JPH09278787A - 新規なイスタマイシン誘導体とその製造法 - Google Patents

新規なイスタマイシン誘導体とその製造法

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JPH09278787A
JPH09278787A JP11303696A JP11303696A JPH09278787A JP H09278787 A JPH09278787 A JP H09278787A JP 11303696 A JP11303696 A JP 11303696A JP 11303696 A JP11303696 A JP 11303696A JP H09278787 A JPH09278787 A JP H09278787A
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amino
hexopyranosyl
demethylistamycin
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JP11303696A
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Daishiro Ikeda
大四郎 池田
Masaki Tsushima
正樹 津島
Shinichi Kondo
信一 近藤
Tomio Takeuchi
富雄 竹内
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Microbial Chemistry Research Foundation
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 緑膿菌を含む広範囲の細菌に高い抗菌活性を
有して且つ安定である新規なイスタマイシン誘導体を提
供することを目的とする。 【解決手段】 一般式（Ia）： （式中、Ｒ1は次式（II） （式中、Ｘはアミノ基、水酸基又は水素原子であり、Ｙ
は水酸基又はアミノ基である）の各種のグリコシル基を
表わし、Ｒ2は各種のアミノ酸残基を表わす）で示され
る新規なイスタマイシン誘導体が合成された。このイス
タマイシン誘導体はグラム陽性および陰性の細菌、緑膿
菌および各種の耐性菌を含む広範囲の細菌に高い抗菌活
性を示す。また、一般式（Ia）でＲ2が水素である化合
物に相当して若干の抗菌活性を有する新規なイスタマイ
シンＢ0誘導体も中間体として合成された。前記の新規
イスタマイシン誘導体は一連の反応工程からなる製造法
で得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は緑膿菌を含む広範囲
な細菌に対して高い抗菌活性を有する新規イスタマイシ
ン化合物に関し、さらに詳しくは、既知のアミノグリコ
シド抗生物質イスタマイシンＢの３位のメチル基を種々
に修飾されたデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシ
ル基に変換して且つイスタマイシンＢの４-Ｎ-グリシル
基を場合によっては修飾してなる抗菌性の新規なイスタ
マイシンＢ誘導体に関する。本発明はまた、ある種の細
菌に若干の抗菌活性を示し且つ前記の新規なイスタマイ
シンＢ誘導体の合成に原料中間体として有用である新規
なイスタマイシンＢ0誘導体に関する。
【０００２】さらに本発明は前記の新規なイスタマイシ
ン誘導体の製造法にも関する。
【０００３】
【従来の技術】既知のアミノグリコシド抗生物質である
イスタマイシンＢは次式（Ａ） で表される化合物であり、このイスタマイシンＢおよび
イスタマイシンＡは広い抗菌活性を有するが緑膿菌に対
しては抗菌活性が弱い（特公平１-４２９６０号および
英国特許第２,０４８,８５５号）。本発明者らはこれを
改善すべく３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ（特公昭６
３-２２７１号および欧州特許第００４８５４９号）、
３-デメトキシイスタマイシンＢ（特公平３-８７５号お
よび米国特許第４,４７９,９４３号）、３-Ｏ-デメチル
-３-Ｏ-グリシルイスタマイシンＢ（特開昭６２-７０３
８６号）を合成した。これらはいずれも緑膿菌に対する
活性を改善することができたが、その安定性あるいは急
性毒性などの点において満足すべきものではなかった。
【０００４】また、イスタマイシンＢに匹敵する抗菌活
性を有するが低毒性である４-Ｎ-β-アラニル-２′-デ
アミノ-２′-ヒドロキシ-３-Ｏ-デメチルイスタマイシ
ンＢ0および２′-デアミノ-２′-ヒドロキシイスタマイ
シンＢなどの２′-デアミノ-２′-ヒドロキシイスタマ
イシンＢ0誘導体も合成された（特公平６-３１２９５号
および米国特許第４,７９５,７４３号）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来から低毒性で特に
緑膿菌に対して高い抗菌活性を有する化学療法剤として
のアミノグリコシド抗生物質の出現が期待されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題に応えるべく研究を行なって、次式（Ｂ） で表される３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢの３位の水
酸基に数種の糖基又はアミノ糖基を導入し且つ４位のメ
チルアミノ基上のグリシル基を場合により種々に修飾し
た形の誘導体にすることにより、緑膿菌に対する抗菌活
性を改善し且つ安定な新規イスタマイシン誘導体を合成
できることを見いだした。これにより本発明を完成し
た。
【０００７】すなわち、詳しく述べれば本発明者らは先
に、次式（Ｃ） で表わされる３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0を、イ
スタマイシンＢ0（特公昭６３-３２７９８号および英国
特許第２,０４８,８５５号）の３位のメトキシ基の脱メ
チル化によって合成した（特公昭６３-２２７１号の実
施例１および欧州特許第００４８５４９号、参照）。こ
の３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の２個のアミノ基
および２個のイミノ基を、公知のアミノ保護基導入剤と
の反応により保護し、これにより次式（Ｖ） （式中、Ａ1はアミノ保護基であり、Ａ2はＡ1と同じ又
は異なるアミノ保護基である）で示される３-Ｏ-デメチ
ルイスタマイシンＢ0のテトラ−Ｎ−保護体を合成し、
この式（Ｖ）の化合物の３位の水酸基に次式（VI） （式中、Ｔ1はヒドロキシル保護基であり、Ｘ1はアミノ
保護基で保護されたアミノ基、ヒドロキシル保護基で保
護された水酸基、又は水素原子であり、Ｙ1はヒドロキ
シル保護基で保護された水酸基、又はアミノ保護基で保
護されたアミノ基である）で示されるＤ-アラビノ-ある
いはエリスロ-ヘキス-１-エノピラノース誘導体をグリ
カール法で縮合させるか、あるいは次式（VI′） （式中、Ｔ1、Ｘ1及びＹ1は前記と同じ意味をもち、Ｗ
は臭素、塩素又はヨウ素であるハロゲン原子あるいはス
ルホニルオキシ基又は水酸基である）で示されるＤ-ア
ラビノあるいはエリスロ-ヘキソピラノシル・ハライド
誘導体を通常のグリコシル化法で縮合させると、次式
（VII） （式中、Ａ1、Ａ2、Ｔ1、Ｘ1及びＹ1は前記と同じ意味
をもつ）で示される３-Ｏ-(置換-α-Ｄ-アラビノ-ヘキ
ソピラノシル又は置換-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソピラノシ
ル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0誘導体を生成で
きることを認め、さらに上記の式（VII）の化合物か
ら、ヒドロキシル保護基を脱離し、またアミノ保護基を
脱離すると、これによって次式（Ib′） （式中、Ｘはアミノ基、水酸基又は水素原子であり、Ｙ
は水酸基又はアミノ基である）で示される３-Ｏ-デメチ
ルイスタマイシンＢ0の３-Ｏ-グリコシル誘導体を生成
できることを認めた。
【０００８】またさらに上記の式（Ib′）の化合物に存
在する４位メチルアミノ基以外のすべてのアミノ基を再
びアミノ保護基導入剤との反応により選択的に保護する
と、次式（VIII） 〔式中、Ａ3は式（Ｖ）で示されるアミノ保護基Ａ1及び
Ａ2と同じ又は異なるアミノ保護基であり、Ｘ2はアミノ
保護基Ａ3で保護されたアミノ基、又は水酸基又は水素
原子であり、Ｙ2は水酸基、又はアミノ保護基Ａ3で保護
されたアミノ基である〕で示されるＮ-保護-３-Ｏ-デメ
チルイスタマイシンＢ0の３-Ｏ-グリコシル誘導体を生
成できることを認めた。
【０００９】上記の式（VIII）の化合物の４位メチルア
ミノ基を次式（IX） (式中、Ｒ3は水素原子であるかあるいは炭素数が１〜１
０個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であるか又は１
個又はそれ以上の水酸基及び／又はアミノ基で置換され
た炭素数が１〜１０個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル
基であり、Ａ4は水素原子であるか又はアミノ保護基Ａ3
と同じ又は異なるアミノ保護基であり、ｎは０、１、
２、３又は４の整数である）で示されれるＮ-保護又は
非保護-α-又は-ω-アミノ酸又はこれの反応性誘導体、
例えば活性エステル又は酸ハライドでアシル化すると、
次式（Ｘ） 〔式中、Ａ3、Ｘ2及びＹ2は前記と同じ意味をもち、Ｒ4
は式-ＯＣ-ＣＨ(Ｒ3)-(ＣＨ2)n-ＮＨ-Ａ4（但しＲ3、Ａ
4及びｎは前記と同じ意味をもつ)で示されるＮ-保護又
は非保護-アミノ酸残基である〕で示されるＮ-保護-３-
Ｏ-グリコシル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の４-
Ｎ-アシル化誘導体を生成できることを認めた。
【００１０】さらに上記の式（Ｘ）の誘導体からすべて
のアミノ保護基を脱離すると、次の一般式（Ia） 〔式中、Ｒ1は次式（II） （式中、Ｘはアミノ基、水酸基又は水素原子であり、Ｙ
は水酸基又はアミノ基である）を有する３-アミノ-２,
３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、
２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、４-
アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラ
ノシル基又は２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソ
ピラノシル基を表わし、またＲ2は次式（III） （式中、Ｒ3およびｎは前記の意味をもつ）を有するア
ミノ酸残基である〕で総括的に表わされる各種の新規イ
スタマイシン誘導体が製造できることが認められた。
【００１１】上記の一般式（Ia）の新規イスタマイシン
誘導体に包含される各例の化合物、ならびにその塩類は
いずれもグラム陽性および陰性の細菌ならびに緑膿菌、
各種耐性菌を含む広範囲の病原微生物の発育を阻止する
高い抗菌活性を示すことが認められた。
【００１２】さらに、前記の一般式（Ib′）で示される
３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の３-Ｏ-グリコシル
化誘導体は、新規な化合物であり、ある種の細菌に対し
て若干の抗菌活性を示し、また上記の一般式（Ia）の新
規イスタマイシン誘導体を合成するのに原料中間体とし
て有用であると認められた。
【００１３】従って、第１の本発明の要旨とするところ
