JPH07503641A - 血液の体外処理のための装置および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血液の体外処理のための装置および方法発明の背景 本発明は一般に、血液を体外処理して血液から毒素を選択的に除去するための装 置および方法に関する。

患者の血液を体外処理することによって患者から毒素を除去するための安全で有 効な方法を見いだすために、広範囲な努力がこれまでなされてきた。これらの努 力には、感染、肝硬変、毒素による損傷または他の原因による肝不全の体外治療 法に関する多くの研究が含まれている。肝性昏睡および肝不全疾患の原因と考え られている小さ迂分子の毒素、タンパク結合分子またはより大きな分子を除くこ とを目的とする多くの方法が提案されてきた。これまでは、非たんばく結合の小 さな分子、例えばアンモニア、フェノール、メルカプタン、短鎖脂肪酸、芳香族 アミノ酸、神経阻害物質（ＧＡＢＡ、グルタメート）、偽神経伝達物質（オクト パミン）および胆汁酸塩に起因する感作用が確認される証拠が紹介されてきた。

たんばく結合ビリルビンおよびバクテリア内毒素は毒性である大きな分子である が、一般に肝性昏睡および肝不全疾患の原因とは考えられない。それにもかかわ らず、多くの肝臓専門医は小さな分子を無視し、大きな毒素を様々な手段によっ て除去する傾向にある。

すでに提案されそして用いられている特殊な処理方法には、異質の肝臓片、また は肝細胞を接触させる元の膜での血液潅流がある。また、被覆活性炭または巨大 網状樹脂のカラムを通す血液潅流、血液交換、血漿交換を用いる血漿しゃ血、ビ リルビン結合および芳香族アミノ酸結合吸収剤を通す血漿潅流を用いる血漿じゃ 血、標準的な血液透析、アミノ酸透析液および血漿交換を用いる標準的な血液透 析、高透過性血液透析、炭含浸膜を用いる透析、連続血液濾過、腹膜透析、経口 吸収剤および他の多（の処理法も提案され用いられている。

これらのすでに提案されている処理法のいくつかでは、段階２または３の肝性昏 睡において神経学的な改善が得られ、損傷後の肝臓再生が促進されたが、人工呼 吸器を付けた段階４の肝性昏睡の患者には臨床的改善はあまり得られなかった。

さらに、これらの種々の処理法はそれぞれ患者に悪い作用を及ぼし、利点を相殺 する。概略はＡｓｈ、Ｓ、Ｒ，、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｃｕｔｅ　Ｈｅ ｐａｔｉｃ　Ｆａｉｌｕｒｅ　Ｗｉｔｈ　Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ：ＡＲ ｅｖｉｅｗ、Ｉｎｔ、Ｊ、ｏｆ　Ａｒｔ　ｉ　ｆ、Ｏｒｇａｎｓ、Ｖｏｌ、１４ 、ｐｐ、１９１−１９５　（１９９１）参照。

例えば、炭を用いた血液潅流を毎日行うと、肝不全および昏睡症状を示している 患者に神経学的および生理学的改善をもたらすことは分かっている（Ｗ　ｉ　ｎ 　ｃｈｅｓｔｅｒ、Ｊ、Ｆ、、Ｈｅｍｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ、　ｉｎ　Ｒｅｐｌ ａｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｒｅｎａｌ　Ｆｕｎ、ｃｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｄｉａｌｙｓ ｉｓ（Ｍａｈｅｒ、Ｊ、Ｆ、編集）、Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ：Ｋｌｕｗｅｒ　Ａｃ ａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌ　１ｓｈｅｒｓ、ｐｐ、４３９−４５９、（１９８９） が、それにもかかわらず血液潅流には全身的な抗凝血が必要であり、また血液か ら凝固因子および血小板を減少させる。さらに、血液潅流カラムに使用する比較 的大きな吸収剤粒体の表面積は限られている（約１０００−１０．０００ｍ”） 。従って、利用可能な吸収剤の表面積は数時間で飽和となり、結合薬剤のクリア ランスは急速に減少し、新しいカラムを使用しなければならない。さらに、炭で の血液潅流の臨床的利点は生物不適合性の感作用によって相殺される。−例では 、大脳内圧のモニターを含めた積極的な集中治療でいずれも治療した激烈な肝不 全の患者の管理試験から、血液潅流によって治療した患者は、積極的な集中治療 のみで治療した患者よりも生存率が一般に低いことが分かった。唯一の例外は、 肝炎ＡまたはＢによる激烈な肝不全の患者に見られ、これらの患者を炭潅流で治 療したとき、”生存率が改善される傾向にある”という報告があった。Ｏ’　Ｇ ｒａｄｙ。

Ｊ、Ｇ、等、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｔｒｉａｌ　ｏｆ　Ｃｈａｒｃｏａｌ　Ｈ ｅｍｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　Ｆａｃｔｏｒｓｉ ｎＦｕｌｍｉｎａｎｔ　Ｈｅｐａｔｉｃ　Ｆａｉｌｕｒｅ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ ｅｒｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ、９４、ｐｐ、１１８６−９２　（１９８８）。

上述のように、標準的な血液透析（すなわち、透析溶液のみに対する血液の透析 ）もまた、肝不全の治療に可能性のあるものとして研究されてきた。しかしなが ら、肝不全の毒素ではないことが知られている物質（例えば、尿素）の除去によ る血液透析の利点は同様にはっきりしていない。さらに、血液透析では、可動性 を制限しそして機械を複雑にする大量の透析溶液の使用を必要としたり、あるい は透析液を”再生”するための吸収剤カラムを設ける必要がある。

この広範囲な背景に照らしてみて、本出願人はこの研究に入り、そしてこの度、 様々な治療領域において安全に効果的にそして都合よ（使用しうる体外血液処理 のための簡単で効率的な方法および装置を見いだした。

