオロフェニル）−３−エチル−３−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体２．００g(０．００４９３モル）、ヨウ化エチル
４．００ｇ、炭酸カリウム２．５０ｇ及びＤＭＦ３０ml
の混合物をアルゴン雰囲気下に一夜撹拌した。反応混合
物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：酢酸エチル（１５：１v/v)）により
精製して無色油状物として標記化合物１．９１ｇを得
た。FAB-MS(m/z):435(MH+ ) 。
【０１９９】参考例２５：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ｎ−ブチル−３−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体２．０３g(０．００５モル）、ヨウ化ｎ−ブチル
３．００ｇ、炭酸カリウム２．５０ｇ及びＤＭＦ３０ml
から、参考例２４と同様に反応精製して赤褐色油状物と
して標記化合物２．２０ｇを得た。FAB-MS(m/z):463(MH
+ ) 。
ルオロフェニル）−３−ｎ−ブチル−３−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体２．０３g(０．００５モル）、ヨウ化ｎ−ブチル
３．００ｇ、炭酸カリウム２．５０ｇ及びＤＭＦ３０ml
から、参考例２４と同様に反応精製して赤褐色油状物と
して標記化合物２．２０ｇを得た。FAB-MS(m/z):463(MH
+ ) 。
【０２００】参考例２６：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチル−３−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体２１．７g(０．０５１７モル）、ヨウ化メチル２
９ｇ、炭酸カリウム１６．８０ｇ及びＤＭＦ８０mlか
ら、参考例２４と同様に反応、処理し、酢酸エチル−ヘ
キサン混合溶媒から再結晶して無色針状晶として標記化
合物２０．７ｇを得た。融点：１５５．５〜１５６℃。
ルオロフェニル）−３−メチル−３−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体２１．７g(０．０５１７モル）、ヨウ化メチル２
９ｇ、炭酸カリウム１６．８０ｇ及びＤＭＦ８０mlか
ら、参考例２４と同様に反応、処理し、酢酸エチル−ヘ
キサン混合溶媒から再結晶して無色針状晶として標記化
合物２０．７ｇを得た。融点：１５５．５〜１５６℃。
【０２０１】参考例２７：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ｉ−プロピル−３−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体３．０g(０．００７３９モル）、ヨウ化イソプロ
ピル３．７７ｇ、炭酸カリウム３．０５ｇ及びＤＭＦ３
０mlから、参考例２４と同様に反応精製して油状物とし
て標記化合物２．８３ｇを得た。EI-MS(m/z):448(M+ )
。
ルオロフェニル）−３−ｉ−プロピル−３−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体３．０g(０．００７３９モル）、ヨウ化イソプロ
ピル３．７７ｇ、炭酸カリウム３．０５ｇ及びＤＭＦ３
０mlから、参考例２４と同様に反応精製して油状物とし
て標記化合物２．８３ｇを得た。EI-MS(m/z):448(M+ )
。
【０２０２】参考例２８：３−アミノ−３−メチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 上記参考例２３で得た３−メチルインドール−２−オン
誘導体３．２０g(０．００７６８モル）をテトラヒドロ
フラン３０mlとエタノール３０mlの混合溶媒に溶解した
溶液に、抱水ヒドラジン４４７μl(０．００９２２モ
ル）を室温で滴下した。一夜撹拌を続けた後、テトラヒ
ドロフラン２０ml、エタノール２０ml及び抱水ヒドラジ
ン４４７μl をそれぞれ追加し、８時間加熱還流した。
反応混合物を室温まで冷却した後、析出した不溶物を濾
別し、濾液を濃縮して残渣を得た。
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 上記参考例２３で得た３−メチルインドール−２−オン
誘導体３．２０g(０．００７６８モル）をテトラヒドロ
フラン３０mlとエタノール３０mlの混合溶媒に溶解した
溶液に、抱水ヒドラジン４４７μl(０．００９２２モ
ル）を室温で滴下した。一夜撹拌を続けた後、テトラヒ
ドロフラン２０ml、エタノール２０ml及び抱水ヒドラジ
ン４４７μl をそれぞれ追加し、８時間加熱還流した。
反応混合物を室温まで冷却した後、析出した不溶物を濾
別し、濾液を濃縮して残渣を得た。
【０２０３】この残渣を再度酢酸エチルに溶解した。不
溶物を濾別して得た濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホ
ルム：酢酸エチル（１：１v/v)）により精製して無色針
状晶として標記化合物２．１０ｇを得た。融点：１６３
〜１６４℃、IR (Nujol)(cm -1): 1710, 1610, 1490, 1
2 25, 1200, 1000, 835, 715, 655, 560, 520, 475, FA
B-MS(m/z): 287(MH + ),286(M+ ), 270(M+ -NH 2,bas
e), 258(M+ -CO)。
溶物を濾別して得た濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホ
ルム：酢酸エチル（１：１v/v)）により精製して無色針
状晶として標記化合物２．１０ｇを得た。融点：１６３
〜１６４℃、IR (Nujol)(cm -1): 1710, 1610, 1490, 1
2 25, 1200, 1000, 835, 715, 655, 560, 520, 475, FA
B-MS(m/z): 287(MH + ),286(M+ ), 270(M+ -NH 2,bas
e), 258(M+ -CO)。
【０２０４】参考例２９：３−アミノ−３−エチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 上記参考例２４で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体１．８９g(０．００４３５モル）、１０％Ｐｄ−
Ｃ（５０％含水）０．５０ｇ、１０％ＨＣｌ２．０ml及
びＥｔＯＨ３０mlの混合物を１気圧の水素雰囲気下で３
時間の接触還元に付した。触媒を濾過により除き、溶媒
を減圧下に留去して得た残渣を炭酸水素ナトリウムで処
理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：酢酸エチル（５：１〜６：１v/v)）
