JPH09202794A - ジホスホン酸化合物 - Google Patents
ジホスホン酸化合物Info
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- JPH09202794A JPH09202794A JP584097A JP584097A JPH09202794A JP H09202794 A JPH09202794 A JP H09202794A JP 584097 A JP584097 A JP 584097A JP 584097 A JP584097 A JP 584097A JP H09202794 A JPH09202794 A JP H09202794A
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- pyridyl
- diphosphonic acid
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 異常カルシウムおよびホスフェート代謝、特
に異常骨代謝に係る病気の治療や予防用に有効な新規ジ
ホスホン酸化合物を提供する。 【構成】 一般式１のジホスホン酸化合物 〔Ｚはピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジン
環、Ｒ１は水素、置換／未置換アミノ、アミド、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、Ｃ１
〜６の置換／未置換、飽和／不飽和炭化水素鎖、置換／
未置換アリール或いは置換／未置換ベンジル、Ｒ２は水
素、Ｃ１〜４の置換／未置換、飽和／不飽和炭化水素
鎖、Ｒ３は水素、Ｃ１〜６の置換／未置換、飽和／不飽
和炭化水素鎖、置換／未置換アリール、置換／未置換ベ
ンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキ
シ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
レートからの１つ以上の置換基、Ｒ４は水素、Ｃ１〜４
の置換／未置換、飽和／不飽和炭化水素鎖又はアシルで
ある〕およびその薬学的に許容可能な塩とエステル。
に異常骨代謝に係る病気の治療や予防用に有効な新規ジ
ホスホン酸化合物を提供する。 【構成】 一般式１のジホスホン酸化合物 〔Ｚはピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジン
環、Ｒ１は水素、置換／未置換アミノ、アミド、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、Ｃ１
〜６の置換／未置換、飽和／不飽和炭化水素鎖、置換／
未置換アリール或いは置換／未置換ベンジル、Ｒ２は水
素、Ｃ１〜４の置換／未置換、飽和／不飽和炭化水素
鎖、Ｒ３は水素、Ｃ１〜６の置換／未置換、飽和／不飽
和炭化水素鎖、置換／未置換アリール、置換／未置換ベ
ンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキ
シ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシ
レートからの１つ以上の置換基、Ｒ４は水素、Ｃ１〜４
の置換／未置換、飽和／不飽和炭化水素鎖又はアシルで
ある〕およびその薬学的に許容可能な塩とエステル。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は異常カルシウムおよびホ
スフェート代謝により特徴付けられる病気、特に異常骨
代謝により特徴付けられる病気の治療或いは防止に重要
である化合物に関する。
スフェート代謝により特徴付けられる病気、特に異常骨
代謝により特徴付けられる病気の治療或いは防止に重要
である化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術と解決しようとする課題】発明の背景 温血動物を冒し得る多数の病理学的状態は異常カルシウ
ムおよびホスフェート代謝を含む。その様な状態は二つ
の広い範疇に分けられる。
ムおよびホスフェート代謝を含む。その様な状態は二つ
の広い範疇に分けられる。
【０００３】１．体液中における一般的或いは特別の骨
損失或いは過度に高いカルシウムおよびリン酸濃度に導
く異常なカルシウムおよびホスフェートの可動化により
特徴付けられる状態。その様な状態は本発明において病
理的硬組織無機質脱落と呼ばれる場合がある。
損失或いは過度に高いカルシウムおよびリン酸濃度に導
く異常なカルシウムおよびホスフェートの可動化により
特徴付けられる状態。その様な状態は本発明において病
理的硬組織無機質脱落と呼ばれる場合がある。
【０００４】２．体内に異常にカルシウムおよびホスフ
ェートの沈着を起こす或いはそれから生ずる状態。これ
らの状態は本発明において病理学的カルシウム沈着と呼
ばれる場合がある。
ェートの沈着を起こす或いはそれから生ずる状態。これ
らの状態は本発明において病理学的カルシウム沈着と呼
ばれる場合がある。
【０００５】第一の範疇は骨の硬い組織が不均衡に失わ
れて新しい硬い組織が発達する状態であるオステオポロ
ーシス（osteoporosis）を含む。骨髄および骨空間がよ
り拡大し、繊維結合が減少し、緊密な骨が脆くなる。オ
ステオポローシスは閉経期のもの、老寿性のもの、薬物
誘発のもの（例、ステロイド治療において生ずるような
アドレノコルチコイド）、病気誘発（例、関節炎および
腫瘍）などに小分類することが出来るが、その症状発現
は実質的に同一である。第一の範疇におけるもう一つの
状態はページェット病（変形性骨炎）である。この病気
においては、正常な骨の溶解が起こり、それが次いでや
たらに柔い、貧弱に無機質化した組織により置代り特に
脛骨および大腿骨における体重を支える圧力から変形す
るようになる。上皮小体亢進症、悪性の高カルシウム血
症および骨溶解性骨転移などもまた第一の範疇に含まれ
る状態である。
れて新しい硬い組織が発達する状態であるオステオポロ
ーシス（osteoporosis）を含む。骨髄および骨空間がよ
り拡大し、繊維結合が減少し、緊密な骨が脆くなる。オ
ステオポローシスは閉経期のもの、老寿性のもの、薬物
誘発のもの（例、ステロイド治療において生ずるような
アドレノコルチコイド）、病気誘発（例、関節炎および
腫瘍）などに小分類することが出来るが、その症状発現
は実質的に同一である。第一の範疇におけるもう一つの
状態はページェット病（変形性骨炎）である。この病気
においては、正常な骨の溶解が起こり、それが次いでや
たらに柔い、貧弱に無機質化した組織により置代り特に
脛骨および大腿骨における体重を支える圧力から変形す
るようになる。上皮小体亢進症、悪性の高カルシウム血
症および骨溶解性骨転移などもまた第一の範疇に含まれ
る状態である。
【０００６】異常なカルシウムおよびホスフェートの沈
着により発現される状態を含む第二の範疇は進行性骨化
性筋炎、汎発性石灰症および関節炎、神経炎、滑液包
炎、腱炎およびその他の罹患した組織をリン酸カルシウ
ムを沈着させやすくする炎症状態などの症状を含む。
着により発現される状態を含む第二の範疇は進行性骨化
性筋炎、汎発性石灰症および関節炎、神経炎、滑液包
炎、腱炎およびその他の罹患した組織をリン酸カルシウ
ムを沈着させやすくする炎症状態などの症状を含む。
【０００７】その様な状態の治療および予防に使用する
ためにポリホスホン酸およびそれらの薬学的に許容可能
な塩が提案されている。特にエタン‐１‐ヒドロキシ‐
１，１‐ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、プロパン‐３‐ア
ミノ‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ジホスホン酸（ＡＰ
Ｄ）、およびジクロロメタンジホスホン酸（Ｃｌ２ＭＤ
Ｐ）などのジホスホネート類はこの領域において相当の
研究努力の対象であった。ページェット病および異所性
骨化は現在ＥＨＤＰにより首尾よく治療されている。こ
れらのジホスホネート類は過度の骨損失に悩む患者には
有益である骨組織の吸収を抑制する傾向を示す。しかし
ながら、ＥＨＤＰ、ＡＰＤおよび多くのその他の従来技
術のジホスホネート類は高投与割合で投与された場合に
骨の無機質化を抑制する性向を有する。
ためにポリホスホン酸およびそれらの薬学的に許容可能
な塩が提案されている。特にエタン‐１‐ヒドロキシ‐
１，１‐ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、プロパン‐３‐ア
ミノ‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ジホスホン酸（ＡＰ
Ｄ）、およびジクロロメタンジホスホン酸（Ｃｌ２ＭＤ
Ｐ）などのジホスホネート類はこの領域において相当の
研究努力の対象であった。ページェット病および異所性
骨化は現在ＥＨＤＰにより首尾よく治療されている。こ
れらのジホスホネート類は過度の骨損失に悩む患者には
有益である骨組織の吸収を抑制する傾向を示す。しかし
ながら、ＥＨＤＰ、ＡＰＤおよび多くのその他の従来技
術のジホスホネート類は高投与割合で投与された場合に
骨の無機質化を抑制する性向を有する。
【０００８】無機質化抑制は主として質量関連物理‐化
学的効果であるのに対し、吸収抑制は細胞との生物学的
相互作用により生ずるものと思われる。従って、殆んど
或いは全く無機質化抑制を起さない低い投与量で投与す
ることが出来、それにより、より広い安全幅を得ること
のできるより生物学的に強力なジホスホネート化合物を
開発することが望ましい。低い投与量はまた、多量のジ
ホスホネート類の経口投与に時々伴うことがある胃腸の
不快さ（下痢など）を避けるためにも望ましい。
学的効果であるのに対し、吸収抑制は細胞との生物学的
相互作用により生ずるものと思われる。従って、殆んど
或いは全く無機質化抑制を起さない低い投与量で投与す
ることが出来、それにより、より広い安全幅を得ること
のできるより生物学的に強力なジホスホネート化合物を
開発することが望ましい。低い投与量はまた、多量のジ
ホスホネート類の経口投与に時々伴うことがある胃腸の
不快さ（下痢など）を避けるためにも望ましい。
【０００９】従って、本発明の目的は異常カルシウムお
よびホスフェート代謝の治療および予防のための高強度
の化合物を提供することである。
よびホスフェート代謝の治療および予防のための高強度
の化合物を提供することである。
【００１０】米国特許第３，６８３，０８０号明細書は
ポリホスホネート特にジホスホネートを含んでなる組成
物およびそれらの動物組織におけるリン酸カルシウムの
異常な沈着および可動化を抑制する用途を開示してい
る。
ポリホスホネート特にジホスホネートを含んでなる組成
物およびそれらの動物組織におけるリン酸カルシウムの
異常な沈着および可動化を抑制する用途を開示してい
る。
【００１１】日本特開昭５５−９８１９３号公報はピリ
ジルエタンジホスホン酸、Ｓ‐（ピリジル）‐チオメタ
ンジホスホン酸、およびピリジル環上のハロゲン或いは
アルキル基置換による誘導体を開示している。これらの
化合物は発現後殺草剤として用いられている。
ジルエタンジホスホン酸、Ｓ‐（ピリジル）‐チオメタ
ンジホスホン酸、およびピリジル環上のハロゲン或いは
アルキル基置換による誘導体を開示している。これらの
化合物は発現後殺草剤として用いられている。
【００１２】日本特開昭５５−９８１０５号公報は殺草
剤用途としてのＮ‐（３‐ピロリジル）‐アミノエタン
ジホスホン酸、およびピリジル環上のハロゲン或いはア
ルキル基置換による誘導体を開示している。各種Ｎ‐
（ピリジル）‐アミノメタンジホスホネート類がまた西
独特許２，８３１，５７８号明細書に殺草剤用として開
示されている。
剤用途としてのＮ‐（３‐ピロリジル）‐アミノエタン
ジホスホン酸、およびピリジル環上のハロゲン或いはア
ルキル基置換による誘導体を開示している。各種Ｎ‐
（ピリジル）‐アミノメタンジホスホネート類がまた西
独特許２，８３１，５７８号明細書に殺草剤用として開
示されている。
【００１３】ヨーロッパ特許出願１００，７１８号明細
書（１９８４年２月１５日公開）は５‐或いは６‐員環
窒素‐或いはイオウ‐含有複素環に結合したスルフィド
により置換されている各種アルキルジホスホネート類を
開示する。これらの化合物は抗‐炎症および抗‐リュー
マチ薬剤として使用されている。
書（１９８４年２月１５日公開）は５‐或いは６‐員環
窒素‐或いはイオウ‐含有複素環に結合したスルフィド
により置換されている各種アルキルジホスホネート類を
開示する。これらの化合物は抗‐炎症および抗‐リュー
マチ薬剤として使用されている。
【００１４】英国特許出願２，００４，８８８号（１９
７９年４月１１日公開）は殺草剤組成物用のＮ‐（３‐
メチル‐２‐ピコリル）‐アミノエタンおよび関連化合
物を開示する。
７９年４月１１日公開）は殺草剤組成物用のＮ‐（３‐
メチル‐２‐ピコリル）‐アミノエタンおよび関連化合
物を開示する。
【００１５】プロガー等〔W.Ploger et al. 、Z.Anorg.