発明の概要 本発明の好ましい具体例の１つは、長時間にわたって血液から毒素を効果的にか つ一貫して除去する血液の体外処理方法を提供するものである。この方法には血 液を、透析器の膜によって透析液側から分離されている血液側への流入口および これからの流出口を有するプレート透析器の血液側に血液を通す工程があり、こ のプレート透析器はさらに上記透析液側への透析液流入口および透析液側からの 透析液流出口を有する。さらに、透析膜は、透析器の透析液側への負圧および正 圧の交互の変化に応じて膨張したり、圧縮されたりするようにしなやかに形成さ れている。この方法にはまた、吸収剤懸濁液を透析液側に通して、膜を通り抜け る血液の毒素を選択的に透析することも含まれる。血液および懸濁液の移動は、 透析液側へ負圧および正圧を交互に加えることによって生じ、その結果、透析膜 は膨張および収縮し、吸収剤懸濁液は撹拌されて沈降が妨げられ、そして混合さ れて膜を通り抜ける化学勾配が維持される。正圧勾配は透析器の血液側から透析 液側へのサイクルの間、維持される。本発明のこの具体例を実施する好ましい方 法には、肝不全または薬剤過剰投与の体外治療法、および抗癌剤または抗ウィル ス剤のような治療薬での患者の”パルス”治療法が含まれる。このパルス治療法 には、患者へある投与量の薬剤を投与し、そして上記の新規な体外血液処理によ って投与した薬剤を除去する工程が含まれる。この方法で、一定の効能をもつ治 療の毒素を減少させることができる。

本発明の別の好ましい具体例は透析装置を提供することである。透析装置には、 透析膜によって透析液側から分離されている血液側への血液流入口および血液側 からの血液流出口を有するプレート透析器が含まれる。プレート透析器はさらに 、透析液側への透析液流入口および透析液側からの透析液流出口を有し、透析膜 は、透析器の透析液側への負圧および正圧の交互の変化に応じて膨張したり、圧 縮されたりするようにしなやかに形成されている。装置はまた、一般に透析液流 入口から透析液流出口の方向に透析器の透析液側を通って透析液を循環させるた めの透析液循環手段を有する。透析液循環手段には、透析液を交互に蓄積したり 追い出して透析器の透析液側へ負圧および正圧を交互に加えるように操作しつる アキュムレータ溜めが含まれる。こうすることによって、透析器の膜の膨張およ び収縮が生じ、同時に、透析器の血液側から透析液側への正圧勾配が維持される 。装置にはまた、血液を、一般に血液流入口から血液流出口の方向に透析器の血 液側を通って循環させるための循環手段がある。血液循環は、透析器の透析液側 への負圧および正圧の交互の変化によって生じる透析膜の膨張および収縮によっ て行われ、従って血液側ポンプは必要ではない。

本発明のさらに別の目的および利点は、以下の記載から明θかになるであろう。

図面の簡単な説明 図１は、個々の処理中（ｄ／ｒｘ）の、並びに本発明の方法による処理前、処理 中および処理後（ｄ／日　処理前、処理中、処理後）の肝不全患者の神経学的状 態の平均的変化を示す図である。

図２は、フェニルアラニン、ロイシン、グルタミン、バリンおよびアラニンの場 合の炭結合アミノ酸（ｍｇ／ｇ炭）対非結合アミノ酸濃度（ｍｇ／デシリットル ）のグラフである。

図３は、好ましい圧／真空で操作する本発明の透析装置の透視図である。

図４は、図３の透析装置の油圧系の略図である。

図５は、図３の好ましい直接圧／真空操作透析装置の操作機構の略図である。

図６は、一般的なサイクルの間の図３の透析システムの透析器における透析液側 の圧、血液側の圧および血液容量を示すグラフである。

好ましい具体例の説明 本発明の本質の理解を促すために、特定の具体例を参考にする。特定の言葉は同 じものの説明に用いる。本発明の範囲がこれらによって限定されないことは両論 のことであり、ここに記載の本発明の本質の変更および応用は通常、当業者に明 らかなことである。

上述のように、本発明の好ましい具体例の１つは、長時間にわたって毒素を安全 に一貫してかつ効果的に除去する血液の体外処理方法に関するするものである。

本発明で使用される吸収剤懸濁液には通常、粉末表面吸着剤、生理的電解質およ び高分子流動性誘導剤がある。一般に、これらの成分は、吸収剤懸濁液の安定性 および流動性を維持しながら、患者の血液から希望の物質を除去するのにおよび 患者の血液中の電解質のバランスをとるのに効果的な量で存在する。

粉末表面吸着剤は当業者に公知のどのようなものでもよいが粉末活性炭が好まし い。さらに、粉末表面吸着剤の平均粒径は約１００ミクロン以下であるのが好ま しい。平均粒径が約５０ミクロン未満であり、９０％以上の粒子の直径が約７５ ミクロン以下であるとさらに好ましい。必要ならば、直径が７５ミクロンを越え る粒子をふるいにかけてもよい。１例として、適した微粉砕活性炭は米国フロリ ダ州ジャクソンビルのアメリカン・ノリット社から入手しつる。これをふるいに かけて、希望の大きさより大きな粒子を除去することができる。

高分子流動性誘導剤は吸収剤懸濁液配合物の安定性を維持する働きをしくすなわ ち、固体が懸濁液から沈降するのを妨げる助けをする）、そして懸濁液の流動性 を維持する。好ましい流動性誘導剤の１つは、非イオン性ヒドロキシル含有重合 体、例えばグリコール誘導体である。この種の適当な薬剤は米国ニューシャーシ ー州パーシバニーのワイアンドット社から”プルロニック”ポリオールの商標名 で入手しつる。これらのプルロニックポリオールはポリプロピレングリコールの ポリオキシアルキレン誘導体である。現在まで、本出願人は流動性誘導剤および 脱泡剤として作用するプルロニックＦ６８を使用してきた。好ましい懸濁液に含 有させてきた別の流動性誘導剤は巨大網状ポリビニルピロリドンである。

