JPH08502474A - トコリティックオキシトシンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｒ¹〔式中、Ｘは（Ｉ）または（II）であり；Ｗは水素またはアセテートであり；Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（ＣＨ₂）_m−または−（ＣＨ₂）_m−であり；Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＣＨＲ−、−ＣＲ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝、−（ＣＨ₂）_m−または−ＣＨＣＨＯＨ−であり；Ｒは、水素、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-5アルコキシカルボニルアミノまたはキヌクリジニルアミノカルボニルアミノであり；Ｒ¹は、−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル；アリール、Ｒ²及び／またはＲ³で置換された複素環式低級シクロアルキル、−ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＮＣＯＲ⁶であり；Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、カルボキシル、アセチル、ニトロ、ハロゲン、モノ−、ジ−もしくはトリＣ_1-3アルキル、スピロ環式インデニル、Ｎ−スピロインダンピペリジニル、Ｏ−Ｒ〔ここでＲは前記定義の通りである〕、Ｏ−Ｈｅｔ〔ここでＨｅｔはイミダゾール、ベンズイミダゾールまたはアジミドベンゼンである〕、−ＣＯＲ⁶、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯＲ⁷、−（ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＯＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）_mＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯ−ＣＨＲ_７Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_７、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂）_mＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｏ−ＣＨＲ⁷Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷、−ＮＨＳＯ₂Ｒ〔ここでＲは前記定義の通りである〕、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＣＯＲ¹¹、アリール低級アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルアミノであり；Ｒ³は、１つまたは２つの水素、ヒドロキシルまたはＣ_1-5アルキルであり；Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_6-10シクロアルキルであり；Ｒ⁵は、水素またはアセチルであり；Ｒ⁶は（Ａ）または（Ｂ）であり；Ｒ⁷は、アルキルカルバメートアルキル、Ｒ¹²で置換されたアリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルキル、水素、Ｃ_1-4アルキル、ＮＳＯ₂Ｒ¹²またはＮＨＯ−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ⁸は、水素またはＣ_1-5アルキルであり；Ｒ⁹は、水素またはＣ_1-5アルキルであり；Ｒ¹⁰は、−ＣＨ₃、アルカリール、アルカリールアルキルまたはアジミドベンゼンであり；Ｒ¹¹は、−ＣＨ₃、アラルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；Ｒ¹²は、水素Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-5アルコキシであり；ｍは０〜５の整数である〕の化合物。かかる化合物はオキシトシン及びバソプレッシンアンタゴニストとして有効である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 トコリティックオキシトシンレセプターアンタゴニスト発明の分野 本発明は、産科及び婦人科の治療における薬剤として一般に薬理的に有効な新 規の化合物、新規の組成物、並びにそれらの使用及び製造方法を提供する。前述 の薬理的活性は哺乳動物の治療において有効である。特に本発明の化合物は、期 間前出産の処置、帝王切開分娩のための出産準備の中止、及び月経困難症の治療 に使用し得る。現在、産科及び婦人科の治療においてかかる薬剤が必要とされて いる。発明の背景 産科において、最も重要な問題の１つは期間前出産の処置である。妊娠２０週 過ぎの多数の妊婦が早産及び未熟分娩を経験しており、これは新生児罹患及び死 亡の主要な原因となっている。新生児治療の大きな進歩にも拘わらず、多くの場 合子宮内に胎児を保持する方が好ましい。 現在使用されているトコリティック（tocolytic）（子宮弛緩）剤にはβ₂−ア ドレナリンアゴニスト、硫酸マグネシウム及びエタノールが挙げられる。主要な β₂−アドレナリンアゴニストであるリトドリンは、頻脈、レニン分 泌増加、高血糖症（及び乳児における反応性低血糖症）を含む心臓血管及び代謝 副作用を母体に惹起する。テルブタリン及びアルブテロールを含む他のβ₂−ア ドレナリンアゴニストもリトドリンと類似の副作用を有する。４〜８ｍｇ／ｄＬ の治療範囲を超えた血漿濃度の硫酸マグネシウムは、心臓伝導及び神経筋伝達の 阻害、呼吸抑圧及び心拍停止を惹起し得、従ってこの物質は、腎機能が損なわれ ている場合は不適当となる。エタノールは、早産を防ぐ上でリトドリンと同様に 有効であるが、リトドリンを投与したときほど胎児の呼吸窮迫の発生を低下させ ない。 選択的オキシトシンアンタゴニストは理想的なトコリティック剤となろうこと が示唆されている。ここ数年、ヒトを含む幾つかの哺乳動物種においてオキシト シンホルモンが生理的分娩開始剤であることを強力に示す証拠が蓄積されている 。オキシトシンは、一部には子宮筋層を直接萎縮（または収縮）することにより 、また一部には子宮内膜／脱落膜からの収縮性プロスタグランジンの合成及び放 出を増強することにより、上記作用を果たすと考えられている。これらのプロス タグランジンは更に、頸管成熟過程においても重要であり得る。かかる機構によ って、オキシトシン に対する子宮の感受性が高められ、それが一部には文献明記のごとくこの組織に おけるオキシトシンレセプターの数を増加する結果となることにより、出産（正 規及び期間前）プロセスが開始される。オキシトシンレセプターの“増加調節” 及び子宮感受性高揚は、出産期間に向かっての血漿エストロゲンレベルの上昇の 栄養作用によるものと思われる。オキシトシンを遮断することにより、子宮にお けるオキシトシンの直接作用（収縮）及び間接作用（プロスタグランジン合成増 強）の両方を遮断し得る。選択的オキシトシン遮断薬即ちアンタゴニストは、期 間前出産を治療する上で現在の方法より効果的なようである。更に、出産期間の オキシトシンは主に子宮にのみ作用し、このようなオキシトシン拮抗化合物は、 あるとしても僅かな副作用しか示さないことが推定される。 本発明の化合物は、月経困難症の治療にも有効となり得る。この状態は、排卵 周期の生理に伴う周期的な痛みを特徴とする。この痛みは、恐らく分泌性子宮内 膜において生成されるプロスタグランジンの作用に媒介される子宮の収縮及び虚 血の結果と考えられている。子宮に及ぼすオキシトシンの直接及び間接作用を遮 断することにより、選択的 オキシトシンアンタゴニストは、月経困難症を治療する上で現在の方法より効果 的となり得る。本発明の更なる用途は、帝王切開分娩のための出産準備の中止に ある。 従って本発明の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトの疾患状態にお けるオキシトシンの機能により効果的に拮抗する物質を提供することである。本 発明の別の目的は、オキシトシンをより選択的に阻害する新規の化合物を製造す ることである。本発明の更に別の目的は、哺乳動物の疾患状態におけるオキシト シンの機能に拮抗する方法を提供することである。更に本発明の目的は、オキシ トシンを拮抗することにより期間前出産及び月経困難症のオキシトシン関連異常 を予防または治療する方法を開発することである。 本発明の化合物はオキシトシンのアンタゴニストであり、オキシトシンレセプ ターに結合することが判明した。オキシトシンレセプターが本発明化合物に結合 されると、オキシトシンはそのレセプターから遮断されることにより拮抗され、 生物的または薬理的作用を発揮できなくなる。かかる化合物は、動物、好ましく は哺乳動物、特にヒトのオキシトシン関連異常の治療及び予防に有効である。か かる異 常は主として期間前出産及び月経困難症である。また該化合物は、帝王切開分娩 のための出産準備の中止にも有効と見られる。