Allg. Chem.、389 、119 (1972)〕はＮ‐（４‐ピリジ
ル）‐アミノエタンジホスホン酸の合成を開示する。こ
の化合物の特性或いは用途は開示されていない。
Allg. Chem.、389 、119 (1972)〕はＮ‐（４‐ピリジ
ル）‐アミノエタンジホスホン酸の合成を開示する。こ
の化合物の特性或いは用途は開示されていない。
【００１６】
【課題を解決するための手段】発明の概要 本発明は下記構造を有するジホスホン酸化合物に関す
る：
る：
【００１７】
【化２】 〔式中、Ｚはピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよび
ピラジンよりなる群から選ばれる環であり、Ｒ１は水
素、置換或いは未置換アミノ、アミド、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、１〜６個の炭
素を有する置換或いは未置換、飽和或いは不飽和炭化水
素鎖、置換或いは未置換アリール、或いは置換或いは未
置換ベンジルであり、Ｒ２は水素、或いは１〜４の炭素
数を有する置換或いは未置換、飽和或いは不飽和炭化水
素鎖であり、Ｒ３は水素、１〜６個の炭素数を有する置
換および未置換、飽和或いは不飽和炭化水素鎖、置換お
よび未置換アリール、置換および未置換ベンジル、ヒド
ロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、
アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレート、およ
びそれらの組合せよりなる群から選ばれた１つまたはそ
れ以上の置換基であり、Ｒ４は水素、１〜４個の炭素数
を有する置換或いは未置換、飽和或いは不飽和炭化水素
鎖またはアシルである〕、およびその薬学的に許容可能
な塩およびエステル。発明の具体的説明 本発明は薬学的担体と安全且つ有効量のジホスホン酸含
有炭素が１またはそれ以上の窒素原子を含有する６員芳
香族環に連結しているｇｅｍ‐ジホスホン酸化合物或い
はそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステルを含ん
でなる好ましくは単位投与形態の薬学的組成物に用いら
れる化合物に関する。好ましい環はピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、およびピラジンである。最も好ましく
はピリミジン、特にピリジンである。これらの環は１〜
約６個の炭素原子を有する置換および未置換アルキル等
の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、置換および未置換
アリール（例、フェニルおよびナフチル）、置換および
未置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル
（例、−ＣＨＯおよび−ＣＯＣＨ３）、アルコキシ
（例、メトキシおよびエトキシ）、ニトロ、アミド
（例、−ＮＨＣＯＣＨ３）、アミノ、置換アミノ（例、
ジメチルアミノ、メチルアミノ、およびジエチルアミ
ノ）、カルボキシレート（例、−ＯＣＯＣＨ３）、およ
びそれらの組合せよりなる群から選ばれた１またはそれ
以上の置換基で置換されたもの或いは未置換である。こ
れらの環は他の環と縮合してもよく、例えばベンゼンと
ピリジン（例、キノリン）、およびシクロヘキサンとピ
リジン（例、５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン）
などの縮合環が挙げられる。その他の置換基としては，
置換或いは未置換スルフィド、スルホキシド、サルフェ
ート或いはスルホンがあり得る。
ピラジンよりなる群から選ばれる環であり、Ｒ１は水
素、置換或いは未置換アミノ、アミド、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、１〜６個の炭
素を有する置換或いは未置換、飽和或いは不飽和炭化水
素鎖、置換或いは未置換アリール、或いは置換或いは未
置換ベンジルであり、Ｒ２は水素、或いは１〜４の炭素
数を有する置換或いは未置換、飽和或いは不飽和炭化水
素鎖であり、Ｒ３は水素、１〜６個の炭素数を有する置
換および未置換、飽和或いは不飽和炭化水素鎖、置換お
よび未置換アリール、置換および未置換ベンジル、ヒド
ロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、
アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレート、およ
びそれらの組合せよりなる群から選ばれた１つまたはそ
れ以上の置換基であり、Ｒ４は水素、１〜４個の炭素数
を有する置換或いは未置換、飽和或いは不飽和炭化水素
鎖またはアシルである〕、およびその薬学的に許容可能
な塩およびエステル。発明の具体的説明 本発明は薬学的担体と安全且つ有効量のジホスホン酸含
有炭素が１またはそれ以上の窒素原子を含有する６員芳
香族環に連結しているｇｅｍ‐ジホスホン酸化合物或い
はそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステルを含ん
でなる好ましくは単位投与形態の薬学的組成物に用いら
れる化合物に関する。好ましい環はピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、およびピラジンである。最も好ましく
はピリミジン、特にピリジンである。これらの環は１〜
約６個の炭素原子を有する置換および未置換アルキル等
の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、置換および未置換
アリール（例、フェニルおよびナフチル）、置換および
未置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボニル
（例、−ＣＨＯおよび−ＣＯＣＨ３）、アルコキシ
（例、メトキシおよびエトキシ）、ニトロ、アミド
（例、−ＮＨＣＯＣＨ３）、アミノ、置換アミノ（例、
ジメチルアミノ、メチルアミノ、およびジエチルアミ
ノ）、カルボキシレート（例、−ＯＣＯＣＨ３）、およ
びそれらの組合せよりなる群から選ばれた１またはそれ
以上の置換基で置換されたもの或いは未置換である。こ
れらの環は他の環と縮合してもよく、例えばベンゼンと
ピリジン（例、キノリン）、およびシクロヘキサンとピ
リジン（例、５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン）
などの縮合環が挙げられる。その他の置換基としては，
置換或いは未置換スルフィド、スルホキシド、サルフェ
ート或いはスルホンがあり得る。
【００１８】ジホスホン酸含有炭素から環への結合は単
一結合を介した直接或いは１〜約５個の炭素の長さの鎖
によるものであってもよい。この鎖は全て炭素原子、窒
素原子或いは窒素含有鎖、酸素原子或いは酸素含有鎖で
あってよい。これらの鎖における炭素および窒素原子は
独立に一つの（或いは炭素原子の場合は１個或いは２
個）の１〜約４個の炭素原子を有する置換或いは未置換
アルキル等の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）（メチル
およびエチルが好ましい）で置換されても或いは未置換
であってもよい。鎖中の窒素原子もまたアシル基（例、
−ＣＯＣＨ３）で置換されていてもよい。鎖中の未置換
炭素および窒素原子が好ましい。また、長さが１原子の
鎖即ち−ＣＨ２−、−ＮＨ−、および−Ｏ−も好まし
い。
一結合を介した直接或いは１〜約５個の炭素の長さの鎖
によるものであってもよい。この鎖は全て炭素原子、窒
素原子或いは窒素含有鎖、酸素原子或いは酸素含有鎖で
あってよい。これらの鎖における炭素および窒素原子は
独立に一つの（或いは炭素原子の場合は１個或いは２
個）の１〜約４個の炭素原子を有する置換或いは未置換
アルキル等の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）（メチル
およびエチルが好ましい）で置換されても或いは未置換
であってもよい。鎖中の窒素原子もまたアシル基（例、
−ＣＯＣＨ３）で置換されていてもよい。鎖中の未置換
炭素および窒素原子が好ましい。また、長さが１原子の
鎖即ち−ＣＨ２−、−ＮＨ−、および−Ｏ−も好まし
い。
【００１９】ホスホネート基を結合して有する炭素原子
は未置換（例、水素原子）或いはアミノ、置換アミノ、
アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキ
シレート、１〜約６個の炭素原子を有する置換或いは未
置換アリール、或いは置換或いは未置換ベンジルで置換
されていてもよい。ホスホネート含有炭素が環に酸素、
或いは窒素含有鎖を介して連結し、その酸素、或いは窒
素原子がホスホネート含有炭素に直接に結合している化
合物についてはホスホネート含有炭素上の置換基は１〜
約６個の炭素数を有する置換或いは未置換アルキル等の
炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、置換或いは未置換ア
リール或いは置換或いは未置換ベンジルである。
は未置換（例、水素原子）或いはアミノ、置換アミノ、
アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキ
シレート、１〜約６個の炭素原子を有する置換或いは未
置換アリール、或いは置換或いは未置換ベンジルで置換
されていてもよい。ホスホネート含有炭素が環に酸素、
或いは窒素含有鎖を介して連結し、その酸素、或いは窒
素原子がホスホネート含有炭素に直接に結合している化
合物についてはホスホネート含有炭素上の置換基は１〜
約６個の炭素数を有する置換或いは未置換アルキル等の
炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、置換或いは未置換ア
リール或いは置換或いは未置換ベンジルである。
【００２０】この様に、本発明のホスホン酸化合物は次
の構造式を有する：
の構造式を有する：
【００２１】
【化３】 〔Ｑは酸素、−ＮＲ４−、或いは単一結合、好ましくは
酸素、−ＮＲ４−、或いは単一結合であり、ｍ＋ｎは０
〜約５であり、Ｑが酸素、或いは−ＮＲ４−に対しては
ｍ＋ｎ＝０或いは１が好ましく、その他の場合にはｍ＋
ｎ＝１或いは２が好ましく、Ｚはピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、およびピラジンよりなる群から選ばれ
る環であり、ピリミジン、および特にピリジンが好まし
く；Ｒ１は水素、置換或いは未置換アミノ、アミド、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、
１〜約６個の炭素を有する置換或いは未置換アルキル等
の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、置換或いは未置換
アリール、或いは置換或いは未置換ベンジル｛但し、ｎ
＝０およびＱが酸素、或いは−ＮＲ４−である場合には
Ｒ１は水素、１〜約６個の炭素原子を有する置換或いは
未置換アルキル等の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、
置換或いは未置換アリール、或いは置換或いは未置換ベ
ンジルである｝であり、Ｒ１としては水素、クロロ、ア
ミノ、メチル或いはヒドロキシが好ましく；各Ｒ２は独
立に水素、或いは１〜約４個の炭素数を有する置換或い
は未置換アルキル等の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）
であり、Ｒ２は好ましくは水素であり；Ｒ３は水素、１
〜約６個の炭素数を有する置換或いは未置換アルキル等
の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、置換および未置換
アリール、置換および未置換ベンジル、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、ア
ミノ、置換アミノ、カルボキシレートおよびそれらの組
合せよりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基
であり、好ましくは水素、メチル、アミノ、クロロ、メ
トキシ、ニトロ、ヒドロキシ或いはそれらの組合せであ
り；Ｒ４は水素１〜約４個の炭素数を有する置換或いは
未置換アルキル等の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、
或いはアシル（即ち窒素のアミド）であり、好ましくは
水素、メチル或いはエチルである〕、およびこれらの化
合物の薬学的に許容可能な塩およびエステル類である。
最後に、それ自体置換されているＲ１、Ｒ２、Ｒ３、或
いはＲ４置換基のいづれについても、これらの置換基上
の置換は上記置換基の任意の１またはそれ以上のもので
あってよく、好ましくはメチル、エチル、アミノ、クロ
ロ、ニトロ、メトキシ、ヒドロキシ、アセトアミドおよ
びアセテートである。
酸素、−ＮＲ４−、或いは単一結合であり、ｍ＋ｎは０
〜約５であり、Ｑが酸素、或いは−ＮＲ４−に対しては
ｍ＋ｎ＝０或いは１が好ましく、その他の場合にはｍ＋
ｎ＝１或いは２が好ましく、Ｚはピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、およびピラジンよりなる群から選ばれ
る環であり、ピリミジン、および特にピリジンが好まし
く；Ｒ１は水素、置換或いは未置換アミノ、アミド、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、
１〜約６個の炭素を有する置換或いは未置換アルキル等
の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、置換或いは未置換
アリール、或いは置換或いは未置換ベンジル｛但し、ｎ
＝０およびＱが酸素、或いは−ＮＲ４−である場合には
Ｒ１は水素、１〜約６個の炭素原子を有する置換或いは
未置換アルキル等の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、
置換或いは未置換アリール、或いは置換或いは未置換ベ
ンジルである｝であり、Ｒ１としては水素、クロロ、ア
ミノ、メチル或いはヒドロキシが好ましく；各Ｒ２は独
立に水素、或いは１〜約４個の炭素数を有する置換或い
は未置換アルキル等の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）
であり、Ｒ２は好ましくは水素であり；Ｒ３は水素、１
〜約６個の炭素数を有する置換或いは未置換アルキル等
の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、置換および未置換
アリール、置換および未置換ベンジル、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、アミド、ア
ミノ、置換アミノ、カルボキシレートおよびそれらの組
合せよりなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基
であり、好ましくは水素、メチル、アミノ、クロロ、メ
トキシ、ニトロ、ヒドロキシ或いはそれらの組合せであ
り；Ｒ４は水素１〜約４個の炭素数を有する置換或いは
未置換アルキル等の炭化水素鎖（飽和或いは不飽和）、
或いはアシル（即ち窒素のアミド）であり、好ましくは
水素、メチル或いはエチルである〕、およびこれらの化