懸濁液配合物に含有させる電解質の種類および量は、患者がそれぞれ必要とする 種類および量によって決まり、これらは医者または当業者によってたやすく決め ることができる。一般に、電解質はナトリウムおよび塩化物（例えば、任意に塩 化ナトリウムとして提供される）を含み、そして炭酸水素塩、カリウム、カルシ ウムまたは患者に決められている他の電解を含んでいてもよい。しかしながら、 上記のように、電解質の種類および量は患者の必要とするものによって広（変化 しうる。。

吸収剤懸濁液配合物はまた、患者の血液中に生じるアンモニウム等のようなイオ ン化学物質を結合するイオン交換体を含んでいてもよい。樹脂およびゼオライト のような他の物質を含む多くの適したイオン交換体は当業界で公知である。含ま れている場合、イオン交換体は好ましくはナトリウムまたはカルシウムを含む陽 イオン交換樹脂であるのが好ましい。例えば、これまでは、ナトリウムポリスチ レンスルホネートが好ましい物質であった。

表面吸着剤、電解質、流動性誘導剤および他の添加剤は通常、全体として、吸収 剤懸濁液配合物の約５−３０重量％よりなり、残りは水である。一般に、固体吸 収剤は懸濁配合物の約２−２５重量％よりなり、電解質は懸濁液配合物の約１− ５％よりなる。これらのパラメーター内で、より好ましい吸収剤懸濁液配合物は 約２−２０重量％の粉末表面吸着剤、約１０％以下のイオン交換体、および約１ ％以下のポリオールおよび／またはポリビニルピロリドンのような流動剤よりな る。

血液のような体液の透析に用いるのに公知の透析膜は多（あり、当業者であれば 本発明に適した膜を選択し利用することは容易であろう。適した膜の１つは、セ ルロース膜、特に再生銅アンモニアセルロース（キュプロファン）である。

本発明の方法は、平行プレート透析器を有し、そして以下の実施例１でさらに詳 しく記載するように、透析液側に負圧および正圧を交互に直接加えることによっ て向流方式で吸収剤懸濁液配合物を移動させる、好ましい透析装置で都合よく行 われる。好ましい透析装置はまた、透析器中で吸収剤懸濁液配合物を少し前後移 動させて、撹拌し、局部的に混合し、そして懸濁液の沈降を妨げる助けをする。

上記のように、本発明の体外血液処理は肝性昏睡および肝不全疾患を安全にかつ 効果的に治療するのに用いることができ、そして患者の状態が生理学的および神 経学的に改善されることで証明されるように患者の臨床的症状をほとんど常に改 善する。例えば、以下の実施例２には、急性肝不全の１５人の患者を上記の血液 処理方法によって治療した研究を記載する。患者は非常に重症であり、段階３ま たは４の昏睡状態の急性肝不全による臨床状態に近かった。何人かの患者は、慢 性肝不全の進行中に生じる出血または敗血症のような合併症によって肝不全が進 んでいた。各患者は心不全、腎不全、呼吸不全、敗血症等を含む肝不全以外の悪 い症状を有しており、激烈な肝不全およびその予想される合併症についてこれま でに報告された研究における患者よりもさらに複雑なものであった。それにもか かわらず、治療すると、神経学的な改善は１５人の患者のうち１３人に見られ（ 神経学的スコアの変化の平均評価を示す図１も参照）、生理学的改善も患者の１ ３人に見られた。

肝不全の患者はしばしば、分枝鎖アミノ酸に較べて芳香族アミノ酸の血液濃度が 過剰になる。図２に示すように、本発明の奏法の利点の１つは、患者から芳香族 アミノ酸を除く能力が分枝鎖アミノ酸を除く能力よりも速くかつ効果的であるこ とである。図２は、フェニルアラニン、ロイシン、グルタミン、バリンおよびア ラニンの場合の結合アミノ酸（ｍｇ／ｇ炭）対非結合アミノ酸（ｍｇ／デシリッ トル）を図にしたものである。示されているように、粉末炭は脂肪族アミノ酸と 較べて芳香族アミノ酸であるフェニルアラニンを高度な選択性で吸着する。従っ て、これを使用すると、本発明の血液処理方法は、患者における芳香族および分 枝鎖アミノ酸のバランスを維持するのに役立てることができる。さらに、吸収剤 懸濁液配合物を使用前または使用中に分枝鎖アミノ酸または他の生物学的成分と 共に添加してもよく、こうすることによって分枝鎖アミノ酸または他の生物学的 成分は選択的に患者に留まる、すなわちさらに患者に提供される。

本発明の方法はまた、高タンパク結合薬剤（すなわち、７５％以上のタンパク結 合の薬剤）であっても、薬剤の過剰投与の治療にうま（用いることができること を見いだした。例えば、以下の実施例４に示すように、三環式抗うつ薬を過剰投 与した患者を、本発明によって処理すると、急速に回復する。これは、薬剤が９ ０％を越えるタンパク結合のものであったにもかかわらずそうであり、他の従来 の治療はいずれも患者の症状をわる（させた。従って、本発明の方法は、高タン パク結合薬剤過剰投与の患者の治療にも非常に驚（べき効果を示すことが証明さ れた。

別の方式では、本発明の血液処理法は治療薬での”パルス“治療の新規な方法に 用いることができる。背景として、多くの治療薬は治療限界が低い。利点をもた らすのに必要な投与量は、許容できない毒性を招く投与量のほんの少し下である 。例えば、はとんどの化学治療剤の毒性は、血液レベル時間時間の積（血液濃度 対時間のグラフの曲線下の面積）に関係する。