は、一般式（Ia） 〔式中、Ｒ1は次式（II） （式中、Ｘはアミノ基、水酸基又は水素原子であり、Ｙ
は水酸基又はアミノ基である）を有する３-アミノ-２,
３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、
２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、４-
アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラ
ノシル基又は２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソ
ピラノシル基を表わし、またＲ2は次式（III） （式中、Ｒ3は水素原子であるかあるいは炭素数が１〜
１０個、好ましくは１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のア
ルキル基、あるいは１個又はそれ以上の水酸基及び／又
はアミノ基で置換された炭素数が１〜１０個、好ましく
は１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、
ｎは０、１、２、３又は４の整数である）を有するアミ
ノ酸残基を表わす〕で示されるイスタマイシン誘導体又
はそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。
【００１４】一般式（Ia）のイスタマイシン誘導体にお
けるアミノ酸残基Ｒ2の好ましい例は、グリシル基、あ
るいは置換されたグリシル基としてＬ-アラニル基、Ｌ-
バリル基、Ｌ-ロイシル基、Ｌ-イソロイシル基、セリル
（seryl）基、イソセリル基又はＬ-フェニルアラニル基
の如きα-アミノ酸残基であることができる。また基Ｒ2
がω-アミノ酸残基である場合に、それらは例えばβ-ア
ラニル基、４-アミノブチリル基又は４-アミノ-２,２-
ジメチルブチリル基であることができる。
【００１５】本発明による上記の一般式（Ia）の化合物
は、遊離塩基または水和物として得ることができるが、
これを通常の方法により薬学的に許容できる酸と反応さ
せて、その任意の無毒性の酸付加塩とすることができ
る。付加すべき酸としては、炭酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸、硝酸などの無機酸、あるいは酢酸、リンゴ
酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸など
の有機酸が用いられる。
【００１６】第１の本発明による一般式（Ia）のイスタ
マイシン誘導体は、それの具体的な例として下記の化合
物を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１７】（１）次式（Ia-1） で示される３-Ｏ-(３-アミノ-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-
アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマ
イシンＢ〔一般式(Ia)でＲ1が３-アミノ-２,３-ジデオ
キシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基を示し且つＲ
2がグリシル基を示す化合物〕。
【００１８】（２）次式（Ia-2） で示される３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソ
ピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ〔一般式
（Ia）でＲ1が２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラ
ノシル基を示し且つＲ2がグリシル基を示す化合物〕。
【００１９】（３）次式（Ia-3） で示される３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-
ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ
〔一般式（Ia）でＲ1が２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリス
ロ-ヘキソピラノシル基を示し且つＲ2がグリシル基を示
す化合物〕。
【００２０】（４）次式（Ia-4） で示される３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-
アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマ
イシンＢ〔一般式(Ia）でＲ1が４-アミノ-２,４-ジデオ
キシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基を示し且つＲ
2がグリシル基を示す化合物〕。
【００２１】第１の本発明による上記の式（Ia-1）、
（Ia-2）、（Ia-3）および（Ia-4）の例示的の化合物の
比旋光度、質量分析、融点、核磁気共鳴スペクトルおよ
び赤外線吸収スペクトルは後記の実施例の項において示
す。
【００２２】さらに第１の本発明による一般式（Ia）の
化合物の抗菌活性を示すために、式（Ia-1）、(Ia-
2）、(Ia-3）および（Ia-4）の各化合物について、標準
の倍数希釈法で測定した各種の細菌に対する本発明化合
物の最低発育阻止濃度（ＭＩＣ,mcg/ml）を測定し、そ
の結果を以下の表１に示す。なお、比較としてイスタマ
イシンＢ（ＩＳＭＢ）のＭＩＣも示した。
【００２３】
【００２４】
【００２５】さらに第２の本発明によると、次の一般式
（Ib） 〔式中、Ｒ1は次式（II） （式中、Ｘはアミノ基、水酸基又は水素原子であり、Ｙ
は水酸基又はアミノ基である）を有する３-アミノ-２,
３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、
２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、４-
アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラ
ノシル基又は２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソ
ピラノシル基を表わす〕で示される３-Ｏ-デメチルイス
タマイシンＢ0の３-Ｏ-グリコシル誘導体が提供され
る。
【００２６】第２の本発明による３-Ｏ-デメチルイスタ
マイシンＢ0の３-Ｏ-グリコシル誘導体の例には、後記
の化合物が包含される。
【００２７】（１）次式（Ib-1） で示される３-Ｏ-(３-アミノ-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-
アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマ
イシンＢ0〔一般式（Ib）でＲ1が３-アミノ-２,３-ジデ
オキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基を示す化合
物〕。
【００２８】（２）次式（Ib-2） で示される３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソ
ピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0〔一般
式（Ib）でＲ1が２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピ
ラノシル基を示す化合物〕。
【００２９】（３）次式（Ib-3） で示される３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-
ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0
〔一般式(Ib）でＲ1が２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリス
ロ-ヘキソピラノシル基を示す化合物〕。
【００３０】（４）次式（Ib-4） で示される３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-
アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマ
イシンＢ0〔一般式（Ib）でＲ1が４-アミノ-２,４-ジデ
オキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基を示す化合
物〕。
【００３１】第２の本発明による一般式(Ib)の化合物の
各例の比旋光度、質量分析、融点、核磁気共鳴スペクト
ルおよび赤外線吸収スペクトルは後記の実施例の項にお
いて示す。
【００３２】また、第２の本発明による一般式(Ib)の化
合物に包含される上記の式(Ib-1)、(Ib-2）、(Ib-3）お
よび（Ib-4）の各化合物についても、標準の倍数希釈法
で測定した各種の細菌に対する本発明化合物の最低発育
阻止濃度（ＭＩＣ,mcg/ml）を測定し、その結果を以下
の表２に示す。なお、比較としてイスタマイシンＢ（Ｉ
ＳＭＢ）のＭＩＣも示した。
【００３３】
【００３４】
【００３５】第３の本発明においては、次式（IV） で表わされる３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0を化学
変換することから成る、前記の一般式（Ia）で示される
抗菌性抗生物質イスタマイシン誘導体の製造法が提供さ
れる。
【００３６】第３の本発明の方法において、式（IV）の
３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0から一般式（Ia）の
イスタマイシン誘導体への化学変換は、後述される第４
の本発明の方法で行われる各々の反応工程によって遂行
できる。
【００３７】第４の本発明によると、次式（Ｖ） （式中、Ａ1はアミノ保護基であり、Ａ2はＡ1と同じ又
は異なるアミノ保護基である）で示される３-Ｏ-デメチ
ルイスタマイシンＢ0のテトラ-Ｎ-保護体の３位の水酸
基に次式（VI） （式中、Ｔ1はヒドロキシル保護基であり、Ｘ1はアミノ
保護基で保護されたアミノ基、ヒドロキシル保護基で保
護された水酸基、又は水素原子であり、Ｙ1はヒドロキ
シル保護基で保護された水酸基、又はアミノ保護基で保
護されたアミノ基である）で示されるＤ-アラビノ又は
エリスロ-ヘキス-１-エノピラノース誘導体、あるいは
次式（VI′） （式中、Ｔ1、Ｘ1及びＹ1は前記と同じ意味をもち、Ｗ
は臭素、塩素又はヨウ素であるハロゲン原子又はスルホ
ニルオキシ基又は水酸基である）で示されるＤ-アラビ
ノ又はエリスロ-ヘキソピラノース誘導体を縮合させて
次式（VII） （式中、Ａ1、Ａ2、Ｔ1、Ｘ1及びＹ1は前記と同じ意味
をもつ)で示される３-Ｏ-(置換-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソ
ピラノシル又は置換-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソピラノシ
ル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0誘導体を生成
し、次いで式（VII）の化合物から、ヒドロキシル保護
基を脱離し、またアミノ保護基を脱離し、これによって
次式（Ib′） （式中、Ｘはアミノ基、水酸基又は水素原子であり、Ｙ
は水酸基又はアミノ基である）で示される３-Ｏ-デメチ
ルイスタマイシンＢ0の３-Ｏ-グリコシル誘導体を生成
し、さらに式（Ib′）の化合物に存在する４位メチルア
