JPH07505621A - 外科手術中における腫瘍組織の検出および探知法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 外科手術中における腫瘍組織の検出および探知性本発明は、生きている温血動物 類体内の腫瘍組織を外科手術中に検出および探知する方法、該動物類の放射性誘 導（ｒａｄｉｏｇｕｉｄｅｄ）外科手術法、および後者の手術法で用いられる放 射性医薬組成物に関する。本発明は、更に、該組成物に使用するための標識ペプ チド化合物および該組成物を製造するキットに関する。

腫瘍、特に悪性腫瘍の位置を正確に知ることは、一般に、最も重要な臨床的チャ レンジの１つとして残っている。かかる腫瘍またはそれらの転移は、しばしば極 度に小さく　（＜　１ｃ＋ｍ）　、そしてこの小さいサイズのため、常法のイメ ージング技術を用いるのでは、それらの検出も識別も容品に出来るものではない 。腫瘍選択性イメージング剤と組み合わせた５ＰＥＣＴ獲得技術（ａｃｑｕｉｓ ｉｔｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）のような進んだイメージング技術を以てし ても、たいていの場合、バッククラランド活性が妨害して正確なイメージ解釈を 困難にするため、病巣全てを表すのは不可能である。特に、腹部域では、常法の イメージング法を用いて良性腫瘍と悪性腫瘍を区別するのは、たいてい困難であ る。このような腫瘍のサブグループの例として、ホルモン類を生成する胃腸膵性 腫瘍があり、時折、生命を脅かす症候、例えば、大量の下痢を引き起こすことが ある。こういった場合に取られる自明の治療は、これらの腫瘍を外科的に取り除 くことである。しかしながら、たいてい、腫瘍のサイズが小さいので、イメージ ング技術は、病巣を正確に探知すると言う点で、信頼できないものとなり、その 一方で、外科医が腫瘍を素早（見付けることは簡単に出来るものではなく、さら には、手術で病巣全てが除去されるとは限らないのも事実である。

比較的新しい技術は、外科的助力を提供するものである。ガンマ検出プローブ、 例えば、ネオプローブ（登録商標）は、非常に少量のガンマ放射線源を検出する のに用いられ得る。放射標識物質を非経口的に投与した後、外科医は、外科手術 中にこのプローブを用いて、この物質の取り込みが起こった病巣を見付けること が出来る。Ｅ、Ｗ、マーチンとその協力者は、この新しい技術を研究している： 例えば、アメリカン・ジャーナル・オブ・サージエリ−１１５６巻、１９８８年 、３８６−３９２頁９アンチボデイー・イムノコンンユゲーツ・アンド・ラジオ ファ−マノ二ティカルズ、４巻、１９９１年、３３９−３５８頁。これらの研究 は、低エネルギーガンマ光子放出因子（ａ　ｌｏｗ−ｅｎｅｒｇｙ　ｇａｍｍａ 　ｐｈｏｔｏｎ　ｅＩＩｉｔｔｏｒ）であるヨウ素−１２５で標識した、抗体ま たは抗体フラグメントが、この技術で用いられる物質として有望なことを観察し た。彼らは、この技術が結腸直腸癌の８０％を首尾よく標的化することが出来、 結腸癌を含む外科手術例の２０％で、腹部におけるオカルト腫瘍（ｏｃｃｕｌｔ 　ｔｕｍｏｕｒｓ）を検出することが出来ると指摘している。診断上のこのよう な改良は、特に認識または触診することが出来ないような＠瘍および転移におい て、外科医が腫瘍沈積物（ｔｕｍｏｕｒ　ｄｅｐｏｓｉｔｓ）をより良（切除出 来るようにし、従って、癌患者を治療する可能性に貢献すると一般には認識され ているが、この技術の結果は、依然満足の行くものではない。知られている放射 標識物質は、一般に、不十分にしか選択的に腫瘍に取り込まれず、特に、血液ク リアランスが十分に迅速でないため、バックグラウンド対腫瘍比が、たいてい、 正確な検出目的に不十分である。

本発明の目的は、より良（、かつより高い選択性で腫瘍に取り込まれ、そして非 常に早い血液クリアランスを示す放射標識物質を用いる二とにより、生きている 温血動物類体内の腫瘍組織を外科手術中に検出および探知する方法を提供するこ とである。

この目的は、本発明に従い、上記した方法により、（ａ）低エネルギーガンマ光 子放出放射性核種で標識したペプチド化合物であって、下記の群：（ｉ）Ｊ択的 ニューロキニンルセプター親和性を有し、一般式式中、記号ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよ びｑは全て１であるか、または記号ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑの一つ以外は全て１ で、残りの記号がＯであり。

Ｒ１は、水素原子またはＣ，−Ｃ４アルキルカルボニル基であり；Ｒ２は、カル バモイル基、カルボキシ基、Ｃｌ−０４アルコキンカルボニル基、ヒドロキシメ チル基、またはＣＩ　Ｃ４アルコキノメチル基であり。

Ａ１は、Ａｒｇ、　Ｇｌｙまたは５−オキソ−Ｐｒｏ　（ｐＧｌｕ）であり；Ａ ２は、Ｐｒｏまたはβ−Ａｌａであり：Ａ、は、ＬｙｓまたはＡｓｐであり： Ａ４は、Ｇｉｎ、　Ａｓｎまたは５−オキソ−Ｐｒｏであり。

Ａ、は、Ｇｉｎ、　Ｌｙｓ、　Ａｒｇ、　Ｎ−アンル化Ａｒｇまたは５−オキソ −Ｐｒｏであるか；またはＡ５はＡ３と共にンスチン部分を形成し。

Ａ６は、ＰｈｅまたはＴｙｒであり。

Ａ７は、Ｇｌｙ、　ＳａｒまたはＰｒｏであり。

Ａ８は、ＬｅｕまたはＰｒｏであり、およびＲ６は、直鎮状または分枝状Ｃ２− Ｃ，アルキル基であり、この基は、間にチす、スルフィニルまたはスルホニルが 入っていてもよい：を有するペプチド類 およびそれらのＴ　ｙｒ’誘導体類。

