JPH08231486A - 二環式化合物及びそれを含有する血小板凝集阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血栓症、経皮経管冠動脈形成術後または経
皮経管冠動脈再開通術後の再狭窄および再閉塞の予防ま
たは治療に有効な血小板凝集阻害剤の提供。 【解決手段】一般式（１） で表される化合物及び該化合物を含有する血小板凝集阻
害剤。 【効果】 一般式（１）で表される化合物はフィブリ
ノゲン拮抗作用に基づく優れた血小板凝集阻害作用を有
しており、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環障
害、動脈血栓、動脈硬化症、肺血管障害などの血栓症、
あるいは経皮経管冠動脈形成術後または経皮経管冠動脈
再開通術後の再狭窄および再閉塞の予防または治療に有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な二環式化合
物及びその誘導体を含有する血小板凝集阻害剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】血栓症の発症に血小板が重要な役割を演
じていることが明らかになって以来、血小板の凝集を阻
害する種々の薬物が血栓症の治療に用いられてきた。血
小板凝集はＡＤＰ、コラーゲン、エピネフリン、トロン
ビン、トロンボキサンＡ₂、血小板活性化因子などの様
々な刺激により惹起されるため、抗血小板薬が、限られ
た種類の刺激による血小板凝集に対してのみ阻害作用を
示し、その有効性は限定された。一方、血小板凝集の最
終過程はフィブリノゲンを介する血小板相互の結合であ
り、この過程は、凝集を惹起する刺激の種類によらず共
通である。そこで最近、血小板とフィブリノゲンの結合
を直接阻害する薬物が、全ての凝集惹起刺激に対して抑
制作用を有する抗血小板薬として注目されている。フィ
ブリノゲンの血小板に対する結合部位は、血小板膜に存
在する糖蛋白質ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａであり、さらにフ
ィブリノゲン分子中の−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−構造
がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａとの結合に必要な最小アミノ酸
配列であることが明かにされると、−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−のアミノ酸配列を含む直鎖状ペプチドもしくは
環状ペプチドあるいはその構造を模した非ペプチド化合
物が数多く報告されてきたDrug of the Future,19(2),1
35(1994)，19(5),461(1994)。これまでに公知の非ペプ
チド化合物の共通構造には、アスパラギン酸のカルボキ
シル基に対応したカルボキシル基などの酸性基と、アル
ギニンのグアニジノ基に対応したアミジノ基、グアニジ
ノ基、ピペラジニル基あるいはアミノメチル基といった
塩基性基が一定の距離を保って存在しており、酸性基と
塩基性基をつなぐ骨格構造に多様性が認められた。この
骨格構造に、６員環が２つ縮合した二環式化合物を有す
る化合物が、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９４／２９２７３号公
報に開示されている。しかし、ＷＯ９４／２９２７３の
中に具体的に開示されている化合物は、テトラヒドロイ
ソキノリン構造を有するわずかに３化合物のみであり、
それらのヒト血小板凝集阻害作用はＩＣ₅₀で１〜１３μ
Ｍであり、抗血小板薬としては未だ活性が不十分であ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、フィブリノ
ゲン拮抗作用に基づき非常に強い血小板凝集阻害作用を
有する新規な化合物を提供することである。さらに虚血
性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環障害、動脈血栓、動
脈硬化症、肺血管性障害などの血栓症、あるいは経皮経
管冠動脈形成術後または経皮経管冠動脈再開通術後の再
狭窄および再閉塞の予防または治療剤を提供することを
目的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、フィブリ
ノゲン拮抗作用を有する非ペプチド化合物について鋭意
検討した結果、非常に強い血小板凝集阻害作用を有する
新規な二環式化合物を見いだし、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、一般式（１）［化３］

【０００５】

【化３】 〔式中、Ａはアミジノ基、グアニジノ基またはアミノメ
チル基を表し、Ｂは−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ
₂Ｎ（Ｒ¹）−、−Ｎ（Ｒ¹）ＣＨ₂−、−ＣＯＮ（Ｒ¹）
−または−Ｎ（Ｒ¹）ＣＯ−（Ｒ¹は水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基を示す）を表し、Ｗ−Ｘは、−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ＝、−ＣＨ₂−Ｎ＝または−ＣＨ＝Ｃ＝を表
し、Ｙは−ＣＨ₂−または−Ｏ−を表し、Ｚは水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基を表す〕で表される新
規化合物またはその塩である。

【０００６】さらに、本発明は一般式（１）で表される
化合物を有効成分として含有することを特徴とする血小
板凝集阻害剤である。また、本発明は一般式（１）で表
される化合物を有効成分として含有することを特徴とす
る血栓症、あるいは、経皮経管冠動脈形成術後または経
皮経管冠動脈再開通術後の再狭窄および再閉塞の予防ま
たは治療剤である。また、本発明は、一般式（２）［化
４］

【０００７】

【化４】 〔式中、Ｇはシアノ基またはＨＮ＝Ｃ（ＯＲ²）−（Ｒ²
は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）を
表し、Ｂは−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ
（Ｒ¹）−、−Ｎ（Ｒ¹）ＣＨ₂−、−ＣＯＮ（Ｒ¹）−ま
たは−Ｎ（Ｒ¹）ＣＯ−（Ｒ¹は水素原子または炭素数１
〜４のアルキル基を示す）を表し、Ｗ−Ｘは、−ＣＨ₂
−ＣＨ＝、−ＣＨ₂−Ｎ＝または−ＣＨ＝Ｃ＝を表し、
Ｙは−ＣＨ₂−または−Ｏ−を表し、Ｚは水素原子また
は炭素数１〜４のアルキル基を表す〕で表される化合物
またはその塩を包含する。一般式（２）で表される化合
物は、一般式（１）においてＡがアミジノ基である化合
物の合成中間体として非常に有用である。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において炭素数１〜４のアルキル基とは、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソ
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ
−ブチル基をいう。−ＣＨ₂−ＣＨ＝、−ＣＨ₂−Ｎ＝、
−ＣＨ＝Ｃ＝またはＨＮ＝Ｃ（ＯＲ²）−（Ｒ²は水素原
子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）の「＝」
は、２本の結合の手を示す。本発明の一般式（１）で表
される代表的化合物を化合物番号１〜１３２として以下
に具体的に例示するが、これらに限定されるものではな
い。なお、この化合物番号は、以下の実施例、薬理試験
例および製剤例において参照される。

【０００９】（１）７−［（４−アミジノベンゾイル）
アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
２−酢酸、（２）７−［（４−アミジノベンゾイル）ア
ミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−酢酸 メチル、（３）７−［（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−酢酸 エチル、（４）７−［（４−アミジノベ
ンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸 ｎ−プロピル、（５）７−［（４
−アミジノベンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−２−酢酸 イソプロピル、
（６）７−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
ｎ−ブチル、（７）７−［（４−アミジノベンゾイル）
アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
２−酢酸 ｓｅｃ−ブチル、（８）７−［（４−アミジ
ノベンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル、（９）７
−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、
（１０）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモ
イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−酢酸 メチル、

【００１０】（１１）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸 エチル、（１２）７−［Ｎ−（４
−アミジノフェニル）カルバモイル］−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 ｎ−プロピル、
（１３）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモ
イル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−酢酸 イソプロピル、（１４）７−［Ｎ−（４−アミ
ジノフェニル）カルバモイル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−２−酢酸 ｎ−ブチル、（１５）
７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
ｓｅｃ−ブチル、（１６）７−［Ｎ−（４−アミジノフ
ェニル）カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル、（１７）
６−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］クロマン−
３−酢酸、（１８）６−［（４−アミジノベンゾイル）
アミノ］クロマン−３−酢酸 メチル、（１９）６−
［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］クロマン−３−
酢酸 エチル、（２０）６−［（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノ］クロマン−３−酢酸 ｎ−プロピル、

【００１１】（２１）６−［（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノ］クロマン−３−酢酸 ｎ−ブチル、（２
２）６−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］クロマ
ン−３−酢酸 ｓｅｃ−ブチル、（２３）６−［（４−
アミジノベンゾイル）アミノ］クロマン−３−酢酸 ｔ
ｅｒｔ−ブチル、（２４）６−［Ｎ−（４−アミジノフ
ェニル）カルバモイル］クロマン−３−酢酸、（２５）
６−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモイル］ク
ロマン−３−酢酸 メチル、（２６）６−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）カルバモイル］クロマン−３−酢酸
エチル、（２７）６−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）カルバモイル］クロマン−３−酢酸 ｔｅｒｔ−ブ
チル、（２８）７−［（４−アミジノベンゾイル）アミ
ノ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−酢酸、（２９）７−［（４−アミジノベンゾイル）ア
ミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−酢酸 メチル、（３０）７−［（４−アミジノベン
ゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−酢酸 エチル、

【００１２】（３１）７−［（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−酢酸 ｎ−プロピル、（３２）７−［（４−
アミジノベンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−酢酸 イソプロピル、（３
３）７−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸 ｎ
−ブチル、（３４）７−［（４−アミジノベンゾイル）
アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−酢酸 ｓｅｃ−ブチル、（３５）７−［（４−ア
ミジノベンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル、
（３６）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモ
イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−酢酸、（３７）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−酢酸 エチル、（３８）７−［Ｎ−
（４−アミジノフェニル）カルバモイル］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸 ｎ−プ
ロピル、（３９）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）
カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−酢酸 ｎ−ブチル、（４０）７−［Ｎ−
（４−アミジノフェニル）カルバモイル］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸 ｔｅｒ
ｔ−ブチル、

【００１３】（４１）７−［（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−酢
酸、（４２）７−［（４−アミジノベンゾイル）アミ
ノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−酢酸 メチ
ル、（４３）７−［（４−アミジノベンゾイル）アミ
ノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−酢酸 エチ
ル、（４４）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カル
バモイル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−酢酸、
（４５）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモ
イル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−酢酸 メチ
ル、（４６）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カル
バモイル］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−酢酸
エチル、（４７）７−［Ｎ−（４−アミジノベンゾイ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−酢酸、（４８）７−［Ｎ−（４−
アミジノベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル、
（４９）７−［Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）−Ｎ−
メチルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−酢酸 ｎ−ブチル、（５０）７−［Ｎ−（４
−アミジノベンゾイル）−Ｎ−エチルアミノ］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、

【００１４】（５１）７−［Ｎ−（４−アミジノベンゾ
イル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ］−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（５２）７−［Ｎ
−（４−アミジノベンゾイル）−Ｎ−イソプロピルアミ
ノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
酢酸、（５３）７−［Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）
−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−酢酸、（５４）７−［Ｎ−（４−
アミジノベンゾイル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、
（５５）７−［Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）−Ｎ−
イソブチルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸、（５６）７−［Ｎ−（４−アミジ
ノフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（５７）
７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−メチルカル
バモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−酢酸 エチル、（５８）７−［Ｎ−（４−アミジ
ノフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 ｎ−プロ
ピル、（５９）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−
Ｎ−メチルカルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル、（６
０）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−エチル
カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−酢酸、

【００１５】（６１）７−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）−Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイル］−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（６２）７−
［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−イソプロピルカ
ルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−酢酸、（６３）７−［Ｎ−（４−アミジノフェ
ニル）−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル］−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（６４）７−
［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル
カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−酢酸、（６５）７−［Ｎ−（４−アミジノフ
ェニル）−Ｎ−イソブチルカルバモイル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（６６）
６−［Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）−Ｎ−メチルア
ミノ］クロマン−３−酢酸、（６７）６−［Ｎ−（４−
アミジノベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ］クロマン−
３−酢酸 エチル、（６８）６−［Ｎ−（４−アミジノ
ベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ］クロマン−３−酢酸
ｎ−プロピル、（６９）６−［Ｎ−（４−アミジノベ
ンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ］クロマン−３−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル、（７０）６−［Ｎ−（４−アミジノ
ベンゾイル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ］クロマン−３
−酢酸、