により精製して無色油状物として標記化合物１．１４ｇ
を得た。FAB-MS(m/z): 301(MH + ), 300(M+ ) 。
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 上記参考例２４で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体１．８９g(０．００４３５モル）、１０％Ｐｄ−
Ｃ（５０％含水）０．５０ｇ、１０％ＨＣｌ２．０ml及
びＥｔＯＨ３０mlの混合物を１気圧の水素雰囲気下で３
時間の接触還元に付した。触媒を濾過により除き、溶媒
を減圧下に留去して得た残渣を炭酸水素ナトリウムで処
理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：酢酸エチル（５：１〜６：１v/v)）
により精製して無色油状物として標記化合物１．１４ｇ
を得た。FAB-MS(m/z): 301(MH + ), 300(M+ ) 。
【０２０５】参考例３０：３−アミノ−３−ｎ−ブチル
−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、参考例２５で得た相当するベ
ンジルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡褐色油状物
として標記化合物を得た。FAB-MS(m/z): 329(MH + ), 3
28(M+ ) 。
−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、参考例２５で得た相当するベ
ンジルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡褐色油状物
として標記化合物を得た。FAB-MS(m/z): 329(MH + ), 3
28(M+ ) 。
【０２０６】参考例３１：３−アミノ−３−メチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、参考例２６で得た相当するベ
ンジルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶と
して標記化合物を得た。融点：１６２．５〜１６３．５
℃。
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、参考例２６で得た相当するベ
ンジルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶と
して標記化合物を得た。融点：１６２．５〜１６３．５
℃。
【０２０７】参考例３２：３−アミノ−３−ｉ−プロピ
ル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、参考例２７で得た相当するベ
ンジルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡黄色油状物
として標記化合物を得た。EI-MS(m/z): 314(M+ ) 。
ル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、参考例２７で得た相当するベ
ンジルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡黄色油状物
として標記化合物を得た。EI-MS(m/z): 314(M+ ) 。
【０２０８】参考例３３：１，２−ジ（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロキ
ノリン−２（１Ｈ）−オン−３−イル）−ヒドラジン ジイソプロピルアミン０．４５g(０．００４４８モル）
をテトラヒドロフラン２０mlに溶解した溶液に、ｎ−ブ
チルリチウム（１．６M ヘキサン溶液）２．６ml（０．
００４４８モル）を、０℃で滴下し、２０分間撹拌し
た。−７８℃まで冷却した後、１−フェニル−３，４−
ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン１．００g(０．０
０４４８モル）をテトラヒドロフラン１０mlに溶解した
溶液を滴下し、同温度で３０分撹拌を続けた。次いで、
ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート２．０６ｇをテ
トラヒドロフラン１０mlに溶解した溶液を滴下し、−７
８℃で１時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム
水溶液で処理し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル：ヘキサン（１：５v/v)）により精製して無色
カラメルとして標記化合物１．４１ｇを得た。
ルボニル）−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロキ
ノリン−２（１Ｈ）−オン−３−イル）−ヒドラジン ジイソプロピルアミン０．４５g(０．００４４８モル）
をテトラヒドロフラン２０mlに溶解した溶液に、ｎ−ブ
チルリチウム（１．６M ヘキサン溶液）２．６ml（０．
００４４８モル）を、０℃で滴下し、２０分間撹拌し
た。−７８℃まで冷却した後、１−フェニル−３，４−
ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン１．００g(０．０
０４４８モル）をテトラヒドロフラン１０mlに溶解した
溶液を滴下し、同温度で３０分撹拌を続けた。次いで、
ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート２．０６ｇをテ
トラヒドロフラン１０mlに溶解した溶液を滴下し、−７
８℃で１時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム
水溶液で処理し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル：ヘキサン（１：５v/v)）により精製して無色
カラメルとして標記化合物１．４１ｇを得た。
【０２０９】参考例３４：３−アミノ−１−フェニル−
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 上記参考例３３で得たヒドラジン誘導体１．０２ｇをジ
クロロメタン１０mlに溶解した溶液に、トリフルオロ酢
酸１０mlを加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を１０％水酸化ナトリウム水溶液、次
いで水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
酢酸エチルを減圧留去して得た油状残渣をメタノール１
０mlに溶解し、酸化白金触媒０．４ｇを添加し、４時間
にわたり、常温、水素雰囲気下で接触還元した。触媒を
