JPH07508719A - 抗−肥満薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗−肥満薬 発明の分野 本発明は肥満の処理及び予防の分野に関する。本発明は、天然のアミノ酸の親油 性誘導体を活性成分として利用してそのような障害を処理し、又は予防するため の組成物及び方法を提供する。さらに、本発明は、そのような新規化合物を提供 する。

従来の技術 次の従来技術が本発明の背景として相当すると思われる：１　、　Ｂａｒ−Ｔａ ｎａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、ＣｈｅＩｌｌ、、　１９８５．２６０． ８４０４−８４１０゜２、　Ｒｏｓｅ−Ｋａｈｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｂｉｏ ｌ、Ｃｈｅｍ、、　１９８５．２６０．８４１１−８４１５゜３、　Ｂａｒ−Ｔ ａｎａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、、　１９８８．２９．４３ １−４４１゜４、　Ｆｒｅｎｋｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ 、、　１９８８．２６３．８４９１−８４９７゜５、　Ｔｚｕｒ　ｅｔ　ａｌ、 、　Ｄｉａｂｅｔｅｓ、　１９８８．３７．１６１８−１６２４゜６、　Ｕ、Ｓ 、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、４，６３４，７９５゜７、　Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎ ｏ、４，６８９，３４４゜８、　Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、４．７１１，８ ９６゜９、　Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、４．９０８，３８５゜次のテキスト においては、それらの従来技術の出版物は、上記に列挙からそれらの数字をカッ コで示すことによって言及されるであろう。

発明の背景 食物からのエネルギーは主に、炭水化物及び脂質によって供給される。炭水化物 は通常、即座のエネルギー要求を供給し、そしてそれらの過剰が肝臓においてグ リコーゲンとして貯蔵され又は脂質に転換される。脂質はまた、即座のエネルギ ー供給物質として代謝され得るが、しかしそれらのエネルギー供給速度は比較的 に遅く、そしてそれらは一般的に消耗の状態において使用するために身体に貯蔵 される。脂質は皮膚下に脂肪としてほとんど身体に貯蔵され、そして代謝の必要 性を越える脂質及び炭水化物の消化が肥満を導びく。

これに関連する医学的及び美的問題が近代社会における主な関心である。

小腸における脂肪吸収の低下のために手術及び食養生手段はさておいて、身体中 の脂肪貯蔵を減じるための満足する手段は現在のところ存在せず、そして現在の 選択手段はまだ、ダイエツト及び運動である。しかしながら、肝臓における脂質 及びリポタンパク質の合成を阻害することによって脂肪蓄積を減じるであろう薬 物が所望される。最近、一連のβ、β９テトラメチル置換のα、ωジカルボン酸 （ＭＥＤＩＣＡ）が合成されており、そして可能性ある抗−肥満薬（１〜４．６ 〜９）として示唆されている。このシリーズのほとんどの薬物は、ヘキサデカン 誘導体（ＭＥＤＩＣＡ　１６）であることが見出されている。天然に存在しない 脂肪酸であるＭＥＤ　ＩＣＡは、肝臓におけるトリグリセリド及びコレステロー ルの生合成路を阻害することが示されている。正常な及び肥満のラットに与えら れるＭｌ！ＤＩＣＡ　１６による実験は、それらの血清含有物における著しい低 下により明らかなように、肝臓におけるグリセリド及びコレステロール生合成の 強い阻害性を示している（３）。さらに、肥満動物において、脂肪組織が集中的 な体重の低下に供なって、全身から約７５％減じられた（５）。

しかしながら、グリセロールエステル中への組込み又は酸化を通してそれらの化 合物の代謝性クリアランスが、前記分子の二端でのカルボキシレートの存在及び βアルキル置換により比較的遅い。それらの印象的な効果にもががゎらず、ＭＥ ＤＩＣＡは、それらの非適合性分子構造により長期の毒性を付与することが予測 される。従って、低脂肪状態を維持するために必要とされる、ＭＥＤ　ＩＣＡの 慢性的摂取が、長期の長い毒性効果に関連している。

本発明の目的 肥満の処理及び／又は予防のための医薬組成物、方法及びダイエツト補充物を提 供することが本発明の目的である。より特定には、天然のアミノ酸の親油性誘導 体を利用してのそのような組成物及び方法を提供することが本発明の目的である 。