本発明の方法を癌の化学療法または他のパルス療法と組み合わせて用いると、用 いる薬剤の薬剤速度論を急激に変えることができる。本発明の方法が体を浄化す る能力は、薬剤の消失速度を非常に速めることができる。さらに、本発明の方法 による薬剤の除去は、肝臓および／または腎臓による除去のように、副生成物お よび代謝産物の生成を伴わない。その結果、一定の投与量の毒性を著しく減少し つる。これは、より高いピークの血液レベルを生じるより多量の投与量の投与を 、本発明の透析工程と組み合わせると、本発明の方法を用いずにより少量の投与 量を投与した患者と同じ曲線下の面積（すなわち、毒性）を維持することができ ることを意味する。従って、より大きな治療効果がほぼ同じ毒性で得られるか、 あるいは同じ治療効果が少ない毒性で得られる。

これまでは、本発明の方法がシスプラチンおよびメトトレキセートのような化学 治療薬の血液からの除去に非常に効果的であることを証明してきたが、血液処理 方法によって抽出可能な多くの他の薬剤も本発明に適している。

本発明を以下の具体的な実施例で説明するが、これは本発明の説明のためのもの であり本発明を限定するものではない。

実施例１ 好ましい真空／圧力操作した流れを透析装置に通す操作および部品図３は、標準 的な病院用カートに据え付けた好ましい透析装置１１の透視図である。一般に、 好ましい透析装置１１は本発明者の１９８７年４月２８日発行の米国特許第４， ６６１，２４６号（参考のために引用する）に記載の透析器にい（つかの点が類 似している。しかしながら、透析器を血液で満たしたり、空にするには、本装置 を直接加圧したり真空にして、透析液に正圧および負圧の変化をもたらす。これ は血液の流れを増加し、吸収剤懸濁液配合物の混合を高め、並びに透析膜を通り 抜ける最適な化学勾配を維持するのに役立つ。

図３を続いて参照すると、透析装置１１には機械基部１２、カバー１４を有する 溜めタンク１３、吸収剤懸濁液材料を含有する吸収剤パック１５、使い捨てパッ ク１６（プレート透析器を含める）および電源１７（真空、圧力お°よびＤＣ電 力を機械の基部に提供する）がある。図４および５を参照すると、図４は透析装 置の油圧系の略図であり、図５は、部分ＡおよびＢにおいて、それぞれ血液の流 入および流出中の系の操作についての力学的および水力学的概要を提供するもの である。一般に、以下の記載において、番号２０−４７は使い捨てパック１６に おける部品を示すのに使用し、一方、番号５０以上は機械基部１２の部品を示す 。

図３では、機械基部１２および使い捨てパック１６は別に示しである。もちろん 、−緒に使用するときは、パック１６を機械基部１２に取り付け、それらの各部 品は一般に以下のように取り付ける。

アキュムレータ２２の頂部２１の口からの真空／加圧ライン２０は、電源１７に おけるそれらの電源から真空および圧力を供給する機械基部１２上の真空加圧口 ５０に接続する。始動管２３は始動管／すすぎクランプ５１の上側に収容し、始 動液体センサー５２に通す。血液流入管２４は始動すすぎクランプ５１の下側、 血液流入クランプ５３および血液流入センサー５４に収容する。血液流出管２５ は血液流出クランプ５５および血液流出センサー５６に収容し、液体レベルセン サー５７はアキュムレータ２２の上に置く。再注入管２６は再注入ポンプ５８お よび再注入液体センサー５９に入れる。透析管２７（”Ｙ”分離の前の）は透析 液ポンプ６０に入れ、その末端は水のための開口部６１に接続する。透析器３０ の透析液流入口２９に接続する透析液管２８の枝分かれしたもの（”　Ｙ″分離 後の）は、透析液クランプ６２に収容する。濾液ライン３１は濾液ポンプ６３お よび濾液液体センサー６４に入れる。濾液ライン３１はまたガス抜きされた瀘液 使い捨てバッグ３２に接続する。３リツトルの滅菌水を溜めタンク１３に加える 。

吸収剤バッグ１５を溜めカバー１４から吊るす。管３３（透析液流入口２９につ ながる）および３４（アキュムレータ２３の出口につながり、そしてまたライン ３６を経て透析液流出口３５に接続する）は吸収剤バッグ１５上にありかつこれ につながるライン３７および３８に接続する。

次の工程は滅菌条件下で行う。血液流入ライン２４および血液流出ライン２５は それぞれ透析器３０の血液流入口３９および血液流出口４０に接続する。再注入 溶液（例えば、ＣａＣ１ｚ溶液および適量のＫＣＩおよび／またはＮａＣ１溶液 ）を再注入バッグ４１に注入する。再注入ライン２６は再注入バッグ４１に接続 し、ライン内の点滴室を部分的に満たす。始動管２３は始動液、例えば５％デキ ストロースを含有する始動びん４２に接続し、必要ならば、交換液は液交換ライ ン４３によって供給することができる。

このようにして、上記の取り付けをした後、血液流入２４および血液流出２５管 は単一出入りライン４４からクランプ５３および５５並びに光学モニター５４お よび５６を通って進み、透析器３０の血液側の頂部３９および底部４０開口部に 接続する。円筒形アキュムレータ２２は透析器３０の透析液側の頂部開口部３５ で透析液スペースに取り付け、そしてアキュムレータ２２内を強い真空（すなわ ち、負圧）および穏やかな正圧に交互に変えて（液体レベルの上の開口部２１を 通してライン２０によってもたらされる）透析液をアキュムレータ２２に引き入 れたり、アキュムレータ２２から追い出して、透析器３０の膜を膨張および圧縮 する（図５の矢印で示すように）。同時に、自動制御された血液流入および流出 クランプ５３および５５は、確実に、血液が２５０ｍ１／分（５サイクルで）の 速度で一方向に透析器３０を通過するようにする。流入／流出サイクル時間の割 合は、約１．４５の割合で最低約２００ｍ１／時から２．４５の割合で約６００ ｍ１／時までの限外濾過速度を決定する。