濾別し、濾液を減圧濃縮して得た残渣に１０％塩酸を加
え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して得た残渣を酢酸エチルからの再結晶により
標記化合物０．４４３ｇを得た。融点：１０８〜１１０
℃、NMR(CDCl3 ) （δ): 1.4〜2.3(2H, brs, NH 2 ),
2.9〜3.4(2H, m),3.3〜4.05(1H, br),6.3〜6.4(1H, m),
6.9〜7.7(8H, m)。
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 上記参考例３３で得たヒドラジン誘導体１．０２ｇをジ
クロロメタン１０mlに溶解した溶液に、トリフルオロ酢
酸１０mlを加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を１０％水酸化ナトリウム水溶液、次
いで水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
酢酸エチルを減圧留去して得た油状残渣をメタノール１
０mlに溶解し、酸化白金触媒０．４ｇを添加し、４時間
にわたり、常温、水素雰囲気下で接触還元した。触媒を
濾別し、濾液を減圧濃縮して得た残渣に１０％塩酸を加
え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して得た残渣を酢酸エチルからの再結晶により
標記化合物０．４４３ｇを得た。融点：１０８〜１１０
℃、NMR(CDCl3 ) （δ): 1.4〜2.3(2H, brs, NH 2 ),
2.9〜3.4(2H, m),3.3〜4.05(1H, br),6.3〜6.4(1H, m),
6.9〜7.7(8H, m)。
【０２１０】参考例３２：３−アミノ−３−ｉ−プロピ
ル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン を１０％水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧
留去して得た油状残渣をメタノール１０mlに溶解し、酸
化白金触媒０．４ｇを添加し、４時間にわたり、常温、
水素雰囲気下で接触還元した。触媒を濾別し、濾液を減
圧濃縮して得た残渣に１０％塩酸を加え、酢酸エチルで
洗浄した。水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加
え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得
た残渣を酢酸エチルからの再結晶により標記化合物０．
４４３ｇを得た。融点：１０８〜１１０℃、NMR(CDC
l3 ) （δ): 1.4〜2.3(2H, brs, NH 2 ), 2.9〜3.4(2H,
m),3.3〜4.05(1H, br),6.3〜6.4(1H, m),6.9〜7.7(8H,
m)。
ル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン を１０％水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧
留去して得た油状残渣をメタノール１０mlに溶解し、酸
化白金触媒０．４ｇを添加し、４時間にわたり、常温、
水素雰囲気下で接触還元した。触媒を濾別し、濾液を減
圧濃縮して得た残渣に１０％塩酸を加え、酢酸エチルで
洗浄した。水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加
え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得
た残渣を酢酸エチルからの再結晶により標記化合物０．
４４３ｇを得た。融点：１０８〜１１０℃、NMR(CDC
l3 ) （δ): 1.4〜2.3(2H, brs, NH 2 ), 2.9〜3.4(2H,
m),3.3〜4.05(1H, br),6.3〜6.4(1H, m),6.9〜7.7(8H,
m)。
【０２１１】参考例３５：３−アジド−１−フェニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−
２（１Ｈ）−オン ３−クロロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン５．０g
(０．０１８４モル）及びナトリウムアジド１．８g
(０．０２７７モル）をジメチルホルムアミド５０mlに
懸濁した液を浴温８０℃で一夜撹拌した。次いで、ナト
リウムアジド１．０g(０．０１５４モル）を追加して８
時間撹拌を続けた。反応混合物を、水で希釈した後、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、乾燥した
後、溶媒を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル
から再結晶して、無色結晶の標記化合物３．５８ｇを得
た。融点：１４１〜１４３℃。
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−
２（１Ｈ）−オン ３−クロロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン５．０g
(０．０１８４モル）及びナトリウムアジド１．８g
(０．０２７７モル）をジメチルホルムアミド５０mlに
懸濁した液を浴温８０℃で一夜撹拌した。次いで、ナト
リウムアジド１．０g(０．０１５４モル）を追加して８
時間撹拌を続けた。反応混合物を、水で希釈した後、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、乾燥した
後、溶媒を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル
から再結晶して、無色結晶の標記化合物３．５８ｇを得
た。融点：１４１〜１４３℃。
【０２１２】参考例３６：３−アミノ−１−フェニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−
２（１Ｈ）−オン 上記参考例３５で得たアジド誘導体３．３０g(０．０１
１９モル）、ギ酸アンモニウム３．０ｇ( ０．０４７６
モル）−５％パラジウム−炭素０．３５ｇ及びメタノー
ル１５０mlの混合物を２時間加熱還流した。触媒を濾別
した濾液を減圧濃縮して得た残渣を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチル：ヘキサンの混
合溶媒から再結晶して無色結晶の標記化合物２．０３ｇ
を得た。融点：１０９．５〜１１０．５℃、IR (Nujol)
(cm -1): 3370, 3310, 1670, MS(DI, m/z): 252(M + )
。
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−
