JPH07277978A - 錠剤製造用ニフェジピン固体粒子組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】湿式粉砕により溶解性を改善することにより、
速放性及び持続性各錠剤のいずれをも製造することが可
能なニフェジピン固体粒子組成物を提供する。 【構成】ニフェジピンをポリソルベート８０の水溶液中
において湿式粉砕し、得られた懸濁液を乾燥して得られ
る錠剤製造用ニフェジピン固体粒子組成物、並びに、こ
の固体粒子組成物に賦形剤、崩壊剤およびヒドロキシプ
ロピルセルロースを加えたものを材料とし、造粒物の強
度が５重量％〜２０重量％になるように造粒を行った
後、乾燥し、得られた造粒物に崩壊剤および滑沢剤を加
えて打錠を行い、得られた素錠に被覆剤をコーティング
することを特徴とする持続性ニフェジピン錠の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、高血圧症及び狭心症治
療用医薬として用いられるニフェジピン固体粒子組成物
に関する。更に詳しくは、本発明は、湿式粉砕により溶
解性を改善することにより、速放性及び持続性各錠剤の
いずれをも製造することが可能なニフェジピン固体粒子
組成物に関するものである。

【０００２】

【背景技術】ニフェジピンは、優れた冠血管拡張作用を
有し、高血圧症及び狭心症発作の治療薬として広く用い
られているが、それ自体は水に難溶性の薬物であるた
め、生体利用率の高い錠剤を調製することは相当に困難
である。これまで、ニフェジピンの難溶性という水への
溶解性の問題を解決するために種々の方法が提案されて
いる。例えば、ニフェジピンをポリエチレングリコール
に溶解し、この溶液をソフトカプセルに充填する方法
（特公昭５４−３４０４８号公報参照）や、ニフェジピ
ンを固溶体として製剤化する方法（特開昭５４−２３１
６号公報参照）がそれである。かかる方法により製造さ
れた製剤は、投与後速やかにニフェジピンの血漿中濃度
が上昇する。しかし、これらの処理により得られる製剤
は、速放性の製剤であるため、高血圧緊急症などの際の
舌下投与などには有用であるが、降圧作用の持続化は望
めないという欠点を有している。

【０００３】また、降圧作用の持続化を得る目的で、ニ
フェジピンの放出特性を制御する方法としては、（１）
速放性製剤組成物と遅放性製剤組成物を組み合わせて持
続化をはかる方法（特開昭５８−４６０１９号公報参
照）、（２）ニフェジピンをカゼインなどと共粉砕した
後、さらに腸溶性被覆剤及び可塑剤と共粉砕したものを
乾式造粒し、持続化をはかる方法（特開昭６０−２５５
７１９号公報参照）、（３）乾式粉砕により得たニフェ
ジピン結晶を用いることによって、吸収の増大及び持続
化をはかる方法（特公昭５９−１４４４６号公報参照）
などが提案されている。しかし、これらの提案された方
法は、次のような欠点を有する。（１）の方法では速放
性組成物と遅放性組成物を混合する際のバラツキがその
まま持続作用のバラツキとなる。（２）の方法では腸溶
性被覆剤を使用しているため胃腸管内容液のｐＨの個人
差により持続作用が影響を受ける。（３）の方法では、
粉砕後のニフェジピンの処理方法によっては好ましい持
続性が得られない場合がある。また、ニフェジピンは光
によって分解し易い薬物であるため、開放系の乾式粉砕
法では作業中の遮光性が問題となり、作業員に暗所での
作業を強いる。さらに、粉体の取り扱いは、作業性が悪
いだけでなく、作業員の健康上の問題を惹起するという
欠点を有する。

【０００４】他方、特公昭６３−１１２５１９号公報に
は、ニフェジピンを水溶性高分子物質とともに湿式粉砕
し、溶解性を改善したニフェジピン製剤が提案されてい
るが、この製剤は、使用する水の量が少ない場合は水溶
性高分子物質の濃度が高くなり、溶液の粘性が高くなる
ために製剤化しにくくなるという欠点を有している。ま
た、同公報記載の製剤は、速放性のニフェジピン製剤を
意図したものであり、持続性のニフェジピン製剤ではな
い。このように、従来の技術は、速放性製剤もしくは持
続性製剤のいずれか一方を製造する方法であり、そのど
ちらの製剤を製造するかにより、ニフェジピンの方法
は、大きく異なるものとなる。