合物の薬学的に許容可能な塩およびエステル類である。
最後に、それ自体置換されているＲ１、Ｒ２、Ｒ３、或
いはＲ４置換基のいづれについても、これらの置換基上
の置換は上記置換基の任意の１またはそれ以上のもので
あってよく、好ましくはメチル、エチル、アミノ、クロ
ロ、ニトロ、メトキシ、ヒドロキシ、アセトアミドおよ
びアセテートである。
【００２２】より具体的には、薬学的組成物に用い得る
本発明のジホスホン酸化合物およびそれらの薬学的に許
容可能な塩およびエステルは下記構造のものである：
本発明のジホスホン酸化合物およびそれらの薬学的に許
容可能な塩およびエステルは下記構造のものである：
【００２３】
【化４】 （式中、ｍ＋ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は
上記と同義である）。
上記と同義である）。
【００２４】薬学的組成物に用いられる一般的に好まし
い本発明のジホスホン酸化合物およびそれらの薬学的に
許容可能な塩およびエステルは次の構造のものである。
い本発明のジホスホン酸化合物およびそれらの薬学的に
許容可能な塩およびエステルは次の構造のものである。
【００２５】
【化５】 （両構造について上記式中ｍ＋ｎ＝１或いは２であり、
Ｒ１は水素、クロロ、アミノ、或いはヒドロキシであ
り、Ｒ３は水素、メチル、アミノ、クロロ、ニトロ、メ
トキシ、ヒドロキシおよびそれらの組合せよりなる群か
ら選ばれた１又はそれ以上の置換基である）、或いは
Ｒ１は水素、クロロ、アミノ、或いはヒドロキシであ
り、Ｒ３は水素、メチル、アミノ、クロロ、ニトロ、メ
トキシ、ヒドロキシおよびそれらの組合せよりなる群か
ら選ばれた１又はそれ以上の置換基である）、或いは
【００２６】
【化６】 （前記四つの構造式中ｎ＝０或いは１であり；Ｒ１はｎ
＝１の場合には水素、クロロ、アミノ、或いはヒドロキ
シであり、ｎ＝０の場合にはＲ１は水素であり；Ｒ３は
水素、メチル、アミノ、クロロ、メトキシ、ニトロ、ヒ
ドロキシ、およびそれらの組合せよりなる群から選ばれ
た１又はそれ以上の置換基であり、およびＲ４は水素、
メチル、或いはエチルである）。
＝１の場合には水素、クロロ、アミノ、或いはヒドロキ
シであり、ｎ＝０の場合にはＲ１は水素であり；Ｒ３は
水素、メチル、アミノ、クロロ、メトキシ、ニトロ、ヒ
ドロキシ、およびそれらの組合せよりなる群から選ばれ
た１又はそれ以上の置換基であり、およびＲ４は水素、
メチル、或いはエチルである）。
【００２７】薬学的組成物において利用することのでき
る本発明の化合物の具体例としては次の化合物が挙げら
れる：Ｎ‐（２‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン
酸；Ｎ‐（２‐（５‐アミノ）‐ピリジル）‐アミノメ
タンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジ
ル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐ニ
トロ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（３，５‐ジクロロ）‐ピリジル）‐アミノメタ
ンジホスホン酸；Ｎ‐（４‐ピリジル）‐Ｎ‐エチル‐
アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３‐ピコリ
ル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４‐
ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐
（５‐ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（６‐ピコリル））‐アミノメタンジホスホン
酸；Ｎ‐（２‐（３，４‐ルチジン））‐アミノメタン
ジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４，６‐ルチジン））‐ア
ミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐ピリミジル）‐ア
ミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（４‐（２，６‐ジメチ
ル）‐ピリミジル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（４，６‐ジヒドロキシ）‐ピリミジル）‐アミ
ノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐メトキシ）‐
ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐ピ
リジル）‐２‐アミノエタン‐１，１‐ジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐２‐アミノエタン‐
１，１‐ジホスホン酸；Ｎ‐（３‐ピリジル）‐２‐ア
ミノ‐１‐クロロエタン‐１，１‐ジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（４‐ピコリル））‐２‐アミノ‐１‐ヒドロキ
シ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；（２‐ピリジル）
‐メタンジホスホン酸；（３‐ピリジル）‐アミノメタ
ンジホスホン酸；（２‐ピリジル）‐クロロメタンジホ
スホン酸；（４‐ピリジル）‐ヒドロキシメタンジホス
ホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジホ
スホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジ
ホスホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐アミノ‐エ
タン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピリミジル）
‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２
‐（２‐（３‐ピコリル））‐１‐クロロ‐エタン‐
１，１‐ジホスホン酸；２‐（２‐（４‐メトキシ）‐
ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；１‐（２
‐ピリジル）‐プロパン‐２，２‐ジホスホン酸；２‐
（２‐ピリジル）‐１‐クロロ‐エタン‐１，１‐ジホ
スホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エ
タン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐
１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐
（４‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；３‐（３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ
‐プロパン‐１，１‐ジホスホン酸；Ｏ‐（２‐ピリジ
ル）‐２‐オキサ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；Ｏ
‐（２‐ピリジル）‐オキサメタンジホスホン酸；Ｏ‐
（２‐ピリミジル）‐オキサメタンジホスホン酸；Ｏ‐
（２‐（４‐アミノ）‐ピリジル）‐オキサメタンジホ
スホン酸；Ｏ‐（２‐（ピリミジル）‐２‐オキサ‐エ
タン‐１，１‐ジホスホン酸；Ｏ‐（２‐（３‐ピコリ
ル））‐２‐オキサ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；
Ｏ‐（２‐（３‐ピコリル））‐オキサメタン‐ジホス
ホン酸；Ｏ‐（２‐（ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐２
‐オキサ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；Ｏ‐（４‐
ピリジル）‐１‐アミノ‐２‐オキサ‐エタン‐１，１
‐ジホスホン酸；およびその薬学的に許容可能な塩およ
びエステル類。
る本発明の化合物の具体例としては次の化合物が挙げら
れる：Ｎ‐（２‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン
酸；Ｎ‐（２‐（５‐アミノ）‐ピリジル）‐アミノメ
タンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジ
ル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐ニ
トロ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（３，５‐ジクロロ）‐ピリジル）‐アミノメタ
ンジホスホン酸；Ｎ‐（４‐ピリジル）‐Ｎ‐エチル‐
アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３‐ピコリ
ル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４‐
ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐
（５‐ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（６‐ピコリル））‐アミノメタンジホスホン
酸；Ｎ‐（２‐（３，４‐ルチジン））‐アミノメタン
ジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４，６‐ルチジン））‐ア
ミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐ピリミジル）‐ア
ミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（４‐（２，６‐ジメチ
ル）‐ピリミジル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（４，６‐ジヒドロキシ）‐ピリミジル）‐アミ
ノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐メトキシ）‐
ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐ピ
リジル）‐２‐アミノエタン‐１，１‐ジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐２‐アミノエタン‐
１，１‐ジホスホン酸；Ｎ‐（３‐ピリジル）‐２‐ア
ミノ‐１‐クロロエタン‐１，１‐ジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（４‐ピコリル））‐２‐アミノ‐１‐ヒドロキ
シ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；（２‐ピリジル）
‐メタンジホスホン酸；（３‐ピリジル）‐アミノメタ
ンジホスホン酸；（２‐ピリジル）‐クロロメタンジホ
スホン酸；（４‐ピリジル）‐ヒドロキシメタンジホス
ホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジホ
スホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジ
ホスホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐アミノ‐エ
タン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピリミジル）
‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２
‐（２‐（３‐ピコリル））‐１‐クロロ‐エタン‐
１，１‐ジホスホン酸；２‐（２‐（４‐メトキシ）‐
ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；１‐（２
‐ピリジル）‐プロパン‐２，２‐ジホスホン酸；２‐
（２‐ピリジル）‐１‐クロロ‐エタン‐１，１‐ジホ
スホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エ
タン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐
１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐
（４‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；３‐（３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ
‐プロパン‐１，１‐ジホスホン酸；Ｏ‐（２‐ピリジ
ル）‐２‐オキサ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；Ｏ
‐（２‐ピリジル）‐オキサメタンジホスホン酸；Ｏ‐
（２‐ピリミジル）‐オキサメタンジホスホン酸；Ｏ‐
（２‐（４‐アミノ）‐ピリジル）‐オキサメタンジホ
スホン酸；Ｏ‐（２‐（ピリミジル）‐２‐オキサ‐エ
タン‐１，１‐ジホスホン酸；Ｏ‐（２‐（３‐ピコリ
ル））‐２‐オキサ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；
Ｏ‐（２‐（３‐ピコリル））‐オキサメタン‐ジホス
ホン酸；Ｏ‐（２‐（ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐２
‐オキサ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；Ｏ‐（４‐
ピリジル）‐１‐アミノ‐２‐オキサ‐エタン‐１，１
‐ジホスホン酸；およびその薬学的に許容可能な塩およ
びエステル類。
【００２８】好ましい化合物としては、Ｎ‐（２‐（５
‐アミノ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジル）‐アミノメタン
ジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐アミノ
メタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４‐ピコリル））‐
アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐ピコリ
ル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（６‐
ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐
（３，４‐ルチジン））‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐ピリミジル）‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐アミノエタン‐１，１‐ジ
ホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐エタン‐１，１
‐ジホスホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐エタン‐１，
１‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロ
キシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３‐ピリ
ジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン
酸；２‐（４‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐
１，１‐ジホスホン酸；Ｏ‐（２‐（３‐ピコリル））
‐オキサメタン‐ジホスホン酸；或いはその薬学的に許
容可能な塩或いはエステルが挙げられる。
‐アミノ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジル）‐アミノメタン
ジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐アミノ
メタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４‐ピコリル））‐
アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐ピコリ
ル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（６‐
ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐
（３，４‐ルチジン））‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐ピリミジル）‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐アミノエタン‐１，１‐ジ
ホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐エタン‐１，１
‐ジホスホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐エタン‐１，
１‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロ
キシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３‐ピリ
ジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン
酸；２‐（４‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐
１，１‐ジホスホン酸；Ｏ‐（２‐（３‐ピコリル））
‐オキサメタン‐ジホスホン酸；或いはその薬学的に許
容可能な塩或いはエステルが挙げられる。
【００２９】薬学的組成物に含まれる本発明のジホスホ
ネート化合物は日本特開昭５５−９８，１９３号公報、
日本特開昭５５−９８，１０５号公報、西独特許２，８
３１，５７８号明細書およびＷ．プローガー等〔Ploger
et al., Z.Anog.Allg.Chem.、389 、119 (1972)〕に開
示される合成方法を用いて作ることが出来、これらの開
示内容は本発明において準用する。しかしながら、アミ
ノエタンジホスホン酸化合物は次の様にして調製するの
が最良である。Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））アミノエタンＤＰの合成 上記化合物はテトラエチルビニルジホスホネートと２‐
アミノ‐３‐ピコリンの間の典型的なＭｉｃｈａｅｌ反
応により調製される〔Ｈ．Ｏ．ハウス（H.O.House ）、
Modern Synthetic Reactoin 第２版、W.A.Benjamin社、
ｐ．５９５−６２３参照。この文献の開示内容は本発明
において準用する〕。
ネート化合物は日本特開昭５５−９８，１９３号公報、
日本特開昭５５−９８，１０５号公報、西独特許２，８
３１，５７８号明細書およびＷ．プローガー等〔Ploger
et al., Z.Anog.Allg.Chem.、389 、119 (1972)〕に開
示される合成方法を用いて作ることが出来、これらの開
示内容は本発明において準用する。しかしながら、アミ
ノエタンジホスホン酸化合物は次の様にして調製するの
が最良である。Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））アミノエタンＤＰの合成 上記化合物はテトラエチルビニルジホスホネートと２‐
アミノ‐３‐ピコリンの間の典型的なＭｉｃｈａｅｌ反
応により調製される〔Ｈ．Ｏ．ハウス（H.O.House ）、
Modern Synthetic Reactoin 第２版、W.A.Benjamin社、
ｐ．５９５−６２３参照。この文献の開示内容は本発明
において準用する〕。
【００３０】１．６２ｇ（１５mmol）の２‐アミノ‐３
‐ピコリンのテトラヒドロフラン溶液中に５℃で４．５
０ｇ（１５mmol）のテトラエチルビニルジホスホネート
を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶
媒を留去し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
（アセトン／ヘキサン、４／１）を行って純粋なテトラ
エチルＮ‐（２‐（３‐ピコリル））‐２‐アミノエタ
ンジホスホネートを得た。この純粋なテトラエチルエス
テルのＣＤＣｌ３中におけるＰ‐３１ＮＭＲは２２．１
ｐｐｍに共鳴を示す。このエステルを６Ｎ ＨＣｌ中に
おいて一昼夜還流させて加水分解した。この生成物はＤ
２ＯにおいてｐＨ＝１２に１９．０ｐｐｍのＰ‐３１Ｎ
ＭＲシグナルを示した。
‐ピコリンのテトラヒドロフラン溶液中に５℃で４．５
０ｇ（１５mmol）のテトラエチルビニルジホスホネート
を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶
媒を留去し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
（アセトン／ヘキサン、４／１）を行って純粋なテトラ
エチルＮ‐（２‐（３‐ピコリル））‐２‐アミノエタ
ンジホスホネートを得た。この純粋なテトラエチルエス
テルのＣＤＣｌ３中におけるＰ‐３１ＮＭＲは２２．１
ｐｐｍに共鳴を示す。このエステルを６Ｎ ＨＣｌ中に
おいて一昼夜還流させて加水分解した。この生成物はＤ
２ＯにおいてｐＨ＝１２に１９．０ｐｐｍのＰ‐３１Ｎ
ＭＲシグナルを示した。
【００３１】Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐アミノエタン
ＤＰおよびＮ‐（２‐（５‐ピコリル））‐２‐アミノ
エタンＤＰを同様にして調製した。
ＤＰおよびＮ‐（２‐（５‐ピコリル））‐２‐アミノ
エタンＤＰを同様にして調製した。
【００３２】次の一般式を有する化合物：
【００３３】
【化７】 （式中、ｎは１〜約５の整数、好ましくはｎ＝１であ
り；およびＺ、Ｒ２およびＲ３は前記と同義であり、好
ましいＺはピリミジンおよび特にピリジンであり、好ま
しいＲ２は水素であり、好ましいＲ３は水素、メチル、
アミノ、クロロ、ニトロ、メトキシ、ヒドロキシ、およ
びそれらの組合せよりなる群から選ばれた１またはそれ
以上の置換基である）は次のようにして調製するのが最
良である：２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，
１‐ジホスホン酸の合成 還流冷却器および磁気撹拌棒を付属した三つ首丸底フラ
スコに６．９４ｇ（０．０４モル）の２‐ピリジン酢
酸、９．８４ｇ（０．１４モル）のリン酸、および１５
０ｍｌのクロロベンゼンを入れた。この反応混合物を沸
騰湯浴上で加熱し、１６．５ｇ（０．１２モル）の三塩
化リンを撹拌しながら滴加した。この反応混合物を２1/
2 時間加熱し、その間に粘稠な黄色油状物が形成され
た。反応混合物を次いで氷浴中で冷却し、クロロベンゼ
ン溶液を固体化生成物から傾瀉分離した。この固体化生
成物を含有する反応フラスコに１５０ｍｌの水を入れ、
沸騰湯浴中において数時間加熱した。熱い溶液を次いで
Ｃｅｌｉｔｅ ５４５Ｒを通して濾過した。３００ｍｌ
のメタノールを温かい濾過溶液に添加したところ沈澱が
発生した。氷中で１時間冷却後沈澱を濾別し次いでメタ
ノール／水（１／１ ｖ／ｖ）、メタノール、およびエ
ーテルで洗浄し、風乾した。この生成物は熱水から再結
晶させてもよい。収量は約５．９ｇ（５２％）であっ
た。この試料をＰ‐３１およびＣ‐１３ＮＭＲにより特
性化した。
り；およびＺ、Ｒ２およびＲ３は前記と同義であり、好
ましいＺはピリミジンおよび特にピリジンであり、好ま
しいＲ２は水素であり、好ましいＲ３は水素、メチル、
アミノ、クロロ、ニトロ、メトキシ、ヒドロキシ、およ
びそれらの組合せよりなる群から選ばれた１またはそれ
以上の置換基である）は次のようにして調製するのが最
良である：２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，
１‐ジホスホン酸の合成 還流冷却器および磁気撹拌棒を付属した三つ首丸底フラ
スコに６．９４ｇ（０．０４モル）の２‐ピリジン酢
酸、９．８４ｇ（０．１４モル）のリン酸、および１５
０ｍｌのクロロベンゼンを入れた。この反応混合物を沸
騰湯浴上で加熱し、１６．５ｇ（０．１２モル）の三塩
化リンを撹拌しながら滴加した。この反応混合物を２1/
2 時間加熱し、その間に粘稠な黄色油状物が形成され
た。反応混合物を次いで氷浴中で冷却し、クロロベンゼ
ン溶液を固体化生成物から傾瀉分離した。この固体化生
成物を含有する反応フラスコに１５０ｍｌの水を入れ、
沸騰湯浴中において数時間加熱した。熱い溶液を次いで
Ｃｅｌｉｔｅ ５４５Ｒを通して濾過した。３００ｍｌ
のメタノールを温かい濾過溶液に添加したところ沈澱が
発生した。氷中で１時間冷却後沈澱を濾別し次いでメタ
ノール／水（１／１ ｖ／ｖ）、メタノール、およびエ
ーテルで洗浄し、風乾した。この生成物は熱水から再結
晶させてもよい。収量は約５．９ｇ（５２％）であっ
た。この試料をＰ‐３１およびＣ‐１３ＮＭＲにより特
性化した。
【００３４】本発明において用いる「薬学的に許容可能
な塩およびエステル」とはそれらが誘導される酸形態と
同一の一般的薬理学的特性を有し、また毒性の見地から
許容可能であるジホスホネート化合物の加水分解可能な
塩およびエステルを意味する。薬学的に許容可能な塩と
してはアルカリ金属（ナトリウムおよびカリウム）、ア
ルカリ土類金属（カルシウムおよびマグネシウム）、非
毒性重金属（スズおよびインジウム）、およびアンモニ
ウムおよび低分子量置換アンモニウム（モノ‐、ジ‐、
およびトリエタノールアミン）の塩が挙げられる。好ま
しい化合物はナトリウム、カリウム、およびアンモニウ
ム塩である。
な塩およびエステル」とはそれらが誘導される酸形態と
同一の一般的薬理学的特性を有し、また毒性の見地から
許容可能であるジホスホネート化合物の加水分解可能な
塩およびエステルを意味する。薬学的に許容可能な塩と
してはアルカリ金属（ナトリウムおよびカリウム）、ア
ルカリ土類金属（カルシウムおよびマグネシウム）、非
毒性重金属（スズおよびインジウム）、およびアンモニ
ウムおよび低分子量置換アンモニウム（モノ‐、ジ‐、
およびトリエタノールアミン）の塩が挙げられる。好ま
しい化合物はナトリウム、カリウム、およびアンモニウ
ム塩である。
【００３５】本発明において化合物として用い得る「薬
学的担体」とは１以上の適合可能な固体或いは液体充填
稀釈剤或いはカプセル化物質を意味する。本発明におい
て用いる「適合性」とは組成物の成分が通常の使用状況
の下において全組成物の薬学的効率を実質的に減少させ
るような相互作用を行うことなく混ぜ合わせることが出
来ることを意味する。
学的担体」とは１以上の適合可能な固体或いは液体充填
稀釈剤或いはカプセル化物質を意味する。本発明におい
て用いる「適合性」とは組成物の成分が通常の使用状況
の下において全組成物の薬学的効率を実質的に減少させ
るような相互作用を行うことなく混ぜ合わせることが出
来ることを意味する。
【００３６】薬学的担体として役に立ち得る物質のいく
つかの具体例としては、ラクトース、グルコースおよび
スクロースなどの糖類；コーンスターチおよびポテトス
ターチなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体例
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセ
ルロース、セルロースアセテートなど；粉末化トラガカ
ント；麦芽；ゼラチン、タルク；ステアリン酸；ステア
リン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油例えばピ
ーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこ
し油およびテオブロマの油；ポリオール類例えばプロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、およびポリエチレングリコール；寒天；アルギン
酸；発熱物質のない水；等張塩水；およびリン酸緩衝溶
液、並びにその他の薬学的配合物において用いられる非
毒性の適合性物質がある。湿潤剤およびラウリル硫酸ナ
トリウムなどの滑剤並びに着色剤、風味剤、滑剤、賦形
剤、打錠剤、安定剤、酸化防止剤および防腐剤などもま
た存在することができる。その他の適合性薬学的添加剤
および活性物質（例、ビタミンＤ或いはビタミンＤ代謝
物および鉱物質補給物質）などもまた本発明の薬学的組
成物に含ませることが出来る。
つかの具体例としては、ラクトース、グルコースおよび
スクロースなどの糖類；コーンスターチおよびポテトス
ターチなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体例
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセ
ルロース、セルロースアセテートなど；粉末化トラガカ
ント；麦芽；ゼラチン、タルク；ステアリン酸；ステア
リン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油例えばピ
ーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこ
し油およびテオブロマの油；ポリオール類例えばプロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、およびポリエチレングリコール；寒天；アルギン
酸；発熱物質のない水；等張塩水；およびリン酸緩衝溶
液、並びにその他の薬学的配合物において用いられる非
毒性の適合性物質がある。湿潤剤およびラウリル硫酸ナ
トリウムなどの滑剤並びに着色剤、風味剤、滑剤、賦形
剤、打錠剤、安定剤、酸化防止剤および防腐剤などもま
た存在することができる。その他の適合性薬学的添加剤
および活性物質（例、ビタミンＤ或いはビタミンＤ代謝
物および鉱物質補給物質）などもまた本発明の薬学的組
成物に含ませることが出来る。
【００３７】本発明のジホスホネートと組合せて使用さ
れる薬学的担体の選択は基本的にはジホスホネートが投
与される方法により決定される。化合物が注射される場
合には好ましい薬学的担体はそのｐＨが約７．４に調整
された無菌の生理食塩水である。しかしながら、本発明
のジホスホネート類の好ましい投与形式は経口であるの
で、好ましい単位投与形態は従って約０．１ｍｇＰ〜約