２（１Ｈ）−オン 上記参考例３５で得たアジド誘導体３．３０g(０．０１
１９モル）、ギ酸アンモニウム３．０ｇ( ０．０４７６
モル）−５％パラジウム−炭素０．３５ｇ及びメタノー
ル１５０mlの混合物を２時間加熱還流した。触媒を濾別
した濾液を減圧濃縮して得た残渣を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチル：ヘキサンの混
合溶媒から再結晶して無色結晶の標記化合物２．０３ｇ
を得た。融点：１０９．５〜１１０．５℃、IR (Nujol)
(cm -1): 3370, 3310, 1670, MS(DI, m/z): 252(M + )
。
【０２１３】参考例３７：３−アミノ−３−メチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンの光学分割 ｄｌ体の３−アミノ−３−メチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン９．２６ｇ及びジベンゾイル−Ｌ
−酒石酸（以下（−）−ＤＢＴとする）１１．７２ｇを
酢酸エチル８０mlとともに加熱溶解した。酢酸エチルを
留去したのち、再度酢酸エチル４０mlを加え、ジイソプ
ロピルエーテル２０mlを加温下に添加した。冷却後、析
出する結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エ
チル（１：１v/v ）で洗浄し、乾燥して無色粉末の相当
する（Ｓ）体の（−）−ＤＢＴ塩７．７１ｇを得た。融
点：１６４．５〜１６７℃。［α］D 20 ：−７８．１
２°（ｃ＝０．８９６，ＭｅＯＨ）、光学純度：９９．
７％ｅｅ（後述する光学活性ＨＰＬＣにより測定し
た）。
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンの光学分割 ｄｌ体の３−アミノ−３−メチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン９．２６ｇ及びジベンゾイル−Ｌ
−酒石酸（以下（−）−ＤＢＴとする）１１．７２ｇを
酢酸エチル８０mlとともに加熱溶解した。酢酸エチルを
留去したのち、再度酢酸エチル４０mlを加え、ジイソプ
ロピルエーテル２０mlを加温下に添加した。冷却後、析
出する結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エ
チル（１：１v/v ）で洗浄し、乾燥して無色粉末の相当
する（Ｓ）体の（−）−ＤＢＴ塩７．７１ｇを得た。融
点：１６４．５〜１６７℃。［α］D 20 ：−７８．１
２°（ｃ＝０．８９６，ＭｅＯＨ）、光学純度：９９．
７％ｅｅ（後述する光学活性ＨＰＬＣにより測定し
た）。
【０２１４】遊離塩基：（Ｓ）−３−アミノ−３−メチ
ル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 融
点：１６０〜１６１℃。［α］D 25 ：−７２．３８°
（ｃ＝１．０１４，ＣＨＣｌ3 ）。
ル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 融
点：１６０〜１６１℃。［α］D 25 ：−７２．３８°
（ｃ＝１．０１４，ＣＨＣｌ3 ）。
【０２１５】濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、水、次いで食
塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去した。残渣にジベンゾイル−Ｄ−酒石酸
（以下（＋）−ＤＢＴとする）６．４５ｇを加え、酢酸
エチル２０mlとともに加熱溶解した。冷却後、析出する
結晶を濾取し、ｉ−プロピルエーテル−酢酸エチル
（１：１v/v ）３０mlで洗浄し、乾燥して無色粉末の相
当する（Ｒ）体の（＋）−ＤＢＴ塩８．３１ｇを得た。
融点：１６３．０〜１６４℃（分解） ［α］D 25 ：＋７６．２９°（ｃ＝０．９２８，Ｍｅ
ＯＨ）、光学純度：９９．９％ｅｅ（後述する光学活性
ＨＰＬＣにより測定した）。
し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、水、次いで食
塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去した。残渣にジベンゾイル−Ｄ−酒石酸
（以下（＋）−ＤＢＴとする）６．４５ｇを加え、酢酸
エチル２０mlとともに加熱溶解した。冷却後、析出する
結晶を濾取し、ｉ−プロピルエーテル−酢酸エチル
（１：１v/v ）３０mlで洗浄し、乾燥して無色粉末の相
当する（Ｒ）体の（＋）−ＤＢＴ塩８．３１ｇを得た。
融点：１６３．０〜１６４℃（分解） ［α］D 25 ：＋７６．２９°（ｃ＝０．９２８，Ｍｅ
ＯＨ）、光学純度：９９．９％ｅｅ（後述する光学活性
ＨＰＬＣにより測定した）。
【０２１６】遊離塩基：（Ｒ）−３−アミノ−３−メチ
ルー１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 融
点：１６０〜１６１℃。［α］D 25 ：＋７４．０５°
（ｃ＝１．４２６，ＣＨＣｌ3 ）。
ルー１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 融
点：１６０〜１６１℃。［α］D 25 ：＋７４．０５°
（ｃ＝１．４２６，ＣＨＣｌ3 ）。
【０２１７】絶対配置の決定は上記化合物の３−（ｐ−
トルエンスルホニル）アミノ誘導体のＸ−線構造解析に
より行った。
トルエンスルホニル）アミノ誘導体のＸ−線構造解析に
より行った。
【０２１８】光学純度の測定 ＨＰＬＣ条件 カラム：Optipac XC ３．９Ｘ３００mm（Waters社製） 溶出溶媒：ヘキサン−ｉ−プロパノール（５０／５０ v
/v） 流速：０．５ml／ｍｉｎ 検出波長：ＵＶ ２５４ｎｍ 上記条件において、ｄｌ体は分離した。 保持時間 （Ｒ）体：９．２７分 （Ｓ）体：１５．８０分。
/v） 流速：０．５ml／ｍｉｎ 検出波長：ＵＶ ２５４ｎｍ 上記条件において、ｄｌ体は分離した。 保持時間 （Ｒ）体：９．２７分 （Ｓ）体：１５．８０分。
【０２１９】参考例３８：３−アミノ−３−メチル−１
−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オンの光学分割 参考例３７と同様にして、相当する出発物質からそれぞ
れ下記の化合物を得た。（Ｒ）体（−）−ＤＢＴ塩：融
点１６７．５〜１６９．５℃、［α］D 20 ：−６０．
１４°（ｃ＝０．５６２，ＭｅＯＨ）、９９．３％ｅ
ｅ。 遊離塩基：（Ｒ）−３−アミノ−３−メチル−１−（２
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−２−オン ［α］D 20 ：＋６３．３３°（ｃ
＝０．９６０，ＣＨＣｌ3 ）。