【００１６】（７１）６−［Ｎ−（４−アミジノベンゾ
イル）−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ］クロマン−３−酢酸、
（７２）６−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−メ
チルカルバモイル］クロマン−３−酢酸、（７３）６−
［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−メチルカルバモ
イル］クロマン−３−酢酸 エチル、（７４）６−［Ｎ
−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル］クロマン−３−酢酸 ｎ−ブチル、（７５）６−
［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−エチルカルバモ
イル］クロマン−３−酢酸、（７６）６−［Ｎ−（４−
アミジノフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイル］
クロマン−３−酢酸、（７７）６−［Ｎ−（４−アミジ
ノフェニル）−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル］クロマン
−３−酢酸、（７８）７−［Ｎ−（４−アミジノベンゾ
イル）−Ｎ−メチルアミノ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−酢酸、（７９）７−［Ｎ−
（４−アミジノフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイル］
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢
酸、（８０）７−［（４−アミジノベンジル）オキシ］
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢
酸、

【００１７】（８１）７−［（４−アミジノベンジル）
オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
２−酢酸 メチル、（８２）７−［（４−アミジノフェ
ノキシ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−酢酸、（８３）７−［（４−アミジノフェ
ノキシ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−酢酸 エチル、（８４）７−［（４−アミ
ジノベンジル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−酢酸、（８５）７−［（４−アミジ
ノベンジル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−２−酢酸 エチル、（８６）７−［Ｎ−
（４−アミジノベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（８
７）７−［Ｎ−（４−アミジノベンジル）−Ｎ−メチル
アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
２−酢酸 エチル、（８８）７−［Ｎ−（４−アミジノ
ベンジル）−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ］−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（８９）６−
［（４−アミジノベンジル）オキシ］クロマン−３−酢
酸、（９０）６−［（４−アミジノベンジル）オキシ］
クロマン−３−酢酸 エチル、

【００１８】（９１）７−［（４−アミジノベンジル）
オキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−酢酸、
（９２）７−［（４−アミジノベンジル）オキシ］−
３，４−ジヒドロナフタレン−２−酢酸 メチル、（９
３）７−［（４−グアニジノベンゾイル）アミノ］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、
（９４）７−［（４−グアニジノベンゾイル）アミノ］
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
メチル、（９５）７−［（４−グアニジノベンゾイ
ル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−酢酸 エチル、（９６）７−［（４−グアニジ
ノベンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−酢酸 ｎ−プロピル、（９７）７−
［（４−グアニジノベンゾイル）アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 ｔｅｒｔ
−ブチル、（９８）７−［Ｎ−（４−グアニジノフェニ
ル）カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸、（９９）７−［Ｎ−（４−グアニ
ジノフェニル）カルバモイル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル、（１００）７
−［Ｎ−（４−グアニジノフェニル）カルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
ｎ−プロピル、

【００１９】（１０１）７−［Ｎ−（４−グアニジノフ
ェニル）カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル、（１０
２）６−［（４−グアニジノベンゾイル）アミノ］クロ
マン−３−酢酸、（１０３）６−［（４−グアニジノベ
ンゾイル）アミノ］クロマン−３−酢酸エチル、（１０
４）６−［（４−グアニジノベンゾイル）アミノ］クロ
マン−３−酢酸ｎ−プロピル、（１０５）６−［（４−
グアニジノベンゾイル）アミノ］クロマン−３−酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル、（１０６）６−［Ｎ−（４−グアニジ
ノフェニル）カルバモイル］クロマン−３−酢酸、（１
０７）６−［Ｎ−（４−グアニジノフェニル）カルバモ
イル］クロマン−３−酢酸 エチル、（１０８）６−
［Ｎ−（４−グアニジノフェニル）カルバモイル］クロ
マン−３−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル、（１０９）７−
［（４−グアニジノベンゾイル）アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸、（１１
０）７−［（４−グアニジノベンゾイル）アミノ］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸
エチル、

【００２０】（１１１）７−［Ｎ−（４−グアニジノフ
ェニル）カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−酢酸、（１１２）７−［Ｎ−（４
−グアニジノフェニル）カルバモイル］−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸 エチル、
（１１３）７−［（４−グアニジノベンゾイル）アミ
ノ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−酢酸、（１１
４）７−［（４−グアニジノベンジル）オキシ］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（１
１５）７−［（４−グアニジノベンジル）アミノ］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、
（１１６）７−［（４−グアニジノフェノキシ）メチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
酢酸、（１１７）７−［Ｎ−（４−グアニジノベンジ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−酢酸、（１１８）７−［Ｎ−（４
−グアニジノベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（１
１９）７−［Ｎ−（４−グアニジノフェニル）−Ｎ−メ
チルカルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸、（１２０）７−［Ｎ−（４−グア
ニジノフェニル）−Ｎ−エチルカルバモイル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、

【００２１】（１２１）７−［Ｎ−（４−グアニジノフ
ェニル）−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（１２
２）６−［（４−グアニジノベンジル）オキシ］クロマ
ン−３−酢酸、（１２３）７−［（４−アミノメチルベ
ンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸、（１２４）７−［（４−アミノメ
チルベンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−酢酸 エチル、（１２５）７−
［Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）カルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、
（１２６）６−［（４−アミノメチルベンゾイル）アミ
ノ］クロマン−３−酢酸、（１２７）７−［（４−アミ
ノメチルベンゾイル）アミノ］−３，４−ジヒドロナフ
タレン−２−酢酸、（１２８）７−［（４−アミノメチ
ルベンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−酢酸、（１２９）７−［（４−ア
ミノメチルベンジル）オキシ］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−２−酢酸、（１３０）７−［（４
−アミノメチルベンジル）アミノ］−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（１３１）７−
［（４−アミノメチルフェノキシ）メチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸、（１３
２）６−［（４−アミノメチルベンジル）オキシ］クロ
マン−３−酢酸

【００２２】本発明の一般式（１）で表される化合物に
おいて好ましい化合物は、Ａがアミジノ基であり、Ｂが
−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹）−、−Ｎ
（Ｒ ¹）ＣＨ₂−、−ＣＯＮ（Ｒ¹）−または−Ｎ（Ｒ¹）
ＣＯ−（Ｒ¹は前記で定義したものと同義）であり、Ｗ
−Ｘが、−ＣＨ₂−ＣＨ＝、−ＣＨ₂−Ｎ＝または−ＣＨ
＝Ｃ＝であり、Ｙが、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり、
Ｚが、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基で表さ
れる化合物である。

【００２３】本発明の一般式（１）で表される化合物に
おいてより好ましい化合物は、Ａがアミジノ基であり、
Ｂが、−ＣＯＮ（Ｒ¹）−または−Ｎ（Ｒ¹）ＣＯ−（Ｒ
¹は前記で定義したものと同義）であり、Ｗ−Ｘが、−
ＣＨ₂−ＣＨ＝または−ＣＨ₂−Ｎ＝であり、Ｙが、−Ｃ
Ｈ₂−または−Ｏ−であり、Ｚが、水素原子または炭素
数１〜４のアルキル基で表される化合物である。

【００２４】本発明の一般式（１）で表される化合物に
おいてさらにより好ましい化合物は、Ａがアミジノ基で
あり、Ｂが、−ＣＯＮ（Ｒ¹）−または−Ｎ（Ｒ¹）ＣＯ
−（Ｒ¹は、水素原子またはメチル基を示す）であり、
Ｗ−Ｘが、−ＣＨ₂−ＣＨ＝または−ＣＨ₂−Ｎ＝であ
り、Ｙが、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり、Ｚが、水素
原子または炭素数１〜４のアルキル基で表される化合物
である。

【００２５】本発明の一般式（１）で表される化合物に
おいて最も好ましい化合物は、７−［（４−アミジノベ
ンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸、７−［Ｎ−（４−アミジノフェニ
ル）カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−酢酸、６−［（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノ］クロマン−３−酢酸または７−［（４−ア
ミジノベンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドイソキノリン−２−酢酸であり、７−［（４−アミ
ジノベンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−酢酸、７−［Ｎ−（４−アミジノ
フェニル）カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−酢酸または６−［（４−アミジノ
ベンゾイル）アミノ］クロマン−３−酢酸が、さらに最
も好ましい。

【００２６】本発明の一般式（１）で表される化合物に
おいて、分子内に不斉炭素原子を有する場合には、これ
らの不斉炭素原子に関してＲ配置、Ｓ配置のいづれの光
学異性体も本発明に包含される。また、本発明の一般式
（１）で表される化合物の塩も本発明の具体的化合物と
して例示できる。本発明の一般式（１）で表される化合
物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、あるいは酢酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、
トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機
酸塩、さらには、Ｚが水素原子の場合にはナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの
金属塩、またはアンモニアのような１級アミン、ジメチ
ルアミンのような２級アミン、トリエチルアミンのよう
な３級アミンなどの有機塩基との塩などの薬理学的に許
容される塩があげられる。

【００２７】本発明の一般式（１）で表される化合物に
おいて、Ａがアミジノ基である化合物を製造する際、本
発明の一般式（２）で表される化合物が合成中間体とし
て特に有効に用いられる。その具体的例を化合物番号１
３３〜１６４として以下に具体的に例示するが、これら
に限定されるものではない。なお、この化合物番号は、
以下の実施例において参照される。

【００２８】（１３３）７−［（４−シアノベンゾイ
ル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−酢酸 エチル、（１３４）７−［［４−（エト
キシイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル、
（１３５）７−［［４−（ｎ−プロポキシイミノメチ
ル）ベンゾイル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−酢酸 ｎ−プロピル、（１３６）
７−［［４−（ｎ−ブトキシイミノメチル）ベンゾイ
ル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−酢酸 ｎ−ブチル、（１３７）７−［Ｎ−（４
−シアノフェニル）カルバモイル］−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル、（１３
８）７−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイル］
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル、（１３９）７−［Ｎ−［４−（エ
トキシイミノメチル）フェニル］カルバモイル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチ
ル、（１４０）７−［Ｎ−［４−（ｎ−ブトキシイミノ
メチル）フェニル］カルバモイル］−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 ｎ−ブチル、（１
４１）６−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］クロマ
ン−３−酢酸 エチル、（１４２）６−［［４−（エト
キシイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］クロマン−３
−酢酸 エチル、

【００２９】（１４３）６−［Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）カルバモイル］クロマン−３−酢酸 エチル、（１
４４）６−［Ｎ−［４−（エトキシイミノメチル）フェ
ニル］カルバモイル］クロマン−３−酢酸 エチル、
（１４５）７−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸
エチル、（１４６）７−［［４−（エトキシイミノメ
チル）ベンゾイル］アミノ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−酢酸 エチル、（１４７）７
−［［４−（ｎ−ブトキシイミノメチル）ベンゾイル］
アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−酢酸 ｎ−ブチル、（１４８）７−［Ｎ−（４−
シアノフェニル）カルバモイル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−２−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ル、（１４９）７−［Ｎ−［４−（エトキシイミノメチ
ル）フェニル］カルバモイル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−酢酸 エチル、（１５０）
７−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
酢酸 エチル、（１５１）７−［Ｎ−［４−（エトキシ
イミノメチル）ベンゾイル］−Ｎ−メチルアミノ］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
エチル、（１５２）７−［Ｎ−（４−シアノフェニル）
−Ｎ−メチルカルバモイル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル、

【００３０】（１５３）７−［Ｎ−［４−（エトキシイ
ミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチルカルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
エチル、（１５４）７−［Ｎ−（４−シアノフェニル）
−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル、（１５５）
７−［Ｎ−［４−（エトキシイミノメチル）フェニル］
−Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル、（１５６）
７−［（４−シアノベンジル）オキシ］−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 メチル、（１
５７）７−［［４−（メトキシイミノメチル）ベンジ
ル］オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−酢酸 メチル、（１５８）７−［［４−（エト
キシイミノメチル）ベンジル］オキシ］−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル、（１
５９）７−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチ
ル、（１６０）７−［［４−（エトキシイミノメチル）
フェノキシ］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−２−酢酸 エチル、（１６１）６−［（４
−シアノベンジル）オキシ］クロマン−３−酢酸 エチ
ル、（１６２）６−［［４−（エトキシイミノメチル）
ベンジル］オキシ］クロマン−３−酢酸 エチル、（１
６３）７−［（４−シアノベンジル）オキシ］−３，４
−ジヒドロナフタレン−２−酢酸 メチル、（１６４）
７−［［４−（メトキシイミノメチル）ベンジル］オキ
シ］−３，４−ジヒドロナフタレン−２−酢酸 メチ
ル、