（ｉｉ）選択的ソマトスタチンレセプター親和性を有し、一般式式中、Ｒ２およ びＲ２は、上記と同じ意味であり、Ｂ１およびＢ、は、それぞれ独立して、Ｐｈ ｅ、ＭｅＰｈｅ、ＥｔＰｈｅ、ＴｙｒＳＴｒｐおよびＮａｌであり、 Ｂ、は、ＬｙｓまたはＭｅＬｙｓであり、Ｂ４は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、 およびＲ１は１−ヒドロキシエチル基またはインドール−３−イルメチル基であ る：を有するペプチド類 およびそれらのＴｙｒｏｔＪ、導体類；および （ｉｉｉ）サイトカイン類、成長因子類およびホルモン類、並びにそれらの誘導 体類および類似体類から選択されるペプチド類：から選択されるペプチドから誘 導される標識したペプチド化合物を、ガンマ検出プローブにより検出するのに充 分な量、含んで成る医薬組成物を該動物類に非経口的に投与すること、 および、次いで（ｂ）活性物質を腫瘍組織内に取り込ませた後、および血液放射 性のクリアランス後、ガンマ検出プローブを用いて、該動物類をその生体内の適 切な領域で放射性免疫検出技術にかけること、から成る方法により、達成するこ とが出来る。

上記、本発明の説明において、記号Ｎａｌは、ナフチルアラニル基を意味し、Ｓ ａｒは、サルコ／ル基を意味する。

置換基Ｒ６の適切な例は、（ＣＨ２）ｚＳ（０）−ＣＨｓで、Ｓが０、ｌまたは ２であるもの、およびＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。

サイトカイン類の適切な例は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、特に、ＴＮＦ−α、イ ンターロイキン類（ＩＬ）、特にＩＬ−１、ＩＬ−２、ｒＬ−４、ＩＬ−５およ びＩＬ−６およびインターフェロン類である。

成長因子類の適切な例は、表皮成長因子（ＥＧＦ）　、インシュリン様成長因子 （ＩＧＦ）、特にＩＧＦ−１（ソマテジンＣ）およびＩＧＦ−ＩＩ、ボンベシン 、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、特にＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β、血小板誘導 成長因子、繊維芽細胞成長因子および神経発育因子である。

ホルモン類の適切な例は、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ガストリ ン、ガストリン放出ペプチド、アンギオテンンン、甲状腺刺激ホルモン、血管作 動性腸管ポリペプチド、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、イン シュリン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）　、特に、α−ＭＳＨ（メラニン 細胞刺激ホルモン）およびγ−（メチルスルホニル）−Ｌ−α−アミノブチリル −Ｌ−α−グルタミル−し−ヒスチジル−し−フェニルアラニル−Ｄ−リジル− し−フェニルアラニン、コレンストキニン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン （ＣＲＨ）　、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＲＨ）　、アルギニンおよびリシ ンバソブレッンン、オキシトシン、グルカゴン、セクレチン、副甲状腺ホルモン （ＰＴＨ）およびＰＴＨ関連ペプチドである。

上記本発明の方法を使用することにより、事実止金ての悪性腫瘍を検出および探 知することが出来、良性組織と区別することが出来る。何故ならば、これらの腫 瘍は、実質的に上記ペプチド化合物を結合させる多数のレセプターを含有してい るからである。

上記定義したペプチド類は、少なくとも１つはＤ−配置をもつ、アミノ酸で構成 されている。当該ペプチド類は、また、天然のアミド結合、即ち、−Ｃｏ−ＮＨ −結合に加えて、いわゆる偽ペプチド結合、即ち、−ＣＨ２−ＮＨ−結合を含有 することが出来る。

従来のイメージング技術による外部イメージング用標識ペプチド化合物であり、 また結果として、本目的に適した放射性同位体、例えば、Ｇａ−６７、Ｉｎ−１ １１およびＴｃ−９９ａ＋で標識されたペプチド化合物は、文献に記載されてい る。この方法で標識され、上記（ｉ）で述べたペプチド類から誘導するペプチド 化合物類は、出願前未公開の本出願人によるヨーロッパ特許出願９１２００９５ ５．２号の対象である。上記（１１）および（ｉｉｉ）で述べたペプチド類から 誘導する同等に標識したペプチド化合物類は、公開された国際特許出願Ｗ○９０ １０６９４９およびＷ０９１１０１１４４から、それぞれ知られている。

上記で示したように用い得る、（１）のペプチド類の適切な例は。

（１）　Ｈ−Ａ＋ｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈ ｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ・Ｍｅ＋−ＮＨ，（サブスタンスＰ）、（２）　ｌ−１−Ａ ＋ｇ−Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ・Ｇｌｎ・Ｐｈａ・Ｐｈｅ−Ｓａｒ−Ｌ ｅｕ−ＭｅｔｆＯ，Ｉ−ＮＨ，、（３）　Ｈ４−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ、Ｐｈ ｆ”Ｐｈｅ４ａＴ−ＬＪｕ−Ｍｅ（（０，１−ＮＨ，、（４）　Ｈ・Ａ＋ｇ−Ｐ ｃｏ−Ｌｙｓ・Ｐｒｏ−ＧＩｎ・Ｇｌｎ−Ｐｈｅ・Ｔｙｒ−Ｇｌｙ・Ｌｅｕ−Ｍ ｅ＋・ＮＨ、、およびそれらのＴｙｒ０誘導体類である。

上記で示したように用い得る、（］ｌ）のペプチド類の適切な例はおよびそれら のＴｙｒ’誘導体類である。

上記で示したように用い得る、（ｉｉｉ）のペプチド類の適切な例は：ＥＧＦ、 ＴＧＦ−α、ガストリン、ボンベノンおよびこれらのペプチド類の誘導体類であ る。

本発明の方法において用いるペプチド化合物類に対する標識として用い得る、適 切な低エネルギーガンマ光子放出放射性核種は、最大的８０ｋｅＶのガンマエネ ルギーを有するべきである。かかる、放射性核種を、外科医により扱われ、かつ 、放出されるガンマ放射線を記録することを目的とするガンマ検出ミクロプロー ブにうまく合わせる。このような手で扱うミクロプローブ、例えば、ネオプロー ブ１０００　（登録商標）は、現今、小型テルル化カドミウム結晶検出器を備え ている。

このような検出器は、最適検出特性のために、約３Ｏ−８０ｋｅＶの範囲のガン マエネルギーを必要とする。エネルギーが高くなると、過度の散乱（ｓｃａｔｔ ｅｒｉｎｇ）を引き起こすため、検出の正確さががなり減少してしまう。標識ペ プチドが腫瘍組織に取り込まれた後、妨害バックグラウンド活性を避けるための 血液放射性のクリアランスの後、手術中に、そのガンマ検出プローブを使用すれ ば、外科医は、小サイズの腫瘍を見落としていないとの確信をもって手術するこ とが出来るのである。うまく調節した標識は、手で扱うミクロプローブの助けに より、外科医が小さい腫瘍を正確に検出および探知するのを可能にし、外科処置 を誘導するものである。上記ペプチド化合物類を標識するのに適切な放射性核種 の例は、ｒ−１２５、Ａｓ−７３，５ｂ−１１９、Ｃｓ−１３１、Ｄｙ−１５９ 、Ｗ−１８１、Ｈｇ−１９７である。