−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オンの光学分割 参考例３７と同様にして、相当する出発物質からそれぞ
れ下記の化合物を得た。（Ｒ）体（−）−ＤＢＴ塩：融
点１６７．５〜１６９．５℃、［α］D 20 ：−６０．
１４°（ｃ＝０．５６２，ＭｅＯＨ）、９９．３％ｅ
ｅ。 遊離塩基：（Ｒ）−３−アミノ−３−メチル−１−（２
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−２−オン ［α］D 20 ：＋６３．３３°（ｃ
＝０．９６０，ＣＨＣｌ3 ）。
【０２２０】（Ｓ）体（＋）−ＤＢＴ塩：融点１６５．
５〜１６７℃、［α］D 20 ：−５９．５１°（ｃ＝
０．５７８，ＭｅＯＨ）、９９．２％ｅｅ。 遊離塩基：（Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−１−（２
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−２−オン ［α］D 20 ：＋６３．４０°（ｃ
＝０．９３６，ＣＨＣｌ3 ）。
５〜１６７℃、［α］D 20 ：−５９．５１°（ｃ＝
０．５７８，ＭｅＯＨ）、９９．２％ｅｅ。 遊離塩基：（Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−１−（２
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−２−オン ［α］D 20 ：＋６３．４０°（ｃ
＝０．９３６，ＣＨＣｌ3 ）。
【０２２１】参考例３９：３−アミノ−３−メチル−１
−フェニル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オンの光学分割 参考例３７と同様にして、相当する出発物質からそれぞ
れ下記の化合物を得た。 （−）体（＋）−ＤＢＴ塩：融点１６６〜１６７℃、
［α］D 20 ：＋６１．５７°（ｃ＝０．４１９，Ｍｅ
ＯＨ）、９９．２％ｅｅ。 遊離塩基：（−）−３−アミノ−３−メチル−１−フェ
ニル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン ［α］D 20 ：−７２．１５°（ｃ＝
０．５５３，ＣＨＣｌ3 ）。
−フェニル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オンの光学分割 参考例３７と同様にして、相当する出発物質からそれぞ
れ下記の化合物を得た。 （−）体（＋）−ＤＢＴ塩：融点１６６〜１６７℃、
［α］D 20 ：＋６１．５７°（ｃ＝０．４１９，Ｍｅ
ＯＨ）、９９．２％ｅｅ。 遊離塩基：（−）−３−アミノ−３−メチル−１−フェ
ニル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン ［α］D 20 ：−７２．１５°（ｃ＝
０．５５３，ＣＨＣｌ3 ）。
【０２２２】（＋）体（−）−ＤＢＴ塩：融点１５８〜
１６０℃、［α］D 20 ：−６１．９２°（ｃ＝０．４
３６，ＭｅＯＨ）、９９．５％ｅｅ。 遊離塩基：（＋）−３−アミノ−３−メチル−１−フェ
ニル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン ［α］D 20 ：＋７３．６８°（ｃ＝
０．４１８，ＣＨＣｌ3 ）。
１６０℃、［α］D 20 ：−６１．９２°（ｃ＝０．４
３６，ＭｅＯＨ）、９９．５％ｅｅ。 遊離塩基：（＋）−３−アミノ−３−メチル−１−フェ
ニル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン ［α］D 20 ：＋７３．６８°（ｃ＝
０．４１８，ＣＨＣｌ3 ）。
【０２２３】参考例４０：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２２と同様にして、３−アミノ−１−（３−クロ
ロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オン・塩酸塩から淡黄色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１５８．５〜１６０℃、EI-M
S(m/z) 422(M+) 。
ルアミノ−１−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２２と同様にして、３−アミノ−１−（３−クロ
ロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オン・塩酸塩から淡黄色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１５８．５〜１６０℃、EI-M
S(m/z) 422(M+) 。
【０２２４】参考例４１：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２２と同様にして、３−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩から無色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１８４〜１８５℃、EI-MS(m/
z) 406(M+ ) 。
ルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２２と同様にして、３−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩から無色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１８４〜１８５℃、EI-MS(m/
z) 406(M+ ) 。
【０２２５】参考例４２：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１−（２−フルオロフェニル）−６−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２２と同様にして、３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩から無色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１７８〜１８２℃、EI-MS(m/
z) 406(M+ ) 。
ルアミノ−１−（２−フルオロフェニル）−６−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２２と同様にして、３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩から無色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１７８〜１８２℃、EI-MS(m/
z) 406(M+ ) 。