【００３１】また、本発明の一般式（２）で表される中
間体化合物においても、分子内に不斉炭素原子を有する
場合には、これらの不斉炭素原子に関してＲ配置、Ｓ配
置のいづれの光学異性体も本発明に包含される。さら
に、これらの塩も本発明の具体的化合物として例示でき
る。例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩などの無機酸塩、あるいは酢酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸などの薬理学
的に許容される塩があげられる。

【００３２】本発明の一般式（１）で表される化合物
は、例えば下記のような方法で製造することができる。 （ａ）法 一般式（３）［化５］

【００３３】

【化５】 （式中、Ａは前記の定義と同義）で表される化合物と一
般式（４）［化６］

【００３４】

【化６】 （式中、Ｗ−Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ¹は前記の定義と同
義）で表される化合物を縮合反応する方法、または一般
式（５）［化７］

【００３５】

【化７】 （式中、ＡおよびＲ¹は前記の定義と同義）で表される
化合物と一般式（６）［化８］

【００３６】

【化８】 （式中、Ｗ−Ｘ、ＹおよびＺは前記の定義と同義）で表
される化合物を縮合反応する方法。 （ｂ）法 一般式（７）［化９］

【００３７】

【化９】 （式中、Ａは前記の定義と同義）で表される化合物と一
般式（８）［化１０］

【００３８】

【化１０】 ［式中、Ｗ−Ｘ、ＹおよびＺは前記の定義と同義であ
り、Ｄは−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ¹）Ｈ（Ｒ¹は前記の定義
と同義）を表す］で表される化合物を縮合反応する方
法、または一般式（９）［化１１］

【００３９】

【化１１】 （式中、ＡおよびＤは前記の定義と同義）で表される化
合物と一般式（１０）［化１２］

【００４０】

【化１２】 （式中、Ｗ−Ｘ、ＹおよびＺは前記の定義と同義）で表
される化合物を縮合反応する方法。 （ｃ）法 式（１１）［化１３］

【００４１】

【化１３】 で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を縮
合反応するか、一般式（１２）［化１４］

【００４２】

【化１４】 （式中、Ｒ¹は前記の定義と同義）で表される化合物と
一般式（６）で表される化合物を縮合反応するか、式
（１３）［化１５］

【００４３】

【化１５】 で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を縮
合反応するか、または一般式（１４）［化１６］

【００４４】

【化１６】 （式中、Ｄは前記の定義と同義）で表される化合物と一
般式（１０）で表される化合物を縮合反応して得られる
一般式（１５）［化１７］

【００４５】

【化１７】 （式中、Ｂ、Ｗ−Ｘ、ＹおよびＺは前記の定義と同義）
で表される化合物のシアノ基を、公知の方法によりアミ
ジノ基に変換する方法。 （ｄ）法 一般式（１６）［化１８］

【００４６】

【化１８】 （式中、Ｅはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベ
ンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基を表
す）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物
を縮合反応するか、一般式（１７）［化１９］

【００４７】

【化１９】 （式中、ＥおよびＲ¹は前記の定義と同義）で表される
化合物と一般式（６）で表される化合物を縮合反応する
か、一般式（１８）［化２０］

【００４８】

【化２０】 （式中、Ｅは前記の定義と同義）で表される化合物と一
般式（８）で表される化合物を縮合反応するか、または
一般式（１９）［化２１］

【００４９】

【化２１】 （式中、ＥおよびＤは前記の定義と同義）で表される化
合物と一般式（１０）で表される化合物を縮合反応して
得られる一般式（２０）［化２２］

【００５０】

【化２２】 （式中、Ｅ、Ｂ、Ｗ−Ｘ、ＹおよびＺは前記の定義と同
義）で表される化合物をトリフルオロ酢酸、塩化水素の
ような酸によって処理することにより、あるいはＰｄ、
Ｐｔのような触媒の存在下に接触水素添加反応を行うこ
とにより得られる一般式（２１）［化２３］

【００５１】

【化２３】 （式中、Ｂ、Ｗ−Ｘ、ＹおよびＺは前記の定義と同義）
で表される化合物のアミノ基を、公知の方法によりグア
ニジノ基に変換する方法。また、一般式（２）で表され
る化合物は、前述の（ｃ）法あるいは以下のような方法
で製造することができる。 （ｅ）法 式（２２）［化２４］

【００５２】

【化２４】 で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を縮
合反応するか、一般式（２３）［化２５］

【００５３】

【化２５】 （式中、Ｒ¹は前記の定義と同義）で表される化合物と
一般式（６）で表される化合物を縮合反応するか、式
（２４）［化２６］

【００５４】

【化２６】 で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を縮
合反応するか、または一般式（２５）［化２７］

【００５５】

【化２７】 （式中、Ｄは前記の定義と同義）で表される化合物と一
般式（１０）で表される化合物を縮合反応して得られる
一般式（２６）［化２８］

【００５６】

【化２８】 （式中、Ｂ、Ｗ−Ｘ、ＹおよびＺは前記の定義と同義）
で表される化合物のブロム基を公知の方法によりシアノ
基に変換する方法。

【００５７】（ｆ）法 一般式（１５）で表される化
合物のシアノ基を、公知の方法によりＨＮ＝Ｃ（Ｏ
Ｒ²）−（Ｒ²は前記の定義と同義）に変換する方法。 （ａ）法の縮合反応は、通常のペプチドにおけるアミド
結合形成反応が利用できる。例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
ル、ジフェニルリン酸アジド、シアノリン酸エチルなど
のアミド結合形成試薬を用いたり、カルボキシル基を活
性エステル、混合酸無水物または酸塩化物に誘導してア
ミノ基と反応させる方法によって実施できる。該縮合反
応において、存在するアミジノ基、グアニジノ基または
アミノ基は無機酸、例えば、塩化水素、硫酸、臭化水素
の塩として存在するか、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基またはベンジルオキシカルボニル基で保護されている
ことが好ましい。該縮合反応は上記のいづれの場合も、
塩基、好ましくは有機塩基、例えば、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の添加によって反応を促進できる。反応温度は通常
−２０〜５０℃であり、好ましくは０℃〜室温付近であ
り、通常用いられる溶媒としては、例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンなどがあ
げられ、単独もしくは混合溶媒として用いてもよい。

【００５８】（ｂ）法の縮合反応としては、それ自体既
知の方法によって、例えば、炭酸ナトリウム、ナトリウ
ムアルコキシド、水素化ナトリウムのような塩基の存在
下に反応を実施することができる。溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、２−ブタノン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等が、単独または混合して用いられる。反
応温度は、通常、室温〜１００℃であり、好ましくは５
０〜７０℃で行うことができる。（ａ）法および（ｂ）
法においてＺは、炭素数１〜４のアルキル基であること
が好ましい。

【００５９】（ｃ）法における縮合反応は、（ａ）法ま
たは（ｂ）法に準じた方法で実施できる。シアノ基のア
ミジノ基への変換は、それ自体既知の方法によって、例
えばエタノールのような溶媒中、塩化水素ガスを通じる
ことにより、シアノ基をＨＮ＝Ｃ（ＯＲ²）−（Ｒ²は前
記の定義と同義）で表されるイミデートに変換し、エタ
ノール中、それを酢酸アンモニウムあるいは塩化アンモ
ニウムと反応させることによって行うことができる。反
応温度は通常、−２０〜５０℃であり、好ましくは０〜
２０℃である。

【００６０】（ｄ）法における縮合反応は、（ａ）法ま
たは（ｂ）法に準じた方法で実施できる。アミノ基のグ
アニジノ基への変換は、それ自体既知の方法によって、
例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムのような塩
基の存在下に、一般式（２１）のアミノ化合物に、硫酸
Ｓ−メチルイソチオ尿素を反応させることにより実施で
きる。溶媒としてはメタノール、エタノール、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が、単独または混
合して用いられる。反応温度は、通常室温〜１００℃で
あり、好ましくは４０〜７０℃である。

【００６１】（ｅ）法における縮合反応は、（ａ）法ま
たは（ｂ）法に準じた方法によって実施できる。ブロム
基のシアノ基への変換は、それ自体既知の方法によっ
て、例えば、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような溶媒
中、またはこれらの混合溶媒中においてシアン化第一銅
を反応させることによって実施できる。反応温度は、通
常１００〜２５０℃であり、好ましくは１５０〜２００
℃である。

【００６２】（ｆ）法におけるシアノ基のＨＮ＝Ｃ（Ｏ
Ｒ²）−（Ｒ²は前記の定義と同義）で表されるイミデー
トへの変換は、それ自体既知の方法によって、例えば、
メタノールやエタノールのような溶媒中、シアノ基に塩
化水素ガスを反応させることにより行うことができる。
反応温度は、通常、−２０〜５０℃であり、好ましくは
０℃〜室温で行うことができる。また、別法として、例
えばメタノール、エタノールなどの溶媒中、ナトリウム
アルコキサイドを反応させることにより行うことができ
る。反応温度は、通常、−５０〜１００℃であり、好ま
しくは室温〜５０℃である。

【００６３】本発明の一般式（１）で表される化合物中
で、Ｚが炭素数１〜４のアルキル基の場合には、それ自
体公知の方法で除去することができる。例えばメチルエ
ステル基、エチルエステル基を有する化合物は、水性ま
たはアルコ−ル性水酸化ナトリウムのような塩基で処理
してエステル基を加水分解することにより、また塩酸ま
たは酢酸のような酸で処理してフリーのカルボン酸誘導
体を得ることができる。本発明の一般式（１）で表され
る化合物の塩は、本発明の一般式（１）で表される化合
物を製造する反応それ自体で得ることもできるが、必要
に応じて酸、アルカリ、塩基を加えて、本発明の一般式
（１）で表される化合物の塩を製造することもできる。
かくして得られる本発明の一般式（１）で表される化合
物は、通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、
濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの手段を
用いることによって反応混合物から単離することができ
る。

【００６４】本発明の一般式（１）で表される化合物お
よびその塩類は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用を有す
る血小板凝集阻害剤であり、血小板血栓形成を阻害する
ので、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎（バージャ
ー病）、レイノー病、糖尿病合併症（例えば糖尿病性網
膜症、糖尿病性腎症等）、静脈血栓症（例えば深部静脈
血栓症等）のような末梢循環障害、狭心症（例えば安定
狭心症、切迫梗塞を含む不安定狭心症等）、心筋梗塞
（例えば、急性心筋梗塞等）、冠動脈血栓のような虚血
性心疾患、脳梗塞（例えば、脳血栓、脳塞栓）、一過性
脳虚血（ＴＩＡ）、出血後の脳血管れん縮（例えば、ク
モ膜下出血後の脳血管れん縮等）のような虚血性脳疾
患、肺血管性障害（例えば、肺血栓、肺塞栓等）、動脈
血栓、動脈硬化症の予防剤および治療剤として有用であ
る。さらに、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後また
は経皮経管冠動脈再開通術（ＰＴＣＲ）後の再狭窄およ
び再閉塞防止、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰ
Ａ）投与後の再閉塞防止、透析による血小板減少症の防
止、人工血管および臓器による血栓防止などに有用であ
るほか、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、炎症（例えば、
腎炎等）等の予防剤および治療剤、癌転移の抑制剤、免
疫疾患の予防剤および治療剤等として有用である。さら
に、本発明の一般式（１）で表される化合物は、ヘパリ
ン、アスピリン、ワーファリンのような抗血小板薬や抗
凝固薬と併用することもできる。

【００６５】本発明の一般式（１）で表される化合物ま
たはその塩類は、有効用量を越える投与量をマウスに投
与しても死亡例はなかった。本発明の一般式（１）で表
される化合物またはその塩類を有効成分として含有する
組成物を血小板凝集阻害剤として使用する場合、その投
与量、剤形は化合物の物性、投与対象の症状等により当
然異なるが、経口的に投与する場合、成人一日当たり１
〜１，０００ｍｇを錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプ
セル剤等の剤形として使用できる。また非経口的に投与
する場合成人一日当たり１〜５００ｍｇを注射剤、坐
剤、輸液用等張液等の剤形として投与できる。

【００６６】製剤化は公知の方法に従って行うことがで
きる。例えば錠剤とする場合は、賦形剤としてはトウモ
ロコシデンプン、乳糖、結晶セルロース等を、結合剤と
してはヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、アラビアゴム等を、崩壊剤としてはデン
プン、寒天、炭酸カルシウム等を、滑沢剤としてはステ
アリン酸マグネシウム、タルク等を用いる。また、これ
らの錠剤には糖衣、ゼラチン衣等のコーティングを施す
こともできる。また注射剤とする場合、綿実油、トウモ
ロコシ油、ラッカセイ油、オリーブ油を用いた非水性溶
液、さらには本発明の化合物に水を加えて適切な界面活
性化剤の存在下に懸濁液または乳濁液として、あるいは
生理食塩水等に溶解した水溶液等の製剤とすることがで
きる。製剤中における有効成分の含有量は特に制限はな
いが、通常は固体製剤および液体製剤とともに１〜９０
％である.