具体的な実施例で用いられる好ましい透析装置１１では、透析器は、再生銅アン モニアセルロース（Ｃｕｐｒｏｐｈａｎ）からなる透析膜を有しそしてカットオ フされた機能的分子量が約３０００ダルトン、すなわち、約３０００ダルトン以 下の分子のみが膜を通り抜ける、１．６ｍ”Ｃ０ＢＥ平行スクリーンプレート透 析器であった。

多くのこれまで公知の透析装置とは異なり、本発明で使用する装置には単なる透 析溶液の代わりに、吸収剤懸濁液を含有する透析液が含まれる。懸濁液の流れは 一般に向流であり、アキュムレータ２２と透析器３０との間を二方向に流れ、透 析器３０と吸収剤溜め１５との間を循環する。

要するに、血液が流入する初めは（特に図５Ａを参照）、透析液流入ライン３３ のクランプ６２が開き、吸収剤懸濁液が吸収剤溜め１５から透析器３０に流れ、 アキュムレータ２２をセンサー５７のレベルまで満たす。次に、アキュムレータ ２２の圧力がいくらかの懸濁液を透析器３０に戻し、いくらかを１方通行のバル ブ４５に通して透析液戻しライン３４を経て溜め１５に戻すとき、クランプ６２ は閉じ、残りが流入しそして全てが流出する間、閉じたままにする（特に図５Ｂ を参照）。一般的な操作では、毎分、約９００ｍ１の吸収剤懸濁液をアキュムレ ータ３０に流す（５サイクル）。６００ｍ１の吸収剤懸濁液は透析器３０に戻り 、３００ｍ１はアキュムレータ２２から吸収剤溜め１５に流れる。これは、透析 膜を膨張および収縮すると共に、吸収剤懸濁液を透析膜表面で十分に混合し続け る。

一般的な血液側および透析液側の圧力、およびそのような操作中の時間における 透析器の血液容量は図６に示す。明らかなように、血液側および透析液側の圧力 は正圧および負圧の間で交互に変化し、同時にプレート透析膜のばね作用は、確 実に、血液側から透析液側への正圧勾配を一定にする。

好ましい装置では、吸収剤バッグ１５には乾燥吸収剤材料が初めに含まれ、これ に装置が始動中に１．５リツトルの滅菌水を溜めタンク１３から開口部６１を経 て自動的に加える。この操作は透析液ポンプ６０によって行われる。以下の実施 例の場合、バッグ１５中の吸収剤材料は次の通りであったニー　１４０ｇの粉末 活性炭（表面積３００．０００ｍ”および平均粒径５−５３ミクロン、最大粒径 ７０ミクロン）−８０ｇの陽イオン交換体（ポリスチレンスルホン酸ナトリウム 、ｐｓｓ。

官能結合８０ｍＥｑ） −１，５ｇのプルロニックＦ６８ −３．０ｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）−始動後、透析液吸収剤懸濁液を 生理学的出発濃度にするための炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウム（ナト リウム＝１４０ｍＥｑ／リットル、炭酸水素塩＝３５ｍＥｑ／リットル、塩化物 ＝１０５ｍＥｑ／リットル）。

透析装置の血液側の始動液は、血液流入管２４に管２３を経て取り付けられた容 器４２からの１リツトルの５％デキストロースであった。始動の間、始動／すす ぎクランプは始動管を自動的に開き、同時に血液流入管２４を閉じる。従って、 始動液は血液にではな（装置に引き込まれる。グルコースは透析器３０の膜を通 り抜け、２０ｇが炭に結合し、同時に、塩化ナトリウムおよび炭酸水素塩は懸濁 液から始動液に移る。透析の間、グルコースは炭から分離し、患者に戻る（患者 のグルコースが非常に高くなければ）。滅菌塩化カルシウムおよび塩化カリウム の再注入は、再注入ポンプ５８によって再注入容器４１から管２６を通して流出 ライン２５に処理の間ずっと、減速させて送り、陽イオン交換体による除去を補 った。

装置にはまた以下のような操作を安全に、簡単にそして高度に自動的に行うため の各種センサーが含まれるニ ー　機械の全体の頂部を測るための、患者から限外濾過されたおよび患者に戻る 容量を測定するためのはかり； −流人および流出ライン２４および２５中の血液の泡、気泡、粒子を測定するた めのおよび流入ライン２４の流速を測定するための血液センサー（５４および５ ６）； −膜の血液の漏れがあれば、吸収剤懸濁液内のヘモグロビンを化学的に検出する ヘモグロビンセンサー４６゜このためには、濾液コレクター４７が透析液の固体 を含まない試料をヘモグロビンセンサーテープにもたらし、ヘモグロビンが存在 するとテープの色は変化する。テープは透析液試料で自動的に湿らせ、進め、反 射計によって色の変化をモニターする。テープのぬれは濾液ポンプ６３によって 調整し、過剰の濾液は管３１を経て収集容器３２へ送る。

−液で満たされる全てのライン上の空ラインセンサー。

−吸収剤バッグ１５を囲む溜めタンク１３内の液体のための温度センサー（やは り機械の中に設けられた発熱体によって約３７−４０℃に任意に加熱される）。

装置のコンピューターは以下の工程を含む多くの処理工程を自動化するニー　機 械の始動、全ての空気の除去を判定するラインの観察；−希望の最終重量が得ら れたときまたは指令したときの患者への液体の戻しく後者の場合、希望の最終重 量に達するように限外濾過を自動調整する）；−処理の終了時における透析器お よび血液ラインのすすぎ；および−各処理の進行データの記録、記憶および伝達 。