６００ｍｇＰの本発明で説明したジホスホン酸化合物を
含んでなる錠剤、カプセルなどである。経口投与用単位
投与形態の製造に適した薬学的担体は公知である。それ
らの選択は本発明の目的のためには重要ではない第二義
的な考慮例えば味、コスト、貯蔵安定性などに応じて異
り、当業者により困難なく行うことができる。本発明の
ジホスホネート類と共に用いられる薬学的担体は投与関
係において実際的な方法を与えるのに十分な濃度で用い
られる。好ましくは、薬学的担体は全組成物の約０．０
１〜約９９．９９重量％を占める。
れる薬学的担体の選択は基本的にはジホスホネートが投
与される方法により決定される。化合物が注射される場
合には好ましい薬学的担体はそのｐＨが約７．４に調整
された無菌の生理食塩水である。しかしながら、本発明
のジホスホネート類の好ましい投与形式は経口であるの
で、好ましい単位投与形態は従って約０．１ｍｇＰ〜約
６００ｍｇＰの本発明で説明したジホスホン酸化合物を
含んでなる錠剤、カプセルなどである。経口投与用単位
投与形態の製造に適した薬学的担体は公知である。それ
らの選択は本発明の目的のためには重要ではない第二義
的な考慮例えば味、コスト、貯蔵安定性などに応じて異
り、当業者により困難なく行うことができる。本発明の
ジホスホネート類と共に用いられる薬学的担体は投与関
係において実際的な方法を与えるのに十分な濃度で用い
られる。好ましくは、薬学的担体は全組成物の約０．０
１〜約９９．９９重量％を占める。
【００３８】
【実施例】例Ｉ 常法により次の成分を含むカプセルを調製する： 成 分 ｍｇ／カプセル Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））ＡＭＤＰ １００（mgＰとして） デンプン ５５．６０ ラウリル硫酸ナトリウム ２．９０ 上記カプセルを経口的に毎日２回６ケ月に亘って投与す
ると、オステオポローシスに罹患した約７０ｋｇの体重
の患者における骨吸収は実質的に減少する。上記カプセ
ルにおいて、Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐アミノメ
タンジホスホン酸或いはその薬学的に許容可能な塩或い
はエステルの代りに次の化合物を用いる場合にも同様な
結果が得られる：Ｎ‐（２‐（５‐アミノ）‐ピリジ
ル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐ク
ロロ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（４‐ピコリル））‐アミノメタンジホスホン
酸；Ｎ‐（２‐（５‐ピコリル））‐アミノメタンジホ
スホン酸；Ｎ‐（２‐（６‐ピコリル））‐アミノメタ
ンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３，４‐ルチジン））‐
アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐ピリミジル）‐
アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２
‐アミノエタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピ
リジル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３‐
ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（４
‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐
（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ
‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（４‐ピリジ
ル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン
酸；Ｏ‐（２‐（３‐ピコリル）‐オキサメタン‐ジホ
スホン酸；或いはその薬学的に許容可能な塩或いはエス
テル。例II 常法により下記組成を有する錠剤を調製する： 成 分 ｍｇ／錠剤 Ｎ‐（２‐ピリミジル）ＡＭＤＰ ２５．００ ラクトース ４０．００ デンプン ２．５０ ステアリン酸マグネシウム １．００ 上記錠剤を経口的に毎日２回６ケ月に亘って投与する
と、オステオポローシスに罹患した約７０ｋｇの体重の
患者における骨吸収は実質的に減少する。上記錠剤にお
いてＮ‐（２‐ピリミジル）ＡＭＤＰ或いはその薬学的
に許容可能な塩或いはエステルの代りに次の化合物を用
いる場合にも同様な結果が得られる：Ｎ‐（２‐（５‐
アミノ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ
‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジル）‐アミノメタンジ
ホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐アミノメ
タンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４‐ピコリル））‐ア
ミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐ピコリ
ル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（６‐
ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐
（３，４‐ルチジン））‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐アミノエタン‐１，１‐ジ
ホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐エタン‐１，１
‐ジホスホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐エタン‐１，
１‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロ
キシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３‐ピリ
ジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン
酸；２‐（４‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐
１，１‐ジホスホン酸；ｏ‐（２‐（３‐ピコリル）‐
オキサメタン‐ジホスホン酸；或いはその薬学的に許容
可能な塩或いはエステル。例III １．０ｍｌの生理食塩水或いは水溶液のいずれかおよび
３．５ｍｇの２‐（２‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸を用いてｐＨ７．４に調整した注射可能溶
液を常法により調製する。
ると、オステオポローシスに罹患した約７０ｋｇの体重
の患者における骨吸収は実質的に減少する。上記カプセ
ルにおいて、Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐アミノメ
タンジホスホン酸或いはその薬学的に許容可能な塩或い
はエステルの代りに次の化合物を用いる場合にも同様な
結果が得られる：Ｎ‐（２‐（５‐アミノ）‐ピリジ
ル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐ク
ロロ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（４‐ピコリル））‐アミノメタンジホスホン
酸；Ｎ‐（２‐（５‐ピコリル））‐アミノメタンジホ
スホン酸；Ｎ‐（２‐（６‐ピコリル））‐アミノメタ
ンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３，４‐ルチジン））‐
アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐ピリミジル）‐
アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２
‐アミノエタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピ
リジル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３‐
ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（４
‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐
（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ
‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（４‐ピリジ
ル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン
酸；Ｏ‐（２‐（３‐ピコリル）‐オキサメタン‐ジホ
スホン酸；或いはその薬学的に許容可能な塩或いはエス
テル。例II 常法により下記組成を有する錠剤を調製する： 成 分 ｍｇ／錠剤 Ｎ‐（２‐ピリミジル）ＡＭＤＰ ２５．００ ラクトース ４０．００ デンプン ２．５０ ステアリン酸マグネシウム １．００ 上記錠剤を経口的に毎日２回６ケ月に亘って投与する
と、オステオポローシスに罹患した約７０ｋｇの体重の
患者における骨吸収は実質的に減少する。上記錠剤にお
いてＮ‐（２‐ピリミジル）ＡＭＤＰ或いはその薬学的
に許容可能な塩或いはエステルの代りに次の化合物を用
いる場合にも同様な結果が得られる：Ｎ‐（２‐（５‐
アミノ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ
‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジル）‐アミノメタンジ
ホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐アミノメ
タンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４‐ピコリル））‐ア
ミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐ピコリ
ル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（６‐
ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐
（３，４‐ルチジン））‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐アミノエタン‐１，１‐ジ
ホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐エタン‐１，１
‐ジホスホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐エタン‐１，
１‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロ
キシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３‐ピリ
ジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン
酸；２‐（４‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐
１，１‐ジホスホン酸；ｏ‐（２‐（３‐ピコリル）‐
オキサメタン‐ジホスホン酸；或いはその薬学的に許容
可能な塩或いはエステル。例III １．０ｍｌの生理食塩水或いは水溶液のいずれかおよび
３．５ｍｇの２‐（２‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸を用いてｐＨ７．４に調整した注射可能溶
液を常法により調製する。
【００３９】毎日１回の注射を４日間行うと、約７０ｋ
ｇの体重を有する患者において悪性の高カルシウム血症
が相当に緩和する。上記治療において２‐（２‐ピリジ
ル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸の代りに下記の化
合物を用いると、同様な結果が得られる：Ｎ‐（２‐
（５‐アミノ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン
酸；Ｎ‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジル）‐アミノメ
タンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐ア
ミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４‐ピコリ
ル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐
ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐
（６‐ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（３，４‐ルチジン））‐アミノメタンジホスホ
ン酸；Ｎ‐（２‐ピリミジル）‐アミノメタンジホスホ
ン酸；Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐アミノエタン‐１，
１‐ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐エタン‐
１，１‐ジホスホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐エタン
‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐
ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３
‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホ
スホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エ
タン‐１，１‐ジホスホン酸；ｏ‐（２‐（３‐ピコリ
ル）‐オキサメタン‐ジホスホン酸；或いはその薬学的
に許容可能な塩或いはエステル。
ｇの体重を有する患者において悪性の高カルシウム血症
が相当に緩和する。上記治療において２‐（２‐ピリジ
ル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸の代りに下記の化
合物を用いると、同様な結果が得られる：Ｎ‐（２‐
（５‐アミノ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン
酸；Ｎ‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジル）‐アミノメ
タンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐ア
ミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４‐ピコリ
ル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐
ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐
（６‐ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐
（２‐（３，４‐ルチジン））‐アミノメタンジホスホ
ン酸；Ｎ‐（２‐ピリミジル）‐アミノメタンジホスホ
ン酸；Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐アミノエタン‐１，
１‐ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐エタン‐
１，１‐ジホスホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐エタン
‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐
ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３
‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホ
スホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エ
タン‐１，１‐ジホスホン酸；ｏ‐（２‐（３‐ピコリ
ル）‐オキサメタン‐ジホスホン酸；或いはその薬学的
に許容可能な塩或いはエステル。
【００４０】本発明の組成物は異常カルシウムおよびホ
スフェート代謝の治療に有用である。その他のジホスホ
ン酸およびそれらの薬学的に許容可能な塩がその様な病
態の治療および予防用として提案されている。特に、エ
タン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ジホスホン酸（ＥＨＤ
Ｐ）、プロパン‐３‐アミノ‐１‐ヒドロキシ‐１，１
‐ジホスホン酸（ＡＰＤ）、およびジクロロメタンジホ
スホン酸（Ｃｌ２ＭＤＰ）がこの分野における相当な研
究努力の対象であった。
スフェート代謝の治療に有用である。その他のジホスホ
ン酸およびそれらの薬学的に許容可能な塩がその様な病
態の治療および予防用として提案されている。特に、エ
タン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ジホスホン酸（ＥＨＤ
Ｐ）、プロパン‐３‐アミノ‐１‐ヒドロキシ‐１，１
‐ジホスホン酸（ＡＰＤ）、およびジクロロメタンジホ
スホン酸（Ｃｌ２ＭＤＰ）がこの分野における相当な研
究努力の対象であった。
【００４１】しかしながら、本発明の組成物は一般的に
従来技術に開示されたジホスホネート類よりも骨吸収の
抑制において生物学的により強力である。即ち、本発明
の組成物は従来技術に開示されたジホスホネートに対し
て次の利点の１またはそれ以上を提供する：（１）骨吸
収を抑制するのにより強力である、（２）無機質化（ml
neralization）の抑制は主として質量に関連した物理化
学的効果であると考えられているので骨無機質化の抑制
に対してより小さな潜在力を有する、（３）一般的によ
り広い安全幅を有する（即ち、最小有効抗吸収投与量と
無機質化抑制をもたらす最低投与量との間のより広い投
与量間隔）、（４）より低い経口投与量を可能にするこ
とにより、時々より高い投与量のジホスホネート類に伴
う胃腸の不快感（下痢のような）を避ける、および
（５）投与方法の柔軟性に対して潜在能力を有するこ
と。
従来技術に開示されたジホスホネート類よりも骨吸収の
抑制において生物学的により強力である。即ち、本発明
の組成物は従来技術に開示されたジホスホネートに対し
て次の利点の１またはそれ以上を提供する：（１）骨吸
収を抑制するのにより強力である、（２）無機質化（ml
neralization）の抑制は主として質量に関連した物理化
学的効果であると考えられているので骨無機質化の抑制
に対してより小さな潜在力を有する、（３）一般的によ
り広い安全幅を有する（即ち、最小有効抗吸収投与量と
無機質化抑制をもたらす最低投与量との間のより広い投
与量間隔）、（４）より低い経口投与量を可能にするこ
とにより、時々より高い投与量のジホスホネート類に伴
う胃腸の不快感（下痢のような）を避ける、および
（５）投与方法の柔軟性に対して潜在能力を有するこ
と。
【００４２】本発明のもう一つの面は、異常カルシウム
およびホスフェート代謝により特徴付けられる病気特に
異常骨代謝により特徴付けられる病気をその様な病気の
危険性のあるヒトにおいて治療或いは予防する方法であ
って、その様な治療を必要とするヒトに本発明の安全且
つ有効量のジホスホン酸含有組成物を投与する工程を含
む方法である。
およびホスフェート代謝により特徴付けられる病気特に
異常骨代謝により特徴付けられる病気をその様な病気の
危険性のあるヒトにおいて治療或いは予防する方法であ
って、その様な治療を必要とするヒトに本発明の安全且
つ有効量のジホスホン酸含有組成物を投与する工程を含
む方法である。
【００４３】好ましい投与形式は経口であるが、しかし
ながら、その他の投与形式としては経皮的、粘膜的、舌
下、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下投与並びに局所
適用などが挙げられるがこれらに限定されるものではな
い。
ながら、その他の投与形式としては経皮的、粘膜的、舌
下、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下投与並びに局所
適用などが挙げられるがこれらに限定されるものではな
い。
【００４４】本発明において用いられる「異常カルシウ
ムおよびホスフェート代謝」とは、（１）一般的或いは
特別の骨損失、即ち、体液内における異常に高いカルシ
ウムおよびホスフェート濃度に導く、カルシウムおよび
ホスフェートの異常な可動化（mobilization）により特
徴付けられる病態、および（２）体内の異常なカルシウ
ムおよびホスフェートの堆積を引起こす或いはそれから
生ずる病態を意味する。第一の範疇はオステオポローシ
ス、ベージェット病、上皮小体亢進症、悪性の高カルシ
ウム血症および骨溶解性骨転移などが挙げられるが、こ
れらに限られるものでなはい。第二の範疇は進行性骨化
性筋炎、汎発性石灰症、および関節炎、神経炎、滑液包
炎、腱炎、およびその他の罹患した組織をリン酸カルシ
ウムの沈着をさせやすくするその他の炎症病態などが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
ムおよびホスフェート代謝」とは、（１）一般的或いは
特別の骨損失、即ち、体液内における異常に高いカルシ
ウムおよびホスフェート濃度に導く、カルシウムおよび
ホスフェートの異常な可動化（mobilization）により特
徴付けられる病態、および（２）体内の異常なカルシウ
ムおよびホスフェートの堆積を引起こす或いはそれから
生ずる病態を意味する。第一の範疇はオステオポローシ
ス、ベージェット病、上皮小体亢進症、悪性の高カルシ
ウム血症および骨溶解性骨転移などが挙げられるが、こ
れらに限られるものでなはい。第二の範疇は進行性骨化
性筋炎、汎発性石灰症、および関節炎、神経炎、滑液包
炎、腱炎、およびその他の罹患した組織をリン酸カルシ
ウムの沈着をさせやすくするその他の炎症病態などが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】本発明において用いられる「危険性のある
ヒト」或いは「その様な治療を必要とするヒト」とは未
処理のまま放置されると異常カルシウムおよびホスフェ
ート代謝の相当な危険性を有する任意のヒト或いは低級
動物、および異常カルシウムおよびホスフェート代謝に
罹患していると診断された任意のヒト或いは低級動物を
意味する。例えば、閉経後の女性、或る種のステロイド
治療を受けているヒト、ある種の鎮痙薬を服用している
ヒト、ページェット病、上皮小体亢進症、悪性の高カル
シウム血症或いは骨溶解性骨転移を有すると診断された
ヒト、１またはそれ以上の各種形態のオステオポローシ
スに悩むと診断されたヒト、オステオポローシスを発達
させる平均の機会よりも相当に高い機会を有することが
知られている人口群に属する人々、例えば、閉経後の女
性、６５才を越えた男性、およびオステオポローシスを
副作用として起こすことが知られている薬品で治療され
た人々、進行性胃化性筋炎或いは汎発性石灰症に悩むも
のと診断された人々、および関節炎、神経炎、滑液包
炎、腱炎、その他の罹った組織にリン酸カルシウムの沈
着をさせやすくなる炎症病態に罹患している人々、など
が挙げられる。
ヒト」或いは「その様な治療を必要とするヒト」とは未
処理のまま放置されると異常カルシウムおよびホスフェ
ート代謝の相当な危険性を有する任意のヒト或いは低級
動物、および異常カルシウムおよびホスフェート代謝に
罹患していると診断された任意のヒト或いは低級動物を
意味する。例えば、閉経後の女性、或る種のステロイド
治療を受けているヒト、ある種の鎮痙薬を服用している
ヒト、ページェット病、上皮小体亢進症、悪性の高カル
シウム血症或いは骨溶解性骨転移を有すると診断された
ヒト、１またはそれ以上の各種形態のオステオポローシ
スに悩むと診断されたヒト、オステオポローシスを発達
させる平均の機会よりも相当に高い機会を有することが
知られている人口群に属する人々、例えば、閉経後の女
性、６５才を越えた男性、およびオステオポローシスを
副作用として起こすことが知られている薬品で治療され
た人々、進行性胃化性筋炎或いは汎発性石灰症に悩むも
のと診断された人々、および関節炎、神経炎、滑液包
炎、腱炎、その他の罹った組織にリン酸カルシウムの沈
着をさせやすくなる炎症病態に罹患している人々、など
が挙げられる。
【００４６】本発明において用いる「オステオポローシ
スに罹患した或いは危険性のある人或いは低級動物」と
は各種形態のオステオポローシスの１またはそれ以上に
悩むと診断された患者或いはオステオポローシスを発達
させる平均の機会よりも相当に大きい機会を有すること
が知られている群に属する患者、例えば閉経後の女性、
６５才を越えた男性およびオステオポローシスを副作用
として引起こすことが知られている薬（例えばアドレノ
コルチコイド）で治療されたヒトなどを意味する。
スに罹患した或いは危険性のある人或いは低級動物」と
は各種形態のオステオポローシスの１またはそれ以上に
悩むと診断された患者或いはオステオポローシスを発達
させる平均の機会よりも相当に大きい機会を有すること
が知られている群に属する患者、例えば閉経後の女性、
６５才を越えた男性およびオステオポローシスを副作用
として引起こすことが知られている薬（例えばアドレノ
コルチコイド）で治療されたヒトなどを意味する。
【００４７】本発明において用いる「安全且つ有効量」
とは、健全な医学的判断の範囲内において、治療される
べき病態を有意義に積極的に変成するに十分に高いが、
しかし、深刻な副作用を避けるには十分低い（合理的利
益／危険率比の）化合物或いは組成物の量を意味する。
ジホスホネート類の安全且つ有効量は治療される特別の
病態、治療される患者の年令および肉体的条件、病状の
重さ、治療の期間、同時治療の性質、および用いられる
特別のジホスホネートの種類に応じて異る。しかしなが
ら、単一投与量は約０．００１ｍｇＰ〜約３５００ｍｇ
Ｐ、即ち０．１μｇＰ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇＰ／体
重ｋｇの範囲であり得る。好ましい単一投与量は０．１
ｍｇＰ〜約６００ｍｇＰ、即ち約０．０１〜約５０ｍｇ
Ｐ／ｋｇ体重である。１日当り４回までの単一投与量を
投与することができる。約２０００ｍｇＰ／ｋｇより大
きい毎日の投与量は所望の効果を得るために必要とされ
ず、望ましくない副作用を起こす可能性がある。勿論、
経口投与の場合には、制限された吸収のためにこの範囲
よりもより高い投与量が必要とされる。
とは、健全な医学的判断の範囲内において、治療される
べき病態を有意義に積極的に変成するに十分に高いが、
しかし、深刻な副作用を避けるには十分低い（合理的利
益／危険率比の）化合物或いは組成物の量を意味する。
ジホスホネート類の安全且つ有効量は治療される特別の
病態、治療される患者の年令および肉体的条件、病状の
重さ、治療の期間、同時治療の性質、および用いられる
特別のジホスホネートの種類に応じて異る。しかしなが
ら、単一投与量は約０．００１ｍｇＰ〜約３５００ｍｇ
Ｐ、即ち０．１μｇＰ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇＰ／体
重ｋｇの範囲であり得る。好ましい単一投与量は０．１
ｍｇＰ〜約６００ｍｇＰ、即ち約０．０１〜約５０ｍｇ
Ｐ／ｋｇ体重である。１日当り４回までの単一投与量を
投与することができる。約２０００ｍｇＰ／ｋｇより大
きい毎日の投与量は所望の効果を得るために必要とされ
ず、望ましくない副作用を起こす可能性がある。勿論、
経口投与の場合には、制限された吸収のためにこの範囲
よりもより高い投与量が必要とされる。
【００４８】シェンクモデル（Schenk Model） 化合物の評価を骨代謝の分野においてシェンクモデルと
して知られている動物モデル系におけるin vivo の骨吸
収抑制および無機質化抑制について行った。このモデル
系の一般的原理はシノダ等〔Shinoda et al., Calcif、
Tissue Int.,35, 87-99(1983）〕およびシェンク等〔Sc
henk et al., Calcif 、Tissue Res. 11, 196-214(197
3）〕において開示されており、これらの開示内容は本
発明において準用する。
して知られている動物モデル系におけるin vivo の骨吸
収抑制および無機質化抑制について行った。このモデル
系の一般的原理はシノダ等〔Shinoda et al., Calcif、
Tissue Int.,35, 87-99(1983）〕およびシェンク等〔Sc
henk et al., Calcif 、Tissue Res. 11, 196-214(197
3）〕において開示されており、これらの開示内容は本
発明において準用する。
【００４９】材料および方法 動物 乳離れ前の生後１７日（３０ｇ）のオスSprague Dawley
ラット（Charles River Breeding Laboratories)を母親
と共に輸送し、到着時点において母親と共にプラスチッ
ク籠に入れた。生後２１日目にラットの食物および水を
自由に受取るラットの子をランダムに各群５匹よりなる
処理群に割当てたが、対照動物は塩水を受取り群当り１
０匹のラットよりなった。０日目および再び１日目にお
いて全ての動物に骨格をラベルするために０．９％Ｎａ
Ｃｌ溶液中の１％溶液としてCalcein(Sigma)の皮下注射
を与えた。
ラット（Charles River Breeding Laboratories)を母親
と共に輸送し、到着時点において母親と共にプラスチッ
ク籠に入れた。生後２１日目にラットの食物および水を
自由に受取るラットの子をランダムに各群５匹よりなる
処理群に割当てたが、対照動物は塩水を受取り群当り１
０匹のラットよりなった。０日目および再び１日目にお
いて全ての動物に骨格をラベルするために０．９％Ｎａ
Ｃｌ溶液中の１％溶液としてCalcein(Sigma)の皮下注射
を与えた。
【００５０】投与溶液及び投与操作 全ての溶液は０．９％の通常の塩水中における皮下注射