望ましい放射性同位体は、ペプチド分子にしっかりと結合させ、生きている動物 に投与した後この標識力”３＋き離される可能性が低減されたものとすべきであ る。

該ペプチドは、望ましい同位体で直接に、または間接的、即ち、いわゆるリンカ −を介して、標識することが出来る。直接標識化は、例えば、ハロゲン原子また は放射性ハロゲン原子、例えば、ヨウ素−１２５を、ペプチド中に存在する活性 化芳香族基（例えば、チロシルまたはイミダゾリル）に導入することにより、そ れ自体知られている方法でペプチド分子内に導入し、所望ならば、次いでｌ−１ ２５で交換することにより、実行することが出来る。チロノンやヒスチジンは、 もしペプチド分子内に存在すれば、容易に（散財性）ハロゲン置換を可能とする 、適切なアミノ酸類である。しかしながら、標識操作は、たいてい、該ペプチド のアミノ基、好ましくは末端アミノ基と反応する能力があり、該放射性同位体と 結合するための官能基を有する適切なリンカ−を介して行われる。適切なリンカ −を用いることにより、望ましい同位体を、一般により良く、ペプチド分子内に 導入することが出来る。リンカ−をペプチド分子の末端アミノ基に結合させて、 このペプチドの生物学的特性への影響を出来るだけ少なくすることは、有利であ る。

金属放射性核種でペプチドを標識するのに適切なリンカ−類は、下記に詳細に記 載している。

ペプチドをｌ−１２５で標識するのに適切なリンカ−は、チロノンから、または ポルトン−ハンター（Ｂｏｌｔｏｎ−１１ｕｎｔｅｒ）試薬、即ち、Ｎ−スクシ ンイミジル−３−（４−ヒドロキシ−３−ハロ＊フェニル）プロピオネートで、 ハロ＊はヨウ素−１２５を意味するものから誘導される。しかしながら、好まし くは、ペプチドを最初にチロノン、または”ハロ剥奪”ポルトン−ハンター試薬 、即ち、Ｎ−スクシンイミジル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネー トと反応させ、その後、そうして得られた誘導化ペプチドを、適切な反応により 、望ましいハロゲン放射性同位体で置換する。より簡便な反応経路である後者を 用いても、前者の方法を採用しても、いずれによっても、ペプチドを、その生物 学的特性に影響を与えること無く、所望の放射性ハロゲン同位体で標識すること が出来る。

上記放射性ヨウ素化反応は、好ましくは、クロマチンＴまたはヨウドゲンなどの ハライド−酸化試薬の影響下、問題のペプチドを１−１２５に由来するアルカリ 金属放射性核種の溶液と反応させることにより行われる。あるいは、上記置換反 応は、例えば、ヨーロッパ特許１６５６３０号に記載のように、非放射性ハロゲ ン化物で行うことも出来、その場合はその後放射性ハロゲンとのハロゲン交換を 行って実施することも出来る。

一般に、本発明の方法を用いることにより検出および探知出来る、腫瘍および転 移は、周辺の良性組織にしっかりと結合している小さい柔組織腫瘍である。この ため、かかる腫瘍を見付けても、それらを外科的に除去するのは、たいてい困難 である。本発明の別の目的は、かかる腫瘍組織の治療的処置を容易にし、その結 果、放射性誘導外科手術を改良することにある。

本発明の特別の利点は、検出と改良治療法を組み合わせたことである。それ故、 本発明は、また特に、生きている温血動物類の放射性誘導外科手術法に関連する ものである。その方法は、既に記載した、腫瘍組織の検出および探知を目的とす る方法に加えて、（ｉ）該動物類に、上記で定義した、十分に高い比活性（ｓｐ ｅｃｉｆｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を持ち、粒子放射線を放出する同位体、好ま しくは、シュバイガー等（第６回、インターナショナル・ンンポンウム・オブ・ ラジオファーマンニーティカル・ケミストリー、１９８６年ボストン、ペーパー ・ナンバー１４９）またはポルカート等（ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メデ ィノン、１９９１年、３２（１）巻、１７４−１８５頁）にレビューされている 、例えば、Ｐ−３２，５−３５、Ａｓ−７７、Ｙ−９０、Ｒｈ−１０５、Ａｇ− １１１，５ｎ−１２１、Ｔｅ−１２７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ａｕ−１ ９８、Ａｕ−１９９から成る群から選択される放射性核種、および粒子放射線を 放出するランタニド群の放射性核種のような放射性核種から成る群から選択され る同位体、で標識したペプチドから誘導されるペプチド化合物を、腫瘍組織を少 なくとも部分的に壊死させるのに十分な量、含んでなる医薬組成物を非経口的に 投与すること、および次いで（ｉｉ）活性物質を腫瘍組織に取り込ませ、該組織 に少なくとも部分的に壊死を引き起こした後、該動物類を外科的処置にかけるこ とから成る。

最後に述べたランクニド放射性核種の適切な例は、Ｐｒ−１４２、Ｐｒ−１４３ 、Ｐｍ−１４９、Ｐｍ−１５１、Ｓｍ−１５３、Ｇｄ−１５９、Ｔｂ−１６１、 Ｄｙ−１６５、Ｈａ−１６６、Ｅｒ−１６９、Ｔｍ−１７２、Ｙｂ−１６９、Ｙ ｂ−１７５およびＬｕ−１７７である。

上記同位体類は、治療用目的に有用で、あるのに十分な粒子放出性を持つことか ら、注射した用量は、問題の腫瘍組織に取り込まれて、少なくとも腫瘍細胞を部 分的に壊死させるため、細胞死滅効果を有する。このことは、外科医が、外科手 術中、切除によりこれらの腫瘍を一層容易に除去出来るようにする。総括的な結 果は、最適な使用が、検出と治療のこの組み合わせで構成されているという、処 置スケジュールであると言って良い。“検出する（ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ）”ペプ チド化合物を腫瘍組織に取り込ませた後、ガンマ放出が、ミクロプローブととも にこれらの組織の正確な検出を可能にする。しかしながら、これらの組織は、上 記粒子放射線放出同位体類の１つで標識されたペプチド化合物の取り込みにより 生じる粒子放射線により、既に“攻撃”されている。従って、これらの悪性組織 の外科的処置、即ち、既に少なくとも部分的に壊死した組織の切除は、非常に促 進されることになる。