【００６７】

【実施例】以下に本発明を実施例で詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。なお、化合
物名の後の括弧内の番号は詳細な説明に例示した化合物
の番号である。 実施例１ ７−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル
（化合物番号１３３）の合成 （１−１） 原料化合物である７−ニトロ−３，４−ジ
ヒドロ−（１Ｈ）−２−ナフタレノンは、J.Med.Chem.,
32,2128-2134(1989)に従い合成した。ジエチルホスホノ
酢酸エチル（13.4g）をエチレングリコールジメチルエ
ーテル（100ml）に溶かし、冷却下60%水素化ナトリウム
（2.4g）を少しずつ加え、室温で1時間攪拌した。その
溶液の中に、７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）
−２−ナフタレノン（9.5g）を加え、室温で3時間攪拌
した。反応溶液を氷水中にあけ酢酸エチルで抽出し、抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に留去し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開剤；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）に
より精製し、７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）
−２−ナフチリデン酢酸 エチル（5.8g）を得た。

【００６８】（１−２） 工程（１−１）で得た化合物
に、塩酸水溶液存在下、Ｐｄ触媒による接触水素添加反
応を行うことにより得た７−アミノ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル 塩酸塩
（1.5g）、４−シアノベンゾイルクロライド（1.1g）を
クロロホルム（30ml）に懸濁し、冷却下トリエチルアミ
ン（1.8ml）を加えた。室温で1時間攪拌した後、クロロ
ホルム層を1N塩酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開剤；エタノール：クロロホルム
＝１：５０）により精製し、題記化合物（0.89g）を得
た。 mp:122〜124℃¹ HNMR(270MHz、CDCl₃)δppm:7.96(d,2H,J=8.8Hz)、7.79
(d,2H,J=8.8Hz)、7.36-7.29(m,2H)、7.09(d,1H,J=8.8H
z)、4.17(q,2H,J=7.3Hz)、2.95-2.80(m,3H)、2.57-2.36
(m,3H)、2.27(br,1H)、2.04-1.93(m,1H)、1.57-1.36(m,
1H)、1.28(t,3H,J=7.3Hz)

【００６９】実施例２ ７−［［４−（エトキシイミノメチル）ベンゾイル］ア
ミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−酢酸 エチル（化合物番号１３４）の塩酸塩の合成 実施例１の工程（１−２）で得た化合物（0.85g）をエ
タノール（20ml）に懸濁し、0℃以下に冷却した。その
溶液に温度が10℃を越えないように塩酸ガスを1時間通
じた。室温で一晩撹拌し、原料消失を確認後、溶媒を減
圧下に留去し、乾燥することにより題記化合物（0.83
g）を得た。 mp:216〜218℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:10.46(s,1H)、8.25(d,2H,
J=8.1Hz)、8.17(d,2H,J=8.1Hz)、7.52(m,2H)、7.06(d,1
H,J=8.8Hz)、4.66(q,2H,J=7.3Hz)、4.10(q,2H,J=7.3H
z)、2.88-2.68(m,3H)、2.50-2.33(m,3H)、2.12(br,1
H)、1.88(br,1H)、1.51(t,3H,J=7.3Hz)、1.51-1.32(m,1
H)、1.23(t,3H,J=7.3Hz)

【００７０】実施例３ ７−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル
（化合物番号３）の塩酸塩の合成 実施例２で得た化合物（0.83g）をエタノール（20ml）
に溶かし、酢酸アンモニウム（1.96g）を加え室温で一
晩撹拌した。反応液を減圧下に留去し、濃縮残渣をエタ
ノールから再結晶することにより題記化合物（0.7g）を
得た。 mp:207〜210℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:8.30(s,4H)、8.08(d,2H,J
=8.8Hz)、7.92(d,2H,J=8.8Hz)、7.50-7.48(m,2H)、7.05
(d,1H,J=8.8Hz)、4.10(q,2H,J=7.3Hz)、2.85-2.74(m,3
H)、2.47-2.35(m,3H)、2.14(br,1H)、1.91-1.87(m,1
H)、1.49-1.34(m,1H)、1.21(t,3H,J=7.3Hz)

【００７１】実施例４ ７−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸（化合物番
号１）の塩酸塩の合成 実施例３で得た化合物（0.1g）をエタノール（10ml）に
懸濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液（1.2ml）を加え、
室温で一晩撹拌した。大部分の溶媒を減圧下に留去し、
濃縮残渣に3N塩酸水溶液を加え酸性にした後、生成した
沈殿を濾取し、水でよく洗浄することにより題記化合物
（0.07g）を得た。 mp:236〜238℃¹ HNMR(270MHz、TFA-d)δppm:8.20(d,2H,J=8.8Hz)、8.03
(d,2H,J=8.8Hz)、7.68-7.65(m,2H)、7.34(d,1H,J=8.8H
z)、3.07-2.96(m,3H)、2.69-2.59(m,3H)、2.41(br,1
H)、2.15-2.11(m,1H)、1.71-1.56(m,1H) APCI-MS:m/e=352(M⁺+1)

【００７２】実施例５ ７−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１３８）の合成 （５−１） 原料物質の７−メトキシカルボニル−３，
４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１−ナフタレノンは、Tetrah
edron Lett.,33(38),5492-5502(1992)に従い合成した。
７−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）
−１−ナフタレノン（24.1g）をメタノール（150ml）、
テトラヒドロフラン（50ml）の混合溶液に溶かし、氷冷
下水素化ホウ素ナトリウム（5g）を少しずつ加えた。5
℃で1時間攪拌後、反応溶液を減圧下に留去した。濃縮
残渣に2N塩酸水溶液を加えてpH2に調整し、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去して７−メトキシカルボニル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールの粗成
物を得た。この化合物をベンゼン（150ml）に溶かし、
アンバーリスト１５（5g）を加えDean-Stark装置を装着
し2時間加熱還流した。冷却後、反応液を濾過し減圧下
に溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開剤；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：１０）で精製し、７−メトキシカルボニル−３，４
−ジヒドロナフタレン（19.2g）を得た。

【００７３】（５−２） 工程（５−１）で得た化合物
（18.5g）、含有量80%のｍ−クロロ過安息香酸（9.4g）
のクロロホルム溶液を室温にて3時間撹拌した。反応液
に炭酸水素ナトリウム水溶液および亜硫酸ナトリウム水
溶液を加えて反応を停止し、有機層をクロロホルムで抽
出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開剤；ｎ−ヘキサン：クロロ
ホルム＝３：１）により精製し、１，２−エポキシ−７
−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン（8.42g）を得た。

【００７４】（５−３） 工程（５−２）で得た化合物
（1.3g）をベンゼン（20ml）に溶解し、ヨウ化亜鉛（2.
5g）を加え遮光下室温で6時間撹拌した。反応液を濾過
し、減圧下に濃縮して得られた粗製物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開剤；クロロホルム：酢酸エ
チル＝２０：１）により精製し、７−メトキシカルボニ
ル−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−２−ナフタレノン
（1.1g）を得た。

【００７５】（５−４） 工程（５−３）で得た化合物
（1.1g）とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレントリ
フェニルホスホラン（3.8g）をトルエン（30ml）に溶か
し、100℃にて5時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去
し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開剤；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）により
精製し、７−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチリデン酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（0.85g）を得た。

【００７６】（５−５） 工程（５−４）で得た化合物
（0.8g）にＰｄ触媒による接触水素添加反応を行い、７
−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−２−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（0.8g）を得
た。 （５−６） 工程（５−５）で得た化合物（0.8g）に実
施例４と同様の反応を行うことにより、７−カルボキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（0.71g）を得た。

【００７７】（５−７） 工程（５−６）で得た化合物
（0.7g）と塩化オキザリル（1.5ml）をトルエン（5ml）
に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド1滴を加え室
温で1時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、対応する
酸クロリドを得た。得られた酸クロリドをテトラヒドロ
フラン（5ml）に溶解し、４−アミノベンゾニトリル
（0.35g）、ピリジン（1ml）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（50mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホル
ムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して粗製物を得た。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル
＝５：１）による精製を行うことにより、題記化合物
（0.47g）を得た。 mp:152〜154℃¹ HNMR(270MHz、CDCl₃)δppm:7.96(brs,1H)、7.79(d,2H,J
=8.8Hz)、7.65(d,2H,J=8.8Hz)、7.55-7.54(m,2H)、7.20
(d,1H,J=8.1Hz)、3.01-2.85(m,3H)、2.60-2.49(m,1H)、
2.33-2.21(m,3H)、2.04-1.95(m,1H)、1.48(s,9H)、1.51
-1.48(m,1H)

【００７８】実施例６ ７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
エチル（化合物番号１１）の塩酸塩の合成 実施例５の工程（５−７）で得た化合物（0.45g）に、
実施例２および実施例３と同様の反応を行うことによ
り、題記化合物（0.38g）を得た。 mp:216〜217℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:7.97(d,2H,J=8.8Hz)、7.8
1(d,2H,J=8.8Hz)、7.72-7.70(m,2H)、7.20(d,1H,J=8.1H
z)、4.13(q,2H,J=6.6Hz)、2.98-2.74(m,3H)、2.60-2.50
(m,1H)、2.45(d,2H,J=7.3Hz)、2.26-2.08(m,1H)、1.96-
1.87(m,1H)、1.53-1.38(m,1H)、1.21(t,3H,J=6.6Hz)

【００７９】実施例７ ７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
（化合物番号９）の塩酸塩の合成 実施例６で得た化合物（0.14g）に、実施例４と同様の
反応を行うことにより、題記化合物（0.1g）を得た。 mp:230℃以上¹ HNMR(270MHz、TFA-d)δppm:8.00(d,2H,J=8.8Hz)、7.93
(d,2H,J=8.8Hz)、7.68-7.65(m,2H)、7.34(d,1H,J=8.8H
z)、3.14-3.00(m,3H)、2.74-2.65(m,3H)、2.53-2.13(m,
1H)、1.75-1.60(m,1H)

【００８０】実施例８ ６−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］クロマン−３
−酢酸 エチル（化合物番号１４１）の合成 （８−１） 発煙硝酸（40ml）を-30〜-35℃に冷却し、
撹拌しながら４−クロマノン（5.8g）を約30分かけて加
えた。さらにそのままの温度で30分撹拌した後、反応液
を氷水に注いだ。混合物を酢酸エチル（500ml）で抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。この粗製物をｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ルの混合溶液（１：１）で洗浄することにより、６−ニ
トロ−４−クロマノン（5.4g）を得た。

【００８１】（８−２） 工程（８−１）で得た化合物
（5.4g）を実施例５の工程（５−１）と同様の反応を行
うことにより、６−ニトロ−（２Ｈ）−クロメン（4.9
g）を得た。 （８−３） 工程（８−２）で得た化合物（4.9g）を実
施例５の工程（５−２）と同様の反応を行うことによ
り、３，４−エポキシ−６−ニトロ−クロマン（4.0g）
を得た。 （８−４） 工程（８−３）で得た化合物（3.9g）を実
施例５の工程（５−３）と同様の反応を行うことによ
り、６−ニトロ−３−クロマノン（3.5g）を得た。 （８−５） 工程（８−４）で得た化合物（3.5g）を実
施例１の工程（１−１）と同様な反応を行うことによ
り、６−ニトロ−３−クロマニリデン酢酸 エチル（2.
5g）を得た。