発明の要約 本発明の化合物並びにそれらの医薬上容認可能な塩及びエステルは、一般構造 式： Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｒ¹ 〔式中、Ｘは であり； Ｗは水素またはアセテートであり； Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（ＣＨ₂）_m−または−（ＣＨ₂）_m−であ り； Ｚは任意の置換基であり、存在する場合には、１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ Ｒ−、−ＣＲ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝、−（ＣＨ₂）_m−または−ＣＨＣＨＯＨ−であ り； Ｒは、水素、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-5アルコキシカル ボニルアミノ、キヌクリジニルアミノカルボニルアミノであり； Ｒ¹は、−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、 −ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＮＣＯＲ⁶であり； Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、カルボキシル、アセチル、ニトロ、シスもしくは トランスオキシミノ、ハロゲン、モノ−、ジ−もしくはトリＣ_1-3アルキル、ス ピロ環式インデニル、Ｎ−スピロインダンピペリジニル、Ｏ−Ｒ〔ここでＲは前 記定義の通りである〕、Ｏ−Ｈｅｔ〔ここでＨｅ ｔはイミダゾール、ベンズイミダゾールまたはアジミドベンゼンである〕、−Ｃ ＯＲ⁶、−（ＣＨ²）_m−ＮＨＣＯＲ⁷、−（ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＯＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m −ＮＲ⁸Ｒ⁹、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）_mＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣ Ｏ−ＣＨＲ⁷Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ Ｏ−Ｏ−Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂）_mＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ− Ｏ−ＣＨＲ⁷Ｒ⁷、−（ＣＨ）_m−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷、−ＮＨＳＯ₂Ｒ〔こ こでＲは前記定義の通りである〕、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ¹⁰、− ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＣＯＲ¹¹、 または、 からなる群から選択される１〜２つの置換基であり； Ｒ³は、１つまたは２つの水素、ヒドロキシルまたはＣ_1-5アルキルであるが、 但し、Ｒ¹がシクロヘキシルである場合はＲ²及びＲ³はヒドロキシルまたはＣ_{1 -5} アルキルに制限され； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_6-10シクロアルキルであり； Ｒ⁵は、水素またはアセチルであり； Ｒ⁶は、 であり； Ｒ⁷は、 水素、Ｃ_1-4アルキル、ＮＳＯ₂Ｒ¹²またはＮＨＯ−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ⁸は、水素またはＣ_1-5アルキルであり； Ｒ⁹は、水素またはＣ_1-5アルキルであり； Ｒ¹⁰は、−ＣＨ₃、 であり； Ｒ¹¹は、−ＣＨ₃、 であり、 Ｒ¹²は、水素Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-5アルコキシであり； ｍは０〜５の整数であり； ル〔フェニル置換基はヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、モノ− 、ジ−もしくはトリ−Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-5アルコキシのいずれかである〕であ る場合；またはＲ¹がピリジルである場合；またはＲ¹が−ＣＨ₃または−ＣＨ（ ＣＨ₃）₂である場合；またはＲ¹が、９炭素の未置換ビシクロ低級アルキルまた は未置換もしくは置換シクロヘキシル〔置換基はヒドロキシルである〕である場 合は、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−（ここでｍは１〜５の値を有する）である〕 を有するものである。 「医薬上容認可能な塩及びエステル」なる用語に含まれる塩及びエステルは、 一般に遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより製造される本 発明の化合物の無毒性塩を指す。代表的な塩としては以下の塩が含まれる： 酢酸塩 ラクトビオン酸塩 ベンゼンスルホン酸塩 ラウリル酸塩 安息香酸塩 リンゴ酸塩 重炭酸塩 マレイン酸塩 二硫酸塩 マンデル酸塩 二酒石酸塩 メシラート ホウ酸塩 臭化メチル 臭化物 メチル硝酸塩 エデト酸カルシウム メチル硫酸塩 カムシラート（Camsylate） 粘液酸塩 炭酸塩 ナプシラート（Napsylate） 塩化物 硝酸塩 クラブラン酸塩 Ｎ−メチルグルカミン クエン酸塩 アンモニウム塩 二塩酸塩 オレイン酸塩 エデト酸塩 シュウ酸塩 エジシラート（Edisylate） パモエート（Pamoate） （Embobate） エストラート（Estolate） パルミチン酸塩 エシラート（Esylate） パントテン酸塩 フマル酸塩 リン酸塩／二リン酸塩 グルセプテート（Gluceptate） ポリガラクツロン酸塩 グルコン酸塩 サリチル酸塩 グルタミン酸塩 ステアリン酸塩 グリコリルアルサニル酸塩 硫酸塩 ヘキシルレゾルシネート スバセテート（Subacetate） ヒドラバミン コハク酸塩 ヒドロブロミド タンニン酸塩 塩酸塩 酒石酸塩 ヒドロキシナフトエ酸塩 テオクラート（Teoclate） ヨウ化物 トシラート イソチオン酸塩 トリエチオジド（Triethiodode） 乳酸塩 吉草酸塩 「医薬上有効量」なる用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動 物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物まは医薬の量を意味す る。 「アルキル」なる用語は、全部で１〜１０個の炭素原子、即ちこの範囲内で任 意の数の炭素原子の直鎖または分子鎖アルカンを意味する。 「アルケニル」なる用語は、鎖上の任意の位置に１度以上の不飽和を含む、全 部で２〜１０個の炭素原子、即ちこの範囲内で任意の数の炭素原子の直鎖または 分枝鎖アルケンを意味する。 「アルキニル」なる用語は、鎖上の任意の位置に１度以上の不飽和を含む、全 部で２〜１０個の炭素原子、即ちこの範囲内で任意の数の炭素原子の直鎖または 分枝鎖アルキンを意味する。 「アリール」なる用語は、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルを意味する 。 「シクロアルキル」なる用語は、全部で３〜８個の炭素原子の環状アルカンを 意味する。 「アルキル」もしくは「アリール」またはこれらの接頭辞語根のいずれかが物 質名に現れるときは（例えばアラルコキシアリールオキシ）、「アルキル」及び 「アリール」に対して上述した定義を含むものと解釈される。示された炭素原子 数（例えばＣ_1-10）は、アルキルもしくは環状アルキル部分、またアルキルがそ の接頭辞語根として現れているより大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を 独立に指す。 「オキソ」なる用語は置換基＝Ｏを指す。 「アジミドベンゼン」（ベンゾトリアゾールとしても公知）は、基： を指す。 「スピロ環式インデニル」なる用語は、基： を指す。 「ハロゲン」なる用語は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含む。 「期間前出産（ｐｒｅｔｅｒｍ ｌａｂｏｒ）」なる用語は、正常な妊娠終期 前、特に妊娠３７週以前の子宮頸管展退及び頸部拡張を伴う出産の徴候前に、生 育可能な乳児が子宮から排出されることを意味する。これには、膣出血や膜破裂 を伴うことも伴わないこともある。 「月経困難症」なる用語は痛みの激しい月経を意味する。 「帝王切開分娩」なる用語は、胎児を娩出するために腹壁及び子宮壁を切開す ることを意味する。 「置換（された）」なる用語は、上述の置換基による複数の置換を含む。 複数置換基が開示または要求されている場合、置換化合物は１つ以上の開示さ れたまたは要求された置換基で、単独にまたは複数で、独立に置換されている。 式Ｉの化合物はそのオキシトシンを桔抗する能力によって、哺乳動物、特にヒ トにおけるオキシトシンが関与し得る異常の治療及び予防のための薬理物質とし て有効となる。かかる異常の例としては、期間前出産や、特に月経困難症が挙げ られる。本発明化合物は、帝王切開分娩のための出 産準備の中止にも有効となり得る。 バソプレッシンとオキシトシンの公知の関連性からして、本発明の化合物はバ ソプレッシンアンタゴニストとしても有効である。バソプレッシンアンタゴニス トは、利尿剤としての使用及びうっ血性心不全における使用を含む、バソプレッ シン異常を含む疾患状態の治療または予防に有効である。 本発明の化合物は、錠剤、（各々が時限性及び持効性製剤を含む）カプセル、 丸剤、粉剤、粒剤、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ及びエマルジョン といった経口投与形態で投与し得る。同様に本発明化合物は、静脈内（濃縮塊及 び注入のいずれでも）、腹腔内、皮下または筋肉内など、医薬当業者にはよく知 られた全ての使用形態で投与し得る。有効な、しかし無毒性の量の所望の化合物 をトコリティック剤として使用し得る。 かかる化合物を使用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及 び病状；治療すべき症状の度合い；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに使用 する特定の化合物またはその塩を含む種々の要因に従って選択される。普通の技 術を有する医師または獣医は、症状の進行を予防、 阻止または抑止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方し得る。 上記効果のために使用される本発明化合物の経口投与量は約０．３〜６．０ｇ ／日である。静脈内投与で最も好ましい用量は、一定速度注入において０．１〜 約１０ｍｇ／分である。有利なことに、本発明化合物は１日に１回投与してもよ いし、１日の合計投与量を１日に２、３または４回に分割して投与してもよい。 更に本発明の好ましい化合物は、適当な鼻孔内ベヒクルを局所使用することによ り鼻孔内形態で、また当業者にはよく知られた経皮パッチの形態のものを使用し 、経皮的に投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するためには、投与 期間中、投与は断続的ではなくて連続的となる。 本発明の方法において、本明細書に詳述した化合物は有効成分を形成し得、典 型的には、予定される投与形態、即ち経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロッ プなどに関して適当に選択される、医薬慣習に従う適当な医薬希釈剤、賦形剤ま たは担体（以降総括して“担体”材料と表記する）と混合して投与される。 