【０２２６】参考例４３：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−１−（３−クロロフェニル）−
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン 参考例２３と同様にして、上記参考例４０で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡褐色の固体とし
て標記化合物を得た。融点１４３〜１４４℃、EI-MS(m/
z) 422(M+ ) 。
ルアミノ−３−メチル−１−（３−クロロフェニル）−
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン 参考例２３と同様にして、上記参考例４０で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡褐色の固体とし
て標記化合物を得た。融点１４３〜１４４℃、EI-MS(m/
z) 422(M+ ) 。
【０２２７】参考例４４：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）
−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−オン 参考例２３と同様にして、上記参考例４１で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶として
標記化合物を得た。融点１６７〜１６９℃、EI-MS(m/z)
420(M+ ) 。
ルアミノ−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）
−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−オン 参考例２３と同様にして、上記参考例４１で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶として
標記化合物を得た。融点１６７〜１６９℃、EI-MS(m/z)
420(M+ ) 。
【０２２８】参考例４５：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）
−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−オン 参考例２３と同様にして、上記参考例４２で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡黄色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１４９〜１５１℃、EI-MS(m/
z) 420(M+ ) 。
ルアミノ−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）
−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−オン 参考例２３と同様にして、上記参考例４２で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡黄色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１４９〜１５１℃、EI-MS(m/
z) 420(M+ ) 。
【０２２９】参考例４６：３−アミノ−３−メチル−１
−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩 参考例２９と同様にして、上記参考例４３で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶として
標記化合物を得た。融点２３４〜２３５℃（分解）、EI
-MS(m/z) 302(M+ ) 。
−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩 参考例２９と同様にして、上記参考例４３で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶として
標記化合物を得た。融点２３４〜２３５℃（分解）、EI
-MS(m/z) 302(M+ ) 。
【０２３０】参考例４７：３−アミノ−３−メチル−１
−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、上記参考例４４で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶として
標記化合物を得た。融点１４０〜１４１℃、EI-MS(m/z)
286(M+ ) 。
−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、上記参考例４４で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶として
標記化合物を得た。融点１４０〜１４１℃、EI-MS(m/z)
286(M+ ) 。
【０２３１】参考例４８：３−アミノ−３−メチル−１
−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、上記参考例４５で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から油状物として標記
化合物を得た。EI-MS(m/z) 286(M+ ) 。
−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、上記参考例４５で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から油状物として標記
化合物を得た。EI-MS(m/z) 286(M+ ) 。
【０２３２】参考例４９：３−アミノ−３−メチル−１
−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンの光学分割 ｄｌ体の３−アミノ−３−メチル−１−（２−フルオロ
フェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン４．００ｇのエタノール２０ml溶
液に（−）−ＤＢＴ・１水和物３．１５ｇの酢酸エチル
２０ml溶液を滴下した。洗浄後、析出した結晶をろ取
し、酢酸エチルで数回洗浄し、無色針状晶の相当する
（−）−ＤＢＴ塩３．２８ｇを得た。融点１８６℃（分
解）、［α］D 20 ：−５７．０８°（ｃ＝０．５２
２，ＭｅＯＨ）。
−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンの光学分割 ｄｌ体の３−アミノ−３−メチル−１−（２−フルオロ
フェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン４．００ｇのエタノール２０ml溶
液に（−）−ＤＢＴ・１水和物３．１５ｇの酢酸エチル
２０ml溶液を滴下した。洗浄後、析出した結晶をろ取