ミノ基以外のすべてのアミノ基を再びアミノ保護基導入
剤との反応により保護して次式（VIII） 〔式中、Ａ3は式（Ｖ）で示されるアミノ保護基Ａ1及び
Ａ2と同じ又は異なるアミノ保護基であり、Ｘ2はアミノ
保護基Ａ3で保護されたアミノ基、又は水酸基又は水素
原子であり、Ｙ2は水酸基、又はアミノ保護基Ａ3で保護
されたアミノ基である〕で示されるＮ-保護-３-Ｏ-デメ
チルイスタマイシンＢ0の３-Ｏ-グリコシル誘導体を生
成し、次に式（VIII）の化合物の４位メチルアミノ基を
次式（IX） （式中、Ｒ3は水素原子であるかあるいは炭素数が１〜
１０個、好ましくは１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のア
ルキル基であるか又は１個又はそれ以上の水酸基及び／
又はアミノ基で置換された炭素数が１〜１０個、好まし
くは１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であ
り、Ａ4は水素原子であるか又はアミノ保護基Ａ3と同じ
又は異なるアミノ保護基であり、ｎは０、１、２、３又
は４の整数である)で示されれるアミノ酸又はこれの反
応性誘導体でアシル化して次式(Ｘ） 〔式中、Ａ3、Ｘ2及びＹ2は前記と同じ意味をもち、Ｒ4
は式-ＯＣ-ＣＨ(Ｒ3)-(ＣＨ2)n-ＮＨ-Ａ4（但しＲ3、Ａ
4及びｎは前記と同じ意味をもつ）で示されるＮ-保護又
は非保護-アミノ酸残基である〕で示されるＮ-保護-３-
Ｏ-グリコシル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の４-
Ｎ-アシル化誘導体を生成し、さらに式（Ｘ）の誘導体
からすべてのアミノ保護基を脱離して次の一般式（Ia） 〔式中、Ｒ1は次式（II） （式中、Ｘはアミノ基、水酸基又は水素原子であり、Ｙ
は水酸基又はアミノ基である）を有する３-アミノ-２,
３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、
２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、４-
アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラ
ノシル基又は２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソ
ピラノシル基を表わし、またＲ2は次式（III） (式中、Ｒ3は水素原子であるかあるいは炭素数が１〜１
０個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、あるいは１個
又はそれ以上の水酸基及び／又はアミノ基で置換された
炭素数が１〜１０個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基
であり、ｎは０、１、２、３又は４の整数である）を有
するアミノ酸残基を表わす〕で示されるイスタマイシン
誘導体を生成することから成ることを特徴とする、一般
式（Ia）のイスタマイシン誘導体の製造法が提供され
る。
【００３８】次に、第４の本発明方法を実施する要領を
説明する。第４の本発明方法で出発化合物として用いら
れる式（Ｖ）の３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0のテ
トラ-Ｎ-保護体は、イスタマイシンＢ0の３位メトキシ
基から特公昭６３-２２７１号又は欧州特許第００４８
５４９号明細書に示された方法で脱メチル化して３-Ｏ-
デメチルイスタマイシンＢ0を作り(後記の参考例１、参
照）、この３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0に慣用の
アミノ保護基導入剤を反応させることにより調製でき
る。
【００３９】上記の式（Ｖ）の化合物のアミノ基および
アルキルアミノ基のためのアミノ保護基Ａ1、Ａ2として
は、公知の１価のアミノ保護基を用いるのが好ましい。
例えば、ｔ-ブトキシカルボニル基などのアルコキシカ
ルボニル基、あるいはシクロヘキシルオキシカルボニル
基などのシクロアルキルオキシカルボニル基、あるいは
ベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカ
ルボニル基、あるいはトリフロロアセチル基などのトリ
ハロ低級アルカノイル基又はアセチル基などの低級アル
カノイル基あるいはベンゾイル基などのアシル基が用い
られる。これらのアミノ保護基の導入は、ペプチド合成
などで用いられる公知のアミノ保護方法により、例えば
酸ハライド、酸アジド、活性エステル、酸無水物などの
形でアミノ保護基導入剤を用いて行なうことができる。
【００４０】また、式（Ｖ）の化合物の３位の水酸基に
縮合される式（VI）又は式（VI′）の糖誘導体にアミノ
基がある場合、そのアミノ基は、上記のアミノ保護基Ａ
1、Ａ2と同じ又は異なるアミノ保護基で保護できる。さ
らに式(VI）又は式（VI′）の糖誘導体の水酸基のため
のヒドロキシル保護基（Ｔ1など）はアセチル基などの
低級アルカノイル基、あるいはベンゾイル基などのアロ
イル基、あるいはトリメチルシリル基又はｔ-ブチルジ
フェニルシリル基などのトリ置換シリル基を含めて、慣
用のヒドロキシル保護基であることができる。
【００４１】式（Ｖ）の化合物の３位の水酸基に式（V
I）のＤ-アラビノ又はエリスロ-ヘキス-１-エノピラノ
ース誘導体を縮合させる反応は、パラトルエンスルホン
酸ピリジン塩（ＰＰＴＳと略す）又はパラトルエンスル
ホン酸又はカンファースルホン酸の存在下に室温又は高
められた温度で行うことができる。一般に、この縮合反
応はベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
塩化メチレンなどの非プロトン性有機溶媒、あるいはこ
れらの混合溶媒中で行なわれる。本反応は通常、室温か
ら加熱還流の温度の範囲で行なわれるが、場合によって
は、冷却（０〜２０℃）して行なうこともできる。また
本反応に要する時間は１〜３日間である。
【００４２】前記の式（VI′）のヘキソピラノース誘導
体がハライドの形（Ｗがハロ基）又はスルホネートの形
（Ｗがスルホニルオキシ基）である場合、これを式
（Ｖ）の化合物に縮合させる反応はトリエチルアミンの
ような塩基あるいはシアン化水銀又は炭酸銀などの存在
下に上記の有機溶媒中で前記と同様な温度で行うことが
できる。また、式（VI′）のヘキソピラノース誘導体が
アルコールの形（Ｗが水酸基）である場合、これを式
（Ｖ）の化合物に縮合させる反応はトリフェニルホスフ
ィン-ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に上記
有機溶媒中で前記と同様な温度で行うことができる。上
記の縮合反応によって、前記の式（VII）の３-Ｏ-グリ
コシル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0誘導体が生成
できる。
【００４３】次に、式（VII）の化合物からヒドロキシ
ル保護基を脱離する反応を行うが、この脱離反応は、ヒ
ドロキシル保護基がアシル基の型である場合には、メタ
ノール中でナトリウムメトキシド又はエタノール中でナ
トリウムエトキシドなどによる加溶媒分解、あるいは含
水溶媒中で水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどによ
る加水分解により行うことができる。また、ヒドロキシ
ル保護基が置換シリル基の型である場合、それの脱離反
応は、テトラヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウ
ムフロリドなどによる脱シリル化などの脱保護方法を用
いることができる。
【００４４】さらに、式（VII）の化合物からヒドロキ
シル保護基を脱離して得られた生成物から、アミノ保護
基を脱離する反応を行う。アミノ保護基がアルコキシカ
ルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基又はア
ルカノイル基の型である場合には、そのようなアミノ保
護基の脱離はメタノール、エタノール、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどの極性有機溶媒と水の混合溶媒の
なかで、塩酸、硫酸などの無機酸による酸加水分解、あ
るいは水酸化ナトリウム、水酸化バリウムなどによるア
ルカリ加水分解によって行うことができる。また、アミ
ノ保護基がアラルキルオキシカルボニル基である場合に
は、そのようなアミノ保護基の脱離は、常圧または加圧
下にパラジウム−黒、パラジウム−炭素などの金属触媒
を用いる加水素分解などで行うことができる。
【００４５】上記のようなヒドロキシル保護基とアミノ
保護基の脱離によって、前記の式（Ib′）又は式（Ib）
で示される３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の３-Ｏ-
グリコシル誘導体が生成できる。
【００４６】次に、式(Ib′)又は(Ib)の化合物に適当な
アミノ保護基導入剤、例えばＮ-(ベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）コハク酸イミドのようなＮ-(アラルキルオ
キシカルボニルオキシ)コハク酸イミド、あるいはアラ
ルキルオキシカルボニル・クロライド、あるいはジ-ｔ-
ブチルジカーボネートのような低級アルキルジカーボネ
ート、あるいはエトキシカルボニル・クロライドのよう
な低級アルコキシカルボニル・クロライドを適当な量比
で室温で反応させることによって、式（Ib′）又は(Ib)
の化合物に存在する４位メチルアミノ基より以外のすべ
てのアミノ基を選択的に保護することができる。このア
ミノ基の選択的な再保護反応は、メタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどの極性有機溶媒中にて室温でジ-ｔ-ブチルジ
カーボネートなどのＢoc化試薬、Ｎ-(ベンジルオキシカ
ーボニルオキシ）コハク酸イミドなどのＺ化試薬、ある
いはトリフロロ酢酸エチルなどのアシル化試薬を室温に
て反応させて行うと便利である。
【００４７】なお、式（VIII）の化合物のアミノ保護基
Ａ3がアラルキルオキシカルボニル基又はアルコキシカ
ルボニル基である場合、式（VIII）の化合物の４位メチ
ルアミノ基をアラルキルオキシカルボニル化又はアルコ
キシカルボニル化し更に水酸化バリウムで処理すると、
式（VIII）の化合物の４位イミノ基と５位の水酸基との
間で４,５-Ｎ,Ｏ-カルバメート環が形成できるから、こ
のカルバメート化によって４位メチルアミノ基を保護で
きる。その後に所望のＮ-保護反応を行ってから、再び
水酸化バリウム処理で該カルバメート環を開環すること
が可能である〔本明細書の後記の実施例８（ロ）、参
照〕。又、式（VIII）の化合物を無水トルエン中でＮ,
Ｎ-カルボニルジイミダゾールで処理することによって
も、４,５-Ｎ,Ｏ-カルバメート環を形成できる（特公平
６-３１２９５号参照）。
【００４８】このようにして、前記の式（VIII）のＮ-
保護-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の３-Ｏ-グリコ
シル誘導体を製造できる。
【００４９】さらに、式(VIII）の化合物の４位のメチ
ルアミノ基を式(IX）のアミノ酸、例えばグリシンなど
のアミノ酸でアシル化する。このアシル化反応は、既知
のＮ-アシル化法を適用して式（XI）のアミノ酸または
そのカルボキシル基における反応性誘導体、例えば活性
エステル又は酸ハライドを作用させて実施できる。この
アミノ酸のアミノ基は、この反応のためには、あらかじ