実施例２ 肝不全の治療 患者の選択 肝臓不全の患者の場合、以下の基準が本発明の方法による処理に対して必要であ ったニ ー　これまで正常な肝臓状態または安定な肝不全でありそして急に悪化した急性 肝不全； −何らかの手段による肝機能の回復の可能性（病因物質の除去、同時に存在する 疾患および合併症の治療、肝疾患の外科的治療、損傷を受けた肝組織または肝臓 移植の再生）； −血清アンモニウム、プロチムおよび他の肝不全を示すものの上昇；−臨床的症 状が衰えた、明らかに肝不全による段階３（非連続性／睡眠）または４（非反応 性）の昏睡ニ ー　患者または家族のインフォームドコンセント。

治療プロトコール 上記基準を満たす患者を実施例１の装置で毎日８−１２時間処理し、各処理には 吸収剤材料の単一パックを使用した。血液は処理の間、適所にそのままにしてお いた大腸静脈または鎖骨上静脈中の単一管腔８フレンチカテーテルを出入りさせ た（ヘパリンでロックした）。処理は次の症状のうちの１つが生じるまで毎日行 った：本来の肝機能が戻り、そして患者の健康がほどよく回復した、肝臓の移植 が成し遂げられた、合計１２回の処理を行った、または最終的な患者の生存が見 込まれないいくつかの同時に存在する疾患の進行。

゛　全ての患者の凝固障害はわずかだったので、この方法では抗凝固は行わなか ったかった。各処理の間、装置の光学モニターで血液処理速度をたびたび自動測 定した。処理の最初の数時間の間に、血流が１８０−２２５ｍｌ／分の出発レベ ルから１２０ｍ１／分に低下したら、処理を中止するか、または１０００単位の ヘパリンを投与し、そして処理を続けた（これは合計４回の処理で生じた）。抗 凝固薬を投与せずに、４９回の処理を終えた。多くの処理において、流人血液の 活性化凝固時間（Ａ　ＣＴ）を時間毎に測定した。他の凝固試験（ＰＴおよびＰ ＴＴ）が少し上昇したときでも、処理の間、ＡＣＴレベルは正常に向かって常に 減少した。ＡＣＴレベルが低いことは、抗凝固の必要性を真に示しているとは認 められなかった。

神経学的および生理学的状態の評価 各処理の前の４時間、５つの臨床的な様子を看護婦が患者に注意を払うことによ って注意深く評価した：収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍、体温、および神経学的 状態。神経学的状態はコロンナによって開発され（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ、　、４０．３１８−８７　（１９８８）参照）、そして肝性昏睡の評 価用にジョーンズによって推奨された（Ｔｒａｎｓ、Ａｍ、Ｎｅｕｒｏｌ、Ａｓ ５ＯＣ工、１００．２５　（１９７５）参照）６つの徴候分析および得点を用い て定量化した。得点にはグラスゴー得点と瞳孔、眼球回頭反射および呼吸状態の 評価の３つの要素が含まれる。これには、１−４の振せんについての順位づけが 加えられ、従って、正常状態の合計得点は２７となる。

同様な４時間評価を各処理が終わった後に行った。図の配縁を再調査して、最初 の処理を行う前の日のおよびある場合には最後の処理を行った後、しばらくして からの患者の状態を定量化することができた。

臨床データの統計学的分析を始め、４時間の観察時間にわたる各測定パラメータ ーを平均化した。各処理の間の各パラメーターの急激な変化を、処理前後のレベ ルを減じることによって計算した。全患者の処理毎の平均変化を計算し、Ｔ試験 を用いて状態の変化がゼロと異なるかどうかを調べた。さらに、各パラメーター の傾向（１日当たりの変化の割合）を、最小二乗回帰によって、処理の前の日、 処理の日、および処理の後の日について計算した。処理時間の始めおよび終わり におけるこの勾配の変化を計算した。対のＴ試験を用いて、これらの時間で勾配 に変化があるかどうか調べた。

図１は、個々の処理の間並びに本発明の処理前の、処理中のおよび処理後におけ る神経学的状態の平均変化を示す図である。処理前、神経学的得点の合計は１日 当たり−３，１９ポイント（ｄ／治療前の日）の割合で減少した。各処理の間、 得点は１．９９ポイント（ｄ／ｒｘ、ｐｒｏ、０１）だけ増加した。処理を停止 した後、平均得点は−０，０３ポイント７日（ｄ／処理後の日、ｐｒｏ、０１） ）で減少した。患者の平均年齢は４４才であり、処理開始時の昏睡段階は平均３ ゜９（中央値４）であり、１１人の患者は人工呼吸器を付けていた。１１人の患 者は肝不全の後に腎不全になった。神経学的改善は１３人の患者に、生理学的改 善は１３人の患者に見られた。

処理前は、平均血圧および体温が低く脈拍は高かった。処理の間、全患者は生理 学的に安定であった。処理中の辛うじて有意な変化は、拡張期血圧が少し増加し く３ｍｍ、ｐ＝０．０４）　、そして脈拍速度が少し減少した（−３拍／分／処 理中の日、Ｐ＝０．０４）。

これらの患者が重症であり、不安定であり、かつ複雑であるにもかかわらず、処 理の間に悪い症状または悪い生理学的変化はなかった。１つの処理を故意に早め に停止した。この患者は処理前に気管支炎および断続的な呼吸困難を示していた 患者であり、１回の処理中に再発した。この患者は最終的には肝臓および腎臓移 植をして成功した。

実施例４ 過剰投与の治療 ２９才の患者は、９０％以上がタンパク結合の３環式抗うっ薬であるアミトリブ チリンを過剰に故意に摂取した。本発明による処理の前に、あらゆる公知の療法 を施したが、患者の臨床的症状は悪化し続けた。処理直前に患者は段階３−４の 昏睡状態（ピンクスティックにほとんど反応なし）にあり、人工呼吸器を付けて いた。その後、実施例１に記載の装置を使用して、本発明に従って患者を４時間 処理した。処理に入って１．５時間、患者はしだいに元気になり（い（らか注意 を払っても）、２時間後、人工呼吸器をはずした。処理が終わった時点で患者は 本質的に十分に元気になり、その後退院した。このように、本発明の方法は薬剤 の過剰投与の治療に用いることができ、そして薬剤が高タンパク結合であるとき であっても患者の症状が劇的に改善されることが証明された。