し、酢酸エチルで数回洗浄し、無色針状晶の相当する
（−）−ＤＢＴ塩３．２８ｇを得た。融点１８６℃（分
解）、［α］D 20 ：−５７．０８°（ｃ＝０．５２
２，ＭｅＯＨ）。
【０２３３】上記再結晶母液を濃縮し、得られる残渣を
酢酸エチルに溶解、洗浄することにより標記塩基２．６
９ｇを回収した。
酢酸エチルに溶解、洗浄することにより標記塩基２．６
９ｇを回収した。
【０２３４】回収した塩基２．６９ｇを（＋）−ＤＢＴ
・１水和物３．１５ｇを用い、上記と同様に処理するこ
とにより、淡黄色針状晶の相当する（＋）−ＤＢＴ塩
３．６９ｇを得、次いで再度エタノールから再結晶する
ことにより、相当する（＋）−ＤＢＴ塩３．３４ｇを得
た。融点１８４〜１８５℃（発泡）、［α］D 20 ：＋
５７．５０°（ｃ＝０．５６０，ＭｅＯＨ）、光学純
度：９９．８％ｅｅ。
・１水和物３．１５ｇを用い、上記と同様に処理するこ
とにより、淡黄色針状晶の相当する（＋）−ＤＢＴ塩
３．６９ｇを得、次いで再度エタノールから再結晶する
ことにより、相当する（＋）−ＤＢＴ塩３．３４ｇを得
た。融点１８４〜１８５℃（発泡）、［α］D 20 ：＋
５７．５０°（ｃ＝０．５６０，ＭｅＯＨ）、光学純
度：９９．８％ｅｅ。
【０２３５】上記（＋）−ＤＢＴ塩６．５３ｇを酢酸エ
チル、重曹で処理し、（−）−３−アミノ−３−メチル
−１−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン２．７８ｇ
を淡黄色油状物として得た。
チル、重曹で処理し、（−）−３−アミノ−３−メチル
−１−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン２．７８ｇ
を淡黄色油状物として得た。
【０２３６】［α］D 20 ：−５８．６６°（ｃ＝０．
９５８，ＣＨＣｌ3 ）。
９５８，ＣＨＣｌ3 ）。
【０２３７】
【発明の効果】本発明の有効成分であるβ−カルボリン
誘導体（Ｉ）およびその薬理的に許容しうる塩はすぐれ
たコレシストキニン拮抗作用を有し、優れた膵液分泌抑
制作用を示すことから、膵炎、過剰膵液分泌、膵癌、イ
ンスリノーマ、高インスリン血症等の膵臓障害あるいは
過剰性腸症候群、消化不良、過剰胃液分泌、胃腸疾患な
どの胃腸疾患や悪心、嘔吐、食欲不振などの消化器系疾
患の予防または治療薬として有用である。例えば、ラッ
トの摘出膵臓から調整した膵膜標本を用いてコレシスト
キニン受容体結合作用を調べた場合、本発明の有効成分
である (＋）−３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−
インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチ
ル−１− (２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２
−インドリノンのＩＣ50は７×１０-10 (Ｍ）であっ
た。また、ラットを用いて、ＣＣＫ−８により亢進させ
た膵液分泌に対する抑制作用を調べた場合、本発明の有
効成分である３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−イ
ンドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル
−１−フェニル−２−インドリノンは、投与量１０mg/k
g(十二指腸内投与及び静脈内投与）で有意に膵液分泌を
抑制した。さらに本発明の有効成分であるβ−カルボリ
ン誘導体（Ｉ）は毒性が低く、例えば (＋）−３−
｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１− (２−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２−インドリノンをマ
ウスに１ｇ／ｋｇ経口投与しても、一般症状に変化を生
じず、医薬として使用する場合安全性の高い医薬となり
うるものである。
誘導体（Ｉ）およびその薬理的に許容しうる塩はすぐれ
たコレシストキニン拮抗作用を有し、優れた膵液分泌抑
制作用を示すことから、膵炎、過剰膵液分泌、膵癌、イ
ンスリノーマ、高インスリン血症等の膵臓障害あるいは
過剰性腸症候群、消化不良、過剰胃液分泌、胃腸疾患な
どの胃腸疾患や悪心、嘔吐、食欲不振などの消化器系疾
患の予防または治療薬として有用である。例えば、ラッ
トの摘出膵臓から調整した膵膜標本を用いてコレシスト
キニン受容体結合作用を調べた場合、本発明の有効成分
である (＋）−３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−
インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチ
ル−１− (２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２
−インドリノンのＩＣ50は７×１０-10 (Ｍ）であっ
た。また、ラットを用いて、ＣＣＫ−８により亢進させ
た膵液分泌に対する抑制作用を調べた場合、本発明の有
効成分である３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−イ
ンドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３−メチル
−１−フェニル−２−インドリノンは、投与量１０mg/k
g(十二指腸内投与及び静脈内投与）で有意に膵液分泌を
抑制した。さらに本発明の有効成分であるβ−カルボリ
ン誘導体（Ｉ）は毒性が低く、例えば (＋）−３−
｛（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イ
ル）カルボニルアミノ｝−３−メチル−１− (２−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２−インドリノンをマ
ウスに１ｇ／ｋｇ経口投与しても、一般症状に変化を生
じず、医薬として使用する場合安全性の高い医薬となり
うるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 519/00 471:04 491:056） (72)発明者 鹿野 俊朗 埼玉県大宮市北袋町２丁目385番地 (72)発明者 長崎 正明 埼玉県大宮市大字東宮下1349番地40
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又は水酸基を表し、そしてＲ5 は水素原子である
か、あるいはＲ1 はＲ5 と一緒になって低級アルキレン
ジオキシ基を表し；Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基又は水酸基を表し；Ｒ3 は水素原子、低
級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又は低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基を表し；Ｒ4 は水素原