例えば錠剤またはカプセルの形態で経口投与するために は、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの医薬的に容認可能な 経口用無毒性不活性担体と組み合わされ得る。更に、所望または必要であれば、 適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も該混合物に配合し得る。適当な結合 剤としては、澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースといった天然 糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウ ムといった天然もしくは合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン グリコール、ろうなどが挙げられる。かかる投与形態に使用される潤滑剤として は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウ ム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。 崩壊剤としては、限定的ではないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナ イト、キサンタンゴムなどが挙げられる。 本発明化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小 胞といったリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コ レステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンといった種々のリ ン脂質から形成し得る。 本発明化合物は、該化合物分子をカップリングさせる個別担体としてモノクロ ーナル抗体を使用することにより送達し得る。本発明化合物は、標的たり得る薬 物担体としての可溶性ポリマーともカップリングし得る。かかるポリマーとして はポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタク リルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミドフェノール、 及びパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられ る。更に本発明化合物は、薬剤を制御放出する上で有用な生分解性ポリマー、例 えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエス テル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロ ゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。 式Ｉの化合物は、容易に入手可能な出発材料及び慣用合成方法を使用し、後述 の反応図式（図式中、全ての記号は前記定義の通りである）及び実施例並びにそ れらの変更態様に従って容易に製造し得る。かかる反応において、当業者にはそ れ自体公知の変更態様を使用し得るが、詳細は記述しない。 最も好ましい本発明化合物は、実施例中に特に示したもの全てである。しかし ながら、これらの化合物は本発明において唯一の部類を形成するものとみなされ ず、本発明化合物またはそれらの各部の組合せも一部類を形成し得る。以下、実 施例によって本発明化合物の製造を詳述する。下記の製造方法の条件及び工程の 公知の変形態様を使用してかかる化合物を製造し得ることが当業者には容易に理 解される。特に記載のない限り、全ての温度は℃で表わされている。 実施例において使用する記号は以下の通りである： ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒド ロクロリド ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ サフルオロホスフェート ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＨＰＬＣ法Ａ＝１５分間，直線濃度勾配 95：5 A：B→0：100 A：B A - 0.1容量％TFAを含むH₂O B - 0.1容量％TFAを含むCH₃CN 流量 2.0 mL/分 12cm C18逆相カラム UV検出（215nm） ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ製のシリカゲル（２５０ミクロン）で被覆された ２０ｃｍプレート上で実施した。 実施例１ ７０ｍｇ（０．３１６ｍモル）のスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ ジンＨＣＬ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、溶液を５２．５ｍｇ（０．３４７ｍモ ル）の４−アミノフェニル酢酸、次に１６１ｍｇ（０．３６３ｍモル）のヘキサ フルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ（ジメチルアミノ）ホス ホニウム（ＢＯＰ試薬）で処理した。溶液のｐＨを１４２μｌ（０．７９４ｍモ ル）のジイソプロピルエチルアミンで９．５に調整し、混合物を２５℃で１時間 撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、粗な残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×）で抽 出した。有機抽出物を合わせて、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生成 物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＣＨ₂Ｃｌ₂ １：１）にかけ、真空下で エーテル（３×）と共蒸発（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）して表題化合物を白 い泡（４１ｍｇ、収率４０．６％）として得た。 Ｍ．Ｗ． ：３１８．４０２ 融点 ：６０〜８７℃（焼結） ＨＰＬＣ ：９６．３％ ＰＭＲ ：所望の構造＋エーテル及び水と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝３１９（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．３４、シリカＧＦ（ＥｔＯＡｃ： ＣＨ₂Ｃｌ₂ １：１） ＣＨＮ ：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ・０．０５Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ・０．３ ＯＨ₂Ｏとしての計算値（Ｆ．Ｗ．＝３２７． ５３２）： Ｃ、77.74；Ｈ、7.11；Ｎ、8.55。 実測値 ：Ｃ、77.83；Ｈ、6.80；Ｎ、8.23。 実施例２ １．１ｇ（３．４５ｍモル）の実施例１の生成物を１５ ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、溶液を０．２７ｍｌ（３．８０ｍモル）の塩化アセ チルで処理した。ｐＨを０．５５ｍｌ（３．８２ｍモル）のトリエチルアミンで ９．５に調整し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。 反応混合物をシリカゲル上で直接フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル ：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３：１）にかけて表題化合物を結晶質固体（９９２ｍｇ、収率７ ９．３％）として酢酸エチルから得た。 Ｍ．Ｗ． ：３６０．４３８ 融点 ：２１７〜９℃ ＨＰＬＣ ：９９．５％ ＰＭＲ ：所望の構造と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝３６１（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．３１、シリカＧＦ（酢酸エチル： ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３：１） ＣＨＮ ：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂としての計算値： Ｃ、76.64；Ｈ、6.71；Ｎ、7.77。 実測値 ：Ｃ、76.26；Ｈ、6.80；Ｎ、7.76。 実施例３ １２５ｍｇ（０．５６４ｍモル）の塩酸スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′− ピペリジン）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、溶液を１１２ｍｇ（０．６２０ｍモル ）のｏ−ニトロフェニル酢酸、次に２８６ｍｇ（０．６４９ｍモル）のヘキサフ ルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス−（ジメチルアミノ ）ホスホニウム（ＢＯＰ試薬）で処理した。溶液のｐＨを３０７μｌ（１．７５ ｍモル）のジイソプロピルエチルアミンで９．５に調整し、混合物を２５℃で１ 時間撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、粗な残留物をＨ₂Ｏで処理し、酢酸エチル（３×） で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、 Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生 成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３％のＥ ｔ₂Ｏ）にかけ、真空下で蒸発した後、１５５．７ｍｇ（収率７９．４％）の表 題化合物を白い泡として得た。 Ｍ．Ｗ． ：３４８．３８６ 融点 ：６０〜７５℃（焼結） ＨＰＬＣ ：９３．４％ ＰＭＲ ：所望の構造＋水と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝３４９．２（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．２９、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 ４％のＥｔ₂Ｏ） ＣＨＮ ：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃・０．