そのような組成物及び方法に有用な天然のアミノ酸の新規の親油性誘導体を提供 することが本発明のさらなる目的である。

本発明の残る目的は、次の記載及び請求の範囲から例示されるであろう。

発明の一般的な記載 第１の前記観点によれば、本発明は、医薬的に許容できるキャリヤー及び活性成 分として、下記一般式（Ｉ）：Ｒ，−（ＣＨＩ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ）ｌ （Ｒ１）−ＣＯ（Ｒ１）　（Ｉ　）Ｃ式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ，を表わし；Ｒ３ は天然に存在するアミノ酸の側鎖を表わし；Ｒ３は０）１．　ＯＣＨｍＣＨｓ及 びＮＨ２を表わし；ｎは６〜１８、好ましくは１２〜１６であり；そしてＲ４は Ｃ１，又は下記一般式（■）： Ｒ３−Ｃ０−Ｃ）ｌ（Ｒ１）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ−（ｎ　）（式中、Ｒ，、Ｒ， 及びＲ３は上記の通りである）で表わされる基を表わす〕で表わされる化合物を 含んで成る肥満の処理のための医薬組成物を提供する。

本発明はまた、上記に定義されるような一般式（Ｉ）を有する化合物である活性 成分の有効量を必要とする対象に投与することを含んで成る肥満の処理のための 方法も提供する。

本発明はまた、上記に定義されるような一般式（Ｉ）を有する化合物である活性 成分を含んで成る肥満の予防のためのダイエツト補充物も提供する。

Ｒ４が式（ｎ）の基を表わす式（１）の化合物は新規であり、そしてそのような 化合物はまた、本発明により提供される。

Ｒ４がＣｕ５である式（１）の化合物の例は、下記一般式（Ｉｌｌ）　：ＣＨ， −（ＣＨ，）　−ＣＯ−Ｎ（Ｃ）１１）　−ＣＨ，Ｃ０ＯＨ（ＩＩＩ　）を有す るＮ−バルミトイル　サリコシン（Ｐ−５ａｒ）である。

Ｒ４が一般式（ｆｆ）の基を表わす式（１）の化合物の例は次のものである： 下記一般式（■）： ＨｏｏＣ−ＣＨＩ−ＮＨ−ＧＯ−（ＣＨＩ）Ｉ−ＣＤ−Ｎ）ｌ−ＣＨＩ−ＣＯＯ ＨＣｒＶ）で表わされるＮ、Ｎ’セバコイル　ビス−グリシン（ＧＳＧ）　；下 記一般式（Ｖ）： （ＣＨｉ）−［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ＊Ｃ０ＮＨ＊）　Ｃ００）ｌ］＊　（Ｖ）で 表わされるＮ、　Ｎ’セバコイル　ビスｌ−アスパラジン（ＮＳＮ）　；下記一 般式（■）： （ＣＨＩ）ｓ−［ＣＯＮ（ＣＨｓ）　Ｃｕｔ　Ｃ０ＯＨ］＊　（ＶＩ）で表わさ れるＮ、　Ｎ’セバコイル　ビス−サルコシン（Ｓ（Ｓａｒ）ｔ　）　；下記一 般式（■）： （ＣＨ，）　、　−［ＣＯ−Ｎ（ＣＨ，）　−Ｃ１，−ＣＯＯ−Ｃ，Ｈ，］　！ 、　（Ｗ）で表わされるＮ、Ｎ’セバコイル　ビス−サルコシン−エチルエステ ル（Ｓ（ＳａｒＯＥｔ）ｓ）　： 及び下記一般式（■）： （ｃ＋Ｗ　、−ｃｃｏ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ，−Ｃｓｈｇ）−Ｃ０ＯＨコ、　（■ ）で表わされるＮ、　Ｎ’セバコイル　ビス−フェニルアラニン（ＦＳＦ）。

図面の簡単な説明 第１図は、１力月の食餌の間、生後３力月のマウスの体重に対するＮ５Ｎ（ブリ ナ（ｐｕｒｉｎａ）において０．１％ｗ／ｗ）の効果を示す。

第２図は、生後３力月のマウスの体重に対する本発明の肥満ダイエツトを包含す るいくつかの抗−肥満剤（ブリナにおいて０．１％ｗ／ｗ＋６％コーン油）の効 果を示す。

第３図は、本発明の種々の抗−肥満剤により投与された生熟マウスの毎日の体重 を示す。

第４図は、生熟マウスの肝臓及び脂肪組織への１Ｈ２０導入に対するＮＳＮによ る処理の効果を示す。　・ 本発明は次の非制限的な例により記載されるであろう。

例１：化合物の調製 天然のアミノ酸の親油性誘導体を、それぞれの脂肪酸のＮ−ヒドロキシスクシン イミドエステルを通して合成する。そのような活性エステルは、遊離Ｎ−ヒドロ キシスクシンイミドを発生しながら、その対応するアミドを形成するために第− 又は第二アミンと反応する。