上記の低エネルギーガンマ光子放出放射性核種および粒子放射線放出同位体で標 識されたペプチド化合物から成る、同じ医薬組成物を検出と治療の両方に用いる ことは、有利である。この方法において、即ち、出発物質として全く同じペプチ ドを用いることにより、外科医は、除去すべき腫瘍組織に対する特異的親和性が 、治療剤に対するものと、診断剤に対するものとで正確に同じであると確信する ことが出来る。

驚いたことに、ある種のランタニド放射性核種が、同時に両機能を発揮させるの に非常に適している、即ち、検出のための適切なガンマエネルギーを持ち、腫瘍 細胞を壊死させるのに十分な粒子放射線放出効果を持つことを見い出した。これ ら両機能を１つのおよび同じ放射性核種に組み合わせることにより、腫瘍細胞に おける取り込みが、意図する両方の効果に対して最適であることが、保証される 。この点で、テルビウム−１６１（Ｔｂ−１６１）は、抜群に適している。この ランタニド放射性核種は、ミクロプローブ検出に対して最適な、即ち、２５−７ ４ｋｅ■の範囲のガンマエネルギーと、腫瘍細胞の治療的処置に適した、即ち、 ２５０５９０ｋｅＶの範囲のベータ放出を合わせ持っている。加えて、テルビウ ム−１６１の半減期は、意図する目的に非常に適切で、即ち、６．９１日である 。このことは、注射後充分に長期間経過し、血液放射性のクリアランスが充分に 完了するので、腫瘍組織の正確な検出が可能であり、一方、同時に悪性組繊細胞 の壊死が充分に進み、検出された腫瘍を容易に切除出来るようになることを意味 している。

最後に、この好ましいランタニド放射性核種は、容易に入手可能であり、核反応 器の中で、高度に豊富化したがトリニウムＧｄ−１６０を放射することにより、 キャリアーなしで製造することが出来る。

好ましくは、検出目的の、または検出および治療の両目的の本発明の方法で用い る標識ペプチド化合物は、直接またはスペース形成基（ｓｐａｃｉｎｇ　ｇｒｏ ｕｐ）を介して、キレート性基（ｃｈｅｌａｔｉｎＨＨｇｒｏｕｐ）を供給され る。このキレート性基は、アミド結合により、該ペプチドのアミノ基と結合する もので、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）　、ノエチレントリアミンベ ンタ酢酸（ＤＴＰＡ）　、エチレングリコール−Ｏ７○゛−ビス（２−アミノエ チル）　−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）　、Ｎ、Ｎ−ビス（ヒ ドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ。

Ｎ゛−ノ酢酸（ＨＢ　Ｅ　Ｄ）、トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸（ＴＴＨ Ａ）、１、４．７．１０−テトラアザンクロドデヵンーＮ、Ｎ’、Ｎ１．Ｎ”° −テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）　、１．４．８．１１−テトラアザツクロチトラデカ ン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ１．Ｎ”’−テトラ酢酸（ＴＥＴＡ）　、１．２−ジアミノン クロヘキサンテトラ酢酸（ＤＣＴＡ）　、置換ＤＴＰＡ、置換ＥＤＴＡから誘導 されるが、または一般式式中、Ｒは、分枝状または非分枝状の、所望により置換 されたヒドロカルビルラジカルであって、Ｎ１０およびＳから選択される１また はそれ以上のへテロ原子および／または１つまたはそれ以上のＮＨ基が間に挟ま れていてもよく、またＹは、ペプチドのアミノ基と反応すること力咄来、好まし くは、カルボニル、カルボイミドイル、Ｎ　（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキルカルボイミ ドイル、Ｎ−ヒドロキシカルボイミドイルおよびＮ　（Ｃ＋　Ｃｇ）アルコキン カルボイミドイルから選択されるものてあり。

さらに 式中、該所望により存在する、スペース形成基は、一般式式中、Ｒ３は、ｃ、Ｃ ＩＧアルキレン基、Ｃｏ　Ｃｏｏアルキリデン基、またはＣ１−〇Ｉｏアルケニ レン基であり、Ｘは、チオカルボニル基またはメチルカルボニル基である で示される化合物から誘導されるものである。

一般式ＩＩＩの適切なキレート剤の例は、非置換または置換２−イミノチオラン 類および２−イミノチアノクロヘキサン類、特に２−イミノ−４−メルカプトメ チルチオランである。

上記、キレート性基を与えられた、好ましいペプチド化合物は、非常に迅速なり リアランスを示すことが認められた。これは、大きな利点であり、何故ならば、 この好ましいペプチド化合物を使用すると、標識後もし医薬的考慮から必要とさ れるならば、外科手術を投与後非常に短時間にすることができるからである。

本発明は、更に、上記の放射性誘導外科手術法に用いる放射性医薬組成物に関し 、その組成物は、医薬的に許容され得るキャリアーと、所望ならば、少なくとも １種の医薬的に許容され得るアジュバントとに加えて、活性物質として、前記し た低エネルギーガンマ光子放出放射性核種および粒子放射線放出同位体で標識さ れたペプチド化合物を含んで成るものである。所望ならば、例えば、医薬的に許 容され得る液体キャリアー材料を加えることにより、該組成物を非経口投与に一 層適した形態にすることが出来る。非経口投与には、溶液は勿論滅菌された状態 であるべきである。

上記組成物は、好ましくは、活性物質として、上記定義したように、キレート性 基を与えられたペプチド化合物を含んで成り、該キレート性基は、金属放射性核 種をキレートするものである。ランタニド群の好ましい放射性核種は、上記アミ ノ酢酸ベースのキレート剤てキレート化されるのに優れた特性をもっており、従 って、ペプチド化合物のキレート性基との良好かつ安定な結合が保証される。

このキレート化反応または錯体形成反応では、適切な酸、例えば、無機酸または 酢酸との塩の形でペプチド化合物を含んで成るキレート性基に、放射性同位体を 供給する。錯体形成反応は、一般に、簡単な方法、かつペプチドに有害でない条 件下で、行うことが出来る。

本発明は、更に、上記組成物中の有効成分として用いる標識ペプチド化合物に関 し、該ペプチド化合物は、内分泌的に活性な腫瘍に対する選択的親和性を持ち、 前記定義した低エネルギーガンマ光子放出放射性核種および粒子放射線放出同位 体、好ましくは、前記定義した放射線特性を持つ適切なランタニド放射性核種で 標識されている。