子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルカノイ
ル基、アリールカルボニル基、低級アルカンスルホニル
基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキル基、ホル
ミル基又はジ（低級アルキル）スルファモイル基を表
し；ｎは０、１又は２を表し；＊の符号は不斉炭素原子
を表す）で示されるβ−カルボリン誘導体及びその薬理
的に許容しうる塩を有効成分としてなるコレシストキニ
ン拮抗薬。 - 【請求項２】式（Ｉ）の化合物が不斉炭素原子＊による
光学活性体である請求項１記載のコレシストキニン拮抗
薬。 - 【請求項３】 Ｒ1 が水素原子、低級アルコキシ基又は
水酸基であり、Ｒ5は水素原子であるか、あるいはＲ1
はＲ5 と一緒になって低級アルキレンジオキシ基であ
り、Ｒ2 が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ3 が水
素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又
は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｒ
4 が水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級
アルカノイル基、低級アルカンスルホニル基、低級アル
コキシカルボニル基、ホルミル基又はジ（低級アルキ
ル）スルファモイル基である請求項１又は２記載のコレ
シストキニン拮抗薬。 - 【請求項４】 Ｒ1 が水素原子又は低級アルコキシ基で
あり、Ｒ2 が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ3 が
低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキル基であり、
Ｒ4 が水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低
級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基又はジ
（低級アルキル）スルファモイル基であり、Ｒ5 が水素
原子である請求項３記載のコレシストキニン拮抗薬。 - 【請求項５】 Ｒ1 が水素原子又は低級アルコキシ基で
あり、Ｒ2 が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ3 が
低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキル基であり、
Ｒ4 が水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アル
キル基、低級アルカノイル基又はジ（低級アルキル）ス
ルファモイル基であり、Ｒ5 が水素原子である請求項４
記載のコレシストキニン拮抗薬。 - 【請求項６】 Ｒ1 が水素原子又は低級アルコキシ基で
あり、Ｒ2 が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ3 が
低級アルキル基であり、Ｒ4 が水素原子、低級アルキル
基、低級アルカノイル基又はジ（低級アルキル）スルフ
ァモイル基であり、Ｒ5 が水素原子である請求項５記載
のコレシストキニン拮抗薬。 - 【請求項７】 Ｒ1 が低級アルコキシ基であり、Ｒ2 が
ハロゲン原子であり、Ｒ3 が低級アルキル基であり、Ｒ
4 が水素原子であり、Ｒ5 が水素原子である請求項６記
載のコレシストキニン拮抗薬。 - 【請求項８】 ｎが０である請求項３〜７のいずれか１
項記載のコレシストキニン拮抗薬。 - 【請求項９】 (＋）−３−｛（９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドール−３−イル）カルボニルアミノ｝−３
−メチル−１− (２−フルオロフェニル）−６−メトキ
シ−２−インドリノン及びその薬理的に許容しうる塩を
有効成分としてなるコレシストキニン拮抗薬。 - 【請求項１０】 膵臓障害、胃腸疾患、食欲不振の予防
・治療剤である請求項１〜９記載のコレシストキニン拮
抗薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5296181A JPH07145055A (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | コレシストキニン拮抗薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5296181A JPH07145055A (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | コレシストキニン拮抗薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07145055A true JPH07145055A (ja) | 1995-06-06 |
Family
ID=17830218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5296181A Pending JPH07145055A (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | コレシストキニン拮抗薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07145055A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114288291A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-08 | 大连医科大学附属第一医院 | Norharman在制备预防或治疗急性胰腺炎药物中的应用 |
-
1993
- 1993-11-26 JP JP5296181A patent/JPH07145055A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114288291A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-08 | 大连医科大学附属第一医院 | Norharman在制备预防或治疗急性胰腺炎药物中的应用 |
| CN114288291B (zh) * | 2021-12-28 | 2023-04-28 | 大连医科大学附属第一医院 | Norharman在制备预防或治疗急性胰腺炎药物中的应用 |
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