【００８２】（８−６） 工程（８−５）で得た化合物
に、Ｐｄ触媒による接触水素添加反応を行うことにより
得た６−アミノクロマン−３−酢酸エチル（1.3g）と４
−シアノベンゾイルクロライド（1.1g）を実施例１の工
程（１−２）と同様の反応を行うことにより、題記化合
物（0.89g）を得た。 mp:165〜166℃¹ HNMR(270MHz, CDCl₃)δppm:7.95(d,2H,J=8.1Hz)、7.78
(d,2H,J=8.8Hz)、7.72(d,1H,J=2.2Hz)、7.20(dd,1H,J=
8.8, 2.2Hz)、6.81(d,1H,J=8.8Hz)、4.25-4.20(m,1H)、
4.15(q,2H,J=7.3Hz)、3.94-3.86(m,1H)、3.03-2.92(m,1
H)、2.62-2.52(m,2H)、2.47-2.30(m,2H)、1.28(t,3H,J=
7.3Hz)

【００８３】実施例９ ６−［［４−（エトキシイミノメチル）ベンゾイル］ア
ミノ］クロマン−３−酢酸 エチル（化合物番号１４
２）の塩酸塩の合成 実施例８の工程（８−６）で得た化合物（1.0g）に、実
施例２と同様の反応を行うことにより、題記化合物（0.
9g）を得た。 mp:239〜240℃¹ HNMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm:10.41(s,1H)、8.24(d,2
H,J=8.8Hz)、8.17(d,2H,J=8.8Hz)、7.48(m,2H)、6.77
(d,1H,J=8.8Hz)、4.66(q,2H,J=7.3Hz)、4.20-4.10(m,1
H)、4.11(q,2H,J=7.3Hz)、3.82(m,1H)、2.90(m,1H)、2.
60-2.32(m,4H)、1.51(t,3H,J=7.3Hz)、1.21(t,3H,J=7.3
Hz)

【００８４】実施例１０ ６−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］クロマン−
３−酢酸 エチル（化合物番号１９）の塩酸塩の合成 実施例９で得た化合物（0.5g）に、実施例３と同様の反
応を行うことにより、題記化合物（0.34g、アモルファス）を
得た。¹ HNMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm:10.26(s,1H)、8.29(s,4
H)、8.10(d,2H,J=8.8Hz)、7.92(d,2H,J=8.8Hz)、7.50
(s,1H)、7.45(dd,1H,J=8.8, 2.2Hz)、6.74(d,1H,J=8.
8)、4.20-4.07(m,3H)、3.85-3.82(m,1H)、2.92-2.86(m,
1H)、2.55-2.33(m,4H)、1.21(t,3H,J=7.3Hz)

【００８５】実施例１１ ６−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］クロマン−
３−酢酸（化合物番号１７）の塩酸塩の合成 実施例１０で得た化合物（0.34g）に、実施例４と同様
の反応を行うことにより、題記化合物（0.22g、アモルファ
ス）を得た。¹ HNMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm:10.31(s,1H)、9.50(brs,
2H)、9.22(brs,2H)、8.14(d,2H,J=8.8Hz)、7.94(d,2H,J
=8.8Hz)、7.50(s,1H)、7.45(dd,1H,J=8.8, 2.2Hz)、6.7
5(d,1H,J=8.8)、4.20-4.16(m,1H)、3.85-3.78(m,1H)、
2.91-2.85(m,1H)、2.57-2.51(m,4H)

【００８６】実施例１２ ７−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸 エチル
（化合物番号１４５）の塩酸塩の合成 （１２−１） 原料物質の７−ニトロ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンは、Heterocyclic Chemist
ry,22,329(1985)に従い合成した。７−ニトロ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（2.89g）をエ
タノール（20ml）に溶かし、トリエチルアミン（3.9m
l）、ブロム酢酸エチル（2.25g）を加え加熱還流した。
1時間後、大部分の溶媒を減圧下に留去し、濃縮残渣を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、粗製物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開剤；酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：３）により精製し、塩酸／ジオキサン溶
液で処理することにより７−ニトロ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸 エチル塩酸塩
（2.14g）を得た。

【００８７】（１２−２） 工程（１２−１）で得た化
合物（2.14g）をエタノール（30ml）に懸濁し、Ｐｄ触
媒による接触水素添加反応を行った。得られた７−アミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
酢酸 エチルを塩酸／ジオキサン溶液により２塩酸塩
（2.18g）に変換した。その２塩酸塩（2.18g）を４−シ
アノベンゾイルクロライド（1.41g）とクロロホルム（3
0ml）に懸濁し、冷却下トリエチルアミン（3.2ml）を加
え、室温で1時間撹拌した。クロロホルム層を水、飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、粗製物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤；エタノール：
クロロホルム＝１：５０）により精製し、塩酸／ジオキ
サン溶液で処理することにより題記化合物（2.24g、アモル
ファス）を得た。¹ HNMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm:10.62(s,1H)、8.14(d,2
H,J=8.8Hz)、8.01(d,2H,J=8.8Hz)、7.75-7.63(m,2H)、
7.25(d,1H,J=8.8Hz)、4.50(brs,2H)、4.35(s,2H)、4.27
(q,2H,J=7.3Hz)、3.50(brs,2H)、3.10(br,2H)

【００８８】実施例１３ ７−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸 エチル
（化合物番号３０）の２塩酸塩の合成 実施例１２の工程（１２−２）で得た化合物（1.0g）
に、実施例２および実施例３と同様の反応を行うことに
より、題記化合物（0.7g）を得た。 mp:172〜173℃¹ HNMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm:10.38(s,1H)、8.30(s,4
H)、8.14(d,2H,J=8.8Hz)、7.94(d,2H,J=8.8Hz)、7.54
(s,1H)、7.50(dd,1H,J=8.8, 2.2Hz)、7.10(d,1H,J=8.8H
z)、4.13(q,2H,J=7.3Hz)、3.70(s,2H)、3.42(s,2H)、2.
80(s,4H)、1.22(t,3H,J=7.3Hz)

【００８９】実施例１４ ７−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸（化合物
番号２８）の２塩酸塩の合成 実施例１３で得た化合物（0.1g）に、実施例４と同様の
反応を行うことにより、題記化合物（0.03g）を得た。 mp:238〜240℃（分解）¹ HNMR(270MHz, DMSO-d₆)δppm:10.43(s,1H)、9.49(brs,
2H)、9.36(brs,2H)、8.16(d,2H,J=8.8Hz)、7.96(d,2H,J
=8.8Hz)、7.61(s,1H)、7.55(dd,1H,J=8.8, 2.2Hz)、7.1
2(d,2H,J=8.8Hz)、3.82(s,2H)、3.37(s,2H)、2.93-2.75
(m,4H)

【００９０】実施例１５ ７−［Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１４８）の合成（１５
−１） 原料化合物の７−メトキシイソキノリンは、J.Org.Che
m.,38(21),3701(1973)に従い合成した。７−メトキシイ
ソキノリン（7.4g）、ピリジン塩酸塩（30g）の混合物
を180℃にて6時間加熱撹拌した。放冷後、混合物を酢酸
エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
して７−ヒドロキシイソキノリン（4.43g）を得た。こ
の化合物を塩化メチレン（100ml）に溶解し、ピリジン
（5.5ml）を加え、無水メタンスルホン酸（6.6ml）を滴
下した。氷冷下にて1時間撹拌後、反応液に飽和重曹水
を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、得られた
粗製物をシリカゲルカラムクロマトクロマトグラフィー
（展開剤；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）により
精製し、トリフルオロメタンスルホン酸−７−イソキノ
リニル（9.18g）を得た。

【００９１】（１５−２） 500mlオ−トクレ−ブ中、工
程（１５−１）で得られた化合物（8.6g）、トリエチル
アミン（9.0ml）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（1.07g）、１，３−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）プロパン（0.38g）をメタノール（30m
l）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（60ml）に溶解し
た。一酸化炭素を充填(15kg/cm²)した後、70℃にて3時
間撹拌した。放冷後、反応液を減圧下に濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤；クロロホル
ム：酢酸エチル＝１０：１）により精製を行うことによ
り、７−メトキシカルボニルイソキノリン（5.39g）を
得た。

【００９２】（１５−３） 工程（１５−２）で得た化
合物（5.39g）、ブロモ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（6.7
g）をアセトニトリル（50ml）に溶解し、6時間加熱還流
した。放冷後、析出した沈殿を濾取し、イソプロピルエ
ーテルで洗浄した。得られた固体を減圧下に乾燥し、臭
化 ７−メトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチルイソキノリニウム（8.75g）を得た。

【００９３】（１５−４） 工程（１５−３）で得られ
た化合物（7.3g）をメタノール（60ml）に懸濁して氷冷
した。この中に水素化ホウ素ナトリウム（1.45g）を少
しずつ加えた。氷冷下にて30分間撹拌後、水（1ml）を
加え溶媒を減圧下に留去した。飽和食塩水−クロロホル
ム系で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去して得られた粗製物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開剤；クロロホルム：
酢酸エチル＝２０：１）により精製し、７−メトキシカ
ルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（3.4g）を得た。

【００９４】（１５−５） 工程（１５−４）で得られ
た化合物（2.4g）をメタノール（30ml）に溶解し、氷冷
下にて水酸化バリウム８水和物（1.1g）の水溶液（20m
l）を加えた。室温で7時間撹拌した後、メタノールを減
圧下に留去し、1N塩酸水溶液にてpH4.5に調整した。減
圧下に濃縮し、得られた粗製物をＯＤＳカラムクロマト
グラフィー（展開剤；メタノール：水＝１：２）で精製
することにより、７−カルボキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−２−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（0.9g）を得た。

【００９５】（１５−６） 工程（１５−５）で得られ
た化合物（0.84g）、４−アミノベンゾニトリル（0.35
g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0.4
1g）を塩化メチレン（20ml）とテトラヒドロフラン（10
ml）の混合溶媒に溶解し氷冷した。この溶液にジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（0.61g）を加え、氷冷下1時
間、室温で一晩撹拌した。生成したジシクロヘキシルウ
レアを濾去し、反応液を減圧下に濃縮後、得られた粗製
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤；ク
ロロホルム：メタノール＝３０：１）により精製し、題
記化合物（0.54g）を得た。 mp:180℃（分解）¹ HNMR(270MHz、CDCl₃)δppm:7.85-7.70(m,2H)、7.65(d,2
H,J=8.8Hz)、7.33(d,2H,J=8.8Hz)、7.15(d,1H,J=2.2H
z)、3.83(s,2H)、3.33(s,2H)、2.99-2.86(m,4H)、1.50
(s,9H)

【００９６】実施例１６ ７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−酢酸
（化合物番号３６）の２塩酸塩の合成 実施例１５の工程（１５−６）で得られた化合物（0.5
g）に、実施例２および実施例３と同様の反応を行うこ
とにより、７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバ
モイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−酢酸 エチル ２塩酸塩を得た。この化合物を精
製することなく、エタノール（20ml）に溶かし、実施例
４と同様の反応を行い、ＯＤＳカラムクロマトグラフィ
ー（展開剤；水：メタノール＝２：１）で精製すること
により、題記化合物（0.12g）を得た。 mp:230℃以上¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:10.45(s,1H)、9.46(brs,2
H)、9.35(brs,2H)、7.64(d,2H,J=8.8Hz)、7.32(d,2H,J=
8.8Hz)、7.20-7.18(m,2H)、7.15(d,1H,J=2.2Hz)、3.83
(s,2H)、3.33(s,2H)、2.99-2.86(m,4H)

【００９７】実施例１７ ７−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
酢酸 エチル（化合物番号１５０）の合成（１７−１）
７−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
エチル（0.67g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10m
l）に溶かし、冷却下60%水素化ナトリウム（0.096g）を
加え、室温で5分間攪拌した。ヨウ化メチル（0.57g）を
滴下し、室温で一晩放置した。反応液を減圧下に留去し
た後、濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤；酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）により精製して７−［Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
エチル（0.67g）を得た。（１７−２） 工程（１７−
１）で得た化合物を塩酸／ジオキサン溶液で処理するこ
とにより得られる塩酸塩（0.56g）に、実施例１の工程
（１−２）と同様の反応を行うことにより、題記化合物
（0.5g、油状物）を得た。¹ HNMR(270MHz、CDCl₃)δppm:7.62(d,2H,J=8.8Hz)、7.40
(d,2H,J=8.8Hz)、6.95-6.83(m,3H)、4.07(q,2H,J=7.3H
z)、3.33(s,3H)、2.74-2.65(m,3H)、2.45-2.22(m,3H)、
2.08-2.04(m,1H)、1.84-1.80(m,1H)、1.41-1.37(m,1
H)、1.19(t,3H,J=7.3Hz)