３０Ｈ₂Ｏとしての計 算値（Ｆ．Ｗ．＝３５３．８）： Ｃ、71.28；Ｈ、5.87；Ｎ、7.92。 実測値 ：Ｃ、71.35；Ｈ、5.64；Ｎ、7.91。 実施例４ ２５０ｍｇ（１．１３ｍモル）の塩酸スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピ ペリジン）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、溶液を３５０ｍｇ（１．２４ｍモル） の２−（ｔ−ブチルオキシアミノメチル）−フェニル酢酸、次に５７５ ｍｇ（１．３０ｍモル）のヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ試薬）で処理した。溶液 のｐＨをジイソプロピルエチルアミンで９．５に調整し、混合物を２５℃で１時 間撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、粗な残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×）で抽 出した。有機抽出物を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生成物 をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１３％のＥｔ₂ Ｏ）にかけ、表題化合物を結晶質固体（２８５ｍｇ、収率５６％）としてジエ チルエーテルから単離した。 Ｍ．Ｗ． ：４４８．５４２ 融点 ：１６５〜７℃ ＨＰＬＣ ：９７．２％ ＰＭＲ ：所望の構造＋エーテルと一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＋チオグリセロール（Ｍ．Ｗ．＝１０ ８）＝５５７．３（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．４８、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 の２０％のＥＴ₂Ｏ） ＣＨＮ ：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ４・０．１０Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏとして の計算値（Ｆ．Ｗ．＝４５５．９５４）： Ｃ、72.17；Ｈ、7.30；Ｎ、6.14。 実測値 ：Ｃ、72.12；Ｈ、7.33；Ｎ、6.29。 実施例５ ２５０ｍｇ（１．１３ｍモル）の塩酸スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピ ペリジン）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、溶液を３５０ｍｇ（１．２４ｍモル） の３−（ｔ−ブチルオキシアミノメチル）−フェニル酢酸、次に５７５ｍｇ（１ ．３０ｍモル）のヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシト リス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ試薬）で処理した。溶液のｐＨを ５５０μｌ（３．１４ｍモル）のジイソプロピルエチルアミンで９．５に調整し 、混合物を２５℃で１時間撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、粗な残留物を水で処理し、酢 酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生成物 をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０％のＥｔ₂ Ｏ）にかけ、真空下でエーテル（３×）と共蒸発して表題化合物を白い泡（３ ２８ｍｇ）収率６５．０％）として得た。 Ｍ．Ｗ． ：４４８．５４２ 融点 ：５５〜７２℃（焼結） ＨＰＬＣ ：９９．６％ ＰＭＲ ：所望の構造＋水と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＋チオグリセロール（Ｍ．Ｗ．＝１０ ８）＝５５７．６（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．５２、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 の２５％のＥｔ₂Ｏ） ＣＨＮ ：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄・０．１５Ｈ₂Ｏとしての計 算値（Ｆ．Ｗ．＝４５１．２６９）： Ｃ、71.86；Ｈ、7.21；Ｎ、6.21。 実測値 ：Ｃ、71.83；Ｈ、7.09；Ｎ、6.45。 実施例６ ７０ｍｇ（０．２２０ｍモル）の実施例１の生成物を５ｍｌのＤＭＦに溶解し 、溶液を３９．３ｍｇ（０．２４２ｍモル）の塩酸イミダゾール−４−酢酸、次 に３２．７ｍｇ（０．２４２ｍモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物（ＨＢＴ）及び４６．４ｍｇ（０．２４２ｍモル）の塩酸１−エチル−３−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）で処理した。ｐＨを トリエチルアミンで９．５に調整し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、粗な残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×）で抽 出した。有機抽出物を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生成物 をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：濃Ｎ Ｈ₄ＯＨ １００：１０：１）にかけ、真空下で蒸発してエーテルで磨砕した後 、 表題化合物を白い固体（５０．８ｍｇ、収率５４．２％）として得た。 Ｍ．Ｗ． ：４２６．５０ 融点 ：１０４〜３６℃（焼結） ＨＰＬＣ ：９９．３％ ＰＭＲ ：所望の構造＋エーテル、ＣＨ₂Ｃｌ₂及び水と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝４２７．１（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．３２、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ＯＨ ８０：１０：１） ＣＨＮ ：Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂・０．１０ＣＨ₂Ｃｌ₂・０． １０Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ・０．５０Ｈ₂Ｏとしての計算 値（Ｆ．Ｗ．＝４５１．２１２）： Ｃ、70.53；Ｈ、6.26；Ｎ、12.42。 実測値 ：Ｃ、70.56；Ｈ、6.04；Ｎ、12.64。 実施例７ ８５ｍｇ（０．２６７ｍモル）の実施例１の生成物を５ｍｌのＤＭＦに溶解し 、溶液を７２．３ｍｇ（０．２９４ｍモル）のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル −Ｌ−グルタミン、次に３９．７ｍｇ（０．２９４ｍモル）の１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール水和物（ＨＢＴ）及び５６．３ｍｇ（０．２９４ｍモル）の塩 酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ） で処理した。ｐＨを５５μｌ（０．３９５ｍモル）のトリエチルアミン（Ｅｔ₃ Ｎ）で９．５に調整し、混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。 もう一回分の７２．３ｍｇ（０．２９４ｍモル）のＮ−ｔ−ブチルオキシカル ボニル−Ｌ−グルタミン、３９．７ｍｇ（０．２９４ｍモル）のＨＢＴ、５６． ３ｍｇ（０．２９４ｍモル）のＥＤＣ及び５５μｌ（０．３９５ｍモル）のＥｔ₃ Ｎを追加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をＨ₂Ｏで処理し、酢酸エチル（３×）で抽 出した。有機抽出物を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。 粗な生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の６ ％のＭｅＯＨ）にかけ、真空下で蒸発し、エーテルで磨砕した後、表題化合物を 白い固体（５７．４ｍｇ、収率３９．３％）として得た。 Ｍ．Ｗ． ：５４６．６４６ 融点 ：１０４〜４７℃（焼結） ＨＰＬＣ ：９９．１％ ＰＭＲ ：所望の構造＋水及びエーテルと一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝５４７（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．１８、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 の４％のＭｅＯＨ） ＣＨＮ ：Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅・０．１０Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ・０． ７５Ｈ₂Ｏとしての計算値（Ｆ．Ｗ．＝５６ ５７．５９７）： Ｃ、66.44；Ｈ、7.19；Ｎ、9.87。 実測値 ：Ｃ、66.42；Ｈ、6.98；Ｎ、10.04。 実施例８ ７５ｍｇ（０．３３８ｍモル）の塩酸スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピ ペリジン）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、溶液を８０．０ｍｇ（０．３７２ｍモル ）の４−ブロモフェニル酢酸、次に１７１．９ｍｇ（０．３８９ｍモル）のヘキ サフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ ）−ホスホニウム（ＢＯＰ試薬）で処理した。溶液のｐＨを１２５ｍｌ（０．７ １０ｍモル）のジイソプロピルエチルアミンで９．