【０００５】

【発明の開示】本発明者らは、ニフェジピン含有錠剤の
放出特性に影響を及ぼす要因について鋭意研究を重ねた
結果、ポリソルベート８０の水溶液中において湿式粉砕
されたニフェジピンを用いることにより、速放性もしく
は持続性の錠剤を格別の製剤化技術を用いることなく任
意に製造することが可能であることを見いだした。本発
明は、かかる知見に基づいてなされたものである。

【０００６】本発明は、ニフェジピンをポリソルベート
８０の水溶液中において湿式粉砕し、得られた懸濁液を
乾燥して得られる錠剤製造用ニフェジピン固体粒子組成
物を提供するものである。上記ニフェジピン固体粒子組
成物を用いることにより、持続性および速放性の錠剤い
ずれをも製造することができる。

【０００７】持続性のニフェジピン錠を得る場合には、
ポリソルベート８０の水溶液中において湿式粉砕して得
られた上記ニフェジピン固体粒子組成物に賦形剤、崩壊
剤およびヒドロキシプロピルセルロースを加えたものを
材料とし、造粒物の強度が５重量％〜２０重量％になる
ように造粒を行った後、乾燥し、得られた造粒物に崩壊
剤および滑沢剤を加えて打錠を行い、得られた素錠に被
覆剤をコーティングして持続性のニフェジピン錠とす
る。他方、速放性のニフェジピン錠を得る場合には、湿
式粉砕により得られたニフェジピン固体粒子組成物に賦
形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤等を加え、混合した
後、打錠を行い、得られた素錠に被覆剤をコーティング
して速放性のニフェジピン錠とする。

【０００８】以下に本発明を詳細に説明する。本発明の
方法においては、まずニフェジピンがポリソルベート８
０を含む水溶液中で湿式粉砕される。ニフェジピンを乾
式粉砕あるいは水溶性高分子物質を含む水溶液中で湿式
粉砕しても、望みの放出特性を持つ錠剤を得ることはで
きない。湿式粉砕は、例えばボールミルにて行い、ポリ
ソルベート８０の水溶液と共に、ニフェジピン原料を加
えて粉砕する。このとき用いるポリソルベート８０はニ
フェジピンに対して４〜６重量％程度添加して行われ
る。このポリソルベート８０は、湿式粉砕時にはニフェ
ジピン原料の水への分散性（凝集防止）を高め、粉砕助
剤として粉砕効率に寄与し、更に粉砕中のニフェジピン
懸濁液の泡立ちを抑えて粉砕後の取扱いを向上させる。
またポリソルベート８０は、粉砕後乾燥されたニフェジ
ピン粒子の表面を覆い水への溶解性を高め、ニフェジピ
ンの生体内における吸収の改善を行っている。

【０００９】本発明における湿式粉砕は、通常ポリソル
ベート８０を４〜６重量％濃度の水溶液を用いて行うの
が好ましい。ポリソルベート８０の濃度をさらに高くし
て使用しても操作上何ら差し支えないが、３重量％以下
の低濃度の場合は、ニフェジピンの分散性が悪くなり好
ましくない。そして、このポリソルベート８０の水溶液
をニフェジピン原料に対してほぼ等重量を用いるだけで
湿式粉砕を行うことができる。

【００１０】湿式粉砕の管理は、懸濁液中のニフェジピ
ン粒子の粒径を、分散媒としてニフェジピン飽和水溶液
（メタノール：０．５重量％、ポリソルベート８０：
０．０５重量％を含有）を用いた沈降法により粒度分布
を測定して行われ、通常重量基準のメディアン径が１０
μｍ以下となれば充分である。湿式粉砕されたニフェジ
ピン懸濁液は、加熱乾燥や凍結乾燥などの一般的な乾燥
方法により乾燥され、ニフェジピンは、ポリソルベート
８０により被覆あるいは混合されたニフェジピン固体粒
子組成物の状態で得られる。速放性のニフェジピン錠を
目的とする場合は、加熱乾燥より、凍結乾燥による方が
適している。このようにして得られたニフェジピン固体
粒子組成物は、次の製剤化方法により、それぞれ持続性
あるいは速放性のニフェジピン錠とされる。

【００１１】（１） 持続性錠剤の製造方法 湿式粉砕後のポリソルベート８０含有ニフェジピン懸濁
液を、乾燥して得られたニフェジピン固体粒子組成物に
賦形剤および崩壊剤を加えて混合し、さらに結合剤とし
て水溶性高分子物質であるヒドロキシプロピルセルロー
スの水溶液を加えて造粒する。使用する賦形剤として
は、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシ
デンプン等を、また崩壊剤としては、カルボキシメチル
セルロース等を用いることができる。