め通常のアミノ保護基で保護されていることが好ましい
が、保護していなくともよい。
【００５０】上記のように式（VIII）の化合物の４位メ
チルアミノ基を式（IX）のアミノ酸又はこれの反応性誘
導体でアシル化すると、前記の式（Ｘ）のＮ-保護-３-
Ｏ-グリコシル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の４-
Ｎ-アシル化誘導体が製造できる。
【００５１】次いで、式（Ｘ）のアシル化誘導体からす
べてのアミノ保護基を常法で脱離させると、抗菌活性を
有する一般式（Ia）のイスタマイシン誘導体が得られ
る。この場合に、式（Ｘ）のアシル化誘導体からのアミ
ノ保護基の脱離反応は、アミノ保護基がアラルキルオキ
シカルボニル基の場合には、パラジウム、酸化白金など
の触媒の存在下に水素による加水素分解法によって、ま
たそのほかの種類のアミノ保護基の場合には、一般に、
トリフロロ酢酸などの水溶液又は塩酸などの希薄水溶液
で処理する加水分解法によって行われる。第４の本発明
方法を実施する具体的な手法は後記される実施例１＋実
施例２および実施例３＋実施例４、ならびに実施例７＋
実施例８に例示される。
【００５２】なお、第１の本発明による一般式（Ia）の
イスタマイシン誘導体のうち、後記の式（I-a-i）で示
されるイスタマイシン誘導体は、前記の第４の本発明の
方法と異なる後記の第５の本発明方法によっても製造で
きる。
【００５３】すなわち、第５の本発明によると、次式
（V-2） （式中、Ａ5は加水素分解により脱離できるアミノ保護
基であり、Ａ6は加水分解により脱離できて且つアミノ
保護基Ａ5と異なるアミノ保護基である）で示される３-
Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0のテトラ-Ｎ-保護体の３
位の水酸基に次式（VI-2） (式中、Ｔ2は置換シリル基の型のヒドロキシル保護基で
ある)で示される３,４,６-トリ-Ｏ-保護-１,２-ジデオ
キシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキス-１-エノピラノースを縮合
させて次式（VII-2） (式中、Ａ5、Ａ6及びＴ2は前記と同じ意味をもつ）で示
されるテトラ-Ｎ-保護-３-Ｏ-(４,６-ジ-Ｏ-保護-２,３
-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキス-２-エノピラシノ
ル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0を生成し、次い
で式（VII-2）の化合物からヒドロキシル保護基（Ｔ2）
を脱離して次式（VII-3） （式中、Ａ5及びＡ6は前記と同じ意味をもつ）で示され
る３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0誘導体を生成し、
式（VII-3）の誘導体から、４位メチルアミノ基上のア
ミノ保護基（Ａ6）を選択的に脱離して次式（VIII-2） （式中、Ａ5は前記と同じ意味をもつ）で示されるトリ-
Ｎ-保護-３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘ
キス-２-エノピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシ
ンＢ0誘導体を生成し、次に式（VIII-2）の化合物の４
位メチルアミノ基を次式（IX′） (式中、Ｒ3は水素原子であるかあるいは炭素数が１〜１
０個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であるか又は１
個又はそれ以上のアミノ基及び／又はヒドロキシル基で
置換された炭素数が１〜１０個の直鎖状又は分岐鎖状ア
ルキル基であり、Ａ7は式（V-2)に示されるＡ5と同じア
ミノ保護基又は水素原子であり、ｎは０、１、２、３又
は４の整数である）で示されるＮ-保護又は非保護-アミ
ノ酸又はこれの反応性誘導体でアシル化して次式（X-
2） 〔式中、Ａ5は前記と同じ意味をもち、Ｒ5は式-ＯＣ-Ｃ
Ｈ(Ｒ3)-(ＣＨ2)n-ＮＨ-Ａ7（但しＲ3、Ａ7及びｎは前
記と同じ意味をもつ）で示されるＮ-保護又は非保護-ア
ミノ酸残基を示す〕で示されるＮ-保護-３-Ｏ-置換-３-
Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の４-Ｎ-アシル化誘導体
を生成し、さらに（X-2）の誘導体を接触的な水素還元
反応にかけてすべてのアミノ保護基Ａ5を脱離すると共
に３位の糖基中の２重結合を還元して次の一般式（I-a-
i） （式中、Ｒ2は式-ＯＣ-ＣＨ(Ｒ3)-(ＣＨ2)n-ＮＨ2のア
ミノ酸残基であり、但しＲ3とｎは前記と同じ意味をも
つ）で示される３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリス
ロ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシン
Ｂ0誘導体を生成することから成る、上記の一般式（I-a
-i）のイスタマイシン誘導体の製造法が提供される。
【００５４】次に、第５の本発明方法を実施する要領を
説明する。第５の本発明方法で出発化合物として用いる
式(V-2）の化合物におけるアミノ保護基Ａ5は、パラジ
ウム又は白金などの触媒の存在下に加水素分解により脱
離できるアミノ保護基、例えばベンジルオキシカルボニ
ル基のようなアラルキルオキシカルボニル基であること
ができる。また、アミノ保護基Ａ6はエトキシカルボニ
ル基などのアルコキシカルボニル基、シクロアルキルオ
キシカルボニル基又はトリフルオロアセチル基のような
加水分解で脱離できるアミノ保護基であることができ
る。式(V-2)の化合物は、先づ３-Ｏ-デメチルイスタマ
イシンＢ0にＮ-(アラルキシオキシカルボニルオキシ)コ
ハク酸イミドを適当な量比で室温で反応させ、これによ
り３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の１位及び２´位
のアミノ基ならびに６′位のメチルアミノ基のみをアラ
ルキルオキシカルボニル基で保護し、このように得られ
たトリ-Ｎ-保護体の４位メチルアミノ基に低級アルコキ
シカルボニル・クロライド又は低級アルキルジカーボネ
ートを反応させて該メチルアミノ基を低級アルコキシカ
ルボニル基で保護することによって製造できる。
【００５５】式（V-2）の化合物に縮合される式（VI-
2）の糖誘導体におけるヒドロキシル保護基Ｔ2は、トリ
低級アルキルシリル基および低級アルキル-ジフェニル
シリル基のような公知のトリ置換シリル基の型のヒドロ
キシル保護基であるのがよい。式(V-2）の化合物の３位
の水酸基に式（VI-2）の糖誘導体を縮合させる反応は、
第４の本発明方法における対応する糖の縮合反応工程と
同様にして行いうる。これにより、式（VII-2）の化合
物を製造できる。
【００５６】また、この際に、次式（VII-2′） （式中、Ａ5、Ａ6およびＴ2は前記と同じ意味をもつ）
で示されるテトラ-Ｎ-保護-３-Ｏ-(３,４,６-トリ-Ｏ-
保護-２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-
３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0が別の縮合反応生成
物として生成される。なお、この式（VII-2′）の化合
物は、前述した第４の本発明の方法において、式（Ｖ）
の３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0のテトラ-Ｎ-保護
体に縮合させるべき式（VI）のＤ-アラビノ又はエリス
ロ-ヘキス-１-エノピラノース誘導体として、前記の式
（VI-2）のα-Ｄ-アラビノ-ヘキス-１-エノピラノース
誘導体を用いた場合には、式（VII）の３-Ｏ-デメチル
イスタマイシンＢ0誘導体の一種として生成されるもの
である。
【００５７】第５の本発明方法では、前記のように式(V
II-2）の化合物を製造した後には、式（VII-2）の化合
物からヒドロキシル保護基Ｔ2を前記したと同様な慣用
の脱保護法で脱離する。これによって、式（VII-3）の
化合物が生成できる。さらに、式（VII-3）の化合物か
ら、その４位メチルアミノ基上のアミノ保護基Ａ6を選
択的に脱離する反応を行うが、この反応は加水分解によ
る慣用のアミノ保護基脱離法によって行いうる。
【００５８】このようにして式(VIII-2）の化合物を得
ることができる。次いで、式（VIII-2）の化合物の４位
メチルアミノ基を式（IX′）のアミノ酸又はこれの反応
性誘導体との反応によりＮ-アシル化させる。このＮ-ア
シル化反応は、第４の本発明方法における式（IX）のア
ミノ酸を用いる対応のＮ-アシル化工程と同様にして実
施できる。
【００５９】このようにして得られた式（X-2）の４-Ｎ
-アシル化誘導体を次に接触的な水素還元反応にかけ
る。この還元反応は、パラジウム−黒又は酸化白金−黒
のような公知の触媒の存在下に室温又は高められた温度
で有機溶媒又は水の中で常圧又は加圧下に行いうる。こ
の還元反応によって、加水素分解で脱離できるアミノ保
護基Ａ5はすべて式（X-2）の化合物から脱離でき、しか
もそれと共に式（X-2）の化合物の３-Ｏ-(２,３-ジデオ
キシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキス-２-エノピラノシル）基の
２重結合が還元される。こうして、前記の一般式（I-a-
i）のイスタマイシン誘導体が製造できる。第５の本発
明方法を実施する具体的な手法は後記される実施例３
（ハ）＋実施例５（イ）＋実施例６に例示される。
【００６０】第２の本発明による一般式（Ib）のイスタ
マイシンＢ0誘導体は、第４の本発明方法で中間体とし
て製造できる。しかし、一般式（Ib）の化合物のうち、
後記の式（Ib-３）で示される３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ
-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイ
スタマイシンＢ0は、第５の本発明方法で中間体として
得られた式（VII-2）の化合物から出発して、後記され
る第６の本発明方法によっても製造できる。
【００６１】すなわち、第６の本発明によると、次式
（VII-2） （式中、Ａ5は加水素分解で脱離できるアミノ保護基で
あり、Ａ6は加水分解で脱離できて且つＡ5と異なるアミ
ノ保護基であり、Ｔ2は置換シリル基の型のヒドロキシ
ル保護基である)で示されるテトラ-Ｎ-保護-３-Ｏ-(４,
６-ジ-Ｏ-保護-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキ
ス-２-エノピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシン
Ｂ0から、ヒドロキシル保護基（Ｔ2）を脱離して次式
（VII-3） (式中、Ａ5及びＡ6は前記と同じ意味をもつ)で示される
テトラ-Ｎ-保護-３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリ
スロ-ヘキス-２-エノピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイス
タマイシンＢ0を生成し、次に式（VII-3）の化合物から
４位メチルアミノ基上のアミノ保護基（Ａ6）を加水分
解により脱離して、次式（VIII-2） （式中、Ａ5は前記と同じ意味をもつ）で示されるトリ-
Ｎ-保護-３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘ
キス-２-エノピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシ
ンＢ0を生成し、さらに式（VIII-2）の化合物を水素で
接触的還元してアミノ保護基Ａ5を脱離すると共に３位
の糖基中の２重結合を還元することから成る、次式（Ib
-3） で示される３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-
ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0
の製造法が提供される。
【００６２】第６の本発明方法において、式(VII-2）の
化合物からヒドロキシル保護基Ｔ2を脱離する反応、及
び式（VII-3）の化合物のアミノ保護基Ａ6を脱離する反
応、ならびに式（VIII-2）の化合物を水素で接触還元す
る反応は、それぞれに第５の本発明方法の対応する反応
工程と同じ要領で実施できる。第６の本発明方法を実施
する具体的な手法は後記の実施例５に例示される。
【００６３】さらに、第１の本発明による一般式（Ia）
のイスタマイシン誘導体又はこれの製薬学的に許容でき
る塩は、製薬学的に許容できる慣用の固体又は液体状の
担体と混和することによって、抗菌剤組成物の形に調合
できる。
【００６４】従って、第７の本発明によると、一般式
（Ia）のイスタマイシン誘導体又はこれの製薬学的に許
容できる塩を有効成分として含み、またこれと混和され
た製薬学的に許容できる固体又は液体状の担体を含むこ
とから成る抗菌剤組成物が提供される。この抗菌剤組成
物で用いられる担体は、例えばスターチ、シュクロー
ス、水又は生理食塩水である。また、該組成物は錠剤、
散剤又は注射剤として常法で製剤化できる。
【００６５】
【発明の実施の形態】次に、本発明方法に用いる原料物
質の調製を例示する参考例、ならびに本発明の具体的な
実施を例示する実施例を示して、本発明を例示的に説明
する。なお、後記の参考例と実施例に示される化学式に
おいて、Ｚはベンジルオキシカルボニル基、Ａｃはアセ
チル基、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基、Ｃｂｅは
エトキシカルボニル基、ＴＢＤＰＳはｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基、またＴＦＡはトリフルオロアセチル基を
示す。
【００６６】参考例１ ３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の合成 イスタマイシンＢ0・一炭酸塩500mg（1.27ミリモル)を4
8％臭化水素酸50mlに溶かし、その溶液を封管中90〜93
℃で４時間加熱した。反応液を減圧下に乾固したのち、
50mlの水に溶かし、７Ｍアンモニア水でpＨ8.5とし、そ
のアルカリ性水溶液をＣＭ-セファデックスC-25(スエー
デン・ファルマシア社製、NH4型）200mlを充填した塔に
かけ、続いて0.15Ｍアンモニア水（1120ml）によるグラ
ジエント溶出を行なった。溶出液を16mlづつ分画し、フ
ラクションNo.85〜102を集めて減圧下に濃縮乾固して３
-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0・二炭酸塩の白色粉末2
75mgを得た。収率49％。
【００６７】実施例１ ３-Ｏ-(３-アミノ-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-
ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0
〔式（Ib-1）の化合物〕の合成 （イ）１,４,２′，６′-テトラ-Ｎ-ベンジルオキシカ
ルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物
１）の合成
【００６８】３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の1.00g
（3.14ミリモル)をメタノール20mlに溶解し、その溶液
に氷冷下で、Ｎ-(ベンジルオキシカルボニルオキシ）コ
ハク酸イミド（以下、Ｚ-ＯＳuと表わす）3.444g（13.8
ミリモル、4.4当量）とトリエチルアミン1.93ml（13.8
ミリモル、4.4当量）を加え、室温にて２時間攪拌し
た。反応液から減圧下に溶媒を留去した後、飽和食塩水
20mlを加え、クロロホルム20mlで２回抽出した。合わせ
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル175ｇ、展開溶媒；トルエン−酢酸エチル,１：
１）で精製し、表題の化合物１を固体として1.913ｇ得
た。収率71％。［α]D 26 ＋64.7°(c 1,クロロホル
ム）。FAB-MS m/z 855(MH+）。
【００６９】（ロ）３-Ｏ-(３-アセタミド-４,６-ジ-Ｏ
-アセチル-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピ
ラノシル)-１,４,２′,６′-テトラ-Ｎ-ベンジルオキシ
カルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物
２）の合成
【００７０】１,４,２′,６′-テトラ-Ｎ-ベンジルオキ
シカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合
物１）400mg（0.468ミリモル）と次式 で示される３-アセタミド-４,６-ジ-Ｏ-アセチル-１,
２,３-トリデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキス-１-エノピ
ラノース508mg（1.87ミリモル、４当量）を乾燥ベンゼ
ン８mlに溶解した。その溶液にアルゴン雰囲気下、パラ
トルエンスルホン酸ピリジン塩（以下、ＰＰＴＳと表わ
す）29.4mg（0.117ミリモル、0.15当量）を加え、50℃
にて40.5時間攪拌した。反応液にクロロホルム10mlを加
え、水 20mlで洗浄し、水層をクロロホルム10mlで抽出
した後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル100ｇ、展開溶媒；トルエン−
酢酸エチル,１：２→酢酸エチル）で精製し、表題の化
合物２を固体として495mg得た。収率94％。[α]D 28＋7
8.9°(c 1.14，クロロホルム）。FAB-MS m/z 1126(M
H+）。
【００７１】（ハ）３-Ｏ-(３-アミノ-２,３-ジデオキ
シ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチル
イスタマイシンＢ0〔式（Ib-1）の化合物〕の合成
【００７２】３-Ｏ-(３-アセタミド-４,６-ジ-Ｏ-アセ
チル-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノ
シル)-１,４,２′,６′-テトラ-Ｎ-ベンジルオキシカル
ボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物２）
の451mg（0.400ミリモル）をメタノール９mlに溶解し、
その溶液に氷冷下、28％ナトリウムメトキシド−メタノ
ール溶液23μl（0.12ミリモル、0.3当量）を加え、室温
にて30分攪拌してＯ-アセチル基の脱離を行った。反応
終了後、酢酸9.2μl（0.16ミリモル、0.4当量)を加えて
減圧下、溶媒を留去した。
【００７３】得られた残渣は次式 で示される３-Ｏ-(３-アセタミド-２,３-ジデオキシ-α
-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-１,４,２′,６′-テ
トラ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイ
スタマイシンＢ0（化合物３)を含有した。この残渣をメ
タノール９mlに溶解し、10％パラジウム／炭素225mgを
加え、水素ガス雰囲気下、常圧にて1.5時間攪拌して化
合物３からベンジルオキシカルボニル基を脱離した。反
応終了後、反応混合物から不溶物をろ過し、減圧下に濾
液から、溶媒を留去した。残渣として３-Ｏ-(３-アセタ
ミド-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノ
シル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物４）
を得た。この残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９mlに
溶解し、75℃にて5.5時間攪拌して化合物４からＮ-アセ
チル基を脱離した。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液にてp
Ｈ８に調整し、アンバーライトCG-50 (NH4 +）80ml（水
で洗浄した後、0.2Ｎ→0.4Ｎアンモニア水溶液にて溶
出）にて精製し、表題の化合物（Ib-1）を無定形固体と
して147mg得た。収率78％。
【００７４】次の反応に、またFAB-MS 測定用サンプル
には、この固体をそのまま使用したが、その他の機器分
析用および生物活性測定用サンプルは、この固体をアン
バーライト（Amberlite）IRA-400(SO4 2-)）で精製して
得られた硫酸塩を用いた。この硫酸塩は次の物性を示し
た。[α]D 24 ＋74°(c 0.11，水)。M.p.215-220℃(分
解)。FAB-MS m/z 464(MH+)。
【００７５】1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ4.5, 400MHz)δ1.
68(1H, m, H-4'ax),1.95〜2.10(5H, m, H-2ax, H-3'eq,
H-3'ax, H-4'eq and H-2'''ax),2.32(1H, dd, J=13.2,
4.4Hz, H-2'''eq), 2.58(1H,dt,J=12.2,3.9Hz,H-2eq),
2.80(3H, s, 6'-NCH3), 2.88(3H, s, 4-NCH3),3.23(1H,
dd, J=13.2, 7.4Hz,H-6'), 3.33(1H, dd, J=13.2, 2.9
Hz, H-6'),3.56(1H, dd, J=10.2, 2.9Hz, H-4),3.60〜
3.75(3H, m, H-2', H-4''' and H-5'''),3.75〜3.85(2
H, m, H-3''' and H-6'''),3.92(1H, dd, J=12.2, 1.5H
z, H-6'''),4.00(1H, dt, J=12.7, 3.4Hz, H-1), 4.14
(1H, m, H-5'),4.25(1H, dt, J=3.9, 10.3Hz, H-3), 4.
36(1H, t, J=2.9Hz, H-6),5.43(1H, d, J=3.4Hz, H-
1'''), 5.52(1H, d, J=3.4Hz, H-1')。
【００７６】13Ｃ-ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ, pＤ6.0, 500MHz)δ2
1.5(C-3'), 26.2(C-4'), 27.3(C-2),31.3(4-NCH3), 33.
6(C-2'''), 34.3(6'-NCH3), 46.9(C-1), 49.0(C-2'),5
0.1(C-3'''), 52.7(C-6'), 59.8(C-4), 60.9(C-6'''),
61.8(C-5),66.9(C-5'), 67.3(C-4'''), 68.8(C-3), 71.