実施例５ パルス療法　−メトトレキセート この実施例の目的は、高投与療法のまたは過剰投与の場合の患者の血液からメト トレキセートを除去する本発明の方法の能力を測定することであった。メトトレ キセートは分子量が４５５であり、ビタミン葉酸の類似体である。代謝拮抗物質 として作用するので、メトトレキセートはＤＮＡおよびＲＮＡ合成を抑制し、そ のため細胞増殖を減じる。腫瘍性疾患の治療に広範囲な臨床的適応を示し、そし てまた重症の手におえない乾欝にも使用される。これは主に腎臓の排泄作用によ って体から排出される。油断のならない反作用が、活性な細胞増殖が見られる全 ての組織において生じる。毒性作用は投与量および薬剤を排泄する体の能力に関 係する。骨肉腫の治療におけるように、他の抗癌剤と組み合わせて、非常に高投 与量のメトトレキセートを用いるとき、毒性作用を減じるために、ロイコポリン を救助方法にときどき使用する。

抗凝固薬としてＥＤＴＡを含有する１、７リツトルのウシの血液に、３８．７ｍ ｇのメトトレキセートを加えたところ、６４マイクロモル／リットルの最終血漿 濃度になった。次に、血液を本質的に実施例１に記載の装置で処理した。血液は １時間、２６０ｍ１／分の処理速度で処理した。血液試料を１０分間隔で取り、 そして血漿試料を４℃で遠心分離することによって血液試料からただちに得た。

上澄み試料を処理の開始時および終了時に吸収剤懸濁液から取った。血液および 上澄み試料をメトトレキセートの濃度について分析した。処理時間中の平均クリ アランスは７４．４ｍｌ／分であった。メトトレキセートの終了時の血漿濃度は ４．９マイクロモル／リットルであり、これは５５分で９２％の減少であった。

メトトレキセートの最終上澄み濃度は０．０２マイクロモル／リットルであった 。

従って、本発明の薬剤除去装置は、高投与量療法を用いたとき、または体が薬剤 を十分に速く追い出すことができないとき、メトトレキセート毒性を制限または 中和するためにロイコボリンに代わるものとして使用しうることが証明された。

実施例６ パルス療法　−シスプラチン 別の実験を行って、患者の体からシスプラチンを除去する本発明の方法の能力を 測定した。

シスプラチン（ブリストール・ラボラトリーズ社のブランチノール（商標））は 分子量が約３００の白金、塩化物およびアンモニアの重金属錯体である。単一静 脈内投与の後、シスプラチンは肝臓、腎臓、並びに大腸および小腸内に集中する 。シスプラチンの血漿レベルは２段階、で減衰する。初期の血漿半減期は２５− ４９分であり、分布後の血漿半減期は５８−７３時間である。これは高タンパク 結合（９０％）であり、主に尿中に排泄される。しかしながら、尿への排泄では 不十分であり、わずか２７−４３％のシスプラチンが投与後の初めの５日内に排 泄されるだけである。シスプラチンは転移性卵巣腫瘍（プレオマイシンおよびビ ンブラスチンと組み合わせて）、転移性卵巣腫瘍（ドキソルビシンと組み合わせ て）、進行した膀胱癌、非ホジキンスリンパ腫、並びに頭および首の癌に必要で あることが示されている。ひどい毒性は処置しに（い吐き気および嘔吐、蓄積性 の腎臓損傷および耳毒性（初めは可逆性の高周波聴力損失であるのが進行して永 久的な聴覚障害となる）に必要である。

主に炭の結合についての試験から、少なくとも５０−１００ｍｇのシスプラチン が１４０ｇの炭（実施例１の装置に用いられる炭の量）によって結合されると予 想され、炭粒子のまわりの液体（上澄み）中の遊離シスプラチンの濃度は５μｇ ／ｍ１未満であることが分かった。液相中の非結合薬剤濃度を低（維持しながら 、吸収剤がこの量の薬剤を結合する能力は、本発明の方法が薬剤がタンパク質に 高度に結合している血液から薬剤を効果的に除去するものであるならば、重要な 要件である。

血液についての試験において、メトトレキセートの代わりにシスプラチンを使用 する以外は実施例５を繰り返した。従って、十分なシスプラチンを１．７リツト ルのウシの血液に加えたところ（酸素圧および温度は一定）、最終シスプラチン 濃度は２８μｇ／ｍｌとなった。次に、血液を実施例１に記載の装置で２６０ｍ １／分の処理速度で処理した。処理時間は１時間であった。血液試料を１ｏ分間 隔で取り、そして血漿試料をこれから４℃で遠心分離することによって得た。

上澄み試料を処理の開始時および終了時に吸収剤懸濁液から取った。血液および 上澄み試料をシスプラチンの濃度について分析した（原子吸光分光分析による） 。

終了時の血漿濃度は４．２μｇ／リットルであり、これは１時間で８５％の減少 であった。終了時のシスプラチンの上澄み濃度は４．２μｇ／リットルであった 。

１時間の処理時間中の平均シスプラチンクリアランスは３９ｍ１／分であった。

従って、本発明の薬剤除去装置は、高投与量療法を用いたとき、シスプラチン毒 性を制限または中和するために使用しうることが証明された。

本発明を図面および前の記載で詳しく説明してきたが、これは説明のためのもの であり、特徴を限定するものではなく、好ましい具体例を示し説明したにすぎな いこと、および本発明の精神に含まれる変更が保護されることは熱論のことであ る。