【００９８】実施例１８ ７−［Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）−Ｎ−メチルア
ミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−酢酸 エチル（化合物番号４８）の塩酸塩の合成 実施例１７の工程（１７−２）で得られた化合物（0.5
g）に、実施例２および実施例３と同様の反応を行うこ
とにより題記化合物（0.37g）を得た。 mp:188〜189℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:8.29(s,4H)、7.63(d,2H,J
=8.8Hz)、7.41(d,2H,J=8.8Hz)、6.95-6.83(m,3H)、4.07
(q,2H,J=7.3Hz)、3.33(s,3H)、2.74-2.68(m,3H)、2.45-
2.27(m,3H)、2.08-2.04(m,1H)、1.84-1.80(m,1H)、1.41
-1.37(m,1H)、1.19(t,3H,J=7.3Hz)

【００９９】実施例１９ ７−［Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）−Ｎ−メチルア
ミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−酢酸（化合物番号４７）の塩酸塩の合成 実施例１８で得られた化合物（0.1g）に、実施例４と同
様の反応を行うことにより題記化合物（0.07g）を得
た。 mp:250℃以上¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:9.30(brs,2H)、9.07(brs,
2H)、7.66(d,2H,J=8.8Hz)、7.42(d,2H,J=8.8Hz)、6.90-
6.83(m,3H)、3.33(s,3H)、2.75-2.60(m,3H)、2.45-2.25
(m,3H)、2.09-2.04(m,1H)、1.88-1.80(m,1H)、1.42-1.3
7(m,1H)

【０１００】実施例２０ ７−［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルカルバ
モイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
２−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１５２）の合
成 （２０−１） ４−アミノベンゾニトリル（2.0g）、ピ
リジン（2.7ml）の塩化メチレン溶液（20ml）を氷冷
し、無水トリフルオロ酢酸（2.8ml）を2分間かけて滴下
した。1時間撹拌後、反応液に飽和重曹水を加え、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に濃縮してＮ−（４−シアノフェニル）
−α,α,α−トリフルオロアセトアミド（3.85g）を得
た。この化合物を２−ブタノン（40ml）に溶解し、粉末
状の水酸化カリウム（3.3g）、ヨウ化メチル（3.7ml）
を加えて1時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下に
留去して油状物を得た。これを水（40ml）に懸濁し、80
℃で1時間撹拌した。放冷後、反応液をセライト濾過
し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗製物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：３）により精製し、４−メチルアミ
ノベンゾニトリル（1.82g）を得た。

【０１０１】（２０−２） 実施例５の工程（５−６）
で得た化合物（1.0g）をトルエン（5ｍｌ）に懸濁し、
塩化オキザリル（0.6ml）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド1滴を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、減
圧下に濃縮して対応する酸クロリドを得た。この酸クロ
リドをクロロホルム（5ｍｌ）に溶解し、工程（２０−
１）で得た化合物（0.68g）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（0.63g）のクロロホルム溶液（10ml）に氷冷下滴
下し、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加
え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を濃縮し、得られた粗製
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤；酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）により精製し、題記
化合物（0.96g、油状物）を得た。¹ HNMR(270MHz、CDCl₃)δppm:7.53(dt,2H,J=8.8, 2.2H
z)、7.14(dt,2H,J=8.8,2.2Hz)、7.11(s,1H)、6.90(d,1
H,J=8.8Hz)、6.86(d,1H,J=8.8Hz)、3.50(s,3H)、2.80-
2.73(m,3H)、2.43-1.90(m,5H)、1.46(s,9H)、1.45-1.36
(m,1H)

【０１０２】実施例２１ ７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−メチルカル
バモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−酢酸 エチル（化合物番号５７）の塩酸塩の合成 実施例２０の工程（２０−２）で得られた化合物（0.96
g）に、実施例２および実施例３と同様の反応を行うこ
とにより題記化合物（1.03g）を得た。 mp:178〜180℃（分解）¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:7.72(d,2H,J=8.1Hz)、7.3
7(d,2H,J=8.1Hz)、7.08(s,1H)、6.96(d,1H,J=8.1Hz)、
6.91(d,1H,J=8.1Hz)、4.07(q,2H,J=7.3Hz)、3.38(s,3
H)、2.75-1.26(m,9H)、1.18(t,3H,J=7.3Hz)

【０１０３】実施例２２ ７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）−Ｎ−メチルカル
バモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−酢酸（化合物番号５６）の塩酸塩の合成実施例２
１で得られた化合物（0.3g）に、実施例４と同様の反応
を行うことにより、題記化合物（0.17g）を得た。 mp:200℃（分解）¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:7.69(d,2H,J=8.1Hz)、7.3
3(d,2H,J=8.1Hz)、7.08(s,1H)、6.96(d,1H,J=8.1Hz)、
6.91(d,1H,J=8.8Hz)、3.35(s,3H)、2.82-1.21(m,9H)

【０１０４】実施例２３ ７−［（４−シアノベンジル）オキシ］−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 メチル（化合
物番号１５６）の合成 原料物質の７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−酢酸 メチルは、HELVETICA CHIM
ICA ACTA,71,1156(1988)に従い合成した。７−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢
酸 メチル（1.2g）、４−シアノベンジルブロマイド
（1.60g）を２−ブタノン（50ml）に溶かし、炭酸カリ
ウム（1.51g）を加え、12時間加熱還流した。大部分の
反応液を減圧下に留去し、濃縮残渣に水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去し、濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開剤；酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：３）で精製することにより題記化合物（1.7
g）を得た。 mp:120〜122℃¹ HNMR(270MHz、CDCl₃)δppm:7.65(d,2H,J=8.8Hz)、7.44
(d,2H,J=8.8Hz)、6.75(dd,1H,J=8.8,2.2Hz)、6.70(s,1
H)、5.18(s,2H)、3.60(s,3H)、2.75-2.60(m,3H)、2.45-
2.25(m,3H)、2.09-2.04(m,1H)、1.88-1.80(m,1H)、1.42
-1.30(m,1H)

【０１０５】実施例２４ ７−［（４−アミジノベンジル）オキシ］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 メチル
（化合物番号８１）の塩酸塩の合成 実施例２３で得た化合物（1.7g）をメタノール（30ml）
に溶かし、0℃以下に冷却した。その溶液に反応温度が1
0℃を越えないように塩酸ガスを1時間通じた。室温で攪
拌し、原料消失を確認後、メタノールを減圧下に留去し
た。濃縮残渣をメタノール（30ml）に溶かし、酢酸アン
モニウム（1.96g）を加え室温で一晩攪拌した。溶媒を
減圧下に留去し、濃縮残渣をシリゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開剤；メタノール：クロロホルム：酢酸＝
１：１０：０．５）により精製し、題記化合物（1.3g）
を得た。 mp:177〜179℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:9.34(brs,2H)、9.02(brs,
2H)、7.82(d,2H,J=8.8Hz)、7.65(d,2H,J=8.8Hz)、6.97
(d,1H,J=8.1Hz)、6.75(dd,1H,J=8.1,2.2Hz)、6.70(s,1
H)、5.18(s,2H)、3.61(s,3H)、2.81-2.69(m,3H)、2.44-
2.35(m,3H)、2.07-2.00(m,1H)、1.87-1.83(m,1H)、1.45
-1.30(m,1H)

【０１０６】実施例２５ ７−［（４−アミジノベンジル）オキシ］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸（化合物番
号８０）の塩酸塩の合成 実施例２４で得た化合物（0.95g）をメタノール（10m
l）に溶かし、実施例４と同様の反応を行うことによ
り、題記化合物（0.9g）を得た。 mp:251〜253℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:9.32(brs,2H)、8.97(brs,
2H)、7.82(d,2H,J=8.8Hz)、7.65(d,2H,J=8.8Hz)、6.97
(d,1H,J=8.8Hz)、6.75(dd,1H,J=8.8,2.2Hz)、6.70(s,1
H)、5.22(s,2H)、2.90-2.60(m,3H)、2.40-2.22(m,3H)、
2.07-2.00(m,1H)、1.87-1.83(m,1H)、1.45-1.30(m,1H)

【０１０７】実施例２６ ７−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル
（化合物番号１５９）の合成 （２６−１） 原料化合物である７−メトキシカルボニ
ル−３，４−ジヒドロナフタレンは、実施例５の工程
（５−１）に従い合成した。ナトリウムビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムヒドリド（20g）（70%トル
エン溶液）のテトラヒドロフラン（80ml）溶液を氷冷
し、７−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロナフタ
レン（10g）のテトラヒドロフラン溶液（20ml）を滴下
した。室温で1時間攪拌した後、氷冷下3N塩酸水溶液（1
00ml）を注意深く加え、溶液を酸性とし、有機層をエー
テルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去し、濃縮残渣をｎ−ヘキサンと
混合した。生成した結晶を濾取すると７−ヒドロキシメ
チル−３，４−ジヒドロナフタレン（7.56g）を得た。

【０１０８】（２６−２） 工程（２６−１）で得た化
合物（7.38g）、４−シアノフェノール（6.04g）、アゾ
ジカルボン酸ジエチル（12.0g）をテトラヒドロフラン
（150ml）に溶かし、氷冷下トリフェニルホスフィン（1
3.3g）を少しずつ加えた。氷冷下1時間攪拌した後、反
応溶液に1N水酸化ナトリウム溶液（100ml）を加え、更
に30分間攪拌した。反応混合液をエーテルで抽出し、抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開剤；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：３）により精製して７−［（４−シアノフェノキ
シ）メチル］−３，４−ジヒドロナフタレン（8.63g）
を得た。

【０１０９】（２６−３） 工程（２６−２）で得た化
合物（8.2g）に、実施例５の工程（５−２）と同様の反
応を行うことにより、７−［（４−シアノフェノキシ）
メチル］ −１，２−エポキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン（7.3g）を得た。 （２６−４） 工程（２６−３）で得た化合物（7.3g）
に、実施例５の工程（５−３）と同様の反応を行うこと
により、７−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−
３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−２−ナフタレノン（4.8
g）を得た。 （２６−５） 工程（２６−４）で得た化合物（4.74
g）に、実施例１の工程（１−１）と同様の反応を行う
ことにより、７−［（４−シアノフェノキシ）メチル］
−３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−２−ナフチリデンカル
ボン酸 エチル（4.1g）を得た。

【０１１０】（２６−６） 工程（２６−５）で得た化
合物（4.0g）をクロロホルム（50ml）、エタノール（50
ml）に溶かし、Ｐｄ触媒による接触水素添加反応を行っ
た。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧下に留去し、
題記化合物（3.92g）を得た。 mp:51〜52℃¹ HNMR(270MHz、CDCl₃)δppm:7.58(d,2H,J=8.8Hz)、7.15-
7.08(m,3H)、7.01(d,2H,J=8.8Hz)、5.03(s,2H)、4.17
(q,2H,J=7.3Hz)、2.96-2.81(m,3H)、2.51(dd,1H,J=16.
1,9.5Hz)、2.38(d,1H,J=8.1Hz)、2.37(d,1H,J=5.9Hz)、
2.39-2.20(m,1H)、1.56-1.40(m,1H)、1.28(t,1H,J=7.3H
z)

【０１１１】実施例２７ ７−［（４−アミジノフェノキシ）メチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル
（化合物番号８３）の塩酸塩の合成 実施例２６の工程（２６−６）で得た化合物（3.5g）
に、実施例２および実施例３と同様の反応を行い、題記
化合物（2.15g）を得た。 mp:210〜212℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:7.59(d,2H,J=8.8Hz)、7.3
4-7.22(m,3H)、7.03(d,2H,J=8.8Hz)、5.08(s,2H)、4.13
(q,2H,J=7.3Hz)、2.92-2.77(m,3H)、2.58-2.48(m,1H)、
2.43-2.20(m,3H)、1.54-1.40(m,1H)、1.21(t,3H,J=7.3H
z)

【０１１２】実施例２８ ７−［（４−アミジノフェノキシ）メチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸（化合物番
号８２）の塩酸塩の合成 実施例２７で得た化合物（1.0g）を酢酸（20ml）に溶解
し、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、得ら
れた粗製物をエタノールに再懸濁し、1M塩酸−エタノー
ル溶液を（10ml）加えて更に1時間撹拌した。この溶液
を減圧下に濃縮し、水、エタノール、クロロホルムで順
次洗浄し、題記化合物（0.22g）を得た。 mp:230℃以上¹ HNMR(270MHz、TFA-d)δppm:7.63(d,2H,J=8.8Hz)、7.39-
7.27(m,3H)、7.07(d,2H,J=8.8Hz)、5.11(s,2H)、3.16-
3.02(m,3H)、2.72-2.62(m,1H)、2.55-2.35(m,3H)、1.69
-1.55(m,1H)