５に調整し、混合物を２５℃ で１時間撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、粗な残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×）で抽 出した。有機抽出物を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生成物 をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％のＥｔ₂ Ｏ）にかけ、真空下でエーテル（３×）で共蒸発して表題化合物を白い泡（３０ ｍｇ、収率２３．３％）として得た。 Ｍ．Ｗ． ：３８２．２８２ 融点 ：４４〜５８℃（焼結） ＨＰＬＣ ：９９．５％ ＰＭＲ ：所望の構造＋水と一致 Ｍ．Ｓ． ：１／１でＭ＋Ｈ＝３８２．１／３８４．１（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．４４、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 の６％のＥｔ₂Ｏ） ＣＨＮ ：Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＢｒＮＯ・０．４０Ｈ₂Ｏとしての 計算値（Ｆ．Ｗ．＝３８９．５１３）： Ｃ、64.75；Ｈ、5.38；Ｎ、3.60。 実測値 ：Ｃ、64.51；Ｈ、5.06；Ｎ、3.60。 実施例９ ３７５ｍｇ（１．１８ｍモル）の実施例１の生成物を１０ｍｌのＤＭＦに溶解 し、溶液を１７９ｍｇ（１．３０ｍモル）のウロカニン酸、次に１７５ｍｌ（１ ．２９ｍモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＢＴ）及 び２４８．５ｍｇ（１．３０ｍモル）の塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルア ミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）で処理した。溶液のｐＨを４１４μｌ （０．２９８ｍモル）のトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）で９．５に調整し、反応 物を２５℃で６時間撹拌した。 １７９ｍｇ（１．３０ｍモル）のウロカニン酸、１７５ｍｇ（１．２９ｍモル ）のＨＢＴ、２４９ｍｇ（１．３０ｍモル）のＥＤＣ及び４１４μｌ（０．２９ ８ｍモル）のＥｔ₃Ｎからなるもう一回分を追加し、反応物を２５℃で１８時間 撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×）で抽出し た。有機抽出物を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生成物を シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ ＯＨ １００：１０：１）にかけ、表題化合物を結晶質固体（１０６ｍｇ、収 率２０．５％）として酢酸エチルから得た。 Ｍ．Ｗ． ：４３８．５１ 融点 ：１７０〜８５℃（物理変化）；２２８〜３０ ℃（溶融） ＨＰＬＣ ：９９．０％ ＰＭＲ ：所望の構造＋水と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝４３９（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．３６、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ＯＨ ８０：１０：１） ＣＨＮ ：Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂・０．９５Ｈ₂Ｏとしての 計算値（Ｆ．Ｗ．＝４５５．４６８）： Ｃ、71.17；Ｈ、6.17；Ｎ、12.30。 実測値 ：Ｃ、71.05；Ｈ、5.78；Ｎ、11.91。 実施例１０ ６０ｍｇ（０．２７１ｍモル）の塩酸スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピ ペリジン）を４ｍｌのＤＭＦに溶解し、溶液を５３．７ｍｇ（０．２９８ｍモル ）の３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸、次に１３７．８ｍｇ（０．３１２ ｍモル）のヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾー ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ試薬）で 処理した。溶液のｐＨを１００μｌ（０．５６９ｍモル）のジイソプロピルエチ ルアミンで９．５に調整し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、粗な残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×）で抽 出した。有機抽出物を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生成物 をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の６％のＥｔ₂ Ｏ）にかけ、表題化合物を結晶質固体（３２．４ｍｇ、収率３４．３％）として エーテルから得た。 Ｍ．Ｗ． ：３４７．３９６ 融点 ：１２３〜５℃ ＨＰＬＣ ：９９．４％ ＰＭＲ ：所望の構造＋水と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝３４８．１（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．３０、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 の６％のＥｔ₂Ｏ） ＣＨＮ ：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯ₃・０．１５Ｈ₂Ｏとしての計算 値（Ｆ．Ｗ．＝３５０．１１９）： Ｃ、75.47；Ｈ、6.13；Ｎ、4.00。 実測値 ：Ｃ、75.51；Ｈ、5.79；Ｎ、4.01。 実施例１１ ３００ｍｇ（１．３５ｍモル）の塩酸スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピ ペリジン）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、溶液を３４１ｍｇ（１．４９ｍモル） のｐ−ブロモエチルフェニル酢酸、次に６８７ｍｇ（１．５５ｍモル）のヘキサ フルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ） −ホスホニウム（ＢＯＰ試薬）で処理した。溶液のｐＨを７６９μｌ（４．３９ ｍモル）のジイソプロピルエチルアミンで９．５に調整し、混合物を２５℃で１ ８時間撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、粗な残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×）で抽 出した。有機抽出物を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で 脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生成物をシリカゲ ル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１２％のＥｔ₂Ｏ）にか け、真空下でエーテル（３×）で共蒸発して表題化合物を白い泡（３１８ｍｇ） 収率５９．３％）として得た。 Ｍ．Ｗ． ：４５０．５２ 融点 ：５０〜６４℃ ＨＰＬＣ ：９４．９％ ＰＭＲ ：所望の構造＋水と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝４５１（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．２７、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 の１５％のＥｔ₂Ｏ） ＣＨＮ ：Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂・１．３０Ｈ₂Ｏとしての計 算値（Ｆ．Ｗ．＝４７３．９６５）： Ｃ、70.95；Ｈ、6.08；Ｎ、11.82。 実測値 ：Ｃ、70.98；Ｈ、5.81；Ｎ、12.00。 実施例１２ ６０ｍｇ（０．１８８ｍモル）の実施例１の生成物を３ｍｌのＤＭＦに溶解し 、溶液を３６．６ｍｇ（０．２２６ｍモル）のベンゾイミダゾール−５−カルボ ン酸、次に３０．５ｍｇ（０．２２６ｍモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物（ＨＢＴ）及び４３．３ｍｇ（０．２２６ｍモル）の塩酸１−エチル −３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）で処理した。 ｐＨを６３．０μｌ（０．４５３ｍモル）のトリエチルアミンで９．５に調整し 、混合物を２５℃で２０時間撹拌した。 １８．３ｍｇ（０．１１３ｍモル）のベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、 １５．３ｍｇ（０．１１３ｍモル）のＨＢＴ、２１．７ｍｇ（０．１１３ｍモル ）のＥＤＣ及び３１．５μｌ（０．２２７ｍモル）のトリエチルアミンからなる もう一回分を追加し、反応物を２５℃で６時間撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×）で抽出し た。有機抽出物を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄上で脱水し、 ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生成物をシリカゲル上でフ ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ＯＨ １００： １０：１）にかけ、表題化合物を結晶質固体（５１．５ｍｇ、収率５９１％）と して酢酸エチルから得た。 Ｍ．Ｗ． ：４６２．５３ 融点 ：２１２〜６℃ ＨＰＬＣ ：９８．８％ ＰＭＲ ：所望の構造と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝４６３（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．