【発明の詳細な説明】
バリウム塩及びフィルム形成性物質を含有するＸ線コントラスト組成物技術分野
本発明は、コントラスト生成剤としてのバリウム塩及びポリマーフィルム形成
性物質からなる哺乳類に経口又は逆行投与するためのＸ線コントラスト組成物に
関する。背景技術
骨折及び骨格系に伴うその他の状態のＸ線及びコンピュータ断層撮影（以下、
CTと言う）スキャンを用いるレントゲン検査は、日常コントラスト剤を用いるこ
となく行われている。胃腸（以下、GIと言う）管のような軟組織を含む器官のＸ
線視覚化には、Ｘ線放射線を減衰させるコントラスト剤を用いることが必要であ
る。「医学画像形成に於ける薬剤（Pharmaceuticals In Medical Imaging）」、
1990年、MacMillan Publishing Company刊でD.P.Swanson等は、コントラスト剤
及びこれを含む組成物を用いる医学画像形成で優れた背景を与えている。
理想的なGIコントラスト剤について必要なものには、良好な毒物学プロフィル
、腸／管腔全体に充満し、腸粘膜を一様に被覆して、粘膜が拡張されないとき腸
の存在を検出することができるようにする能力、腸粘膜への適合性（palatabili
ty）及び非刺激性並びに人為結果を作ったり激しい腸ぜん動を刺激することなく
、GI管を通過することが含まれる。
GI管視覚化するために最も広く用いられているコントラスト剤は、
懸濁液として経口で又は浣腸として直腸に投与される硫酸バリウムである（例え
ば、米国特許第2,659,690号、同第2,680,089号、同第3,216,900号、同第3,235,4
62号、同第4,038,379号及び同第4,120,946号を参照されたい）。その比較的良好
なコントラスト特性、経口又は直腸投与に続くGI管からの無視し得る吸収及び人
体からの急速な排泄にも拘わらず、硫酸バリウムはある種の欠点を持っている。
腸液の存在下で、硫酸バリウムは均質性に欠け劣ったＸ線画像を生じる。結腸に
於いて、浣腸として投与されたとき、硫酸バリウムは凝集して糞便と共に不規則
な塊を作る。先行技術では、水不溶性硫酸バリウムによりGI粘膜への均一な付着
及びその被覆を達成して高品質のＸ線写真を得る際の困難性が重大な問題点とし
て考えられている。粘膜への不適当な付着及び粘膜の不均一な被覆の結果として
、Ｘ線結果はしばしば劣っており、医者を誤解させ、画像形成操作を繰り返さな
くてはならない。硫酸バリウム及びその他の固体無機粒子Ｘ線不透過性薬剤は、
容器を空けた後であるがＸ線画像形成の前又は間に患者の体内で沈殿し、Ｘ線画
像の品質に再び有害な影響を与える傾向を持っている。
これらの欠点は、長年にわたって多数の研究者及びその努力により処理され、
大きな改良になった。Ｘ線コントラスト組成物による粘膜の不均一な被覆及び粘
膜への不十分な付着の欠点は、解決することがかなり困難であることが証明され
た。最後に、以下に述べるようなある種のポリマー添加剤を使用することが提案
された。
米国特許第4,069,306号には、体腔の壁に付着すると言われるＸ線コントラス
ト調合剤が開示されている。この調合剤は、微細に分割された水不溶性無機Ｘ線
コントラスト剤及び水に不溶性であるが水膨潤性である親水性ポリマーの微細な
粒子からなっている。体腔は水中に懸濁されたこのような調合剤で満たされる。
Ｘ線コントラ
スト剤は上記微細なポリマー粒子との混合物で及び／又は上記粒子に含有されて
及び／又は上記粒子に付着して存在している。
米国特許第4,120,946号には、水性賦形剤中のコロイド状硫酸バリウム及びポ
リアクリルアミドからなる消化管のバリウム不透明化用医薬組成物が開示されて
いる。このポリアクリルアミドは、懸濁液中に硫酸バリウムを保持することを可
能にし、同時にＸ線検査しようとする器官の壁に調合剤を良好に付着させるよう
にする低濃度での粘稠な溶液を形成する。
米国特許第5,019,370号には、ヨウ素、臭素、サマリウム及びエルビウムのよ
うな放射線的に不透明の元素を有する生物分解性ポリマー球体からなる生物分解
性放射線コントラスト媒体が開示されている。このコントラスト媒体は乾燥状又
は液状で提供され、静脈注射で、経口で及び動脈注射で投与することができる。
これらのポリマー物質は、器官をよりよく視覚化するためにそれと共に使用さ
れるコントラスト剤の器官の壁への付着を大きく増大させるが、ポリマー物質は
器官の壁への均一な皮膜を与えない。それで、診断Ｘ線検査を受ける軟組織を均
一に被覆する改良されたＸ線画像形成性媒体についての要求がなお存在する。
本発明者等は、腸の粘膜に対する良好な付着及び腸の粘膜の均一な被覆を、高
品質のＸ線検査結果を与えるためのフィルム形成性物質と組み合わせたバリウム
塩によって得ることができることを見出した。発明の開示
本発明の目的は、それによってGI管の診断検査を行うことができる有効なＸ線
不透過性皮膜を形成するための哺乳類の胃腸管の被覆用組成物を提供することで
ある。この目的のために、Ｘ線放射装置
による視覚化の前に、その中に含有されたバリウム塩を有しGI管を被覆し得るポ
リマーフィルム形成性剤を取り込むことによって影響を受けるGI管の内表面上に
、薄い皮膜が形成される。この皮膜の除去は正常な細胞の交代の結果として、即
ち約24〜48時間以内に起こる。このような組成物は、幾つかの必要条件、即ち、
フィルム形成性剤は非毒性でなくてはならないこと、患者に有害な影響を与える
浸出性又は消化性成分を含有してはならないこと及び約５〜約８のpH範囲内でフ
ィルムを形成し得ることを満たさなくてはならない。
本発明の目的は、バリウム塩：少なくとも部分的に水溶性で分極性又はイオン
化性基を含むポリマー物質並びにGI管の粘膜へのフィルム形成性剤としてのポリ
マー物質の効果を増強するMg++，Ca++，Zn++及びBa++からなる群から選択される
二価金属イオンからなる組成物によって達成される。
バリウム塩、ポリマーフィルム形成性剤及び二価金属イオンは、GI管のＸ線視
覚化のための哺乳類への投与のための固体又は液体媒体中に含有されている。
本発明で使用される好ましいＸ線コントラスト剤は、本質的に水に不溶性であ
る白色Ｘ線不透過性結晶粉末である硫酸バリウムである。これは直径0.001〜0.1
ミクロンの粒子サイズ範囲で市販されている。しかしながら、六ホウ化バリウム
、亜クロム酸バリウム、フルオ没食子酸バリウム、トリオルトリン酸バリウム、
メタケイ酸バリウム、チタン酸バリウム、ジルコン酸バリウム及び酸化ジルコニ
ウムを含む他のバリウムの無機の本質的に水不溶性の塩の微粉で良好な結果を得
ることができる。本発明の組成物には約５％ｗ／ｗ〜約95％ｗ／ｗのバリウム塩
が含まれている。この組成物は固体、分散液、コロイド又は懸濁質の形態であっ
てよいが、本発明者等は好ましい態様としてコロイドを用いることを好む。発明の詳細な説明
出発物質、試薬及び溶媒はアルドリッチ社（Aldrich）、ベーカー社（Baker）
及びイーストマンケミカル社（Eastman Chemical）のような化学メーカーから得
ることができ、またこれらは当該技術分野で公知の方法により製造することがで
きる。
GI管に薄い皮膜を形成するために適していることが認められたポリマーは、ア
ニオン性、カチオン性及び中性ポリマーに分類することができ、後でこれについ
て記載する。引用によりその開示を本明細書に含める米国特許第4,623,539号は
このようなポリマーに関する。
バリウム塩は、混合、ブレンド、沈殿のような任意の適当な方法により又は微
細なポリマー粒子内にコントラスト剤を入れることにより、二価カチオンと一緒
にポリマー物質に含有させる。
次いで、バリウム塩、ポリマー物質及び二価カチオンブレンドを、生理学的に
受容できる担体又は賦形剤を用いて当該技術分野の技術範囲内の方法で投与用に
処方する。バリウム塩は（界面活性剤及び乳化剤のような）医薬的に受容できる
助剤及び賦形剤を添加して、水性媒体中に懸濁させて分散液、懸濁液又はコロイ
ドにすることができる。また、バリウム塩、ポリマー物質及び二価カチオンは、
錠剤又はカプセル剤のような固体状に処方することができる。
本発明の固体組成物には、液体組成物に用いられる界面活性剤／乳化剤の代わ
りに、増量剤及び組成物を適合性にするために有利に用いられる医薬的に受容で
きる成分が含まれる。
Ｘ線検査組成物を錠剤として処方する場合には、増量剤は良好な圧縮特性を有
していなくてはならない。適当な増量剤は当該技術分野で公知であり、これには
砂糖、例えばスクロース並びに多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビト
ール及びキシリトール並び
にこれらの混合物のような甘味料が含まれる。錠剤として処方するとき、この組
成物にステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びタルクのような１種又はそ
れ以上の錠剤滑剤を含めることが好ましい。錠剤滑剤並びに固体組成物を容易に
製造するのに必要な全てのその他の任意の成分の量は、熟練した処方者が容易に
決定することができる。それに追加の望ましい性質を与えるために、固体組成物
には香味料及び着色剤のような任意の医薬的に受容できる成分を含有させてもよ
い。組成物
本発明の液体組成物は％ｗ／ｗ基準で下記の医薬的に受容できる成分からなる
。
ポリマー物質 0.001〜25
二価カチオン 0.001〜20
バリウム塩 5〜95
賦形剤 0〜20
酸（界面活性剤／乳化剤） 0.01〜20
水 100にする適量
本発明の固体組成物は％ｗ／ｗ基準で下記の医薬的に受容できる成分からなる