【０１１３】実施例２９ ７−［（４−アミジノベンジル）アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル
（化合物番号８５）の２塩酸塩の合成 実施例１の工程（１−１）で得た化合物に、Ｐｄ触媒に
よる接触水素添加反応を行うことにより得た７−アミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
エチル 塩酸塩（1.5g）と４−アミジノベンジルブロ
マイド 塩酸塩（1.39g）を実施例２３と同様の反応を
行うことにより、題記化合物（0.54g）を得た。 mp:175〜177℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:9.30(brs,2H)、8.96(br
s,2H)、7.78(d,2H,J=8.8Hz)、7.62(d,2H,J=8.8Hz)、6.8
5(d,1H,J=8.8Hz)、6.57(dd,1H,J=8.8,2.2Hz)、6.53(s,1
H)、4.43(s,2H)、4.08(q,2H,J=7.34Hz)、2.76-2.64(m,3
H)、2.38-2.27(m,3H)、2.08-1.80(m,2H)、1.41-1.29(m,
1H)、1.15(t,3H,J=7.3Hz)

【０１１４】実施例３０ ７−［（４−アミジノベンジル）アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸（化合物番
号８４）の２塩酸塩の合成 実施例２９で得た化合物（0.1g）を20%酢酸（10ml）に
溶かし、濃塩酸5滴を加えて2時間加熱還流した。溶媒を
減圧下に留去した後、少量のエタノールに溶かし、エー
テルを加えて生成した沈澱を濾取し、乾燥して題記化合
物（0.5g、アモルファス）を得た。¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:9.22(brs,2H)、8.85(brs,
2H)、7.73(d,2H,J=8.8Hz)、7.56(d,2H,J=8.8Hz)、6.73
(d,1H,J=8.8Hz)、6.38(dd,1H,J=8.8,2.2Hz)、6.25(s,1
H)、4.35(s,2H)、2.76-2.64(m,3H)、2.38-2.27(m,3H)、
2.08-1.80(m,2H)、1.41-1.29(m,1H)

【０１１５】実施例３１ ６−［（４−シアノベンジル）オキシ］クロマン−３−
酢酸 エチル（化合物番号１６１）の合成 （３１−１） 原料物質の６−メトキシ−３−クロマノ
ンは、J.Med.Chem.,31,688-691(1988)に従い合成した。
６−メトキシ−３−クロマノン（2.66g）を実施例１の
工程（１−１）と同様の反応を行い、６−メトキシ−３
−クロマニリデン酢酸 エチル（2.7g）を得た。 （３１−２） 工程（３１−１）で得た化合物（2.7g）
に、実施例５の工程（５−５）と同様の反応を行うこと
により、６−メトキシクロマン−３−酢酸 エチル（2.
66g）を得た。

【０１１６】（３１−３） 工程（３１−２）で得た化
合物（2.6g）をアセトニトリル（20ml）に溶かし、ヨウ
化ナトリウム（2.4g）、塩化トリメチルシラン（2.0m
l）を加え加熱還流した。1時間後、氷水中にあけ酢酸エ
チルで抽出を行い、抽出液を10%チオ硫酸ナトリウム、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去し、濃縮残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開剤；酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：３）により精製して６−ヒドロキシクロマ
ン−３−酢酸 エチル（2.4g）を得た。

【０１１７】（３１−４） 工程（３1−３）で得た化
合物（2.4g）に、実施例２３と同様の反応を行うことに
より、題記化合物（3.5g、油状物）を得た。¹ HNMR(270MHz、CDCl₃)δppm:7.67(d,2H,J=8.1Hz)、7.52
(d,2H,J=8.8Hz)、6.76-6.72(m,2H)、6.65(d,1H,J=8.8H
z)、5.04(s,2H)、4.20-4.12(m,3H)、3.88-3.80(m,1H)、
2.95-2.88(m,1H)、2.57-2.34(m,4H)、1.27(t,3H,J=7.3H
z)

【０１１８】実施例３２ ６−［（４−アミジノベンジル）オキシ］クロマン−３
−酢酸 エチル（化合物番号９０）の塩酸塩の合成 実施例３１の工程（３１−４）で得た化合物（1.0g）
に、実施例２および実施例３と同様の反応を行うことに
より、題記化合物（0.81g）を得た。 mp:157〜160℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:8.31(s,4H)、7.82(d,2H,J
=8.8Hz)、7.62(d,2H,J=8.8Hz)、6.75-6.65(m,4H)、5.12
(s,2H)、4.13-4.05(m,3H)、3.77-3.70(m,1H)、2.88-2.8
2(m,1H)、2.56-2.29(m,4H)、1.20(t,3H,J=7.3Hz)

【０１１９】実施例３３ ６−［（４−アミジノベンジル）オキシ］クロマン−３
−酢酸（化合物番号８９）の塩酸塩の合成 実施例３２で得た化合物（0.29g）に、実施例４と同様
の反応を行うことにより、題記化合物（0.2g）を得た。 mp:222〜224℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:9.32(brs,2H)、8.97(brs,
2H)、7.82(d,2H,J=8.8Hz)、7.65(d,2H,J=8.8Hz)、6.74-
6.65(m,4H)、5.14(s,2H)、4.13-4.09(m,1H)、3.76-3.70
(m,1H)、2.86-2.81(m,1H)、2.35-2.22(m,4H)

【０１２０】実施例３４ ７−［（４−シアノベンジル）オキシ］−３，４−ジヒ
ドロナフタレン−２−酢酸 メチル（化合物番号１６
３）の合成 （３４−１） 原料化合物である７−メトキシ−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
酢酸は、J.Med.Chem.,32,2277-2282(1989)に従い合成し
た。冷却下、メタノール（20ml）に塩化チオニル（1.8m
l）を少しずつ滴下した。10分後、７−メトキシ−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−酢酸（1.5g）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減
圧下に留去して、７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−２−酢酸 メチル（1.6g）を得
た。

【０１２１】（３４−２） 工程（３４−１）で得た化
合物（1.6g）に、実施例５の工程（５−１）と同様の反
応を行うことにより、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ
ナフタレン−２−酢酸 メチル（0.73g）を得た。 （３４−３） 工程（３４−２）で得た化合物（0.71
g）に、実施例３１の工程（３１−３）と同様の反応を
行うことにより、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナ
フタレン−２−酢酸 メチル（0.36g）を得た。 （３４−４） 工程（３４−３）で得た化合物（0.36
g）に、実施例２３と同様の反応を行うことにより、題
記化合物（0.5g）を得た。 mp:140〜142℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:7.75(d,2H,J=8.8Hz)、7.5
0(d,2H,J=8.8Hz)、7.02(d,1H,J=8.8Hz)、6.76-6.72(m,2
H)、6.29(s,2H)、5.18(s,2H)、3.62(s,3H)、3.14(s,2
H)、2.70-2.65(m,2H)、2.34-2.22(m,2H)

【０１２２】実施例３５ ７−［（４−アミジノベンジル）オキシ］−３，４−ジ
ヒドロナフタレン−２−酢酸 メチル（化合物番号９
２）の塩酸塩の合成 実施例３４の工程（３４−４）で得た化合物（0.4g）
に、実施例２および実施例３と同様の反応を行うことに
より、題記化合物（0.22g）を得た。 mp:192〜194℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:8.32(s,4H)、7.78(d,2H,J
=8.8Hz)、7.59(d,2H,J=8.8Hz)、7.02(d,1H,J=8.8Hz)、
6.76-6.72(m,2H)、6.29(s,2H)、5.18(s,2H)、3.62(s,3
H)、3.14(s,2H)、2.70-2.65(m,2H)、2.34-2.22(m,2H)

【０１２３】実施例３６ ７−［（４−アミジノベンジル）オキシ］−３，４−ジ
ヒドロナフタレン−２−酢酸（化合物番号９１）の塩酸
塩の合成 実施例３５で得た化合物（0.20g）に、実施例４と同様
の反応を行うことにより、題記化合物（0.1g）を得た。 mp:218〜220℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:9.30(brs,2H)、9.07(brs,
2H)、7.84(d,2H,J=8.8Hz)、7.65(d,2H,J=8.8Hz)、7.02
(d,1H,J=8.8Hz)、6.75-6.71(m,2H)、6.27(s,1H)、5.21
(s,2H)、3.14(s,2H)、2.70-2.64(m,2H)、2.26-2.20(m,2
H)

【０１２４】実施例３７ ７−［（４−グアニジノベンゾイル）アミノ］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチ
ル（化合物番号９５）の塩酸塩の合成 ４−グアニジノ安息香酸 塩酸塩（0.63g）と７−アミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢
酸 エチル 塩酸塩（0.79g）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（20ml）に溶かし、冷却下４−ジメチルアミノ
ピリジン（0.036g）、トリエチルアミン（0.41ml）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（0.64g）を加え、室温
で一晩攪拌した。 析出物を濾過し、濾液を減圧下に留
去した。濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え析出物を濾過した。析出物を塩酸／ジオキサン溶液に
より処理し、塩酸塩にすることにより題記化合物（0.5
g）を得た。 mp:100℃(分解)¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:10.15-10.04(m,2H)、8.05
-8.02(m,2H)、7.68-7.34(m,7H)、7.05-7.02(m,1H)、4.1
1(q,2H,J=7.3Hz)、2.85-2.74(m,3H)、2.49-2.35(m,3
H)、2.28-2.13(m,1H)、1.91-1.78(m,1H)、1.49-1.38(m,
1H)、1.21(t,3H,J=7.3Hz)

【０１２５】実施例３８ ７−［（４−グアニジノベンゾイル）アミノ］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸（化合
物番号９３）の塩酸塩の合成 実施例３７で得た化合物（0.1g）に、実施例３０と同様
の反応を行うことにより、題記化合物（0.07g）を得
た。 mp:140℃（分解）¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:10.09-10.00(m,2H)、8.05
-8.02(m,2H)、7.63-7.34(m,7H)、2.86-2.74(m,3H)、2.3
9-2.24(m,3H)、2.10-2.08(m,1H)、1.90-1.87(m,1H)、1.
45-1.33(m,1H)

【０１２６】実施例３９ ７−［（４−アミノメチルベンゾイル）アミノ］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチ
ル（化合物番号１２４）の塩酸塩の合成 （３９−１） ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）安息香酸（0.49g）、７−アミノ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル塩酸塩
（1.06g）の混合溶液を実施例３７と同様の反応を行う
ことにより、７−［［（４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−２−酢酸 エチル（0.74g）
を得た。（３９−２） 工程（３９−１）で得た化合物
（0.74g）を塩酸／ジオキサン溶液に溶かし、室温で1時
間攪拌した。反応液を減圧下に留去した後、濃縮残渣に
エーテルを加え、生成した沈澱を濾取し乾燥して題記化
合物（0.51g）を得た。 mp:199〜201℃¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:10.12(s,1H)、8.39(brs,3
H)、8.00(d,2H,J=8.8Hz)、7.60(d,2H,J=8.8Hz)、7.50-
7.47(m,2H)、7.03(d,1H,J=8.8Hz)、4.14-4.06(m,4H)、
2.86-2.75(m,3H)、2.49-2.25(m,3H)、2.13-2.09(m,1
H)、1.91-1.87(m,1H)、1.49-1.34(m,1H)、1.21(t、3H)

【０１２７】実施例４０ ７−［（４−アミノメチルベンゾイル）アミノ］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸（化合
物番号１２３）の塩酸塩の合成 （４０−１） 実施例３９の工程（３９−１）で得た化
合物（0.74g）に、実施例４と同様の反応を行うことに
より、７−［［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）ベンゾイル］アミノ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−酢酸（0.69g）を得た。 （４０−２） 工程（４０−１）で得た化合物（0.69
g）に、実施例３９の工程（３９−２）と同様の反応を
行うことにより、題記化合物（0.51g、アモルファス）を得
た。¹ HNMR(270MHz、DMSO-d₆)δppm:10.10(s,1H)、8.33(brs,3
H)、8.00(d,2H,J=8.8Hz)、7.60(d,2H,J=8.8Hz)、7.49-
7.47(m,2H)、7.03(d,1H,J=8.8Hz)、4.12(d,2H,J=5.8H
z)、2.86-2.75(m,3H)、2.49-2.25(m,3H)、2.15-2.09(m,
1H)、1.92-1.87(m,1H)、1.49-1.34(m,1H)