本発明は、最後に、放射性医薬組成物を調製する、いわゆるコールド・キット（ ｃｏｌｄ　ｋｉｔ）に関し、それは、（ｉ）上記定義したキレート性基を与えら れたペプチドであって、所望ならば、その物質に不活性の医薬的に許容され得る キャリアーおよび／または成形剤（類）（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ （ｓ））および／またはアジュバント（類）を加えたもの、（１１）上記定義し た放射線特性を持つ、ランタニド放射性核種の塩溶液、および（ｉｉｉ）キット 中に存在する成分を反応させるための処方を定めた使用説明書を含んで成る。

上記のようなキットを使用者に届けることが出来る。臨床病院または実験室にお いて、使用者は、自分で容易にキレート化ペプチドをランタニド放射性核種で標 識出来る。標識操作は、簡単で、かつ複雑な処理を必要としないため、使用者は 、自分の自由な才覚により、キット成分から標識組成物を調製出来る。放射性核 種は、キット内で限られた貯蔵寿命を持つ唯一の成分である。それ故に、所望な らば、ランクニド放射性核種を別に配達して、その寿命満了後取り換えることも 出来る。

ここで、本発明を、下記の特定の実施例を参照して、より詳細に説明する。

実施例Ｉ Ａ、ＤＴＰＡ−オクトレオチドキットの調製酢酸ナトリウム緩衝液をベースとし て、最終組成、バイアル当たり３．８９ｍｇ酢酸ナトリウム ０．０２９ｍｇ酢酸 １０ｇｇＤＴＰＡ−オクトレオチド で処方されたＤＴＰＡ−オクトレオチドキソトが、下記のようにして調製される 。

まず第一に、下記の溶液を作成する。

−酢酸溶液０．０６Ｍ、氷酢酸３５．９ｍｇを水１００．０Ｉｎｌに希釈するこ とによる −　酢酸ナトリウム溶液０．２８６Ｍ、酢酸ナトリウム３Ｈ２０３，８９ｇを水 １００ｍ１に溶解することによる。

キットを処方するために、ＤＴＰＡ−オクトレオチド０．５ｍｇを酢酸溶液４ｍ ｌに溶解し、酢酸ナトリウム溶液５１Ｎ１を加える。

この混合物に、水１６ｍ１を加えて、最終溶液２５＋０１にし、これを続いて、 ０゜２２μバクテリア・フィルターで濾過する。次に濾液をバイアル当たりＱ、 ５ｍｌずつ分配し、バイアルを凍結乾燥する。最終凍結乾燥製品を４℃で貯蔵す る。

同様にして、２．５１ＮｇＤＴＰＡ−オクトレオチドから始めて、バイアル当た り５０ｇｇＤＴＰＡ−オクトレオチドを含有するキットも調製した。

Ｂ、　Ｔｂ−１６１溶液の調製 豊富化した（９８１％）１６０　Ｇｄ２ｅｓ　２ｍｇに核反応器内で４８時間、 熱ニュートロン流２　Ｘ　１０　”　ｎ／ｃｍ２秒を放射する。

およそ３０時間冷却後、試料を直接、照射石英アンプル（ｔｈｅ　１ｒｒａｄｉ ａｔｉｏｎ　ｑｕａｒｔｚ　ａｍｐｏｕｌｅ）中で、暖かい（７０℃）ＩＯＮ　 ＨＣｌ１ｍ１の２部に溶解し、溶液を２０ｍ１の石英ビーカーに移し、洗浄水１ １１の３部と合わせた。溶液を乾燥するまで２回、ＩＯＮ　ＨＣｌと共に蒸発さ せ、乾燥残渣を０．０２ＮＨＣ１数ｍｌに取り、０．０２Ｎ　ＨＣｌで１０ｍ１ まで希釈する。照射収量（Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｙｉｅｌｄ）は、約ｌ　ｌ 、　５ｍＣ１Ｔｂ−１６１である。

Ｔｂ−１６１を分離するため、０．０２ＮＨＣ１中Ｇｄ／Ｔｂ貯蔵溶液５＋＋１ を乾燥するまで蒸発させ、０．０２Ｎ　ＨＣｌ　２００μｍに取る。この溶液を ＳＣＸ／＜イオラド（登録商標）５０　Ｗ−Ｘ８．２００−４００メツシユ、Ｎ Ｈ４”型の０．８×１２Ｃ１１カラムに充填する。溶離剤として、α−ヒドロキ シイソ酪酸の０，２Ｍ溶液を用い、アンモニアでｐＨ４，１に調整する。溶出液 １ｍｌの画分を、放射性核種同定のために集めた。Ｔｂ−１６１を含有する集め 合わせた両分をＭＣＩで０．５Ｎにし、バイオラド（登録商標）５０Ｗ−Ｘ８、 Ｈｌの第２の小さＵカラムに流す。次に、充填したカラムを０．５Ｎおよび１． ５Ｎ　ＨＣＩで、続いて水で洗浄し、過剰のα−ヒドロキシイソ酪酸を除く。Ｔ ｂ−１６１は、最終的に６Ｎ　ＨＣＩでカラムから取り出す。取り出し溶液（ｔ ｈｅ　５ｔｒｉｐ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）を再度、乾燥するまで蒸発させる、残渣 を０．００１　Ｎ　ＭＣＩ　（４ｍｌ）に取り、分析および標識実験に用いる。

分析・ ７分光測定法（ＮＤ６６　７分光測定器Ｇａ／Ｌｉ検出器）により測定した放射 性核種純度、実質１００％：他に検出された放射性核種は無Ｌ１゜放射化学純度 薄層クロマトグラフィー−ＩＴＬ　ＳＧ　（ゲルマン）−７’レート、上行性（ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ）　、溶媒、１Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ５゜結果：前部に単一 ピーク、９８．９％Ｔｂ−１６１活性。

Ｃ，Ｔｂ−１６１によるＤＴＰＡ−オクトレオチドキ・ソトの標識実施例１に従 い調製された、１０または５０ｇｇＤＴＰＡ−オクトレオチドを含有する、ＤＴ ＰＡ−オクトレオチドのキット幾つかを、実施例Ｂで得られたＴｂ−１６１溶液 ０．５ｍｌを加えることにより、標識する。混合物を室温で３０分間インキュベ ートする。

分析。

上記のＩＴＬＣ Ｔｂ−１６１−ＤＴＰＡ−オクトレオチド　Ｒｆ　約１５−０．６遊離のＴｂ− １６１Ｒｆ　約１９−１．０加水分解したＴｂ−１６１Ｒｆ　約０．０−０．　 ＩＨＰＬＣ：カラム、μポンドパック（登録商標）Ｃ１８Ｉｏｎ、３．９Ｘ３０ ０ｍｍ 溶離剤、０．０７Ｍ酢酸緩衝液、ｐＨ５，５（ａ）、１００％ＭｅＯＨ（ｂ）、 ａとｂを６：４ｖ／ｖの比率で混合した。