。
ポリマー物質 0.001〜25
二価カチオン 0.001〜20
バリウム塩 5〜95
増量剤／滑剤／フレーバー 100にする適量
この処方で有利に使用される賦形剤には、微結晶セルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアラビアゴムのような粘度調節安
定剤が含まれる。クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、治療物質、制酸物質及
び香味料のような生理学的
に受容できる物質が含まれていてもよい。パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラ
ヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、安息香酸、ベン
ジルアルコール、フェノール、安息香酸ナトリウム、EDTA又はソルビン酸のよう
な抗菌／防腐剤を含有させることもある種の処方では望ましい。
界面活性剤又は乳化剤を単独で又は他の乳化剤及び界面活性剤と組み合わせて
使用することができる。例えば、30％ｗ／ｖのポリジメチルシロキサン及びシリ
カエーロゲル、14％ｗ／ｖのステアレート乳化剤及び0.075％ｗ／ｖのソルビン
酸、残りが水である組成物であるダウコーニングメディカル（Dow Corning Medi
cal）AntifoamAFを単独で使用することができる。脂肪酸のエマルジョンである
イントラリピッド（Intralipid）は、本発明のコントラスト剤を含む受容できる
エマルジョンを形成するために、それ用の懸濁剤を存在させることを必要とする
。このような界面活性剤の量は水性処方物の0.01〜20％ｗ／ｗの範囲であってよ
いが、この量は一般にできるだけ低く、好ましくは0.05〜5％ｗ／ｗの範囲内に
保持される。界面活性剤はカチオン性、アニオン性、非イオン性、双性イオン性
界面活性剤又はこれらの界面活性剤の２種又はそれ以上の混合物であってもよい
。
適当なカチオン性界面活性剤には、セチルトリメチルアンモニウムブロミドが
含まれる。適当なアニオン性界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘプタ
デシル硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸及びその塩、ブチルナフタ
レンスルホン酸ナトリウム並びにスルホコハク酸塩が含まれる。双性イオン性界
面活性剤は、水に溶解したときにニプロトン酸として挙動し、イオン化したとき
に弱塩基及び弱酸の両方として挙動する物質である。分子の２個の電荷は互いに
バランスしているので、これは中性分子として挙動す
る。双性イオン濃度が最大になるpHは等電点として知られている。本発明の処方
物の所望のpHで等電点を有するある種のアミノ酸のような化合物は、本発明の実
施で有用である。
本発明の処方物の製造に於いて、本発明者等は、非イオン性コントラスト剤と
同様に、アニオン性、カチオン性又は双性イオン性界面活性剤より優れた毒性プ
ロフィルを有する非イオン性の乳化剤又は界面活性剤を使用することを好む。非
イオン性乳化剤に於いて、親水性基と疎水性基との比率はほぼ等しくバランスし
ている。これは分子に電荷が存在しないことによってアニオン性界面活性剤及び
カチオン性界面活性剤とは異なっており、この理由のために一般的にカチオン性
界面活性剤又はアニオン性界面活性剤よりも刺激性が少ない。非イオン性界面活
性剤にはカルボン酸エステル、カルボン酸アミド、エトキシル化アルキルフェノ
ール及びエトキシル化脂肪族アルコールが含まれる。
カルボン酸エステル非イオン性界面活性剤の一つの具体的種類は、例えば炭素
数約８〜約18の脂肪酸及び樹脂酸と、多価アルコール、例えばグリセリン、モノ
ー、ジー、テトラー及びヘキサエチレングリコールのようなグリコール、ソルビ
タン等との反応により形成される部分エステル、例えばモノエステル、並びに脂
肪酸のヒドロキシル基へのモル比を変えたエチレンオキシドの直接付加により形
成される同様の化合物である。
カルボン酸エステルの他の種類は、ポリオキシエチレンソルビタン及びソルビ
トールの脂肪酸又は樹脂酸エステル、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ
トール油エステルのような、脂肪及び樹脂部分酸の縮合生成物、例えばモノエス
テルエチレンオキシドである。これらには例えば、１分子当たり約３〜約80個の
オキシエチレン単位及び炭素数約８〜約18の脂肪酸基又は樹脂酸基が含まれてい
てよい。使用することができる天然に生じる脂肪酸混合物の例はヤシ油及び獣脂
からのものであり、他方単脂肪酸の例はドデカン酸及びオレイン酸である。
カルボン酸アミド非イオン性界面活性剤は炭素数約８〜約18のアシル鎖を有す
る脂肪酸のアンモニア、モノエチルアミン及びジエチルアミドである。
エトキシル化アルキルフェノール非イオン性界面活性剤には、アルキルフェノ
ールの種々のポリエチレンオキシド縮合物、特にモノアルキルフェノール又はジ
アルキルフェノール（但し、アルキル基には分枝鎖又は特に直鎖配置で約６〜約
12個の炭素原子が含まれる）、例えばオクチルクレゾール、オクチルフェノール
又はノニルフェノールとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれ、このエチレ
ンオキシドはアルキルフェノール１モル当たり約５〜約25モルのエチレンオキシ
ドに等しい量で存在している。
エトキシル化脂肪族アルコール非イオン性界面活性剤には、直鎖又は分枝鎖配
置で約８〜約18個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばオレイルアルコ
ール又はセチルアルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれ、このエ
チレンオキシドはアルコール１モル当たり約30〜約60モルのエチレンオキシドに
等しい量で存在している。
好ましい非イオン性界面活性剤には下記のものが含まれる。
（ａ）下記式を有するソルビタンエステル（商品名スパン（Span）で販売されて
いる）。
（式中、
ソルビタンモノエステルについて Ｒ1＝Ｒ2＝OH，Ｒ3＝Ｒ
ソルビタンジエステルについて Ｒ1＝OH，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ
ソルビタントリエステルについて Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ
但し、ラウレートについて Ｒ＝（C11H23）COO
オレエートについて Ｒ＝（C17H23）COO
パルミテートについて Ｒ＝（C15H31）COO
ステアレートについて Ｒ＝（C17H35）COO ）
（ｂ）下記式を有するポリオキシエチレンアルキルエーテル（即ち、Brijs）。
CH3（CH2）x（O−CH2−CH2）yOH
（式中、（ｘ＋１）はアルキル鎖中の炭素原子の数であり、典型的に下記の通り
であり、
12：ラウリル（ドデシル）
14：ミリスチル（テトラデシル）
16：セチル（ヘキサデシル）
18：ステアリル（オクタデシル）
ｙは親水性鎖中のエチレンオキシド基の数で、典型的には10〜60である。）
（ｃ）Polysorbate（ポリソルベート）20,40,60,65,80及び85の商品名で販売さ
れているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。
（ｄ）下記のようなポリオキシエチレンステアレート。
ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル），α−ヒドローω−ヒドロキシーオク
タデカノエート；
ポリエチレングリコールモノステアレート及び
ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）―α−（１−オキソオクタデシル）−ω
−ヒドロキシーポリエチレングリコールモノステアレート。
本発明により使用されるフィルム形成性ポリマー物質には、アニオン性ポリマ
ー、カチオン性ポリマー及び中性ポリマーが含まれる。
Ｉ．アニオン性ポリマー
アニオン性ポリマーはイオン化形態で負の電荷を有し、主に静電力により細胞
表面に結合し得る。適当なアニオン性ポリマーには下記のものが含まれる。
（式中、Ｒはポリマー鎖であり、
そして
Ｍ++は二価のカチオンである。）
本発明の実施で有用な具体的なアニオン性ポリマーには下記のものが含まれる
。
（１）下記式のスルホン化多糖類：
（式中、Ｒは、
Ｃ−４を介してＤ−ガラクトースに結合した
３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース （κ−カラゲナン）
（１−３）結合したα−Ｄ−ガラクトース単位 （λ−カラゲナン）
Ｄ−ガラクトース
３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース （ιーカラゲナン）
Ｄ−ガラクトース
３，６−アンヒドロ−Ｌ−ガラクトース （寒天）
Ｄ−ガラクトース
３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクトース （フルセラレン
（Furcellaren））
Ｄ−グルコピラノース （ラミナリン硫酸）
ガラクタン （ガラクタン硫酸）
ガラクトースアミノ−グルクロナ （コンドロイチン硫酸）
であり、そして