下記のものは、そのような合成の３種の例である：Ａ：Ｐ−３ａｒの調製 パルミチン酸のヒドロキシスクシンイミド（ＰＩ（Ｓ）をＳＩＧＭＡから得た。

テトラヒドロフラン中、３０＋ｎＭのＰＨ３１体重を、Ｌａｐｉｄｏｔなど、Ｊ 、Ｌｉｐｉｄｓ　Ｒｅｓ、、　１９６７、　８．１４２に記載される方法に従っ て、０．１Ｍの水性炭酸水素ナトリウム中、１体積の過剰サルコシン（０，３Ｍ ）と共に混合した。その混合物は４０℃で２４時間混合された。次に、テトラヒ ドロフランを蒸発し、そしてその混合物をＨＣＩによりｐＨ１にし、その後、粗 生成物を沈殿せしめ、そして収集した。水により洗浄した後、生成物をイソプロ パツールから結晶化した。

Ｂ　：　ＧＳＧの調製 （ａ）セバシン酸１モルを、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２モル及びジシクロ へキシルカルボフジミド２モルとエチルアセテート中で反応せしめた。得られる 化合物、１．１０セバコイルジ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステル（Ｓ ｅｂ　（ＮＨＳ）＊）を、インプロパツールから結晶化した。５ｅｂ（ＮＨ８） 　ｔは１５９℃の糺ｐ、を有することが見出された。

（ｂ）テトラヒドロフラン中、１体積（７）　３０ｍＭノ５ｅｂ（ＮＨ３）　ｔ を、０．１Ｍの水性炭酸水素ナトリウム中、１体積過剰のグリシン（０，３Ｍ） と、Ｌａｐｉｄｏｔなど、、前記に記載される方法に従って反応せしめた。４０ ℃で２４時間の混合の後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発し、そして生成物 をＩＭの）ＩＣＩによりｐＨにした。沈殿物を収集し、そして水により洗浄した 。結晶化をイソプロパツールから行なった。

Ｃ：ＮＳＮの調製 ＮＳＮを例（Ｂ）の方法により調製したが、但し、段階（ｂ）におけるグリシン の代わりに、ｌ−アスパラジンを使用した。

次に記載される残る化合物は、類似する態様で、必要な変更を加えて調製された 。

例２：実験の結果 （ａ）５匹の生後３力月のマウスの２つのグループにブリナを与えた。１つのグ ループの規定食は、Ｎ５Ｎ（ブリナにおいて０．１％Ｗ／Ｗ）により補充された 。個々のグループにおけるマウスの体重増加を３１日間にわたって測定し、そし て第１図に示されるその結果は、実験グループの体重上昇は対照グループにおけ る体重上昇よりもかなり低かったことを明白に示す。

（ｂ）５匹の生後３力月のマウスの５つのグループの個々に、プリナ及び６％コ ーン油から成る肥満規定食を与え、そしてそれらの５つのグループのうち、４つ のグループの規定食は、本発明に従って抗−肥満薬（食物中０．１％ｗ　／　ｗ 　）により補充された。次の薬物が試験された：　Ｐ　−３ａｒ、　ＧＳＧ、　 ５（Ｓａｒ）＊及び５（ＳａｒＯＥｔ）ｔ。

第２図に示される結果は、処理された動物の体重上昇が対照のグループの動物の 体重上昇よりもかなり低いことを明白に示す。

（Ｃ）主熱マウスをそれぞれ５匹からなる９つのグループに分け、そして通常の ブリナを供給し、そして８つのグループはそれらの規定食に次の補充物の１つを 受けた（食物において０．２５％又は０．３５％ｗ／ｗ）　：　ｄＮＳＮ、　Ｎ ＳＮ、　ｄｌＦｓＦ及びＦＳＦ　。