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ＦＩＧＵＲＥ４ ＦＩＧＵＲＥ５ ＦＩＧＵＲＥ６ 透析器の周期的な圧力／容積変化

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．透析膜によって透析液側から分離されている血液側への血液流入口および血 液側からの血液流出口を有するプレート透析器の血液側に血液を通し、該プレー ト透析器はさらに該透析液側への透析液流入口および該透析液側からの透析液流 出口を有し、該透析膜は、該透析器の該透析液側への負圧および正圧の交互の変 化に応じて膨張したり、圧縮されたりするようにしなやかに形成されており；そ して吸収剤懸濁液を該透析液側に通して、膜を通り抜ける血液中の毒素を透析す ることを含んでなる、長時間にわたって血液から毒素を効果的にかつ一貫して除 去する、血液の体外処理方法であって：該輸送工程は該透析液側へ負圧および正 正を交互に加えることによって生じ、その結果、該膜を膨張および収縮し、そし て吸収剤懸濁液を撹拌して沈降するのを防止し、そして膜を通り抜ける化学勾配 を維持し、同時にまた、該血液側から該透析液側への正圧勾配を維持し；そして 該透析液側に接続したおよび透析液の蓄積および追い出しを交互に操作しうるア キュムレータ溜めによって、正圧および負圧が加えられる、上記の方法。
2. ２．吸収剤懸濁液が粉末活性炭を含有する水性懸濁液である、請求項１の方法。
3. ３．炭の平均粒径が約７５ミクロン未満である、請求項２の方法。
4. ４．吸収剤懸濁液がさらに陽イオン交換体よりなる、請求項３の方法。
5. ５．吸収剤懸濁液がさらにポリビニルピロリドンおよびポリオール流動性誘導剤 を含んでなる、請求項３の方法。
6. ６．吸収剤懸濁液がさらにポリビニルピロリドンおよびポリオール流動性誘導剤 を含んでなる、請求項４の方法。
7. ７．該処理が肝不全の患者の血液を処理するものである、請求項３の方法。
8. ８．該処理が薬剤過剰投与の患者の血液を処理するものである、請求項３の方法 。
9. ９．該処理が肝不全の患者の血液を処理するものである、請求項４の方法。
10. １０．該処理が薬剤過剰投与の患者の血液を処理するものである、請求項４の方 法。
11. １１．該処理が肝不全の患者の血液を処理するものである、請求項５の方法。
12. １２．該処理が薬剤過剰投与の患者の血液を処理するものである、請求項５の方 法。
13. １３．さらにある投与量の治療薬を患者に投与する工程を含み、該処理が治療薬 の投与後に該患者の血液を処理するものであり、かつ該治療薬の除去に有効であ る、請求項３の方法。
14. １４．透析膜によって透析液側から分離されている血液側への血液流入口および 血液側からの血液流出口を有するプレート透析器、該プレート透析器はさらに該 透析液側への透析液流入口および該透析液側からの透析液流出口を有し、該透析 膜は、該透析器の該透析液側への負圧および正圧の交互の変化に応じて膨張した り、圧縮されたりするようにしなやかに形成されている；一般に該透析液流入口 から該透析液流出口への方向に該透析器の該透析液側に透析液を循環させる透析 液循環手段；透析液の蓄積および追い出しを交互に行って、該透析器の該透析液 側に正圧および負圧を交互に加え、そしてこれによって該透析器の該血液側から 該透析液側への正圧勾配を維持しながら透析膜の膨張および収縮を生じるように 操作しうるアキュムレータ溜めを含む、該透析液循環手段、該透析器の該透析液 側に正圧および負圧を交互に加えることにより生じる透析膜の膨張および収縮に よって動く、一般に該血液流入口から該血液流出口ヘの方向に該透析器の該血液 側に血液を循環させる血液循環手段、を含んでなる透析装置。
15. １５．該透析液循環手段が透析液流入口につながる透析液貯蔵溜めを含み；そし て該アキュムレータ溜めが該透析液流出口と該透析液貯蔵溜めとの間に位置する 、請求項１４の透析装置。
16. １６．透析液が該透析液貯蔵溜めへ流れるようにする一方向バルブが、該透析液 を蓄積する溜めと該透析液貯蔵溜めとの間に位置し、その結果、該蓄積溜めから 追い出された透析液が、一部該透析器の該透析液側にそして一部該貯蔵溜めに移 動する、請求項１５の透析装置。
17. １７．該アキュムレータ溜めが、透析液が該容器に蓄積される最高レベルより上 に位置する出入り口を有する容器よりなり、この出入り口を通して負圧および正 圧を交互に加えて透析液の容器へのおよび容器からの蓄積および追い出しを引き 起こすことができる、請求項１６の透析装置。
18. １８．さらに、該出入り口に正圧および負圧を交互に加えるための手段を含む、 請求項１７の透析装置。
19. １９．該透析液および該血液の向流を招くのに適した、請求項１８の透析装置。
20. ２０．透析液貯蔵溜め： 該透析液貯蔵溜めを該透析器の該透析液流入口に流動的に接続するための第１の 導管手段： 該透析液貯蔵溜めを該透析器の該透析液流出口に流動的に接続するための第２の 導管手段； 吸収剤溜めに向かってのみ流れるようにするための核第２の導管手段中の一方向 バルブ を含み、そして該アキュムレータ溜めを、該一方向バルブと該透析器の該透析液 流出口との間の第２導管手段に流動的に接続し、その結果、該蓄積溜めから追い 出された該透析液を一部は該透析器の透析液に戻し、そして一部は該貯蔵溜めに 移す、請求項１４の透析装置。
21. ２１．該透析液貯蔵溜めが乾燥材料を含み、これに水を加えると透析液吸収剤懸 濁液をつくることができる、請求項２０の透析装置。