Ｍ++はMg++，Ca++，Zn++，Ba++又はこれらの混合物である）。
（２）下記式のカルボキシル化多糖類：
（式中、ＲはＤ−ガラクツロノグリカン（ペクチン）並びに
アンヒドロ−Ｄ−マンヌロン酸及び
アンヒドロ−Ｌ−グルロン酸（アルギン）
残基であり、そして
Ｍ++はMg++，Ca++，Zn++，Ba++又はこれらの混合物である）。
（３）下記式のセルロース誘導体；
（式中、Ｒはアンヒドログルコース残基であり、
Ｒ′はCH3，C2H5又はC3H7であり、
Ｒ″はCH3又はC2H5であり、そして
Ｍ++はMg++，Ca++，Zn++，Ba++又はこれらの混合物である）。
セルロース誘導体の例には、エチルセルロース硫酸ナトリウム、酢酸セルロー
ス硫酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。
（４）下記式の硫酸化、スルホン酸化又はカルボキシル化合成ポリマー；
（式中、Ｒは、脂肪族又は芳香族炭化水素、例えばポリスチレン、ポリ（スルホ
ン）樹脂又はカルボキシル化（ポリ）ビニルであり、そして
Ｍ++はMg++，Ca++，Zn++，Ba++又はこれらの混合物である）。
II．カチオン性ポリマー
カチオン性ポリマーはイオン化形態で正の電荷を有する。本発明を実施するた
めの適当なポリマーには、デルマタン硫酸、ケラト硫
酸、ヒアルロン酸、ヘパリン及びキチンが含まれる。
III．中性ポリマー
酸素、窒素、硫黄、フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物のような分極性電
子を有する中性ポリマーも、本発明の実施のために適している。Mg++，Ca++，Zn++
又はBa++のようなカチオンの存在下で、このポリマーは部分的に分極化し、そ
れによってポリマーと腸壁との間の分子間相互作用を与える。これらのポリマー
の例には下記のものが含まれる。
（ａ）デンプン、グリコーゲン、グルカン、フルクタン、マンナン、ガラクト
マンナン、グルコマンナン、ガラクタン、キシラン、グリクラナン（glycuranan
s）、デキストラン及びデンプンアミロースのような多糖類；
（ｂ）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピル
セルロースのようなセルロース誘導体；並びに
（ｃ）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びエチレンオキシドポ
リマーのような合成ポリマー。
本発明の例示的処方は下記に示すとおりである。例１
硫酸バリウム（114mg Ba／mL） 1.94ｇ（19.4％ｗ／ｖ）
Dow Corning Med.の 3.50ｇ（35％ｗ／ｖ）
Antifoam AFエマルジョン
ガラクタン硫酸 0.5ｇ （５％ｗ／ｖ）
乳酸カルシウム 0.5ｇ （５％ｗ／ｖ）
精製水 10mLにする適量例２
チタン酸バリウム（114mg Ba／mL） 1.94ｇ（19.4％ｗ／ｖ）
サフラワー油 2.00ｇ（20％ｗ／ｖ）
Tween-21 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.50ｇ、２％溶液
（4,000cPs）
乳酸カルシウム 0.2ｇ（２％ｗ／ｖ）
精製水 10mLにする適量例３
六ホウ化バリウム（114mg Ba／mL） 1.68ｇ（16.8％ｗ／ｖ）
鉱油 0.50ｇ（20％ｗ／ｖ）
ヘパリン 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ）
Tween-21 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ）
乳酸カルシウム 0.25ｇ（2.5％ｗ／ｖ）
精製水 10mLにする適量例４
トリオルトリン酸バリウム 1.67ｇ（16.7％ｗ／ｖ）
（114mg Ba／mL）
Simplesse 100（Nutrasweet Co.） 3.00ｇ（30％ｗ／ｖ）
乳酸カルシウム 〜0.5（５％ｗ／ｖ）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.50ｇ、２％溶液
（4,000cPs）
精製水 10mLにする適量
本発明の組成物は、GI管の放射線検査のために患者に経口で投与することがで
きる。本発明の組成物はまた結腸の放射線検査のために患者に浣腸の形で直腸に
投与することもできる。
本発明の方法により使用されるコントラスト剤の投与量は、使用される成分の
正確な性質により変化する。しかしながら、好ましく
は、投与量はコントラスト増大画像形成が得られることと一致するように低く保
持すべきである。できるだけ少量の組成物を使用することによって、毒性潜在力
は最小になる。本発明の殆どの処方について、GI管の通常のＸ線視覚化の場合、
投与量は約0.1〜約20.0ｇBa／体重１kgの範囲内、好ましくは約0.4〜約8.0ｇ Ba
／体重１kgの範囲内、最も好ましくは約1.0〜約3.0ｇ Ba／体重１kgの範囲内で
あろう。CTスキャンについて、本発明のコントラスト剤は約１〜約800mg Ba／体
重１kgの範囲内、好ましくは約15〜約250mg Ba／体重１kgの範囲内、最も好まし
くは約35〜約90mg Ba／体重１kgの範囲内であろう。
コントラスト剤の濃度は、処方物の約５％ｗ／ｗ〜約95％ｗ／ｗの範囲内、好
ましくは約10％ｗ／ｗ〜約60％ｗ／ｗの範囲内、最も好ましくは約15％ｗ／ｗ〜
約40％ｗ／ｗの範囲内にすべきである。
フィルム形成性ポリマー物質の濃度は使用する特定のポリマーに依存する。し
かしながら、これは、0.001〜20％ｗ／ｗの濃度範囲を有する乳酸カルシウムの
ような二価物質と組み合わせて、0.001〜約25％ｗ／ｗ又はこれより多い範囲に
すべきである。ポリマー物質の投与量レベルは約２〜約20ｇ／体重１kg又はこれ
より多い範囲内にすることができる。
本発明の組成物は、本質的に均一な皮膜をその上に形成することによって胃腸
管の壁に対する非常に良好な付着性を有している。
本発明を十分に記載したが、その精神及び範囲から離れることなくこれに変形
及び修正を行うことができることは当業者に明かである。Description: X-RAY CONTRAST COMPOSITION CONTAINING A BARIUM SALT AND A FILM-FORMING MATERIAL TECHNICAL FIELD The present invention relates to oral or retrograde administration to a mammal comprising a barium salt as a contrast-producing agent and a polymeric film-forming material. X-ray contrast composition for BACKGROUND ART X-ray examinations using X-rays and computed tomography (CT) scans of bone fractures and other conditions associated with the skeletal system are performed without the use of routine contrast agents. X-ray visualization of organs containing soft tissues such as the gastrointestinal (GI) tract requires the use of contrast agents that attenuate X-ray radiation. DPSwanson et al., "Pharmaceuticals In Medical Imaging," 1990, MacMillan Publishing Company, provides an excellent background in medical imaging using contrast agents and compositions containing them. What is needed for an ideal GI contrast agent is to have a good toxicology profile, fill the entire intestine / lumen, evenly coat the intestinal mucosa, and detect the presence of the intestine when the mucosa is not dilated. The ability of the GI tract to pass through, the intestinal mucosal compatibility and non-irritating as well as passing through the GI tract without producing artefacts or stimulating severe peristalsis. The most widely used contrast agent for GI tract visualization is barium sulfate administered orally as a suspension or rectally as an enema (e.g., U.S. Patent Nos. 