【０１２８】製造例 ７−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］−１−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−イソキノロン−２−酢酸 塩酸
塩の合成 （製−１） 原料化合物の７−ニトロ−１−オキソ−
３，４−ジヒドロイソキノロンは、J.Chem.Soc.Perkin
I,180,(1977)およびJ.Org.Chem.,48,3220,(1983)に従い
合成した。。７−ニトロ−１−オキソ−３，４−ジヒド
ロイソキノロン（2.0g）をキシレン（100ml）に懸濁
し、室温下60%水素化ナトリウム（0.5g）を加えた。１
時間加熱還流した後、ブロモ酢酸エチル（2.3ml）を加
え、さらに１時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混
合物を水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し得られ
た粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
剤；クロロホルム：メタノール＝４０：１）により精製
し、７−ニトロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキ
ノロン−２−酢酸 エチル（0.67g）を得た。

【０１２９】（製−２） 工程（製−１）で得た化合物
（0.67g）をエタノール（10ml）に溶かし、１Ｎ塩酸／
エタノール溶液（0.5ml）を加えた。このものをＰｄ触
媒による接触水素添加反応を行い、得られた化合物をエ
ーテルにより洗浄し、７−アミノ−１−オキソ−３，４
−ジヒドロイソキノロン−２−酢酸 エチル 塩酸塩
（0.65g）を得た。 （製−３） 工程（製−２）で得た化合物（0.62g）を
４−シアノベンゾイルクロライド（0.49g）と実施例１
の工程（１−２）と同様な反応を行うことにより、７−
［（４−シアノベンゾイル）アミノ］−１−オキソ−
３，４−ジヒドロイソキノロン−２−酢酸 エチル（0.
85g）を得た。

【０１３０】（製−４） 工程（製−３）で得た化合物
（0.55g）に、実施例２および実施例３と同様な反応を
行うことにより、７−［（４−アミジノベンゾイル）ア
ミノ］−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノロン−
２−酢酸 エチル 塩酸塩（0.56g）を得た。 （製−５） 工程（製−４）で得た化合物（0.52g）
に、実施例４と同様の反応を行うことにより、題記化合
物（0.28g）を得た。 mp:295〜297℃（分解）¹ HNMR(270MHz,TFA-d)δppm:8.25(m,3H)、8.03(m,3H)、
7.49(d,1H,J=8.8Hz)、4.68(s,2H)、3.94(t,2H,J=7.3H
z)、3.27(t,2H,J=7.3Hz)

【０１３１】薬理試験例 １．モルモット血小板凝集抑制作用 試験方法 雄性モルモットより、血液凝固防止剤として3.8%クエン
酸ナトリウム（血液9に対して1の割合）を含む注射筒を
用いて採血した。次いで室温下、120xgで15分間遠心分
離する事により多血小板血漿（platelet rich plasma、
以下PRP）を得た。PRPを分離した残りの血液をさらに1,
200xgで15分間遠心分離し、乏血小板血漿（platelet po
or plasma、以下PPP）を得た。血小板数は血小板自動計
数装置（SysmexPL-100 東亜医用電子製）で測定し、約
30万個／μlとなるようにPRPをPPPで希釈した。血小板
凝集能は６チャンネルアグリゴメーター（HEMA TRACER
1NKK製）を用いて次のように測定した。PRP（240μl）
を37℃で2分間加温後、被験薬の溶媒（コントロール）
または種々の濃度の被験薬（30μl）を添加し、更に2分
後に30μlのアデノシン二燐酸（最終濃度：5μＭ）を加
え血小板凝集を惹起した。コントロールと被験薬物群の
最大凝集率を比較することにより抑制率を求めた。抑制
率と被験薬の濃度により50％抑制する時の被験薬濃度
（IC₅₀）を求め、血小板凝集抑制作用の指標とした。結
果を表−１［表１］に示す。

【０１３２】

【表１】

【０１３３】２．ヒト血小板凝集抑制作用 試験方法 健常人より注射筒を用いて採血し、血液凝固防止剤とし
て3.8%クエン酸ナトリウム（血液9に対して1の割合）を
添加した。次いで室温下、120xgで15分間遠心分離する
ことにより多血小板血漿（platelet rich plasma、以下
PRP）を得た。PRPを分離した残り血液をさらに1,200xg
で20分間遠心分離し、乏血小板血漿（platelet poor pl
asma、以下PPP）を得た。血小板数は血小板自動計数装
置（SysmexPL-100 東亜医用電子製）で測定し、約25万
個／μlとなるようにPRPをPPPで希釈した。血小板凝集
能は６チャンネルアグリゴメーター（HEMA TRACER 1 NK
K製）を用いて次のように測定した。PRP（240μl）を37
℃で2分間加温後、被験薬の溶媒（コントロール）また
は種々の濃度の被験薬（30μl）を添加し、更に2分後に
30μlのアデノシン二燐酸（最終濃度：5μＭ）を加え血
小板凝集を惹起した。コントロールと被験薬物群の最大
凝集率を比較することにより抑制率を求めた。抑制率と
被験薬の濃度により50％抑制する時の被験薬濃度（I
C₅₀）を求め、血小板凝集抑制作用の指標とした。結果
を表−２［表２］に示す。

【０１３４】

【表２】 以上の試験結果から、本発明の一般式（１）で表される
化合物において、Ｂが−ＣＯＮ（Ｒ¹）−または−Ｎ
（Ｒ¹）ＣＯ−（Ｒ¹は前記の定義と同義）であり、Ｗ−
Ｘが−ＣＨ₂−ＣＨ＝であり、Ｙが−ＣＨ₂−、−Ｏ−で
ある化合物が、特に優れた血小板凝集阻害作用を示し
た。また製造例の化合物は、ＷＯ９４／２９２７３の中
に開示されている化合物であり、これに比べ本発明の一
般式（１）で表される化合物は、血小板凝集阻害作用が
優れていた。

【０１３５】製剤例 本発明の一般式（１）で表される化合物を血栓症治療剤
として使用する場合、例えば次のような処方によって用
いることができる。 製剤例１ （錠剤） ７−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸（化合物番
号１）（50g）、乳糖（38g）、トウモロコシ澱粉（35
g）および結晶セルロース（20g）をよく混合し、これを
ヒドロキシプロピオセルロース（5g）を水に溶解した液
で練合造粒し、50℃で4時間乾燥した。これにステアリ
ン酸マグシウム（2g）を加えてよく混合し、打錠機を用
い1錠あたり150mgの重量で製錠し錠剤を得た。

【０１３６】製剤例２ （カプセル剤） ７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
（化合物番号９）（100g）、乳糖（70g）、トウモロコ
シ澱粉（70g）、結晶セルロース（40g）およびステアリ
ン酸マグネシウム（6g）をよく混合した。これをカプセ
ル充填機で硬カプセルに300mg宛充填してカプセル剤を
得た。

【０１３７】製剤例３ （顆粒剤） ６−［（４−アミジノベンゾイル）アミノ］クロマン−
３−酢酸（化合物番号１７）（100g）、乳糖（150g）、
トウモロコシ澱粉（140g）および結晶セルロース（80
g）をとりよく混合し、これをヒドロキシルプロピルセ
ルロース（20g）を水（400ml）に溶解した液で練合造粒
し、50℃で4時間乾燥した。これを12メッシュのスクリ
ーンで整粒した後、ステアリン酸マグネシウム（8g）を
加えよく混合し顆粒剤とした。

【０１３８】製剤例４ （注射剤） ７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カルバモイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−酢酸
（化合物番号９）（0.5g）を、綿実油5.0mlと共にアン
プルに封入し、非水性注射剤とした。輸液用注射剤とす
る場合、上述の溶液に界面活性剤としてＨＣＯ−60（1.
0g）を加えた溶液として調製し、使用時、0.9%生理食塩
水（200ml）に懸濁して使用した。

【０１３９】

【発明の効果】以上のように、本発明の化合物は、フィ
ブリノゲン拮抗作用に基づく優れた血小板凝集阻害作用
を有しており、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環
障害、動脈血栓、動脈硬化症、肺血管障害などの血栓
症、あるいは経皮経管冠動脈形成術後または経皮経管冠
動脈再開通術後の再狭窄および再閉塞の予防または治療
に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＲ Ｃ０７Ｃ 233/80 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/80 251/34 251/34 255/57 255/57 257/18 257/18 279/18 279/18 311/18 7419−4Ｈ 311/18 311/44 7419−4Ｈ 311/44 Ｃ０７Ｄ 217/16 Ｃ０７Ｄ 217/16 311/58 311/58 335/06 335/06 (72)発明者 宮本 充彦 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 山下 博之 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 木林 健治 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 豊 孝憲 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 矢澤 幸平 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）［化１］ 【化１】 〔式中、Ａはアミジノ基、グアニジノ基またはアミノメ
   チル基を表し、Ｂは−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ
   ₂Ｎ（Ｒ¹）−、−Ｎ（Ｒ¹）ＣＨ₂−、−ＣＯＮ（Ｒ¹）
   −または−Ｎ（Ｒ¹）ＣＯ−（Ｒ¹は水素原子または炭素
   数１〜４のアルキル基を示す）を表し、Ｗ−Ｘは、−Ｃ
   Ｈ₂−ＣＨ＝、−ＣＨ₂−Ｎ＝または−ＣＨ＝Ｃ＝を表
   し、Ｙは−ＣＨ₂−または−Ｏ−を表し、Ｚは水素原子
   または炭素数１〜４のアルキル基を表す〕で表される化
   合物またはその塩。
2. 【請求項２】 Ａがアミジノ基である請求項１記載の化
   合物またはその塩。
3. 【請求項３】 Ｂが−ＣＯＮ（Ｒ¹）−または−Ｎ
   （Ｒ¹）ＣＯ−であり、Ｗ−Ｘが、−ＣＨ₂−ＣＨ＝また
   は−ＣＨ₂−Ｎ＝である請求項２記載の化合物またはそ
   の塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が水素原子である請求項３記載の化
   合物またはその塩。
5. 【請求項５】 ７−［（４−アミジノベンゾイル）アミ
   ノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
   酢酸もしくは７−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）カル
   バモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
   −２−酢酸もしくは６−［（４−アミジノベンゾイル）
   アミノ］クロマン−３−酢酸もしくは７−［（４−アミ
   ジノベンゾイル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−２−酢酸。
6. 【請求項６】 請求項１〜５記載のいずれか１項記載の
   化合物を有効成分として含有することを特徴とする血小
   板凝集阻害剤。
7. 【請求項７】 請求項１〜５記載のいずれか１項記載の
   化合物を有効成分として含有することを特徴とする血栓
   症、あるいは経皮経管冠動脈形成術後または経皮経管冠
   動脈再開通術後の再狭窄および再閉塞の予防または治療
   薬。
8. 【請求項８】 一般式（２）［化２］ 【化２】 〔式中、Ｇはシアノ基またはＨＮ＝Ｃ（ＯＲ²）−（Ｒ²
   は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）を
   表し、Ｂは−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ
   （Ｒ¹）−、−Ｎ（Ｒ¹）ＣＨ₂−、−ＣＯＮ（Ｒ¹）−ま
   たは−Ｎ（Ｒ¹）ＣＯ−（Ｒ¹は水素原子または炭素数１
   〜４のアルキル基を示す）を表し、Ｗ−Ｘは、−ＣＨ₂
   −ＣＨ＝、−ＣＨ₂−Ｎ＝または−ＣＨ＝Ｃ＝を表し、
   Ｙは−ＣＨ₂−または−Ｏ−を表し、Ｚは水素原子また
   は炭素数１〜４のアルキル基を表す〕で表される化合物
   またはその塩。
9. 【請求項９】 Ｂが−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−で
   あり、Ｗ−Ｘが−ＣＨ₂−ＣＨ＝または−ＣＨ₂−Ｎ＝で
   あり、Ｙが−ＣＨ₂−または−Ｏ−である請求項８記載
   の化合物またはその塩。