【００１２】造粒は、練合押出造粒法、撹拌造粒法又は
流動層造粒法などの方法で行う。造粒物の乾燥は、棚式
あるいは流動層による加熱乾燥など通常の乾燥法でよ
い。乾燥後、ＪＩＳ規格２０メッシュの篩を通して整粒
を行う。造粒物強度１５重量％以上の硬い造粒物を得る
ためには練合押出造粒法が適しており、造粒物強度が１
５重量％以下の柔らかい造粒物を得るためには流動層造
粒法が適している。また、撹拌造粒法では造粒物強度が
５重量％から３０重量％の幅広い範囲の造粒物を得るこ
とができる。この際、加える水の量を多くする、または
造粒時間を長くすることにより造粒物強度の高い造粒物
が得られ、逆に水の量を少なくする、または造粒時間を
短くすることにより造粒物強度の低い造粒物が得られ
る。

【００１３】造粒物の強度の測定は、次の方法（大村
他：アビセル時報Ｎｏ．１２（１９６６）ｐ．３１参
照）で行う。ＪＩＳ規格２０メッシュの篩を通過し、２
８メッシュの篩を通過しない造粒物２０ｇを検体とし
て、この検体を直径０．４５ｍｍ、重量０．５ｇのスチ
ール製ボール１５０個を入れた、萱垣式摩損度試験器に
投入して５分間回転し、造粒物を一部破壊せしめた後、
２８メッシュの篩で篩過し、残部の全体に対する割合を
算出する。その割合を造粒物強度とする。本発明に係る
固体粒子組成物を使用した持続性ニフェジピン錠は、こ
の造粒物強度が５重量％〜２０重量％の範囲で調整され
たものである。造粒物強度がこの範囲からはずれる場合
は充分な持続効果を期待できない。このように造粒物強
度の調整を行うことにより持続性が達成されることは驚
くべきことであり、ニフェジピンの持続性製剤の製造方
法における従来の技術からは全く予想できないことであ
る。

【００１４】次に、この造粒物に軽質無水ケイ酸あるい
はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤やカルボキシ
メチルセルロースなどの崩壊剤を加え、打錠圧５００〜
１，５００ｋｇで打錠を行う。崩壊剤を加えることによ
り錠剤の崩壊時間は打錠圧が変化しても大きく変動する
ことがない。次に遮光を目的とし、常法に従ってフィル
ムコーティングを行い、ニフェジピン含有持続性錠剤を
製する。コーティング剤には、人体に対する安全性が高
く、遮光効果が優れている三二酸化鉄および酸化チタン
等を遮光剤として用いることが望ましい。

【００１５】（２） 速放性錠剤の製造方法 速放性のニフェジピン錠は、湿式粉砕後のポリソルベー
ト８０含有ニフェジピン懸濁液を、好ましくは凍結乾燥
により乾燥して得られたニフェジピン固体粒子組成物
に、通常錠剤に用いられる各種の添加剤を加え混練した
後常法により打錠して素錠が造られる。この場合、打錠
前に結合剤として水溶性高分子物質であるヒドロキシプ
ロピルセルロースを用いた造粒は、多くの場合持続性の
錠剤となり好ましくないが、造粒物強度が４重量％以下
程度の造粒は、水溶性高分子物質を加えて造粒しても速
放性が維持されるので差し支えない。

【００１６】使用する添加剤としては、賦形剤としてＤ
−マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプ
ン等が、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース等
が、滑沢剤としては軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグ
ネシウム等を用いることができる。次に、得られた素錠
には、持続性錠剤の場合と同様に遮光効果が優れている
三二酸化鉄および酸化チタン等からなる遮光剤を用いて
常法に従ってコーティングされる。次に、本発明の実施
例を、対照例および各試験例と共に掲げ、本発明をさら
に詳細に説明する。本発明は、これら実施例により限定
されるものではない。