勾配　２０分でｂ　４０−８０％ 操作　流速１ｍ１／分、温度３５℃ 検出：二元的（Ｄｕａｌ）　、ＮａＩクリスタル、２８０ｎｍのＵＶ検出器標識 実験の結果：（Ｔｂ−１６１活性を付加してから分析するまでの間の時間間隔） ＬＹ＝標識収率（ｌａｖｅｌｌｉｎｇ　ｙｉｅｌｄ）時間（ｈ）　ＬＹｌｏｉｌ ｇ　ＬＹ５０μ本０．５　’　３３％　〉９２％ ３　４６％　ン９２％ ２４　７８．４％　〉９３％ ２４時間で添加した、血清（ウシ）での攻撃実験４８　７６．４％　〉９５％ ネ遊離のＴｂ−１６１は、ＤＴＰＡ−オクトレオチド５０μｇを含有するいずれ のキットにも検出されなかった。

放射化学純度−３時間で５０μｇ−ＨＰＬＣ９６，２％ＨＰＬＣ同定陽性、Ｕ■ スペクトルとＴｂ−１６１の活性ピークが、対照として用いたＩｎ−ＩＩＩ標ｍ ＤＴＰＡ−オクトレオチドの場合のピークと一致しているため。

放射化学純度≧９８％を持つ注射可能製剤を得るためには、標識した溶液を、セ ブパック（登録商標）Ｃ１８カートリッジで精製する。これは、充填後、水（５ 社）で洗浄し、メタノール（５ｍｌ）で溶出すると、後方にＴｂ−１６１オクト レオチドを含有する両分が得られる。蒸発させ、生理食塩水溶液中に溶解して、 滅菌（膜濾過）後、所望の注射可能製剤を得る。

実施例ｌｌ Ｙｂ−１７５によるＤ　Ｔ　Ｐ　、Ａ−オクトレオチドキソトの標識および、検 出剤ＤＴＰＡ　−１２５−１−Ｔｙｒ３−オクトレオチドとの組み合わせによる その使用Ａ、Ｙｂ−１７５によるＤＴＰＡ−オクトレオチドキットの標識豊富化 （９７８％）した１７４−Ｙｂ２０２約ｌ＋ｎｇに核反応器内で４８時間、熱ニ ュートロン流２　Ｘ　１０　”　ｎ／ｃａ＋”秒を放射する。

冷却時間３０時間後、試料を直接、照射石英アンプル（ｔｈｅ　１ｒｒａｄｉａ ｔｉｏｎ　ｑｕａｒｔｚ　ａｍｐｏｕｌｅ）中で、暖かい（７０℃）濃ＨＣｌ２ Ｘ１ｍ１部に溶解する。

得られた溶液を回収して小さい石英ビーカーに移し、アンプルを水３ｘｌ）１部 で洗浄し、洗液を活性溶液と合わせる。Ｙｂ−１７５クロリドの溶液を、乾燥す るまで２回、濃ＨＣＩと共に蒸発させ、残りを０．０２Ｎ　ＭＣＩ　２％５ｍｌ に取り、２０ｍ１容積測定フラスコに移し、０．０２Ｎ　ＨＣＩで所望の容量ま で希釈する。

この溶液１．Ｏｍｌづつを０．０２ＮＨＣ１で５０．０＋ｕｌまで希釈し、Ｙｂ −１７５クロリドの貯蔵溶液を得て、これを標識実験に使用する。この溶液（１ ｕｌ）は、比活性４００ｐＣｉ／Ｉ１ｇ　Ｙｂ−１７５、放射性核種純度≧９９ ％、および放射化学純度≧９９．９％を有する；いずれの値も、実施例１に記載 した方法により測定したものである。

実施例１に従い調製されたＤＴＰＡ−オクトレオチド１０μｇを含有する幾つか のキットをＹｂ−１７５貯蔵溶液ｌ１１１を加えることにより標識する。混合物 を室温で３０分間インキュベートする。分析用の試料を結果の所で示した時間間 隔で取った。使用した分析法は、実施例１で記載したものである。

結果・ 放射化学純度Ｙｂ−１７５：　Ｉ　Ｔ　Ｌ　ＣｌＩＭ酢酸Ｎａ　Ｒｆｏ、　９− １．０．９９５％ Ｙｂ−１７５オクトレオチド：３０分でのＬＹ　ＩＴＬＣＲｆｏ、５−０．６　 ９８．１％セブバック（登録商標）　９８．８％ ７５分でのＬＹ　ＨＰＬＣ９０，７％ Ｙｂ−１７５標識オクトレオチドの同一性を上記Ｔｂ−１６１標識ペプチド化合 物の場合に記載したようにして、確認した。

血清（ウシ）の添加（７５分で）による攻撃実験Ｙｂ−１７５オクトレオチド、 ３時間でのＬＹ　ＩＴＬＣＲｆＯ，５−０，６９１，２％２４時間でのＬＹ　Ｉ ＴＬＣＲｆＯ，５−０，６９１，７％Ｂ、ＤＴＰＡ−１−１２５−Ｔｙｒ’−オ クトレオチドの調製Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ’−（Ｄ） Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−ＴｈｒオールのＤＴＰＡ−Ｔｙｒ３−オクト レオチドは、国際特許出願Ｗ０９０１０６９４９、実施例１に記載された対応す る方法および更に１２５Ｉヨウ化ナトリウムでヨウ素化して、クロラミンＴの存 在下でリン酸緩衝液に溶解することにより、Ｔｙｒ’−オクトレオチドから調製 される。ＤＴＰＡ−Ｔｙｒ３−オクトレオチドのモＪし比率、クロラミンＴ　： 　１２５−１は、１：４．６０．６である。反応は、１０％ＢＳＡ溶液ｌこより 終了する。上記式で、Ｔｙｒ　＝１２５−１−Ｔｙｒである標識生成物を、ＨＰ ＬＣ＋こより精製する。

Ｃ０検出および治療のための組合せ使用放射性誘導化外科手術に治療的効果を組 み合わせるために、両方の製剤：所望の治療効果を得るためのＹｂ−１７５−オ クトレオチドと、“検出”剤としてのＤＴＰＡ−１２５−１−Ｔｙｒ”−オクト レオチドを使用する。

病状によっては、これらを別々に用いても良く、この場合＋ｔＹｂ−１７５−オ クトレオチドを投与して、最初に腫瘍を部分的にまたは深刻薔こ壊死させ、次Ｌ Ｘで腫瘍の除去を誘導するためにＤＴＰＡ−１２５−１−Ｔｙｒ３−オクトレオ チドを投与する。