３４、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ＯＨ ８０：１０：１） ＣＨＮ ：Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂としての計算値（ｍ．ｗ．＝ ４６２．５３）： Ｃ、75.30；Ｈ、5.67；Ｎ、12.11。 実測値 ：Ｃ、75.18；Ｈ、5.66；Ｎ、12.06。 実施例１３ １００ｍｇ（０．４５１ｍモル）の塩酸スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′− ピペリジン）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、溶液をＮ−エトキシカルボニル−α− （４−アセトアミドフェニル）−グリシン、次に２２９ｍｇ（０．５１９ｍモル ）のヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチ ルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ試薬）で処理した。溶液のｐＨを１６６μｌ （０．９４７ｍモル）のジイソプロピルエチルアミンで９．５に調整し、混合物 を２５℃で１時間撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、粗な残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×）で抽 出した。有機抽出物を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生成物 をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３％のＭｅＯ Ｈ）にかけ、表題化合物を結晶質固体（１３９ｍｇ、収率６８．８％）としてエ ーテルから単離した。 Ｍ．Ｗ． ：４４７．５１６ 融点 ：２１６〜８℃ ＨＰＬＣ ：９８．１％ ＰＭＲ ：所望の構造と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝４４８．１（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．２７、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 の４％のＭｅＯＨ） ＣＨＮ ：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄としての計算値（ｍ．ｗ．＝ ４４７．５１６）： Ｃ、69.78；Ｈ、6.53；Ｎ、9.39。 実測値 ：Ｃ、69.67；Ｈ、6.51；Ｎ、9.55。 実施例１４ ７４．４ｍｇ（０．１７０ｍモル）の実施例９の生成物を１０ｍｌの無水エタ ノールに溶解し、窒素雰囲気下で１０％のＣ担持Ｐｄ１５ｍｇで処理し、６０ｐ ｓｉで３時間 ろ過して触媒を除去し、フィルターパッドを新たな無水エタノールで十分に洗浄 した。ろ液を真空下で蒸発して乾燥 し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｍｅ ＯＨ：Ｈ₂Ｏ：ＨＯＡｃ ６０：１０：１：１）にかけた。生成物の留分を合わ せて真空下でストリッピングして乾燥し、残留物を希ＮａＨＣＯ₃水で処理して 酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１×）で洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。残留物を エーテル（３×）と共蒸発し、次いでエーテルで磨砕し、ろ過して表題化合物を 白い固体（４４．８ｍｇ）収率５９．７％）として得た。 Ｍ．Ｗ． ：４４２．５４２ 融点 ：８９〜１２８℃ ＨＰＬＣ ：９９．６％ ＰＭＲ ：所望の構造＋エーテル、酢酸エチル及び水と一致。 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝４４３．１（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．２９、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ：ＨＯＡｃ ６０：１０：１：１） ＣＨＮ ：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂・０．１５Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ・０． １０Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂・０．３５Ｈ₂Ｏとしての計算値 Ｃ、71.74；Ｈ、7.10；Ｎ、11.95。 実測値 ：Ｃ、71.68；Ｈ、7.05；Ｎ、11.75。 実施例１５ ５０ｍｇ（０．１５７ｍモル）の実施例１の生成物を２ｍｌのＤＭＦに溶解し 、溶液を２７．８ｍｇ（０．１７３ｍモル）のインドール−５−カルボン酸、次 に２３．３ｍｇ（０．１７３ｍモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物（ＨＢＴ）及び３３．１ｍｇ（０．１７３ｍモル）の塩酸１−エチル−３−（ ３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）で処理した。ｐＨを４ ９μｌ（０．３５０ｍモル）のトリエチルアミンで９．５に調整し、反応物を２ ５℃で１時間撹拌した。 １３．０ｍｇ（０．０８１ｍモル）のインドール−５−カルボン酸、１２．０ ｍｇ（０．０８９ｍモル）のＨＢＴ、 １５．０ｍｇ（０．０７８ｍモル）のＥＤＣ及び２２．１μｌ（０．１５９ｍモ ル）のトリエチルアミンからなるもう一回分を追加し、反応物を２５℃で１時間 撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×） で抽出した。有機層を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でストリッピングして乾燥した。粗な生成物 をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：濃Ｎ Ｈ₄ＯＨ ２３０：１０：１）にかけ、酢酸エチルで磨砕して表題化合物をオフ ホワイトの固体（３０．０ｍｇ）収率３７．６％）として得た。 Ｍ．Ｗ． ：４６１．５４ 融点 ：２４１〜３℃ ＨＰＬＣ ：９７．７％ ＰＭＲ ：所望の構造＋水と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝４６２（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．２５、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ＯＨ ２００：１０：１） ＣＨＮ ：Ｃ₃₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂・０．７５Ｈ₂Ｏとしての計 算値（Ｆ．Ｗ．＝４９２．７０１）： Ｃ、75.08；Ｈ、6.16；Ｎ、8.53。 実測値 ：Ｃ、74.97；Ｈ、5.80；Ｎ、8.47。 実施例１６ ５５ｍｇ（０．１７３ｍモル）の実施例１の生成物を２ｍｌのＤＭＦに溶解し 、溶液を３３．９ｍｇ（０．２０８ｍモル）のベンゾトリアゾール−５−カルボ ン酸、次に２８．１ｍｇ（０．２０８ｍモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物（ＨＢＴ）及び３９．９ｍｇ（０．２０８ｍモル）の塩酸１−エチル −３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）で処理した。 溶液のｐＨを６６．６μｌ（０．４７８ｍモル）のトリエチルアミンで９．５に 調整し、反応物を２５℃で１８時間撹拌した。 ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×）で抽出し た。有機抽出物を合わせ、水（１×） 及びブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、ろ過し、真空下でスト リッピングして乾燥した。粗な生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ フィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ＯＨ ８８：１０：１）にかけ、表題 化合物を結晶質固体（３９．８ｍｇ、収率４９．８％）として酢酸エチルから得 た。 Ｍ．Ｗ． ：４６３．５２ 融点 ：２２９〜３２℃ ＨＰＬＣ ：９９．６％ ＰＭＲ ：所望の構造＋酢酸エチルと一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝４６４（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．３３、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ＯＨ ８０：１０：１） ＣＨＮ ：Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂・０．０５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂として の計算値（Ｆ．Ｗ．＝４６７．９４８）： Ｃ、72.38；Ｈ、5.47；Ｎ、14.97。 実測値 ：Ｃ、72.39；Ｈ、5.33；Ｎ、14.92。 実施例１７ ５５．０ｍｇ（０．１７３ｍモル）の実施例１の生成物を３ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解し、溶液を３７．９ｍｇ（０．１８９ｍモル）の塩化３，４−ジメトキシ ベンゾイルで処理した。溶液のｐＨを２８．０μｌ（０．２０１ｍモル）のトリ エチルアミンで９．５に調整し、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。反応混合 物をシリカゲル上で直接フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４０％ のＥｔ₂Ｏ）にかけ、エーテルで磨砕して表題化合物を白い固体（２０．０ｍｇ ）収率２４．０％）として得た。 Ｍ．Ｗ． ：４８２．５５６ 融点 ：１０７〜１８℃（収縮） ＨＰＬＣ ：９９．６％ ＰＭＲ ：所望の構造＋エーテル及び水と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝４８３（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．