【００１７】

【実施例】

実施例１ （速放性錠剤） ニフェジピン原料２００ｇを、ポリソルベート８０ １
０ｇを精製水２００ｇに溶解させた溶液に懸濁させ、内
容積が１リットルの樹脂性ボールミル用ポットに入れ、
ＹＴＺジルコニア製ボール（直径１０ｍｍ）を用いて、
粉砕を行った。このときボールミルの回転速度は１分間
に１００回転とした。その後、ボールミル内容物の一部
を採り沈降法による粒度分布測定を行いメディアン径が
１０μｍ以下であることを確認した後、ボールミル内容
物を取り出し、凍結乾燥機を用いて乾燥を行い、ニフェ
ジピン固体粒子組成物１９５ｇを得た。

【００１８】次に、この固体粒子組成物１０５ｇに、賦
形剤としてＤ−マンニトール３１５ｇ、トウモロコシデ
ンプン２００ｇ及び崩壊剤としてカルボキシメチルセル
ロース１６０ｇを加えて混合し、滑沢剤として軽質無水
ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｇを加
えて混合し、直径５．５ｍｍの杵を用い、岡田精工株式
会社製単発打錠機Ｎ−３０Ｅにて打錠圧１，０００ｋｇ
で１錠８０ｍｇの素錠を得た。この素錠に下記組成のコ
ーティング液を被覆して、１錠８３ｍｇのフィルムコー
ティング錠を得た。

【００１９】 コーティング液組成 ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５．６部 マクロゴール６０００ ０．６部 酸化チタン １．２部 三二酸化鉄 ０．１部 精製水 ９２．５部 このフィルムコーティング錠につき、溶出試験を行った
ところ、後記溶出試験例１に示すように、この錠剤は速
放性であることが認められた。

【００２０】実施例２ （持続性錠剤） ニフェジピン原料２，０００ｇを、ポリソルベート８０
１００ｇを精製水２，０００ｇに溶解させた溶液に懸
濁させ、この懸濁液を内容積が１０リットルの樹脂性ボ
ールミル用ポットに入れ、ＹＴＺジルコニア製ボール
（直径１０ｍｍ）を用いて、粉砕を行った。このときボ
ールミルの回転速度は１分間に９５回転とした。その
後、ボールミル内容物の一部を採り沈降法により粒度分
布測定を行いメディアン径がほぼ１０μｍ以下であるこ
とを確認した後、ボールミル内容物を取り出し、内部温
度を約５０℃にした棚式の乾燥機で１５時間の乾燥を行
い、ニフェジピン固体粒子組成物１，９５０ｇ得た。

【００２１】次に、この固体粒子組成物２７３ｇに、賦
形剤としてＤ−マンニトール１３０ｇ、結晶セルロース
３９０ｇ、コーンスターチ１３０ｇ及び崩壊剤としてカ
ルボキシメチルセルロース５２ｇを加えて混合し、さら
に結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース２６ｇを
精製水３００ｇに溶解させた溶液を加えて１分間撹拌造
粒を行った後、内部温度を約５０℃にした棚式の乾燥機
で１５時間乾燥を行い、ついで２０メッシュの篩で整粒
して造粒物強度が１０重量％の造粒物を得た。

【００２２】次に得られた造粒物２３１ｇに、崩壊剤と
してカルボキシメチルセルロース３ｇ、滑沢剤として軽
質無水ケイ酸３ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを
加えて混合し、直径６ｍｍの杵を用い、岡田精工株式会
社製単発打錠機Ｎ−３０Ｅにて打錠圧１，０００ｋｇで
１錠８０ｍｇの素錠を得た。この素錠に下記組成のコー
ティング液を被覆して、１錠８３ｍｇのフィルムコーテ
ィング錠を得た。

【００２３】 コーティング液組成 ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５．６部 マクロゴール６０００ ０．６部 酸化チタン １．２部 三二酸化鉄 ０．１部 精製水 ９２．５部

【００２４】このフィルムコーティング錠を健常人１４
名に対して投与したところ、下記血漿中濃度試験（表
１）に示すように、ニフェジピンの最小有効血中濃度と
いわれている１０ｎｇ／ｍｌ前後の血漿中濃度を１２時
間にわたり安定に持続することが認められた。

【００２５】

【表１】

【００２６】実施例３ 実施例２で得られたニフェジピン固体粒子組成物２７３
ｇを用い、実施例２と同様の配合処方で、結合剤として
ヒドロキシプロピルセルロース２６ｇを精製水３００ｍ
ｌに溶解させた溶液を用いて３０秒間撹拌造粒を行い造
粒物強度が５重量％の造粒物を得た後、この造粒物を実
施例２の方法に準じて打錠およびフィルムコーティング
を行い１錠８３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。