また、これらを適切な比率の混合物として同時に投与してもよ０゜力１力罵る混 合物は、適切な比率で両方の試薬を混合することにより得られる。この場合、Ｙ ｂ−１７５とｌ−１２５の各Ｔ宜″にお（する相異、すなわち、それぞれ４．２ 日と６０．２日（ま、治療効果のために充分な時間を与えるものであるし、また Ｙ　ｂ　−１７５（ＩＩ−常１こ低いγ存在度（γａｂｕｎｄａｎｃｅ）を有す る）から生じるノく・ツクグラウンド放射（よ、外科手術時には、既に、ミクロ プローブの感度を低減しなし）程度番二十分低くなっている。

天然の（単一同位体）１６５　ＨＯ２０３約１ｍｇに核反応器内で４８時間、熱 ニュートロン流２Ｘ１０１４０／ｃｍ”秒を放射する。

冷却時間３０時間後、試料を実施例Ｉ１．Ａにおける１７５−Ｙｂの場合に記載 したのと同じ方法で、正確に処理する。

得られたＨａ−１６６貯蔵溶液（Ｉ　ｌｌ１ｌ）は、比活性５２５＋＋Ｃｉ／＋ ＋ｇ　Ｈｏ−１６６、放射性核種純度≧９９９％、および放射化学純度≧９９． ９％を有し、（＼ずれの値も、実施例１に記載した方法により測定しこものであ る。

実施例１に従い調製されたＤＴＰＡ−オクトレオチド１０μｇを含有する幾つか のキットをＨｏ−１６６貯蔵溶液１ｍｌを加えることにより標識する。混合物を 室温で３０分間インキュベートさせる。分析用の試料を結果の所で示した時間間 隔で取った。使用した分析法は、実施例１で記載したものである。

ＨＯ−１６６貯蔵溶液Ｑ、５ｍｌにより標識した結果：時間（ｈ）　ＬＹ　（％ ）　遊離のＨａ−１６６（％）０．５　９９．３％　く１ ２０　９９．７　＜１ ４８　９９−１００　＜１ ７２　９８．９　１．１ ７２時間での放射化学純度−１（ＰＬＣ９９−１００％、同−性確認済み。

ＨＯ−１６６貯蔵溶液１．Ｑｍｌにより標識した結果：時間（１１）　ＬＹ　（ ％）　遊離のＨｏ−１６６（％）１　９４．３％　５．７ ８　９２、６　７．４ ８時間で血清（ウシ）を加える攻撃試験３２（Ｓ２４）　８９．０　１１ ５６（Ｓ４８）　８８．７　１１．３ ５６時間での放射化学純度−ＨＰＬＣ：標識Ｈｏ−１６ローオクトレオチド　９ １．１％遊離のＨｏ−１６６８，９％ Ｂ、ＤＴＰＡ−オクトレオチド５０ｇｇを含有するキットでの、実施例Ｉで記載 実施例ＩＩの記載と同様にして、特に、より大きな腫瘍が推測される場合に、Ｈ ｏ−１６ローオクトレオチドとＴｂ−１６１−オクトレオチドの両方の製剤の組 み合わせを使用する。組織におけるＨｏ−１６６のベータ粒子の最大範囲は、約 ０．８５ｃ＋＊　（Ｙｂ−１７５の場合は、０．１５ｃｏであるのに対し）であ り、貯蓄エネルギーは、Ｈｏ−１６６の場合（ｇ、放射／　ＩＩＣｉ時間−１， ４２）　、Ｙｂ−１７５（ｇ、放射／　ｐ　Ｃｉ時間−０゜２７）より５倍高い ことから、従って、腫瘍壊死化の工程は、より迅速に行われる。同時に、半減期 （Ｈｏ−１６６２６，９時間、Ｔｂ−１６１６）の好適な比率は、Ｔｂ−１６１ の第−Ｔ１′？後には、結合Ｈａ−１６６活性が確実にもとの１．３％以下しか 、腫瘍部位に残らないようにするので、ミクロプローブの感度は影響されること がなく、特に、Ｈｏ”１６６　（４８−８０ｋｅＶ）により放出されるガンマ線 の範囲が、Ｔｂ−１６１のそれに匹敵するという理由では影響されることがない 。