２６、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 の４０％のＥｔ₂Ｏ） ＣＨＮ ：Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄・０．１５Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ・０． ３５Ｈ₂Ｏとしての計算値（Ｆ．Ｗ．＝５０ ０．００８）： Ｃ、73.50；Ｈ、6.49；Ｎ、5.60。 実測値 ：Ｃ、73.48；Ｈ、6.31；Ｎ、5.55。 実施例１８ ６０ｍｇ（０．１８８ｍモル）の実施例１の生成物を２ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶 解し、溶液を３６．９ｍｇ（０．２０７ｍモル）の塩酸ニコチノイルクロリドで 処理した。混合物のｐＨを５８μｌ（０．４１６ｍモル）のトリエチルアミンで ９．５に調整し、反応物を２５℃で１８時間撹拌した。 反応混合物をシリカゲル上で直接フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の４％のＭｅＯＨ）にかけ、表題化合物を白い固体（５６．８ｍｇ、収率７１ ．３％）としエーテルから結晶化した。 Ｍ．Ｗ． ：４２３．４９４ 融点 ：２０５〜６℃ ＨＰＬＣ ：９９．７％ ＰＭＲ ：所望の構造と一致 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝４２４（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．２６、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 の５％のＭｅＯＨ） ＣＨＮ ：Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂としての計算値： Ｃ、76.57；Ｈ、5.92；Ｎ、9.92。 実測値 ：Ｃ、76.50；Ｈ、5.90；Ｎ、9.91。 実施例１９ ６０ｍｌ（０．１８８ｍモル）の実施例１の生成物を２ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に 溶解し、溶液を３６．９ｍｇ（０．２０７ｍモル）の塩酸イソニコチノイルクロ リドで処理した。混合物のｐＨを５８μｌ（０．４１６ｍモル）のトリエチルア ミンで９．５に調整し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。 反応混合物をシリカゲル上で直接フラッシュクロマトグ ラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％のＭｅＯＨ）にかけ、表題化合物を白い固体（５ ６．０ｍｇ、収率７０．４％）としエーテルから結晶化した。 Ｍ．Ｗ． ：４２３．４９４ 融点 ：２２４〜６℃ ＨＰＬＣ ：９９．７％ ＰＭＲ ：所望の構造と一致。 Ｍ．Ｓ． ：Ｍ＋Ｈ＝４２４（ＦＡＢ） ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０．２３、シリカＧＦ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 の５％のＭｅＯＨ） ＣＨＮ ：Ｃ、76.57；Ｈ、5.92；Ｎ、9.92。 実測値 ：Ｃ、76.22；Ｈ、5.95；Ｎ、9.74。 表 上記に特定的に例示した化合物のほかに、本発明の化合物を以下に表で追加す る。これらの化合物は上記の図式及び実施例に記載の合成過程及び方法並びに当 業者には既知であるその変形を使用して合成したもので、格別の実験を必要とし ないものである。表１に記載の全ての変形は以下の一般構造を基準にする。 表２ 表２に示した変形は以下の構造を基準とする： 表３ 表３に示した変形は以下の構造を基準とする： 実施例２０ 放射性リガンド結合アッセイ ［³Ｈ］オキシトシン（ＯＴ）（［チロシル，３，５−［³Ｈ］ＯＴ；３０〜６ ０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）の子宮ＯＴレセプターへの高親和性結合は、ジエチルスチルベストロール ジプロピオネート（ＤＥＳ）処理した（０．３ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ；１８〜２４） ラットから採取した子宮の粗膜調製物を使用したアッセイ（Ｆｕｃｈｓ，Ａ−Ｒ ；Ｆｕｃｈｓ，Ｆ；Ｓｏｌｏｆｆ，ＭＳ．１９８５ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃ ｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．６０：３７）に基づいていた。アッセイ緩衝液〔５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ₂，及び０．１％ＢＳＡ，ｐＨ７． ４〕中で１ｎＭ［³Ｈ］ＯＴを使用する平衡化（６０分間；２２℃）において競 合実験を実施した。１μＭ非標識ＯＴを使用して非特異的結合（全結合の１０％ ）を測定し、セル回収装置（モデル７０１９，Ｓｋａｔｒｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ ｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）を使用してガラスファイバーフィルターで濾過することに より結合反応を停止した。特に記載のない限り、ＩＣ₅₀（ＯＴを５０％阻害する 試験化 合物の濃度）で報告した。 ［³Ｈ］バソプレッシン（ＡＶＰ）（［フェニルアラニル−３，４，５−³Ｈ］ ＡＶＰ；８０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ ）の、雄ラット肝の粗膜調製物（ＡＶＰ−Ｖ₁部位）または腎髄質（ＡＶＰ−Ｖ₂ 部位）への結合を、Ｂｕｔｌｅｎらの方法（Ｂｕｔｌｅｎ，Ｄ；Ｇｕｉｌｌｏｎ ，Ｇ；Ｒａｊｅｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ｍ．；Ｊａｒｄ，Ｓ；Ｓａｗｙｅｒ，Ｗ．Ｈ． ；Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｍ．１９７８ Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １４：１００ ６）に従って測定した。 アッセイ緩衝液〔１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ₂，０． １％ＢＳＡ，５０ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド及び５０ｍｇ／ｍ ｌバシトラシン，ｐＨ８．０〕中で１ｎＭ［³Ｈ］ＡＶＰ（肝）または２ｎＭ［³ Ｈ］ＡＶＰ（腎）を使用する平衡化（３０℃で３０分間）において競合実験を実 施した。１０μＭ非標識ＡＶＰを使用して非特異的結合（全結合の５〜１０％） を測定し、［³Ｈ］ＯＴ結合アッセイにおいて上述したように濾過することによ り結合反応を停止した。 化合物の対数濃度と特異的結合阻害％との関係の線形回 帰により、［³Ｈ］ＯＴ及び［３Ｈ］ＡＶＰ結合アッセイにおいてＩＣ₅₀を決定 した。 実施例 IC₅₀［³Ｈ］OT（nM） 10 3,700 12 150 14 170 15 310 16 520 以上、本発明を所定の好ましい実施態様を参照して説明したが、本発明の主旨 及び範囲を離れずとも本発明に種々の変更、修正及び置換がなされ得ることは当 業者には理解されるであろう。例えば、期間前出産の予防治療を行っている哺乳 動物の応答の変化により、また上述の本発明の化合物の他の適用に対して、上述 した好ましい用量以外の有効用量を施用し得る。同様に、特定の薬理学的応答は 、選択した特定の活性化合物、医薬担体の存在、使用する製剤タイプ及び投与形 態に従って変化が認められ、本発明の対象及び実施態様に従い、このような結果 に期待される変動または差が考慮される。従って、本発明は請求の範囲のみ に制限されると共に、請求項は正当な限り広義に解釈されるものとする。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９４年３月４日 【補正内容】 補正クレイム 〔1994年3月4日（04.03.94）国際事務局受諾；オリジナルクレイム１補正；他の クレイムは変更なし（４頁）〕 １．式： Ｘ - Ｙ - Ｚ - Ｒ¹ 〔式中、Ｘは であり； Ｗは水素またはアセテートであり； Ｙは、−ＣＯ−または−ＳＯ₂−であり； Ｚは任意の置換基であり、存在する場合には、１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ Ｒ−、−ＣＲ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝、−（ＣＨ₂）_m−ＣＨＲ−、−（ＣＨ₂）_m−ま たは−ＣＨＣＨＯＨ−であり； Ｒは、水素、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-5アルコキシカルボニルアミノ、キヌク リジニルアミノカルボニルアミノで あり； Ｒ¹は、−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、 −ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＮＣＯＲ⁶であり； Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、カルボキシル、アセチル、シスもしくはトランス オキシミノ、ニトロ、スピロ環式インデニル、Ｎ−スピロインダンピペリジニル 、Ｏ−Ｈｅｔ〔ここでＨｅｔはイミダゾール、ベンズイミダゾールまたはアジミ ドベンゼンである〕、−ＣＯＲ⁶、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯＲ⁷、−（ＣＨ₂）_mＮ ＨＣＯＯＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）_m Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m −ＮＨＣＯ−ＣＨＲ⁷Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷、−（ＣＨ₂ ）_m−ＣＯ−Ｏ−Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ₂）_mＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m −ＣＯ−Ｏ−ＣＨＲ⁷Ｒ⁷、−（ＣＨ）_m−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ〔ここでＲは前記定義の通りである〕、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ− Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＣＯＲ¹¹、 または、 からなる群から選択される１〜２つの置換基であり； Ｒ³は、１つまたは２つの水素またはヒドロキシルであるが、 但し、Ｒ¹がシクロヘキシルである場合はＲ²及びＲ³はヒドロキシルまたはＣ_{1 -5} アルキルに制限され； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_6-10シクロアルキルであり； Ｒ⁵は、水素またはアセチルであり； Ｒ⁶は、 であり； Ｒ⁷は、 水素、ＮＳＯ₂Ｒ¹²またはＮＨＯ−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ⁸は、水素またはＣ_1-5アルキルであり； Ｒ⁹は、水素またはＣ_1-5アルキルであり； Ｒ¹⁰は、−ＣＨ₃、 であり； Ｒ¹¹は、−ＣＨ₃、 であり、 Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-5アルコキシで あり； ｍは０〜５の整数であり； ル〔フェニル置換基はヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、モノ− 、ジ−もしくはトリ−Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-5アルコキシのいずれかである〕であ る場合；またはＲ¹がピリジルである場合；またはＲ¹が−ＣＨ₃または−ＣＨ（ ＣＨ₃）₂である場合；またはＲ¹が、９炭素の未置換ビシクロ低級アルキルまた は未置換もしくは置換シクロヘキシル〔置換基はヒドロキシルである〕である場 合は、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−（ここでｍは１〜５の値を有する）である〕 の化合物またはその医薬上容認可能な塩及びエステル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３３ 7602−4Ｃ ２３５ 7602−4Ｃ ２４９ 7602−4Ｃ 405/06 ２３３ 7602−4Ｃ 409/12 ２１１ 7602−4Ｃ 409/14 ２１１ 7602−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ホツブス，ダグラス・ダブリユ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランズデイル、ガーフイールド・アベニユ ー・843 (72)発明者 ポーリユツクジイツク，ジヨゼフ・エム アメリカ合衆国、ペンシルバニア・18974、 ウオーミンスター、エマ・レーン・1264 (72)発明者 ペテイーボーン，ダグラス・ジエイ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・18914、 シヤーフオン、ヒツコリー・レーン・69 (72)発明者 リトル，ケネス・イー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・18054、 グリーンランド、オールド・ウツズ・ロー ド・1955 (72)発明者 ウイリアムズ，ピーター・デイー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ハーリースビル、シヤデイー・ノツク・ロ ード・260 【要約の続き】 はヘテロシクリルアルキルであり；Ｒ¹²は、水素Ｃ_1-5 アルキルまたはＣ_1-5アルコキシであり；ｍは０〜５の 整数である〕の化合物。かかる化合物はオキシトシン及 びバソプレッシンアンタゴニストとして有効である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｒ¹ 〔式中、Ｘは であり； Ｗは水素またはアセテートであり； Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ（ＣＨ₂）_m−または−（ＣＨ₂）_m−であ り； Ｚは任意の置換基であり、存在する場合には、１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ Ｒ−、−ＣＲ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝、−（ＣＨ₂）_m−または−ＣＨＣＨＯＨ−であ り； Ｒは、水素、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-5アルコキシカルボニルアミノ、キヌク リジニルアミノカルボニルアミノであり； Ｒ¹は、−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、 −ＮＲ⁴Ｒ⁵または−ＮＣＯＲ⁶であり； Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、カルボキシル、アセチル、シスもしくはトランス オキシミノ、ニトロ、ハロゲン、モノ−、ジ−もしくはトリＣ_1-3アルキル、ス ピロ環式インデニル、Ｎ−スピロインダンピペリジニル、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｏ −Ｈｅｔ〔ここでＨｅｔはイミダゾール、ベンズイミダゾールまたはアジミドベ ンゼンである〕、−ＣＯＲ⁶、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯＲ⁷、−（ＣＨ₂）_mＮＨＣ ＯＯＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）_mＲ⁷、 −（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣＯ−ＣＨＲ⁷Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m− ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｏ−Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ −Ｏ−（ＣＨ₂）_mＲ⁷、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｏ−ＣＨＲ⁷Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m− ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＲ７、−ＮＨＳＯ₂Ｒ〔ここでＲは前記定義の通りである 〕、 ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＣＯＲ¹¹、 または、 からなる群から選択される１〜２つの置換基であり； Ｒ³は、１つまたは２つの水素、ヒドロキシルまたはＣ_1-5アルキルであるが、 但し、Ｒ¹がシクロヘキシルである場合はＲ²及びＲ³はヒドロキシルまたはＣ_{1 -5} アルキルに制限され； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_6-10シクロアルキルであり； Ｒ⁵は、水素またはアセチルであり； Ｒ⁶は、 であり； Ｒ⁷は、 水素、Ｃ_1-4アルキル、ＮＳＯ₂Ｒ¹²またはＮＨＯ−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ⁸は、水素またはＣ_1-5アルキルであり； Ｒ⁹は、水素またはＣ_1-5アルキルであり； Ｒ¹⁰は、−ＣＨ₃、 であり； Ｒ¹¹は、−ＣＨ₃、 であり、 Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-5アルキルまたはＣ_1-5アルコキシであり； ｍは０〜５の整数であり； ル〔フェニル置換基はヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、モノ− 、ジ−もしくはトリ−Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-5アルコキシのいずれかである〕であ る場合；またはＲ¹がピリジルである場合；またはＲ¹が−ＣＨ₃または−ＣＨ（ ＣＨ₃）₂である場合；またはＲ¹が、９炭素の未置換ビシクロ低級アルキルまた は未置換もしくは置換シクロヘキシル〔置換基はヒドロキシルである〕である場 合は、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−（ここでｍは１〜５の値を有する）である〕 の化合物またはその医薬上容認可能な塩及びエステル。 ２．Ｘが、 である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｘが、 である請求項１に記載の化合物。 ４．医薬上容認可能な担体と、必要としている哺乳動物の期間前出産を予防する のに十分な医薬上有効量の請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。 ５．哺乳動物においてオキシトシンがそのレセプター部位に結合するのに拮抗す る薬剤であって、薬理上有効量の前記薬剤が、請求項１に記載の化合物である薬 剤。 ６．哺乳動物において期間前出産を予防するのに有用な薬剤であって、薬理上有 効量の前記薬剤が、請求項１に記載の化合物である薬剤。 ７．哺乳動物において帝王切開分娩に対して出産準備を中止するのに有用な薬剤 であって、薬理上有効量の前記薬剤が、請求項１に記載の化合物である薬剤。 ８．哺乳動物において月経困難症を治療するのに有用な薬剤であって、薬理上有 効量の前記薬剤が、請求項１に記載 の化合物である薬剤。 ９．哺乳動物においてバソプレッシンがそのレセプター部位に結合するのに拮抗 する薬剤であって、薬理上有効量の前記薬剤が、請求項１に記載の化合物である 薬剤。 １０．哺乳動物において血管拡張を誘導するのに有用な薬剤であって、薬理上有 効量の前記薬剤が、請求項１に記載の化合物である薬剤。 １１．哺乳動物において高血圧を治療するのに有用な薬剤であって、薬理上有効 量の前記薬剤が、請求項１に記載の化合物である薬剤。 １２．哺乳動物において利尿を誘導するのに有用な薬剤であって、薬理上有効量 の前記薬剤が、請求項１に記載の化合物である薬剤。 １３．哺乳動物において血小板凝集を阻害するのに有用な薬剤であって、薬理上 有効量の前記薬剤が、請求項１に記載の化合物である薬剤。