2,659,690, 2,680,089, See Nos. 3,216,900, 3,235,462, 4,038,379 and 4,120,946). Despite its relatively good contrast properties, negligible absorption from the GI tract following oral or rectal administration, and rapid elimination from the human body, barium sulphate has certain drawbacks. In the presence of intestinal fluid, barium sulphate produces inhomogeneous X-ray images that lack homogeneity. In the colon, when administered as an enema, barium sulfate aggregates to form an irregular mass with feces. In the prior art, the difficulty in achieving uniform adhesion and coating on the GI mucosa with water-insoluble barium sulfate to obtain high quality radiographs is considered as a serious problem. X-ray results are often poor as a result of improper adhesion to the mucous membrane and uneven coverage of the mucous membrane, misleading the physician and requiring repeated imaging operations. Barium sulphate and other solid inorganic particle radiopaque agents may precipitate in the patient's body after the container is emptied but before or during x-ray imaging, again having a deleterious effect on the quality of the x-ray image. Have a tendency to give. These drawbacks have been dealt with and greatly improved by many researchers and their efforts over the years. The disadvantages of uneven coverage of mucous membranes and poor adhesion to mucous membranes with X-ray contrast compositions have proven to be rather difficult to solve. Finally, it has been proposed to use certain polymeric additives as described below. U.S. Pat. No. 4,069,306 discloses an X-ray contrast formulation which is said to adhere to the walls of body cavities. This formulation consists of finely divided water-insoluble inorganic X-ray contrast agents and fine particles of a water-insoluble but water-swellable hydrophilic polymer. The body cavity is filled with such a formulation suspended in water. The X-ray contrast agent is present in a mixture with the fine polymer particles and / or contained in and / or attached to the particles. U.S. Pat. No. 4,120,946 discloses a pharmaceutical composition for barium opacification of the gastrointestinal tract consisting of colloidal barium sulfate and polyacrylamide in an aqueous vehicle. This polyacrylamide allows for the retention of barium sulphate in suspension, while at the same time providing a viscous solution at low concentrations that allows the preparation to adhere well to the wall of the organ to be X-rayed. Form. U.S. Pat. No. 5,019,370 discloses a biodegradable radiation contrast medium consisting of biodegradable polymeric spheres having radiopaque elements such as iodine, bromine, samarium and erbium. The contrast medium is provided in dry or liquid form and can be administered intravenously, orally and by arterial injection. While these polymeric materials greatly increase the adherence of contrast agents used with them to better visualize the organ to the organ wall, the polymeric materials do not provide a uniform coating on the organ wall. Therefore, there is still a need for improved x-ray imageable media that uniformly coat soft tissue undergoing diagnostic x-ray examination. The inventors have found that good adhesion to the intestinal mucosa and even coverage of the intestinal mucosa can be obtained with barium salts in combination with film-forming substances to give high quality X-ray results. It was DISCLOSURE OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a composition for coating the gastrointestinal tract of a mammal to form an effective radiopaque coating by which a diagnostic test of the GI tract can be performed. To this end, of the GI tract affected by the incorporation of a polymer film forming agent having barium salt contained therein and capable of coating the GI tract prior to visualization by an X-ray emitting device. A thin film is formed on the surface. The removal of this capsule occurs as a result of normal cell replacement, ie within about 24-48 hours. Such a composition must meet several requirements: the film-forming agent must be non-toxic, it must not contain leachable or digestible ingredients which have a deleterious effect on the patient, and It must be possible to