【００２７】実施例４ 実施例２で得られたニフェジピン固体粒子組成物２７３
ｇを用い、実施例２と同様の配合処方で、結合剤として
ヒドロキシプロピルセルロース２６ｇを精製水３００ｍ
ｌに溶解させた溶液を用いて２分間撹拌造粒を行い造粒
物強度が２０重量％の造粒物を調製した。ついでこの造
粒物について打錠およびフィルムコーティングを行い１
錠８３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。

【００２８】実施例５ 実施例２で得られた造粒物強度が１０重量％の造粒物を
用いて、打錠圧を５００ｋｇで１錠８０ｍｇの素錠を調
製し、この素錠に実施例２の操作法に準じてフィルムコ
ーティングを行い１錠８３ｍｇのフィルムコーティング
錠を得た。

【００２９】実施例６ 実施例２で得られた造粒物強度が１０重量％の造粒物を
用いて、打錠圧を１，５００ｋｇで１錠８０ｍｇの素錠
を調製し、この素錠に実施例２の操作法に準じてフィル
ムコーティングを行い１錠８３ｍｇのフィルムコーティ
ング錠を得た。

【００３０】

【対照例】

対照例１ 実施例２で得られたニフェジピン固体粒子組成物２７３
ｇを用いて、実施例２と同様の配合処方で、造粒物強度
が２重量％の造粒物を実施例２の方法に準じ打錠し、つ
いでフィルムコーティングを行って１錠８３ｍｇのフィ
ルムコーティング錠を得た。

【００３１】対照例２ 実施例２で得られたニフェジピン固体粒子組成物２７３
ｇを用い、実施例２と同様の配合処方で、造粒物強度が
３０重量％の造粒物を調製した。この造粒物について実
施例２の方法に準じて打錠を行い、ついでフィルムコー
ティングを行って１錠８３ｍｇのフィルムコーティング
錠を得た。

【００３２】〔溶出試験例１〕実施例１〜４及び対照例
１〜２の錠剤について、ニフェジピン溶出試験を溶出試
験法第２法（パドル法：日本薬局方第１２局参照）に従
って行った。なお、試験液に日本薬局方第１２局第１
液：無水エタノール混液（３７：９）９００ｍｌを用
い、液温３７℃にて行った。この溶出試験結果を表２に
示す。その結果、造粒を行わない実施例１の場合には、
１５分で９５％以上という速放性の溶出挙動を示し、造
粒を行った場合には、造粒物強度と溶出率の間に良好な
相関関係が示され、造粒物強度５〜２０重量％の造粒物
においては、持続性錠剤として適する溶出の持続性が認
められた。

【００３３】

【表２】

【００３４】〔溶出試験例２〕実施例２及び実施例５〜
６の錠剤について、溶出試験例１の方法と同一の試験法
により溶出試験を行った。その結果を表３に示す。

【表３】

【００３６】実施例２及び実施例５〜６にはニフェジピ
ンの溶出率の差はなく、打錠圧５０〜１，５００ｋｇの
間で、この錠剤の溶出率は打錠圧に影響を受けないこと
が認められた。以上、溶出試験例１および２の結果から
明らかなように、ニフェジピン錠のニフェジピンの溶出
特性は、打錠圧にはほとんど影響を受けず、打錠前の造
粒物強度に依存していることが認められた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 戸島 洋一 埼玉県浦和市南浦和３丁目37番地18棟204 号室 (72)発明者 榊原 大全 埼玉県久喜市青葉１丁目２番 ２−504号 (72)発明者 横井 茂 東京都板橋区志村２丁目15番 24号

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ニフェジピンをポリソルベート８０の水
   溶液中において湿式粉砕し、得られた懸濁液を乾燥して
   得られる錠剤製造用ニフェジピン固体粒子組成物。
2. 【請求項２】 ニフェジピンをポリソルベート８０の水
   溶液中において湿式粉砕し、得られた懸濁液を乾燥して
   ニフェジピン固体粒子組成物を得、この得られた固体粒
   子組成物に賦形剤、崩壊剤およびヒドロキシプロピルセ
   ルロースを加えたものを材料とし、造粒物の強度が５重
   量％〜２０重量％になるように造粒を行った後、乾燥
   し、得られた造粒物に崩壊剤および滑沢剤を加えて打錠
   を行い、得られた素錠に被覆剤をコーティングすること
   を特徴とする持続性ニフェジピン錠の製造法。