液として調製され、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌを用
いてｐＨ７．４に調整した。投与溶液計算はｍｇＰ／ｋ
ｇに対応するｍｇ／ｋｇ（体重）における活性物質の粉
末の量（分子量基準、水和）を考慮して行った。濃度は
０．２ｍｌ／１００ｇ体重の投与量に基づいた。当初、
全ての化合物は７日間、０．１、１．０および１０．０
ｍｇＰ／ｋｇ／日で投与した。０．１ｍｇＰ／ｋｇ／日
において活性を示す化合物を次いで０．００１ｍｇＰ／
ｋｇ／日まで対数減少させて試験した。体重における変
化に基づく投与量の調整は毎日行った。
液として調製され、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌを用
いてｐＨ７．４に調整した。投与溶液計算はｍｇＰ／ｋ
ｇに対応するｍｇ／ｋｇ（体重）における活性物質の粉
末の量（分子量基準、水和）を考慮して行った。濃度は
０．２ｍｌ／１００ｇ体重の投与量に基づいた。当初、
全ての化合物は７日間、０．１、１．０および１０．０
ｍｇＰ／ｋｇ／日で投与した。０．１ｍｇＰ／ｋｇ／日
において活性を示す化合物を次いで０．００１ｍｇＰ／
ｋｇ／日まで対数減少させて試験した。体重における変
化に基づく投与量の調整は毎日行った。
【００５１】剖検、組織加工および組織形態計測 投与開始後８日目に全ての動物をＣＯ２窒息により殺し
た。脛骨を切開し、７０％エチルアルコール中に入れ
た。一つの脛骨を傾斜濃度エタノール中において脱水
し、ボイス等〔Boyce et al., Lab.Investig., 48, 683
-689(1983)‐この開示内容は本発明において準用する〕
により記載される迅速操作を用いてメチルメタクリレー
ト中に包埋した。この脛骨を骨未線領域を通して縦方向
に薄片に切った(LeitzR ソーマイクロトーム１５０
μ）。標本の一面を硝酸銀で染色し、顕微鏡スライド上
に載せ、Quantimet Image Analyzer（Cambridge Instru
ments,Inc.）で白熱および紫外照明の両者を用いて評価
した。骨端線の小柱骨含量は螢光ラベルと成長板の間の
領域において測られ、全領域（骨＋骨髄）の％として表
わされた。骨端の成長板幅は切片に亘っての１０個の等
間隔の測定値の平均として得られた。
た。脛骨を切開し、７０％エチルアルコール中に入れ
た。一つの脛骨を傾斜濃度エタノール中において脱水
し、ボイス等〔Boyce et al., Lab.Investig., 48, 683
-689(1983)‐この開示内容は本発明において準用する〕
により記載される迅速操作を用いてメチルメタクリレー
ト中に包埋した。この脛骨を骨未線領域を通して縦方向
に薄片に切った(LeitzR ソーマイクロトーム１５０
μ）。標本の一面を硝酸銀で染色し、顕微鏡スライド上
に載せ、Quantimet Image Analyzer（Cambridge Instru
ments,Inc.）で白熱および紫外照明の両者を用いて評価
した。骨端線の小柱骨含量は螢光ラベルと成長板の間の
領域において測られ、全領域（骨＋骨髄）の％として表
わされた。骨端の成長板幅は切片に亘っての１０個の等
間隔の測定値の平均として得られた。
【００５２】データの統計学的評価は対照動物に対比し
て統計学的に有意な効果を決定するためにばらつきのパ
ラメータおよび非パラメータ分析、およびWilcoxons ラ
ンク合計試験を用いて行った。
て統計学的に有意な効果を決定するためにばらつきのパ
ラメータおよび非パラメータ分析、およびWilcoxons ラ
ンク合計試験を用いて行った。
【００５３】このシェンクモデルは化合物によるin viv
o の骨吸収抑制に対するデータを与えた。シェンクモデ
ルにより決定された試験された代表的化合物に対する最
低有効（抗吸収）投与量（「ＬＥＤ」）を表Ｉに掲げ
る。
o の骨吸収抑制に対するデータを与えた。シェンクモデ
ルにより決定された試験された代表的化合物に対する最
低有効（抗吸収）投与量（「ＬＥＤ」）を表Ｉに掲げ
る。
【００５４】 表 Ｉ 最低有効（抗吸収）投与量 Schenk ジホスホネート化合物 ＬＥＤ（mg P/kg) ＥＨＤＰ １．０ Ｃｌ２ＭＤＰ １．０ ＡＰＤ ０．１ Ｎ‐（２‐ピリジル）ＡＭＤＰ* ０．０１ Ｎ‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジル）ＡＭＤＰ* ０．０１ Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））ＡＭＤＰ* ０．００１ Ｎ‐（２‐（４‐ピコリル））ＡＭＤＰ* ０．００１ Ｎ‐（２‐（５‐ピコリル））ＡＭＤＰ* ０．００１ Ｎ‐（２‐（６‐ピコリル））ＡＭＤＰ* ０．００１ Ｎ‐（２‐ピリミジル）ＡＭＤＰ* ０．００１ Ｎ‐（４‐ピリジル）‐Ｎ‐エチルＡＭＤＰ* ０．１ ２‐（２‐ピリジル）ＥＤＰ* ０．０１ ２‐（３‐ピリジル）ＥＤＰ* ０．０１ １‐（２‐ピリジル）プロピルＤＰ* １０ ＥＨＤＰ＝エタン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ＤＰ Ｃｌ２ＭＤＰ＝ジクロロメタンＤＰ ＡＰＤ＝３‐アミノプロパン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ＤＰ ＡＭＤＰ＝環がアミンに結合しているアミノエタンジホスホン酸 ＊＝本発明の薬学的組成物に含まれる化合物 ＥＤＰ＝環がエタンの２位に結合しているエタン‐１，１‐ジホスホン酸 プロピルＤＰ＝プロパン‐２，２‐ジホスホン酸 マトリックス形成が継続するが、しかし、無機質化が妨
害されるので骨無機質化抑制効果を有するジホスホネー
ト化合物は骨端成長板の広がりを起こす。シェンクモデ
ルにおいて見られた骨端成長板の広がりは、従って、試
験されたジホスホネート化合物の無機質化抑制効果の目
安である。
害されるので骨無機質化抑制効果を有するジホスホネー
ト化合物は骨端成長板の広がりを起こす。シェンクモデ
ルにおいて見られた骨端成長板の広がりは、従って、試
験されたジホスホネート化合物の無機質化抑制効果の目
安である。
【００５５】試験された化合物に対する統計学的に有意
な骨端成長板の広がりをもたらす最小試験投与量を表II
に示す。
な骨端成長板の広がりをもたらす最小試験投与量を表II
に示す。
【００５６】 表 II 無機質化抑制（シェンクモデル） 統計学的に有意な骨端成 長板の広がりをもたらす ジホスホネート化合物 最低試験投与量(mgP/kg) ＥＨＤＰ １０ ＡＰＤ １０ Ｃｌ２ＭＤＰ -- Ｎ‐（２‐ピリジル）ＡＭＤＰ* ０．１ Ｎ‐（４‐ピリジル）‐Ｎ‐エチルＡＭＤＰ* -- 1) Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））ＡＭＤＰ* -- 1) Ｎ‐（２‐（４‐ピコリル））ＡＭＤＰ* ０．１ Ｎ‐（２‐（５‐ピコリル））ＡＭＤＰ* ０．１ Ｎ‐（２‐（６‐ピコリル））ＡＭＤＰ* -- Ｎ‐（２‐ピリミジル）ＡＭＤＰ* １．０ Ｎ‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジル）ＡＭＤＰ* -- 1) ２‐（３‐ピリジル）ＥＤＰ* -- ２‐（２‐ピリジル）ＥＤＰ* -- 1) --＝最高試験投与量において板の広がりが観察されず（特に断りのない限り 最高試験投与量は１０ｍｇＰ／ｋｇ／日である） 1)＝評価された最高投与量は１ｍｇＰ／ｋｇ／日である（化合物が１０ｍｇ Ｐ／ｋｇ／日においては致死的に毒性を有する） ＥＨＤＰ＝エタン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ＤＰ ＡＰＤ＝３‐アミノプロパン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ＤＰ Ｃｌ２ＭＤＰ＝ジクロロメタンＤＰ ＡＭＤＰ＝環がアミンに結合したアミノメタンジホスホン酸 ＥＤＰ＝環がエタンの２位に結合したエタン‐１，１‐ジホスホン酸 ＊＝本発明の薬学的組成物に含まれる化合物甲状腺上皮小体切除（ＴＰＴＸ）ラットモデル 化合物の評価を甲状腺上皮小体切除（ＴＰＴＸ）ラット
モデルとして知られている動物モデル系によるin vivo
の骨吸収抑制強度について評価した。このモデル系の一
般原理はラッセル等〔Russell et al., Calcif. Tissue
Research 、6,183-196(1970)〕、およびムールバウワ
ーおよびフライシュ〔Muhlbauer and Fleisch, Mineral
Electrolyte Metab., 5, 296-303(1981）〕により開示
されており、これらの開示内容は本発明において準用す
る。ＴＰＴＸ系の基本的生化学的概念は上皮小体（ＰＴ
Ｈ）の抑制 ―それぞれの骨活性ポリホスホネートによる血清および
イオン化カルシウム濃度の誘発された上昇である。
モデルとして知られている動物モデル系によるin vivo
の骨吸収抑制強度について評価した。このモデル系の一
般原理はラッセル等〔Russell et al., Calcif. Tissue
Research 、6,183-196(1970)〕、およびムールバウワ
ーおよびフライシュ〔Muhlbauer and Fleisch, Mineral
Electrolyte Metab., 5, 296-303(1981）〕により開示
されており、これらの開示内容は本発明において準用す
る。ＴＰＴＸ系の基本的生化学的概念は上皮小体（ＰＴ
Ｈ）の抑制 ―それぞれの骨活性ポリホスホネートによる血清および
イオン化カルシウム濃度の誘発された上昇である。
【００５７】材料および方法： 材料 低カルシウムおよび低リン食餌を約０．１％のカルシウ
ムおよび０．２２％のリンのペレット形態においてTekl
adR Test Diets(Harlan Industries、ウイスコンシン
州、マジソン、53711 、Order # TD 82195）により調製
した。この食餌はカルシウムおよびリンの他はラットに
必要な全ての必須ビタミン類およびミネラル類を含有し
た。ペレットのカルシウムおよびリン濃度は分析的に確
認した（Procted & Gamble Co., Miami Vally Laborato
ries、オハイオ州、シンシナティ）。
ムおよび０．２２％のリンのペレット形態においてTekl
adR Test Diets(Harlan Industries、ウイスコンシン
州、マジソン、53711 、Order # TD 82195）により調製
した。この食餌はカルシウムおよびリンの他はラットに
必要な全ての必須ビタミン類およびミネラル類を含有し
た。ペレットのカルシウムおよびリン濃度は分析的に確
認した（Procted & Gamble Co., Miami Vally Laborato
ries、オハイオ州、シンシナティ）。
【００５８】ＰＴＨはｍｇ当り１３８ＵＳＰ単位の活性
として粉末化ウシ抽出物（Sigma Chemical Co., P.O. B
ox 14508、ミズーリー州、セントルイス、オーダー # P
-0892 、ロット # 72F-9650)として獲得した。ＰＴＨは
最終濃度が１００U.S.P.／ｍｌとなるように０．９％塩
水中において調製した。全ての溶液は＃４Whatman 濾紙
を通して濾過し、０．４５μｍMetricelR フィルターを
通して再濾過した。
として粉末化ウシ抽出物（Sigma Chemical Co., P.O. B
ox 14508、ミズーリー州、セントルイス、オーダー # P
-0892 、ロット # 72F-9650)として獲得した。ＰＴＨは
最終濃度が１００U.S.P.／ｍｌとなるように０．９％塩
水中において調製した。全ての溶液は＃４Whatman 濾紙
を通して濾過し、０．４５μｍMetricelR フィルターを
通して再濾過した。
【００５９】投与溶液および投与方法 骨吸収抑制強度を試験するための全ての化合物溶液は
０．９％の通常の塩水中の皮下注射用として調製し、Ｎ
ａＯＨおよび／またはＨＣｌを用いてｐＨ７．４に調製
した。投与溶液計算はｍｇＰ／ｋｇに対応するｍｇ／ｋ
ｇ（体重）における活性物質の粉末の質量（分子量基
準、水和）を考慮して行った。濃度は０．２ｍｌ／１０
０ｇ体重の投与量に基づいた。当初、全ての化合物を４
日間、０．０１、０．１、および１．０ｍｇＰ／ｋｇ／
日で投与した。必要に応じて試験を繰返し、それにより
ＬＥＤの測定を精密にするために、動物に０．５ＬＥＤ
を投与した。体重の変化に基づく投与量の調製は毎日行
った。
０．９％の通常の塩水中の皮下注射用として調製し、Ｎ
ａＯＨおよび／またはＨＣｌを用いてｐＨ７．４に調製
した。投与溶液計算はｍｇＰ／ｋｇに対応するｍｇ／ｋ
ｇ（体重）における活性物質の粉末の質量（分子量基
準、水和）を考慮して行った。濃度は０．２ｍｌ／１０
０ｇ体重の投与量に基づいた。当初、全ての化合物を４
日間、０．０１、０．１、および１．０ｍｇＰ／ｋｇ／
日で投与した。必要に応じて試験を繰返し、それにより
ＬＥＤの測定を精密にするために、動物に０．５ＬＥＤ
を投与した。体重の変化に基づく投与量の調製は毎日行
った。
【００６０】動物 この研究において、約１５０〜１６０ｇの体重のオスWi
starラットを育種化（Charles River Breeding Laborat
ories)により外科的に甲状腺上皮小体切除した。全ての
ラットは到着時に懸架籠内に二重の小屋に入れ、Purina
LaboratoriesRodent ChowR および水道水を与えた。
実験室環境に３〜５日間馴化後、ラットを低カルシウ
ム、低リン（０．１８％／０．２２％）食餌（Tekla
dR ）に置き、水ボトルを介して２％（ｗ／ｖ）カルシ
ウムグルコネート補給イオン交換水を与えた。
starラットを育種化（Charles River Breeding Laborat
ories)により外科的に甲状腺上皮小体切除した。全ての
ラットは到着時に懸架籠内に二重の小屋に入れ、Purina
LaboratoriesRodent ChowR および水道水を与えた。
実験室環境に３〜５日間馴化後、ラットを低カルシウ
ム、低リン（０．１８％／０．２２％）食餌（Tekla
dR ）に置き、水ボトルを介して２％（ｗ／ｖ）カルシ
ウムグルコネート補給イオン交換水を与えた。
【００６１】方法 低カルシウム食餌の４日目に全てのラットを KetasetR
（ケタミンハイドロクロライド、１００ｍｇ／ｍｌ、Br
istol Myers)で０．１０ｍｌ／１００ｇ体重で麻酔をか
け、体重を測定後後方‐眼窩静脈叢から出血させ、火炎
原子吸着（ＦＡＡ）を用いて血清全カルシウム分析を行
った。１８０ｇ未満の体重の全てのラットは研究から除
外した。動物を次いで各群の平均全血清カルシウムが同
一となるように統計的にランダム化した。低カルシウム
血症（全血清カルシウム＜８．０ｍｇ／ｄｌ）とみなさ
れたラットのみを６匹／群よりなる研究群に置いた。
（ケタミンハイドロクロライド、１００ｍｇ／ｍｌ、Br
istol Myers)で０．１０ｍｌ／１００ｇ体重で麻酔をか
け、体重を測定後後方‐眼窩静脈叢から出血させ、火炎
原子吸着（ＦＡＡ）を用いて血清全カルシウム分析を行
った。１８０ｇ未満の体重の全てのラットは研究から除
外した。動物を次いで各群の平均全血清カルシウムが同
一となるように統計的にランダム化した。低カルシウム
血症（全血清カルシウム＜８．０ｍｇ／ｄｌ）とみなさ
れたラットのみを６匹／群よりなる研究群に置いた。
【００６２】各種実験化合物による処理は６日目に開始
され、研究の９日目まで続けられた（毎日１：００P.