form a film in the pH range of about 5 to about 8. An object of the present invention is to enhance the effect of barium salts: polymeric substances containing at least partially water-soluble, polarizable or ionizable groups as well as polymeric substances as film-forming agents on the mucosa of the GI tract, Mg ++ , Achieved by a composition comprising divalent metal ions selected from the group consisting of Ca ++ , Zn ++ and Ba ++ . The barium salt, polymeric film forming agent and divalent metal ion are contained in a solid or liquid medium for administration to a mammal for X-ray visualization of the GI tract. The preferred X-ray contrast agent used in the present invention is barium sulfate, a white radiopaque crystalline powder that is essentially insoluble in water. It is commercially available in the particle size range 0.001 to 0.1 micron diameter. However, barium hexaboride, barium chromite, barium fluorogallate, barium triorthophosphate, barium metasilicate, barium titanate, barium zirconate and other barium inorganics, including zirconium oxide, are essentially water insoluble. Good results can be obtained with finely divided salts. The compositions of the present invention include about 5% w / w to about 95% w / w barium salt. The composition may be in the form of a solid, dispersion, colloid or suspension, but we prefer to use colloid as the preferred embodiment. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Starting materials, reagents and solvents can be obtained from chemical manufacturers such as Aldrich, Baker and Eastman Chemical, and these are known in the art. It can be produced by a known method. Polymers found to be suitable for forming thin coatings on GI tracts can be classified into anionic, cationic and neutral polymers, which will be described later. US Pat. No. 4,623,539, the disclosure of which is incorporated herein by reference, relates to such polymers. The barium salt is incorporated into the polymeric material along with the divalent cation by any suitable method such as mixing, blending, precipitation or by incorporating the contrast agent within the fine polymer particles. The barium salt, polymeric material and divalent cation blend are then formulated for administration by methods within the skill of the art using physiologically acceptable carriers or excipients. The barium salt can be suspended in an aqueous medium to form a dispersion, suspension or colloid with the addition of pharmaceutically acceptable auxiliaries (such as surfactants and emulsifiers) and excipients. . Also, the barium salt, polymeric material and divalent cation can be formulated in solid form such as tablets or capsules. Instead of the surfactant / emulsifier used in liquid compositions, the solid compositions of the present invention include bulking agents and pharmaceutically acceptable ingredients that are advantageously used to make the composition compatible. If the X-ray examination composition is formulated as tablets, the bulking agent must have good compression properties. Suitable bulking agents are known in the art and include sugars such as sucrose and polyhydric alcohols such as sweeteners such as mannitol, sorbitol and xylitol and mixtures thereof. When formulated as a tablet, it is preferable to include one or more tablet lubricants such as stearic acid, magnesium stearate and talc in the composition. The amount of tablet lubricant as well as any other optional ingredients required to readily prepare a solid composition can be readily determined by the skilled formulator. To give it additional desirable properties, the solid composition may include any pharmaceutically acceptable ingredient such as flavoring and coloring agents. Compositions The liquid compositions of the present invention consist of the following pharmaceutically acceptable ingredients on a% w / w basis. Polymeric substances 0.001 to 25 Divalent cations 0.001 to 20 Barium salts 5 to 95 Excipients 0 to 20 Acids (surfactants / emulsifiers) 0.01 to 20 Suitable amount to make water 100 Solid composition of the present invention is based on% w / w It consists of the following pharmaceutically acceptable ingredients. Polymeric substances 0.001 