7(C-6), 74.0(C-5'''),92.2(C-1'), 92.7(C-1''')。 ＩＲ（ＫＢr, cm-1) 3450, 3000, 1200, 1140, 1050。
【００７７】実施例２ ３-Ｏ-(３-アミノ-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-
ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ
〔式（Ia-1）の化合物〕の合成 （イ）３-Ｏ-(３-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２,３-
ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-１,
２′,６′-トリ-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-３-Ｏ-デメ
チルイスタマイシンＢ0（化合物５）の合成
【００７８】３-Ｏ-(３-アミノ-２,３-ジデオキシ-α-
Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタ
マイシンＢ0〔式（Ib-1）の化合物〕の95.0mg（0.205ミ
リモル）をメタノール3.8mlに溶解し、その溶液へ氷冷
下でジ-ｔ-ブチルジカーボネート（以下（Ｂoc)2Ｏと表
わす）0.125ml（0.522ミリモル、2.5当量）を加え、同
温度にて30分攪拌してt-ブトキシカルボニル基（Ｂoc基
と略す）を導入する反応を行った。氷冷下に反応液にさ
らに(Ｂoc)2Ｏ 42μl（0.183ミリモル、0.9当量)を加
え、室温にて4.5時間攪拌した。減圧下、反応液から溶
媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル18ｇ、展開溶媒；クロロホルム−メタール，10：1→
クロロホルム−メタノール−17％アンモニア水溶液, 8
0：10：1）で精製し、表題の化合物５を無定形固体とし
て１10mg得た。収率78％。[α]D 26 ＋83.2°(c 1，クロ
ロホルム)。FAB-MS m/z 864 (MH+）。
【００７９】（ロ）３-Ｏ-(３-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノ-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラ
ノシル)-１,２′,６′,２″-テトラ-Ｎ-ｔ-ブトキシカ
ルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ（化合物
６）の合成
【００８０】Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニル)グリシン（以
下、Ｂoc-Ｇlyと表わす）22.0mg（0.126ミリモル、2.0
当量）を乾燥テトラヒドロフラン0.44 mlに溶解し、氷
冷下、Ｎ-ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳuと略す）
16.0mg（0.139ミリモル、Ｂoc-Ｇlyに対し1.1当量)およ
びＮ,Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド(以下、ＤＣ
Ｃと略す）28.6mg（0.139ミリモル、Ｂoc-Ｇlyに対し
１.１当量）を加え、冷却下、1.5時間攪拌した。得られ
た反応液から不溶物をろ過して、Ｂoc-Ｇly-ＯＳuの溶
液を得た。次に、３-Ｏ-(３-ｔ-ブトキシカルボニルア
ミノ-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノ
シル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-
３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物５）54.4mg
（63.0μmol）を乾燥テトラヒドロフラン0.56mlに溶解
して得られた溶液に対して、先に調製したＢoc-Ｇly-Ｏ
Ｓu溶液およびトリエチルアミン19μl(0.14ミリモル、
2.2当量）を加え、50℃にて３時間攪拌して縮合反応を
行った。
【００８１】その反応液から溶媒を減圧下に留去した
後、残渣をメタノール１mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液0.13ml（0.13ミリモル、2.0当量）を加え、
室温にて、20分攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２mlを加え、クロ
ロホルム２mlで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
５ｇ、展開溶媒；クロロホルム−メタノール,30：1→2
5：1）で精製し、表題の化合物６を無定形固体として5
0.3mg得た。収率78％。[α]D 28 ＋74.0°(c 1, クロロ
ホルム）。FAB-MS m/z 1043(MNa+）。
【００８２】（ハ）３-Ｏ-(３-アミノ-２,３-ジデオキ
シ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチル
イスタマイシンＢ〔式（Ia-1）の化合物〕の合成
【００８３】３-Ｏ-(３-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-
１,２′,６′,２″-テトラ-Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-
３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ（化合物６）の50.3mg
を氷冷下、トリフロロ酢酸0.5mlに溶解した。その溶液
を同温度にて１時間攪拌してＢoc基の脱離反応を行っ
た。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液２mlに溶解し、アンバーライトCG-50（N
H4 +）10ml（水で洗浄した後、0.2Ｎ→0.4Ｎアンモニア
水溶液にて溶出)にて精製し、表題の化合物(Ia-1）の遊
離塩基を得た。これをさらにアンバーライトIRA-400（S
O4 2-）を用いて精製し、表題の化合物を硫酸塩として3
2.0mg得た。収率85％。
【００８４】なお、FAB-MS測定用サンプルには前記の遊
離塩基を使用し、その他の機器分析用および生物活性測
定用サンプルは、前記の硫酸塩を用いた。この硫酸塩は
次の物性を示した。
【００８５】[α]D 24 ＋95°(ｃ 0.48,水)。M.p.180-18
5℃(分解)。FAB-MS m/z 521(MH+)。
【００８６】1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ4, 400MHz) δ1.6
6(1H, dq, J=3.9, 13.2Hz, H-4'ax),1.95〜2.20(5H, m,
H-2ax, H-3'eq, H-3'ax, H-4'eq and H-2'''ax),2.22
(1H, dd, J=12.7, 4.4Hz, H-2'''eq),2.57(1H, dt, J=1
2.2, 3.9Hz, H-2eq), 2.78(3H, s, 6'-NCH3),3.17(3H,
s,4-NCH3), 3.22(1H, dd, J=13.2, 5.4Hz, H-6'),3.31
(1H, dd, J=13.2, 2.9Hz, H-6'), 3.50(1H, m, H-
3'''),3.60〜3.70(1H, m, H-2', H-4''' and H-5'''),
3.83(1H, dd, J=12.3, 3.9Hz, H-6'''),3.88(1H, dd, J
=12.3, 1.5Hz, H-6'''),3.93(1H, dt, J=12.7, 2.9Hz,
H-1), 4.13(2H, s, H-2''),4.17(1H, m, H-5'), 4.19(1
H, t, J=2.9Hz, H-6),4.43(1H, t, J=2.9Hz, H-5), 4.4
5(1H, dt, J=4.9, 10.7Hz, H-3),4.60(1H, dd, J=11.2,
2.5Hz, H-4), 5.38(1H, d, J=2.9Hz, H-1'''),5.46(1
H, d, J=3.4Hz, H-1')。
【００８７】13Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ4, 500MHz)δ21.
4(C-3'), 26.7(C-4'), 30.0(C-2),32.1(4-NCH3), 34.3
(C-2'''), 34.3(6'-NCH3), 41.3(C-2''), 46.9(C-1),4
9.5(C-2'), 50.3(C-3'''), 53.0(C-6'), 55.2(C-4), 6
0.9(C-6'''),66.4(C-5'), 67.4(C-4'''), 68.0(C-3), 6
8.5(C-5), 73.4(C-6),74.2(C-5'''), 92.8(C-1'), 93.7
(C-1'''), 169.0(C-1'')。 ＩＲ（ＫＢr, cm-1) 3420, 2950, 1650, 1500, 1130, 1
040。
【００８８】実施例３ ３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシ
ル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0〔式（Ib-2）の
化合物〕の合成 （イ）１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニ
ル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物７）の合
成
【００８９】３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0 650mg
（2.04ミリモル)をメタノール13mlに溶解し、その溶液
に酢酸亜鉛二水塩2.239g（10.2ミリモル、５当量）をキ
レート化剤として加え、室温にて30分攪拌した。次い
で、氷冷下にてＺ-ＯＳu 1.678g(6.73ミリモル、3.3当
量）とトリエチルアミン1.14ml（8.17ミリモル、４当
量）を加え、室温にて5.5時間攪拌してベンジルオキシ
カルボニル基の導入反応を行った。反応液から減圧下に
溶媒を留去した後、１Ｎアンモニア水30mlを加え、クロ
ロホルム30mlで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル65ｇ、展
開溶媒；クロロホルム−メタノール−17％アンモニア
水, 80：10：1）で精製し、表題の化合物７を固体とし
て800mg得た。収率54％。[α]D 24 ＋74°(c 0.85, クロ
ロホルム）。FAB-MS m/z 721(MH+）。
【００９０】（ロ）１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオ
キシカルボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３-Ｏ-デメ
チルイスタマイシンＢ0（化合物８）の合成
【００９１】１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキシカ
ルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物
７）の783mg（1.07ミリモル）と炭酸ナトリウム136mg
（1.29ミリモル、1.2当量）をジオキサン7.6mlと水7.6m
lの混合溶液に溶解し、氷冷下、クロロ炭酸エチル（ClC
OOC2H5）の0.12ml（1.28ミリモル、1.2当量）を加え、
室温にて１時間攪拌して４-Ｎ-エトキシカルボニル化反
応を行った。反応溶液に水20mlを加えた後、クロロホル
ム20mlで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、展開溶媒；トルエ
ン−酢酸エチル, 2：3）で精製し、表題の化合物８を固
体として792mg得た。収率93％。［α]D 24 ＋67.3°(c
1.11, クロロホルム）。FAB-MS m/z 793 (MH+）。
【００９２】（ハ）３-Ｏ-{３,４,６-トリ-Ｏ-(ｔ-ブチ
ルジフェニルシリル)-２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘ
キソピラノシル}-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキ
シカルボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３-Ｏ-デメチ
ルイスタマイシンＢ0（化合物９）および３-Ｏ-{４,６-
ジ-Ｏ-(ｔ-ブチルジフェニルシリル)-２,３-ジデオキシ
-α-Ｄ-エリスロ-ヘキス-２-エノピラノシル}-１,２′,
６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-４-Ｎ-エトキ
シカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合
物10）の合成
【００９３】１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキシカ
ルボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイ
スタマイシンＢ0（化合物８）519mg（0.655ミリモル）
と、次式 で示される３,４,６-トリ-Ｏ-(ｔ-ブチルジフェニルシ
リル)-１,２-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキス-１-エ
ノピラノース2.258g（2.62ミリモル、４当量)を乾燥ベ
ンゼン10mlに溶解した。その溶液へアルゴン雰囲気下、
ＰＰＴＳの41.2 mg（0.164ミリモル、0.25当量）を加
え、50℃にて96時間攪拌して縮合反応を行った。
【００９４】その反応液にクロロホルム50mlを加え、水
50mlで洗浄し、水層をクロロホルム50mlで抽出した後、
合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去した後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル100ｇ、展開溶媒；トルエン−酢酸エチ
ル,５：１)で精製し、３-Ｏ-{３,４,６-トリ-Ｏ-(ｔ-ブ
チルジフェニルシリル)-２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-
ヘキソピラノシル}-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオ
キシカルボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３-Ｏ-デメ
チルイスタマイシンＢ0（化合物９)を固体として351m
g、また３-Ｏ-{４,６-ジ-Ｏ-(ｔ-ブチルジフェニルシリ
ル)-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキス-２-エノ
ピラノシル}-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキシカ
ルボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイ
スタマイシンＢ0（化合物10）を固体として251mg得た。
収率はそれぞれ32％、27％であった。
【００９５】３-Ｏ-{３,４,６-トリ-Ｏ-(ｔ-ブチルジフ
ェニルシリル)-２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピ
ラノシル}-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキシカル
ボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイス
タマイシンＢ0（化合物９）：［α]D 22 ＋26.2°(c 1，
クロロホルム）。FAB-MS m/z 1675(MNa+）。
【００９６】３-Ｏ-{４,６-ジ-Ｏ-(ｔ-ブチルジフェニ
ルシリル)-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキス-
２-エノピラノシル}-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオ
キシカルボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３-Ｏ-デメ
チルイスタマイシンＢ0（化合物10)：［α]D 24 ＋57.4
°(c 1, クロロホルム）。FAB-MS m/z 1419(MNa+）。
【００９７】（ニ)３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ
-ヘキソピラノシル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオ
キシカルボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３-Ｏ-デメ
チルイスタマイシンＢ0（化合物11）の合成
【００９８】前記(ハ)で得られた３-Ｏ-{３,４,６-トリ
-Ｏ-(ｔ-ブチルジフェニルシリル)-２-デオキシ-α-Ｄ-
アラビノ-ヘキソピラノシル}-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベ
ンジルオキシカルボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３
-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物９）の343mg
（0.208ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン3.4mlに溶
解し、その溶液へ氷冷下、テトラブチルアンモニウムフ
ロリド（1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）1.56ml（1.56
ミリモル、7.5当量）を加え、室温にて24時間攪拌し
た。テトラブチルアンモニウムフロリド（1.0Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液）1.56ml（1.56ミリモル、7.5当量）
をさらに加え、室温にて16時間攪拌した。化合物９から
ｔ-ブチルジフェニルシリル基が脱離された。その反応
液から溶媒を減圧下に留去した後、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル75ｇ、展開溶媒；クロロホル
ム-メタノール，20：1→15：1）で精製し、表題の化合
物11を固体として178mg得た。収率91％。 [α]D 21 ＋88
°(c 0.87，クロロホルム)。FAB-MS m/z 939(MH+）。
【００９９】（ホ）３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビ
ノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシン
Ｂ0〔式（Ib-2）の化合物〕の合成 ３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシ
ル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-
４-Ｎ-エトキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイ
シンＢ0（化合物１１）の9.4mgをメタノール0.2mlに溶
解し、10％パラジウム／炭素５mgを加え、水素ガス雰囲
気下、常圧にて４時間攪拌した。ベンジルオキシカルボ
ニル基の脱離反応が行われた。反応終了後、不溶物をろ
過し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液0.2mlに溶解し、95℃にて３時間攪拌し
た。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液にてpＨ８に調整し、
アンバーライトCG-50（NH4 +）５ml（水で洗浄した後、
0.2Ｎ→0.4Ｎアンモニア水溶液にて溶出）にて精製し、
表題の化合物（Ib-2）（遊離塩基として）を無定型固体
として4.5mg得た。収率97％。
【０１００】なお、機器分析用および生物活性測定用サ
ンプルは、前記の遊離塩基をアンバーライトIRA-400 (S
O4 2-）で精製した硫酸塩を用いた。この硫酸塩は次の物
性を示した。［α]D 21 ＋134°(c 0.16, 水)。Ｍ.p.173
-178℃(分解)。FAB-MS m/z465（MH+）。
【０１０１】1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ4.0, 400MHz)δ1.