M.）。投与溶液は後足が胴部に出会う箇所の腹部の皮膚
弁に皮下的に０．２ｍｌ／１００ｇ体重の一定速度で与
えられるように調製された。全てのラットは毎日体重測
定され投与された。２５ゲージ５／８インチ針を使用し
て薬品を投与し、投与箇所を毎日交替した。８日目に動
物は水ボトルを介してのイオン交換蒸留水に変えられ
た。９日目に全てのラットはほぼ４：００P.M.に絶食さ
せた。研究の１０日目には何等の処理も与えられなかっ
た。朝６００μｌの全血の試料を各ラットから血清全カ
ルシウムのためのMicrotainer （B - D # 5060）血清セ
パレータチューブ（ＦＡＡ）中に集めた。ヘパリン化さ
れた全血の二つの１２５μｌの試料もまたイオン化カル
シウム分析に使用するために集めた。血液採取の直後に
全てのラットの体重を測り、７５ＵＳＰ（濾過）／１０
０ｇ体重の割合でウシ上皮小体ホルモンを注射した。全
およびイオン化カルシウムのための血液サンプリングは
ＰＴＨ注射後、３時間半後に繰返された。
され、研究の９日目まで続けられた（毎日１：００P.
M.）。投与溶液は後足が胴部に出会う箇所の腹部の皮膚
弁に皮下的に０．２ｍｌ／１００ｇ体重の一定速度で与
えられるように調製された。全てのラットは毎日体重測
定され投与された。２５ゲージ５／８インチ針を使用し
て薬品を投与し、投与箇所を毎日交替した。８日目に動
物は水ボトルを介してのイオン交換蒸留水に変えられ
た。９日目に全てのラットはほぼ４：００P.M.に絶食さ
せた。研究の１０日目には何等の処理も与えられなかっ
た。朝６００μｌの全血の試料を各ラットから血清全カ
ルシウムのためのMicrotainer （B - D # 5060）血清セ
パレータチューブ（ＦＡＡ）中に集めた。ヘパリン化さ
れた全血の二つの１２５μｌの試料もまたイオン化カル
シウム分析に使用するために集めた。血液採取の直後に
全てのラットの体重を測り、７５ＵＳＰ（濾過）／１０
０ｇ体重の割合でウシ上皮小体ホルモンを注射した。全
およびイオン化カルシウムのための血液サンプリングは
ＰＴＨ注射後、３時間半後に繰返された。
【００６３】全ての前‐後‐ＰＴＨ全およびイオン化カ
ルシウムはStudentsのｔ‐試験、バラツキの分析および
それらの非パラメータ等価物を用いてＰＴＨ単独（対
照）に対比して統計学的に有意性の解析を行った。後マ
イナス予備変化および変化率もまたカルシウム濃度およ
び前‐薬品対後‐薬品体重についても求めた。
ルシウムはStudentsのｔ‐試験、バラツキの分析および
それらの非パラメータ等価物を用いてＰＴＨ単独（対
照）に対比して統計学的に有意性の解析を行った。後マ
イナス予備変化および変化率もまたカルシウム濃度およ
び前‐薬品対後‐薬品体重についても求めた。
【００６４】ＰＴＨ対抗の生理学的効果は血清カルシウ
ム濃度における上昇であり、３時間半においてピーク活
性が見られた。ＴＰＴＸモデルにおいてはカルシウム代
謝のホルモンおよび食餌のコントロールが最小化されて
いるので血清カルシウム濃度における観察された増大は
おそらく骨物質の吸収の結果であると思われる。ポリホ
スホネートは骨物質の吸収を抑制する傾向を示すのでポ
リホスホネートで予備処理された動物は食塩水で処理さ
れていた対照動物に見られるそれよりも少ないＰＴＨ対
抗後の血清カルシウム濃度における上昇を示した。ポリ
ホスホネートが骨吸収を抑制することのできる最少投与
量はＰＴＨ対抗時に血清カルシウムにおける減少した上
昇により証明される如く、ポリホスホネートの骨吸収抑
制強度の目安である。ＴＰＴＸラットモデルにより求め
られた各化合物の骨吸収抑制強度のＬＥＤ値を表III に
示す。
ム濃度における上昇であり、３時間半においてピーク活
性が見られた。ＴＰＴＸモデルにおいてはカルシウム代
謝のホルモンおよび食餌のコントロールが最小化されて
いるので血清カルシウム濃度における観察された増大は
おそらく骨物質の吸収の結果であると思われる。ポリホ
スホネートは骨物質の吸収を抑制する傾向を示すのでポ
リホスホネートで予備処理された動物は食塩水で処理さ
れていた対照動物に見られるそれよりも少ないＰＴＨ対
抗後の血清カルシウム濃度における上昇を示した。ポリ
ホスホネートが骨吸収を抑制することのできる最少投与
量はＰＴＨ対抗時に血清カルシウムにおける減少した上
昇により証明される如く、ポリホスホネートの骨吸収抑
制強度の目安である。ＴＰＴＸラットモデルにより求め
られた各化合物の骨吸収抑制強度のＬＥＤ値を表III に
示す。
【００６５】 表 III 最低有効（抗吸収）投与量 ＴＰＴＸ ジホスホネート化合物 ＬＥＤ（mg P/kg) ＥＨＤＰ １．０ Ｃｌ２ＭＤＰ １．０ ＡＰＤ ０．１ Ｎ‐（２‐ピリジル）ＡＭＤＰ* ０．０１ Ｎ‐（２‐（５‐アミノ）‐ピリジル）ＡＭＤＰ* ０．０１ Ｎ‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジル）ＡＭＤＰ* ０．０１ Ｎ‐（２‐（５‐ニトロ）‐ピリジル）ＡＭＤＰ* ０．１ Ｎ‐（２‐（５‐カルボキシ）‐ピリジル）ＡＭＤＰ Ｎ Ｎ‐（２‐（３，５‐ジクロロ）‐ピリジル）ＡＭＤＰ* １．０ Ｎ‐（４‐ピリジル）‐Ｎ‐エチルＡＭＤＰ* ０．１ Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））ＡＭＤＰ* ０．００２ Ｎ‐（２‐（４‐ピコリル））ＡＭＤＰ* ０．００１ Ｎ‐（２‐（５‐ピコリル））ＡＭＤＰ* ０．００１ Ｎ‐（２‐（６‐ピコリル））ＡＭＤＰ* ０．０１ Ｎ‐（２‐（３，４‐ルチジン））ＡＭＤＰ* ０．０１ Ｎ‐（２‐（４，６‐ルチジン））ＡＭＤＰ* ０．０１1) Ｎ‐（２‐ピリミジル）ＡＭＤＰ* ０．０１ Ｎ‐（４‐（２，６‐ジメチル）‐ピリミジ １．０ ル）ＡＭＤＰ* Ｎ‐（２‐（４，６‐ジヒドロキシ）‐ピリ ０．０１1) ミジル）ＡＭＤＰ* Ｎ‐（２‐ピリジル）ＡＥＤＰ* ０．０１ Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））ＡＥＤＰ* １０ ２‐（２‐ピリジル）ＥＤＰ* ０．０１ ２‐（３‐ピリジル）ＥＤＰ* ０．０１ ２‐（４‐ピリジル）ＥＤＰ* ０．１ １‐（２‐ピリジル）‐プロピルＤＰ* １．０ ２‐（２‐ピリジル）‐１‐クロロエタンＤＰ* ０．１ Ｏ‐（２‐ピリジル）‐オキサメタンＤＰ* １．０ Ｏ‐（２‐（３‐ピコリル））‐オキサメタンＤＰ* ０．１ Ｎ＝試験された如何なる投与濃度においても活性なし ＥＨＤＰ＝エタン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ＤＰ Ｃｌ２ＭＤＰ＝ジクロロメタンＤＰ ＡＰＤ＝３‐アミノプロパン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ＤＰ ＡＭＤＰ＝環がアミンに結合しているアミノエタンジホスホン酸 ＡＥＤＰ＝環がアミンに結合している２‐アミノエタン‐１，１‐ジホスホ ン酸 ＥＤＰ＝環がエタンの２位に結合しているエタン‐１，１‐ジホスホン酸 プロピルＤＰ＝プロパン‐２，２‐ジホスホン酸 ＊＝本発明の薬学的組成物に含まれる化合物 1)＝投与応答の欠けるために疑問の活性レベル例IV 臨床的に悪性の高カルシウム血症に悩むものと診断され
ている約７０ｋｇ体重の患者に０．７ｍｇＰの２‐（２
‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸或いはそ
の薬学的に許容可能な塩或いはエステルを毎日１回２1/
2 時間の静脈注入により４日間投与する。この治療の結
果、悪性の高カルシウム血症のかなりの緩和が得られ
る。
ている約７０ｋｇ体重の患者に０．７ｍｇＰの２‐（２
‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸或いはそ
の薬学的に許容可能な塩或いはエステルを毎日１回２1/
2 時間の静脈注入により４日間投与する。この治療の結
果、悪性の高カルシウム血症のかなりの緩和が得られ
る。
【００６６】上記治療において、２‐（２‐ピリジル）
‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸の代りに次の化合物を
用いる場合にも同様な結果が得られる：Ｎ‐（２‐（５
‐アミノ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジル）‐アミノメタン
ジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐アミノ
メタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４‐ピコリル））‐
アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐ピコリ
ル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（６‐
ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐
（３，４‐ルチジン））‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐ピリミジル）‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐アミノエタン‐１，１‐ジ
ホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐エタン‐１，１
‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロキ
シ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジ
ル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン
酸；２‐（４‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐
１，１‐ジホスホン酸；Ｏ‐（２‐（３‐ピコリル）‐
オキサメタン‐ジホスホン酸；或いはその薬学的許容可
能な塩或いはエステル。
‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸の代りに次の化合物を
用いる場合にも同様な結果が得られる：Ｎ‐（２‐（５
‐アミノ）‐ピリジル）‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐（５‐クロロ）‐ピリジル）‐アミノメタン
ジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（３‐ピコリル））‐アミノ
メタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（４‐ピコリル））‐
アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（５‐ピコリ
ル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐（６‐
ピコリル））‐アミノメタンジホスホン酸；Ｎ‐（２‐
（３，４‐ルチジン））‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐ピリミジル）‐アミノメタンジホスホン酸；
Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２‐アミノエタン‐１，１‐ジ
ホスホン酸；２‐（３‐ピリジル）‐エタン‐１，１‐
ジホスホン酸；２‐（４‐ピリジル）‐エタン‐１，１
‐ジホスホン酸；２‐（２‐ピリジル）‐１‐ヒドロキ
シ‐エタン‐１，１‐ジホスホン酸；２‐（３‐ピリジ
ル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐１，１‐ジホスホン
酸；２‐（４‐ピリジル）‐１‐ヒドロキシ‐エタン‐
１，１‐ジホスホン酸；Ｏ‐（２‐（３‐ピコリル）‐
オキサメタン‐ジホスホン酸；或いはその薬学的許容可
能な塩或いはエステル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＤＤ Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＤＤ (71)出願人 592043805 ＯＮＥ ＰＲＯＣＴＥＲ ＆ ＧＡＮＢＬ Ｅ ＰＬＡＺＡ，ＣＩＮＣＩＮＮＡＴＩ, ＯＨＩＯ，ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ (72)発明者 クリストファー、マーク、パーキンス アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 リバー、ロード、6410
Claims (1)
- 【請求項１】下記構造を有するジホスホン酸化合物： 【化１】 〔式中、Ｚはピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよび
ピラジンよりなる群から選ばれる環であり、Ｒ１は水
素、置換或いは未置換アミノ、アミド、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、１〜６個の炭
素を有する置換或いは未置換、飽和或いは不飽和炭化水
素鎖、置換或いは未置換アリール、或いは置換或いは未
置換ベンジルであり、Ｒ２は水素、或いは１〜４の炭素
数を有する置換或いは未置換、飽和或いは不飽和炭化水
素鎖であり、Ｒ３は水素、１〜６個の炭素数を有する置
換および未置換、飽和或いは不飽和炭化水素鎖、置換お
よび未置換アリール、置換および未置換ベンジル、ヒド
ロキシ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、ニトロ、
アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレート、およ
びそれらの組合せよりなる群から選ばれた１つまたはそ
れ以上の置換基であり、Ｒ４は水素、１〜４個の炭素数
を有する置換或いは未置換、飽和或いは不飽和炭化水素
鎖またはアシルである〕、およびその薬学的に許容可能
な塩およびエステル。
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-
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-
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-
1997
- 1997-01-16 JP JP584097A patent/JP2798666B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| JP2012255013A (ja) * | 2000-02-01 | 2012-12-27 | Ajinomoto Co Inc | ３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸ナトリウムを２．５水和物又は１水和物として選択的に結晶化する方法 |
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