to 25 Divalent cations 0.001 to 20 Barium salt 5 to 95 Suitable amount to extender / lubricant / flavor 100 Excipients advantageously used in this formulation include microcrystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and Viscosity control stabilizers such as gum arabic are included. Physiologically acceptable substances such as sodium citrate, sodium chloride, therapeutic substances, antacids and flavors may be included. Certain formulations that may contain antibacterial / preservative agents such as methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, benzoic acid, benzyl alcohol, phenol, sodium benzoate, EDTA or sorbic acid Then it is desirable. Surfactants or emulsifiers can be used alone or in combination with other emulsifiers and surfactants. For example, 30% w / v polydimethylsiloxane and silica aerogel, 14% w / v stearate emulsifier and 0.075% w / v sorbic acid, balance water Dow Corning Medical. Medi cal) Antifoam AF can be used alone. Intralipid, an emulsion of fatty acids, requires the presence of a suspending agent therefor to form an acceptable emulsion containing the contrast agents of the present invention. The amount of such a surfactant may range from 0.01 to 20% w / w of the aqueous formulation, but this amount is generally kept as low as possible, preferably within the range of 0.05 to 5% w / w. It The surfactant may be a cationic, anionic, nonionic, zwitterionic surfactant or a mixture of two or more of these surfactants. Suitable cationic surfactants include cetyl trimethyl ammonium bromide. Suitable anionic surfactants include sodium lauryl sulphate, sodium heptadecyl sulphate, alkylbenzene sulphonic acid and its salts, sodium butylnaphthalene sulphonate and sulphosuccinate. Zwitterionic surfactants are substances that behave as diprotic acids when dissolved in water and as both weak bases and acids when ionized. It behaves as a neutral molecule because the two charges of the molecule are balanced with each other. The pH at which the zwitterion concentration is maximum is known as the isoelectric point. Compounds such as certain amino acids that have an isoelectric point at the desired pH of the formulations of the invention are useful in the practice of the invention. In preparing the formulations of the present invention, we have found that nonionic contrast agents, as well as nonionic contrast agents, have a toxicity profile superior to that of anionic, cationic or zwitterionic surfactants. Preference is given to using emulsifiers or surfactants. In nonionic emulsifiers, the ratio of hydrophilic and hydrophobic groups is approximately equal and balanced. It differs from anionic and cationic surfactants in that there is no charge on the molecule and for this reason is generally more irritating than cationic or anionic surfactants. Less is. Nonionic surfactants include carboxylic acid esters, carboxylic acid amides, ethoxylated alkylphenols and ethoxylated fatty alcohols. One specific class of carboxylic ester nonionic surfactants is, for example, fatty acids and resin acids having from about 8 to about 18 carbon atoms and polyhydric alcohols such as glycerin, mono-, di-, tetra- and hexaethylene glycol. Partial esters, such as monoesters, formed by reaction with various glycols, sorbitans, and the like, as well as similar compounds formed by direct addition of ethylene oxide at varying molar ratios of fatty acids to hydroxyl groups. Other types of carboxylic acid esters are polyoxyethylene sorbitan and sorbitol fatty acid or resin acid esters, such as polyoxyethylene sorbitan monotol oil ester, condensation products of fat and resin partial acids, such as monoester ethylene oxide. is there. These may include, for example, from about 3 to about 80 oxyethylene units per molecule and from about 8 to about 18 carbon fatty acid groups or resin acid groups. Examples of naturally occurring fatty acid mixtures that can be used are from coconut oil and tallow, while examples of monofatty acids are dodecanoic acid and oleic acid. Carboxylic amide nonionic surfactants are ammonia, monoethylamine and diethylamide of fatty acids having an acyl chain of about 8 to about 18 carbon atoms. Ethoxylated alkylphenol