70(1H, m, H-4'ax),1.83(1H, m, H-2'''ax),1.90〜2.10
(4H, m, H-2ax, H-3'eq, H-3'ax, and H-4'eq),2.18(1
H, dd, J=4.9, 13.7Hz, H-2'''eq),2.57(1H, dt, J=12.
2, 3.9Hz, H-2eq), 2.81(3H, s, 4-NCH3),2.88(3H, s,
6'-NCH3), 3.25(1H, dd, J=7.3, 13.2Hz, H-6'),3.33(1
H, dd, J=3.5, 13.2Hz, H-6'), 3.42(1H, t, J=9.8Hz,
H-4'''),3.51(1H, dd, J=2.9, 9.8Hz, H-4), 3.60〜3.7
0(2H, m, H-2' and H-5'''),3.81(1H, dd, J=5.9, 12.2
Hz, H-6'''),3.92(1H, dd, J=2.4, 12.2Hz, H-6'''),3.
95〜4.05(2H, m, H-1 and H-3'''), 4.15(1H, m, H-
5'),4.24(1H, td, J=10.2, 4.4Hz, H-3), 4.34(1H, t,
J=3.0Hz, H-6),4.79(1H, m, H-5), 5.36(1H, d, J=4.4
Hz, H-1'''),5.51(1H, d, J=3.4Hz, H-1')。
【０１０２】13Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ4.0, 500MHz)δ2
1.5(C-3'), 26.2(C-4'), 27.4(C-2),31.4(4-NCH3), 34.
3(6'-NCH3), 37.2(C-2'''), 46.9(C-1), 49.0(C-2'),5
2.7(C-6'), 59.9(C-4), 61.5(C-6'''), 61.9(C-5), 66.
8(C-5'),68.5(C-3'''), 68.9(C-3), 71.5(C-4'''), 71.
7(C-6), 74.2(C-5'''),92.2(C-1'), 94.4(C-1''')。 ＩＲ（ＫＢr, cm-1) 3420, 2950, 1620, 1470, 1130, 1
040, 970。
【０１０３】実施例４ ３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシ
ル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ〔式（Ia-2）の化
合物〕の合成 （イ)３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラ
ノシル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキシカルボ
ニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物１２）
の合成
【０１０４】実施例３の（ニ）で得られた３-Ｏ-(２-デ
オキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-１,２′,
６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-４-Ｎ-エトキ
シカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合
物１１）140mg(0.149ミリモル)をジオキサン2.8mlと水
1.4mlの混合溶液に溶解し、水酸化バリウム８水塩94.0m
g(0.298ミリモル、2.0当量）を加え、95℃にて３時間攪
拌した。化合物１１から４-Ｎ-エトキシカルボニル基が
脱離された。放冷後、ドライアイスを加え反応液を中和
し、生成した沈殿をろ過した。減圧下に溶媒を留去した
後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル14
ｇ、展開溶媒；クロロホルム−メタノール,10：1→クロ
ロホルム−メタノール−17％アンモニア水溶液，60：1
0：1）で精製し、表題の化合物１２を無定形固体として
77.0mg得た。収率60％。[α]D 21 ＋96.8°(c 1，クロロ
ホルム）。FAB-MS m/z 867（MH+）。
【０１０５】(ロ）３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ
-ヘキソピラノシル)-１,２′,６′,２″-テトラ-Ｎ-ベ
ンジルオキシカルボニル３-Ｏ-デメチルイスタマイシン
Ｂ（化合物１３）の合成
【０１０６】Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシン(以
下、Ｚ-Ｇlyと略す）32.2mg(0.154ミリモル、2.0当量）
を乾燥テトラヒドロフラン0.6mlに溶解し、その溶液へ
氷冷下、ＨＯＳu 19.6mg（0.170ミリモル、Ｚ-Ｇlyに対
し1.1当量)およびＤＣＣ35.1mg(0.170ミリモル、Ｚ-Ｇl
yに対し1.1当量)を加え、氷冷下、1.5時間攪拌した。不
溶物をろ過して、Ｚ-Ｇly-ＯＳu溶液を得た。
【０１０７】次に、３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビ
ノ-ヘキソピラノシル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジル
オキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ
0（化合物１２）の67.0mg（77.3μmol）を乾燥テトラヒ
ドロフラン0.7mlに溶解した。その溶液に対して、先に
調製したＺ-Ｇly-ＯＳu溶液およびトリエチルアミン23.
7μl（0.170ミリモル、2.2当量)を加え、50℃にて３時
間攪拌して縮合反応を行った。反応液から溶媒を減圧下
に留去した後、残渣をメタノール1.3mlに溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液0.30ml（0.30ミリモル、4.0当
量）を加え、室温にて、15分攪拌した。反応液に飽和食
塩水溶液10mlを加え、クロロホルム10mlで２回抽出し
た。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去し、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル６ｇ、展開溶媒；クロロホルム−メタノー
ル，20：1→15：1）で精製し、表題の化合物１３を無定
形固体として64.0mg得た。収率78％。［α]D 23 ＋77.9
°(c 1，クロロホルム）。FAB-MSm/z 1058（MH+）。
【０１０８】（ハ）３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビ
ノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシン
Ｂ〔式（Ia-2）の化合物〕の合成
【０１０９】３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキ
ソピラノシル)-１,２′,６′,２″-テトラ-Ｎ-ベンジル
オキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ
（化合物１３）の58.8mg（55.6μmol）をメタノール1.2
mlに溶解し、10％パラジウム／炭素60mgを加え、水素ガ
ス雰囲気下、常圧にて４時間攪拌した。化合物１３から
ベンジルオキシカルボニル基が脱離された。反応終了
後、不溶物をろ過し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を
水５mlに溶解し、２Ｎ塩酸水溶液にてpＨ８に調整し、
アンバーライトCG-50（NH4 +）12ml（水で洗浄した後、
0.1Ｎ→0.4Ｎアンモニア水溶液に溶出）にて精製し、表
題の化合物（Ia-2）（遊離塩基として）を無定形固体と
して22.8mg得た。収率79％。
【０１１０】なお、機器分析用および生物活性測定用サ
ンプルは、前記の遊離塩基をアンバーライトIRA-400(SO
4 2-）で精製した硫酸塩を用いた。この硫酸塩は次の物
性を示した。［α]D 24 ＋125°(c 0.17，水）。Ｍ.ｐ.1
65-170℃（分解）。FAB-MSm/z 522（MH+）。
【０１１１】1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ6.0，400MHz)δ1.
65(1H, m, H-4'ax),1.77(1H, m, H-2'''ax),1.90〜2.20
(5H, m, H-2ax, H-3'eq, H-3'ax, H-4'eq and H-2'''e
q),2.58(1H, dt, J=12.8, 4.8Hz, H-2eq), 2.78(3H, s,
6'-NCH3),3.16(3H, s, 4-NCH3), 3.20(1H, dd, J=7.8,
13.2Hz, H-6'),3.31(1H, dd, J=2.9, 13.2Hz, H-6'),
3.39(1H, t, J=10.2Hz, H-4'''),3.54(1H, ddd, J=2.4,
4.8, 10.2Hz, H-5'''),3.65(1H, dt, J=11.2, 3.4Hz,
H-2'),3.75〜3.85(2H, m, H-3''' and H-6'''),3.86(1
H, dd, J=2.4, 12.2Hz, H-6'''),3.92(1H, dt, J=12.8,
3.5Hz, H-1),4.05〜4.20(4H, m, H-6, H-5' and H-
2''),4.85〜5.00(2H, m, H-3 and H-5), 4.58(1H, dd,
J=11.3, 3.2Hz, H-4),5.31(1H, d, J=3.2Hz, H-1'''),
5.51(1H, d, J=3.4Hz, H-1')。
【０１１２】13Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ6.0, 500MHz)δ2
1.2(C-3'), 26.6(C-4'), 29.8(C-2),32.0(4-NCH3), 34.