１つのグループはいづれの補充物も受けず、そして対照として作用した。

食物消費は即興的であった。

処理は４０日間にわたって行なわれ、この後、それは止められ、そしてすべての グループの動物は正常な規定食に戻された。

第３図に示される結果は、いくつかの補充物が対照よりもわづかな上昇を引き起 こしたことを明白に示す。従って、たとえば、上昇は０．２５％のＦＳＦに関し て観察されたが、全試験期間にわたっての体重の相当の低下は０．３５％のＦＳ Ｆに関して観察された。従って、３種の薬物の濃度の上昇に基づいて、それらは すべて抗−肥満効果を有すると思われる。

（ｄ）生後８〜１２力月のマウスに、ＮＳＮを腹腔内（１，Ｐ、　）により又は Ｐｅｒ　Ｏｓを（ｐ、　ｏ、　）により、４日間、Ｉ　Ｏ＋ｎｇ／日で投与した 。肝臓及び脂肪組織への”Ｈ，０の導入を試験した。この目的のために、トリチ ウム化された水が一晩の断食の後に１．　Ｐ、注入され、そして２時間後、動物 を殺害し、そして肝臓及び脂肪組織の脂質中への導入を、放射能を測定すること によって決定した。

第４図に示される結果は、処理された動物中への処理された水の導入における低 下を明白に示す。

（％）重賞ＴＣＤ！軒箒士 （％）；（％）重賞Ｔ（１）軍暫時士 （％）（％＞　＊′ｌｈ函ω夏督喀士 Ｆｉｇｕｒｅ　４： 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年ＩＯ月２８日

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．医薬的に許容できるキャリヤー及び活性成分として、下記一般式（Ｉ）： Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ（Ｒ２）（Ｉ）〔 式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ２を表わし；Ｒ２は天然に存在するアミノ酸の側鎖を表 わし；Ｒ３はＯＨ１ＯＣＨ２ＣＨ３及びＮＨ２を表わし；ｎは６〜１８であり； そして Ｒ４はＣＨ３又は下記一般式（ＩＩ）：Ｒ２−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ２）−Ｎ（Ｒ１） −ＣＯ−（ＩＩ）（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記の通りである）で表わされ る基を表わす〕で表わされる化合物を含んで成る肥満の処理のための医薬組成物 。
2. ２．活性成分として、Ｎ−パルミトイルサルコシン、Ｎ，Ｎ′−セパコイルビス −グリシン、Ｎ，Ｎ′−セパコイルビスｅ−　アスパラジン、Ｎ，Ｎ′−セパコ イルビスｄ−アスパラデン、Ｎ，Ｎ′−セパコイルビスサルコシン、Ｎ，Ｎ′− セパコイルビスーサルコシン−エチルエステル及びＮ，Ｎ′−セパコイルビスー フェニルアラニンから成る群のメンパーである化合物を含んで成る請求の範囲第 １項記載の医薬組成物。
3. ３．請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物を含んで成る肥満を予防するためのダ イエット補充物。
4. ４．請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の有効量を必要な対象に投与すること を含んで成る肥満の処理方法。
5. ５．肥満の処理のための医薬組成物の調製への請求の範囲第１又は２項記載の式 Ｉの化合物の使用。
6. ６．下記一般式（Ｉ）： Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ（Ｒ２）（Ｉ）〔 式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３を表わし；Ｒ２は天然に存在するアミノ酸の側鎖を表 わし；Ｒ２はＯＨ，ＯＣＨ２ＣＨ３及びＮＨ２を表わし；ｎは６〜１８であり； そして Ｒ４はＣＨ２又は下記一般式（ＩＩ）：Ｒ２−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ２）−Ｎ（Ｒ１） −ＣＯ−（ＩＩ）（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記の通りである）で表わされ る基を表わす〕で表わされる化合物。
7. ７．医薬的に許容できるキャリヤー及び活性成分として、請求の範囲第６項記載 の化合物を含んで成る医薬組成物。
8. ８．下記一般式（Ｉ）： Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ（Ｒ３）（Ｉ）〔 式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ２を表わし；Ｒ２は天然に存在するアミノ酸の側鎖を表 わし；Ｒ２はＯＨ，ＯＣＨ２ＣＨ２及びＮＨ２を表わし；ｎは６〜１８であり； そして Ｒ４はＣＨ３又は下記一般式（ＩＩ）：Ｒ３−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ２）−Ｎ（Ｒ１） −ＣＯ−（ＩＩ）（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記の通りである）で表わされ る基を表わす〕で表わされる化合物の肥満を攻撃するだめへの使用。