nonionic surfactants include various polyethylene oxide condensates of alkylphenols, especially monoalkylphenols or dialkylphenols, provided that the alkyl groups have from about 6 to about 12 branched or especially linear configurations. Carbon atoms are included), such as the condensation product of octyl cresol, octyl phenol or nonyl phenol with ethylene oxide, which is present in an amount equal to about 5 to about 25 moles of ethylene oxide per mole of alkylphenol. Ethoxylated fatty alcohol non-ionic surfactants include aliphatic alcohols having from about 8 to about 18 carbon atoms in a linear or branched configuration, such as the condensation products of ethylene oxide with oleyl alcohol or cetyl alcohol. Is present in an amount equal to about 30 to about 60 moles of ethylene oxide per mole of alcohol. Preferred nonionic surfactants include: (A) Sorbitan ester having the following formula (sold under the trade name Span). (Wherein the sorbitan ester R 1 = R 2 = OH, the R 3 = R sorbitan diester R 1 = OH, R 2 = R 3 = for R sorbitan triesters R 1 = R 2 = R 3 = R where , Laurate R = (C 11 H 23 ) COO About oleate R = (C 17 H 23 ) COO About palmitate R = (C 15 H 31 ) COO About stearate R = (C 17 H 35 ) COO) (b) A polyoxyethylene alkyl ether having the formula (ie, Brijs). CH 3 (CH 2 ) x (O—CH 2 —CH 2 ) yOH (wherein (x + 1) is the number of carbon atoms in the alkyl chain, typically as follows: 12: lauryl (dodecyl) ) 14: myristyl (tetradecyl) 16: cetyl (hexadecyl) 18: stearyl (octadecyl) y is the number of ethylene oxide groups in the hydrophilic chain, typically 10 to 60.) (c) Polysorbate Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester sold under the trade names 20,40,60,65,80 and 85. (D) Polyoxyethylene stearate as described below. Poly (oxy-1,2-ethanediyl), α-hydro-ω-hydroxy-octadecanoate; Polyethylene glycol monostearate and poly (oxy-1,2-ethanediyl) -α- (1-oxooctadecyl) -ω -Hydroxy-polyethylene glycol monostearate. The film forming polymeric materials used in accordance with the present invention include anionic polymers, cationic polymers and neutral polymers. I. Anionic Polymers Anionic polymers have a negative charge in their ionized form and can bind to the cell surface primarily by electrostatic forces. Suitable anionic polymers include: (Wherein R is a polymer chain, And M ++ is a divalent cation. ) Specific anionic polymers useful in the practice of the present invention include: (1) Sulfonated polysaccharide of the following formula: (In the formula, R is 3,6-anhydro-D-galactose (κ-carrageenan) bonded to D-galactose via C-4. (1-3) Bonded α-D-galactose unit (λ-carrageenan) ) D-galactose 3,6-anhydro-D-galactose (ι-carrageenan) D-galactose 3,6-anhydro-L-galactose (agar) D-galactose 3,6-anhydro-D-galactose (Furcellaren) D-glucopyranose (laminarin sulfate) galactan (galactan sulfate) galactose amino-glucurona (chondroitin sulfate), and M ++ is Mg ++ , Ca ++ , Zn ++ , Ba ++ or a mixture thereof. ). (2) Carboxylated polysaccharide of the following formula: Where R is D-galacturonoglycan (pectin) and anhydro-D-mannuronic acid and anhydro-L-guluronic acid (algin) residues, and M ++ is Mg ++ , Ca ++ , Zn ++ , Ba ++ or a mixture thereof). (3) Cellulose derivative of the following formula; Where R is an anhydroglucose residue, R ′ is CH 3 , C 2 H 5 or C 3 H 7 , R ″ is CH 3 or C 2 H 5 , and M ++ is Mg ++ , Ca ++ , Zn ++ , Ba ++ or a mixture thereof.) Examples of cellulose derivatives include sodium ethyl cellulose sulfate, sodium cellulose acetate acetate and sodium carboxymethyl cellulose. Formulas of sulfated, sulfonated or carboxylated synthetic polymers; Where R is an aliphatic or aromatic hydrocarbon such as polystyrene, poly (sulfone) resin or carboxylated (poly) vinyl, and M ++ is Mg ++ , Ca ++ , Zn ++ , Ba ++ or a mixture thereof). II. Cationic Polymers Cationic polymers have a positive charge in ionized form. Suitable polymers for practicing the invention include dermatan sulfate, keratosulfate, hyaluronic acid, heparin and chitin. III. Neutral Polymers Neutral polymers with polarizable electrons such as oxygen, nitrogen, sulfur, fluorides, chlorides, bromides and iodides are also suitable for the practice of the present invention. In the presence of cations such as Mg ++ , Ca ++ , Zn ++ or Ba ++ , this polymer is partially polarized, thereby providing an intermolecular interaction between the polymer and the intestinal wall. Examples of these polymers include: (A) Polysaccharides such as starch, glycogen, glucan, fructan, mannan, galactomannan, glucomannan, galactan, xylan, glycuranans, dextran and starch amylose; (b) methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose. Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose; and (c) synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and ethylene oxide polymers. An exemplary formulation of the present invention is as shown below. Example 1 Barium Sulfate (114 mg Ba / mL) 1.94 g (19.4% w / v) Dow Corning Med. 3.50 g (35% w / v) Antifoam AF emulsion Galactan Sulfate 0.5 g (5% w / v) Calcium lactate 0.5 g (5% w / v) Suitable amount to make purified water 10 mL Example 2 Barium titanate (114 mg Ba / mL) 1.94 g (19.4% w / v) Safflower oil 2.00 g (20% w / v) Tween-21 0.25 g (2.5% w / v) Hydroxypropyl methylcellulose 2.50 g, 2% solution (4,000 cPs) Calcium lactate 0.2 g (2% w / v) Purified water 10 mL Suitable amount Example 3 Barium hexaboride (114 mg Ba / mL) 1.68 g (16.8% w / v) Mineral oil 0.50 g (20% w / v) Heparin 0.25 g (2.5% w / v) Tween-21 0.25 g (2.5% w / v) Calcium lactate 0.25 g (2.5% w / v) v) Appropriate amount of purified water 10 mL Example 4 Barium triorthophosphate 1.67 g (16.7% w / v) (114 mg Ba / mL) Simplesse 100 ( Nutrasweet Co.) 3.00 g (30% w / v) Calcium lactate ~ 0.5 (5% w / v) Hydroxypropyl methylcellulose 2.50 g, 2% solution (4,000 cPs) Purified water 10 mL The appropriate amount of the composition of the present invention is Can be given orally to patients for radiological examination of the GI tract. The composition of the invention may also be administered rectally to the patient in the form of an enema for radiological examination of the colon. The dose of contrast agent used in the method of the present invention will vary depending on the exact nature of the components used. However, preferably, the dose should be kept low to be consistent with obtaining contrast-enhanced imaging. By using as little composition as possible, the toxic potential is minimized. For most formulations of the present invention, for normal X-ray visualization of the GI tract, the dosage is in the range of about 0.1 to about 20.0 g Ba / kg body weight, preferably about 0.4 to about 8.0 g Ba / kg body weight. And most preferably in the range of about 1.0 to about 3.0 g Ba / kg body weight. For CT scans, the contrast agents of the invention are in the range of about 1 to about 800 mg Ba / kg body weight, preferably about 15 to about 250 mg Ba / kg body weight, and most preferably about 35 to about 90 mg Ba / kg body weight. Would be within the range. The concentration of the contrast agent is in the range of about 5% w / w to about 95% w / w of the formulation, preferably in the range of about 10% w / w to about 60% w / w, most preferably about 15. It should be in the range of% w / w to about 40% w / w. The concentration of film-forming polymeric material depends on the particular polymer used. However, this should be in the range of 0.001 to about 25% w / w or higher in combination with a divalent material such as calcium lactate having a concentration range of 0.001 to 20% w / w. Dosage levels of the polymeric material can be in the range of about 2 to about 20 g / kg body weight or higher. The composition of the present invention has very good adhesion to the walls of the gastrointestinal tract by forming an essentially uniform coating thereon. Having fully described the invention, it will be apparent to those skilled in the art that variations and modifications can be made therein without departing from the spirit and scope thereof.
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(72)発明者 クーパー，ユージーン アール.
アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19312,
バーウィン，クラム クリーク ドライブ
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(72) Inventor Cooper, Eugene Earl.
Pennsylvania 19312, United States,
Berwyn, Clam Creek Drive
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