国際調査報告　ＥＦＴ／ＩＩｃ。ｔ／ｌ’＋２７７つＱｒＴ７＋１＜０Ｎｌｎ２ フフ２ フロントページの続き １０３：００ Ｃ０７Ｍ　５：００ （７２）発明者　トウーデンス、バーレルト・ヤンＩ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）低エネルギーガンマ光子放出放射性核種で標織したペプチド化合物で あって、下記の群： （ｉ）選択的ニューロキニン１レセプター親和性を有し、一般式▲数式、化学式 、表等があります▼（Ｉ）式中、記号ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑは全て１であるか 、または記号ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑの一つ以外は全て１で、残りの記号が０で あり；Ｒ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル基であり；Ｒ２は 、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、ヒドロ キシメチル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシメチル基であり；Ａ１は、Ａｒｇ、 Ｇｌｙまたは５−オキソ−Ｐｒｏ（ｐＧｌｕ）であり；Ａ２は、Ｐｒｏまたはβ −Ａｌａであり；Ａ３は、ＬｙｓまたはＡｓｐであり； Ａ４は、Ｇｌｎ、Ａｓｎまたは５−オキソ−Ｐｒｏであり；Ａ５は、Ｇｌｎ、Ｌ ｙｓ、Ａｒｇ、Ｎ−アシル化Ａｒｇまたは５−オキソ−Ｐｒｏであるか；または Ａ５はＡ３と共にシスチン部分を形成し；Ａ６は、ＰｈｅまたはＴｙｒであり； Ａ７は、Ｇｌｙ、ＳａｒまたはＰｒｏであり；Ａ８は、ＬｅｕまたはＰｒｏであ り； Ｒ６は、直鎖状または分枝状Ｃ２−Ｃ４アルキル基であり、この基は、間にチオ 、スルフィニルまたはスルホニルが入っていてもよい；を有するペプチド類 およびそれらのＴｙｒｏ誘導体類： （ｉｉ）選択的ソマトスタチンレセプター親和性を有し、一般式▲数式、化学式 、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ１およびＲ２は、上記と同じ意味であり、 Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、Ｐｈｅ、ＭｅＰｈｅ、ＥｔＰｈｅ、Ｔｙ ｒ、ＴｒｐおよびＮａＩであり、 Ｂ３は、ＬｙｓまたはＭｅＬｙｓであり、Ｂ４は、ＴｈｒまたはＶａｌであり、 およびＲ７は１−ヒドロキシエチル基またはインドール−３−イルメチル基であ る；を有するペプチド類 およびそれらのＴｙｒｏ誘導体類； および （ｉｉｉ）サイトカイン類、成長因子類およびホルモン類、並びにそれらの誘導 体類および類似体類から選択されるペプチド類；から選択されるペプチドから誘 導される標識したペプチド化合物を、ガンマ検出プローブにより検出するのに充 分な量、含んで成る医薬組成物を該動物類に非経口的に投与すること、 および、次いで（ｂ）活性物質を腫瘍組織内に取り込ませた後、および血液放射 性のクリアランス後、ガンマ検出プローブを用いて、該動物類をその生体内の適 切な領域で放射性免疫検出技術にかけること、から成る、生きている温血動物類 の体内における腫瘍組織を外科手術中に検出および探知する方法。
2. ２．該ペプチド化合物を最大約８０ｋｅＶのガンマエネルギーを有する放射性核 種で標識し、該放射性核種は、好ましくはＩ−１２５、Ａｓ−７３、Ｓｂ−１１ ９、Ｃｓ−１３１、Ｄｙ−１５９、Ｗ−１８１およびＨｇ−１９７から成る群か ら選択されるものである、請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．該ペプチド化合物が、チロシンまたはイミダゾリン、またはＮ−スクシンイ ミジル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネートから誘導される官能基 を含んで成り、該官能基はＩ−１２５で置換されているものである、請求の範囲 第１項または２項記載の方法。
4. ４．請求の範囲第１項ないし３項のいずれかに記載の方法に加えて、（ｉ）該動 物類に、請求の範囲第１項で定義したペプチドから誘導される、充分に高い比活 性を有し、粒子放射線を放出する同位体で標識したペプチド化合物を、少なくと も腫瘍組織を部分的に壊死させるに充分な量、含んで成る医薬組成物を非経口的 に投与すること、および次いで（ｉｉ）活性物質を腫瘍組織に取り込ませ、少な くとも該腫瘍組織を部分的に壊死させた後、該動物類を外科的処置にかけること を含んで成る、生きている温血動物種の放射性誘導外科手術法。
5. ５．同位体が、Ｐ−３２、Ｓ−３５、Ａｓ−７７、Ｙ−９０、Ｒｂ−１０５、Ａ ｇ−１１１、Ｓｎ−１２１、Ｔｅ−１２７、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ａｕ −１９８、Ａｕ−１９９および粒子放射線を放出するランタニド群の放射性核種 から成る、請求の範囲第４項記載の方法。
6. ６．請求の範囲第４項または５項で定義した低エネルギーガンマ光子放出放射性 核種および同位体で標識したペプチド化合物を含んで成る同じ医薬組成物を、検 出および治療の両用に投与することから成る、請求の範囲第４項または５項記載 の方法。
7. ７．該ペプチド化合物を、検出に適したガンマエネルギーと腫瘍細胞を壊死させ るのに充分な粒子放射線放出効果のいずれもを有する、ランタニド放射性核種で 、好ましくは、Ｔｂ−１６１で標識する、請求の範囲第６項記載の方法。
8. ８．該ペプチド化合物が、直接またはスペース形成基を介してキレート性基を供 給されており、該キレート性基はアミド結合により該ペプチドのアミノ基と結合 しているもので、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリア ミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ′−ビス（２−アミ ノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒ ドロキシベンジル）ーエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジ酢酸（ＨＢＥＤ）、トリ エチレンテトラアミンヘキサ酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，７，１０−テトラアザ シクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、１， ４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′，Ｎ′′′− テトラ酢酸（ＴＥＴＡ）、１，２−ジアミノシクロヘキサンテトラ酢酸（ＤＣＴ Ａ）、置換ＤＴＰＡ、置換ＥＤＴＡから誘導されるか、または一般式 ′▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）式中、Ｒは、分枝状または非分枝 状の、所望により置換されたヒドロカルビルラジカルであって、Ｎ、ＯおよびＳ から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子および／または１つまたはそれ以 上のＮＨ基が間に挟まれていてもよく、またＹは、ペプチドのアミノ基と反応す ることが出来、好ましくは、カルボニル、カルボイミドイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルカルボイミドイル、Ｎ−ヒドロキシカルボイミドイルおよびＮ−（Ｃ １−Ｃ６）アルコキシカルボイミドイルから選択されるものであり； さらに 式中、該所望により存在するスペース形成基は、一般式▲数式、化学式、表等が あります▼（ＩＶ）または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）式中、Ｒ５ は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基、Ｃ１−Ｃ１０アルキリデン基、またはＣ２−Ｃ １０アルケニレン基であり、Ｘは、チオカルボニル基またはメチルカルボニル基 である で示される化合物から誘導されるものである、請求の範囲第１項ないし７項のい ずれか１項記載の方法。
9. ９．医薬的に許容され得る液体キャリアー材料と、所望ならば、少なくとも１種 の医薬的に許容され得るアジュバントとに加えて、活性物質として、請求の範囲 第６項または７項で定義した標識ペプチド化合物を含んで成る、請求の範囲第６ 項または７項に記載の方法に用いるための放射性医薬組成物。
10. １０．該ペプチド化合物が請求の範囲第８項で定義したキレート性基を供給され るもので、該キレート性基が金属放射性核種である、請求の範囲第９項記載の組 成物。
11. １１．生きている温血動物類体内の腫瘍組織を外科手術中に検出および探知する ための試薬を製造するための、請求の範囲第１項ないし８項のいずれかに定義し たペプチド化合物の使用。
12. １２．内分泌的に活性な腫瘍に対する選択的親和性を有し、請求の範囲第６項ま たは７項で定義した同位体の少なくとも１種で標織されている、請求の範囲第９ 項または１０項に記載の組成物中の有効成分として用いるための、標識ペプチド 化合物。
13. １３．（ｉ）請求の範囲第８項に定義したアミノ酢酸ベースのキレート剤から誘 導されるキレート性基を与えられた、請求の範囲第１項で定義したペプチドであ って、所望ならは、その物質に不活性の医薬的に許容され得るキャリアーおよび ／または成形剤（類）および／またはアジュバント（類）を加えたもの、（ｉｉ ）請求の範囲第７項で定義したランタニド放射性核種の塩の溶液、および（ｉｉ ｉ）キット中に存在する成分を反応させるための処方を定めた使用説明書、を含 んで成る、放射性医薬組成物の製造用キット。