1(6'-NCH3), 37.7(C-2'''), 41.1(C-2''), 46.7(C-1),4
9.4(C-2'), 52.8(C-6'), 55.6(C-4), 61.3(C-6'''), 6
6.2(C-5),63.4(C-3), 68.3(C-5'), 68.6(C-3'''), 71.3
(C-4'''), 73.2(C-6),74.1(C-5'''), 92.7(C-1'), 94.9
(C-1'''), 168.8(C-1'')。 ＩＲ（ＫＢr, cm-1) 3430, 2950, 1640, 1500, 1120, 1
040, 980。
【０１１３】実施例５ ３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソピラ
ノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0〔式（Ib-
3）の化合物〕の合成 (イ）３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキス
-２-エノピラノシル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジル
オキシカルボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３-Ｏ-デ
メチルイスタマイシンＢ0（化合物１４）の合成
【０１１４】実施例３の（ハ）で得られた３-Ｏ-{４,６
-ジ-Ｏ-(ｔ-ブチルジフェニルシリル)-２,３-ジデオキ
シ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキス-２-エノピラノシル}-１,
２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-４-Ｎ-
エトキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0
(化合物１０）の251mg（0.180ミリモル)を乾燥テトラヒ
ドロフラン2.5mlに溶解し、氷冷下、テトラブチルアン
モニウムフロリド（1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液)1.35
ml(1.35ミリモル、7.5当量)を加え、室温にて23時間攪
拌した。化合物１０からｔ-ブチルジフェニルシリル基
が脱離された。その反応液から溶媒を減圧下に溶媒を留
去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル100ｇ、展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝20：
1)で精製し、表題の化合物１４を無定形固体として155m
g得た。収率93％。［α]D 22 ＋59°(c 0.86，クロロホ
ルム）。FAB-MS m/z 921（MH+）。
【０１１５】（ロ）３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エ
リスロ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイ
シンＢ0〔式（Ib-3）の化合物〕の合成
【０１１６】３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ
-ヘキス-２-エノピラノシル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベ
ンジルオキシカルボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３
-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物１４）の10.5m
gをメタノール0.21mlに溶解し、10％パラジウム／炭素
５mgを加え、水素ガス雰囲気下、常圧にて3.5時間攪拌
した。化合物１４からベンジルオキシカルボニル基が脱
離された。それと共に、糖基の２重結合も還元された。
反応終了後、不溶物をろ過し、減圧下、溶媒を留去し
た。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.21mlに溶解
し、95℃にて５時間攪拌した。４-Ｎ-エトキシカルボニ
ル基が脱離された。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液にてp
Ｈ８に調整し、アンバーライトCG-50(NH4 +）５ml(水で
洗浄した後、0.1Ｎ→0.4Ｎアンモニア水溶液にて溶出）
にて精製し、表題の化合物（Ib-3)(遊離塩基として）を
無定形固体として4.5mg得た。収率88％。
【０１１７】なお、機器分析用および生物活性測定用サ
ンプルは、前記の遊離塩基をアンバーライトIRA-400 (S
O4 2-）で精製した硫酸塩を用いた。この硫酸塩は次の物
性を示した。[α]D 22＋106°(c 0.51,水)。M.p.188-193
℃(分解)。FAB-MS m/z 449(MH+)。
【０１１８】1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ4.0, 400MHz)δ1.
60〜2.10(9H, m, H-2ax, H-3', H-4', H-2''' and H-
3'''),2.55(1H, dt, J=12.2, 3.9Hz, H-2eq), 2.80(3H,
s, 4-NCH3),2.89(3H, s, 6'-NCH3), 3.25(1H, dd, J=
7.3, 13.2Hz, H-6'),3.33(1H, dd, J=3.4, 13.2Hz, H-
6'), 3.49(1H, dd, J=2.9, 9.8Hz, H-4),3.60〜3.70(3
H, m, H-2', H-4''' and H-5'''),3.76(1H, dd, J=5.8,
12.2Hz, H-6'''),3.87(1H, dd, J=2.0, 12.2Hz, H-
6'''),4.00(1H, dt, J=12.2, 3.4Hz, H-1),4.10〜4.20
(1H, m, H-5'), 4.26(1H, td, J=10.3, 3.9Hz, H-3),4.
34(1H, t, J=3.4Hz, H-6), 4.76(1H, t, J=3.4Hz, H-
5),5.20(1H, s, H-1'''), 5.51(1H, d, J=3.4Hz, H-
1')。
【０１１９】13Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ6.0, 500MHz)δ2
1.5(C-3'), 26.2(C-3'''),26.4(C-4'), 27.8(C-2), 28.
6(C-2'''), 31.5(4-NCH3), 34.3(6'-NCH3),46.9(C-1),
49.0(C-2'), 52.7(C-6'), 60.1(C-4), 61.6(C-6'''),6
1.9(C-5), 65.6(C-4'), 66.8(C-5'), 69.0(C-3), 71.7
(C-6),75.7(C-5'''), 92.1(C-1'), 93.8(C-1''')。 ＩＲ（ＫＢr, cm-1)3430, 2950, 1630, 1460, 1130, 10
40, 980。
【０１２０】実施例６ ３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソピラ
ノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ〔式（Ia-3）
の化合物〕の合成 (イ）３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキス
-２-エノピラノシル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジル
オキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ
0（化合物１５）の合成
【０１２１】実施例５の（イ）で得られた化合物である
３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキス-２-
エノピラノシル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキ
シカルボニル-４-Ｎ-エトキシカルボニル-３-Ｏ-デメチ
ルイスタマイシンＢ0（化合物１４）の104mgを（0.112
ミリモル）をジオキサン２mlと水１mlの混合溶液に溶解
した。その溶液へ水酸化バリウム８水塩88.3mg（0.280
ミリモル、2.5当量）を加え、95℃にて4.5時間攪拌し
た。化合物１４から４-Ｎ-エトキシカルボニル基が脱離
された。その反応液を放冷後、ドライアイスを加え反応
液を中和し、生成した沈殿をろ過した。減圧下に溶媒を
留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル10ｇ、展開溶媒；クロロホルム−メタノール, 10：
１→クロロホルム−メタノール−17％アンモニア水溶
液，80：10：1）で精製し、表題の化合物１５を無定形
固体として49.2mg得た。収率52％。 [α]D 22 ＋59°(c
0.52，クロロホルム）。FAB-MS m/z 849（MH+）。
【０１２２】(ロ）３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エ
リスロ-ヘキス-２-エノピラノシル)-１,２′,６′,２″
-テトラ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３-Ｏ-デメチル
イスタマイシンＢ（化合物１６）の合成
【０１２３】Ｚ-Ｇly 21.3mg（0.102ミリモル、2.0当
量）を乾燥テトラヒドロフラン0.4mlに溶解し、氷冷
下、ＨＯＳu 12.9mg（0.112ミリモル、Ｚ-Ｇlyに対し1.
1当量)およびＤＣＣ 23.1mg（0.112ミリモル、Ｚ-Ｇly
に対し1.1当量）を加え、氷冷下、1.5時間攪拌した。不
溶物をろ過して、Ｚ-Ｇly-ＯＳu溶液を得た。
【０１２４】次に、３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エ
リスロ-ヘキス-２-エノピラノシル)-１,２′,６′-トリ
-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタ
マイシンＢ0（化合物１５）の43.2mg（77.3μmol）を乾
燥テトラヒドロフラン0.4mlに溶解し、その溶液に対し
て、先に調製したＺ-Ｇly-ＯＳu溶液およびトリエチル
アミン16μl（0.11ミリモル、2.2当量）を加え、50℃に
て３時間攪拌した。縮合反応が行われた。反応液にメタ
ノール0.8mlを加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.10m
l（0.20ミリモル、4.0当量）を加え、室温にて、10分攪
拌した。反応液に飽和食塩水溶液５mlを加え、クロロホ
ルム５mlで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル7.5ｇ、展開溶媒；
クロロホルム−メタノール，30：1）で精製し、表題の
化合物１６を無定形固体として42.2mg得た。収率80％。
[α]D 24 ＋59.1°(c 1，クロロホルム）。FAB-MS m/z 1
040（MH+）。
【０１２５】（ハ）３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エ
リスロ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイ
シンＢ〔式（Ia-3）の化合物〕の合成
【０１２６】３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ
-ヘキス-２-エノピラノシル)-１,２′,６′,２″-テト
ラ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイス
タマイシンＢ（化合物１６）の43.1mgをメタノール0.86
mlに溶解し、10％パラジウム／炭素43mgを加え、水素ガ
ス雰囲気下、常圧にて4.5時間攪拌した。化合物１６か
らベンジルオキシカルボニル基が脱離された。反応終了
後、不溶物をろ過し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を
水４mlに溶解し、２Ｎ塩酸水溶液にてpＨ８に調整し、
アンバーライトCG-50（NH4 +）８ml（水で洗浄した後、
0.2Ｎ→0.4Ｎアンモニア水溶液にて溶出)にて精製し、
次いでアンバーライトIRA-400(SO4 2-）にて精製した。
表題の化合物（Ia-3）が硫酸塩として13.3mg得られた。
収率46％。[α]D 22＋107°(c 0.48,水)。M.p.171-177℃
(分解)。FAB-MS m/z 506(MH+)。
【０１２７】1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ6.0, 400MHz)δ1.
58(2H, m, H-4'ax and H-3'''ax),1.70〜2.10(7H, m, H
-3'eq, H-3'ax, H-4'eq, H-2ax, H-2'''eq, H-2'''axan
d H-3'''eq), 2.51(1H, dt, J=12.2, 4.8Hz, H-2eq),
2.74(3H, s, 6'-NCH3), 3.11(1H, dd, J=13.2, 8.8Hz,
H-6'),3.15(3H, s, 4-NCH3), 3.24(1H, dd, J=13.2, 3.
5Hz, H-6'),3.45〜3.55(2H,m, H-2' and H-5'''), 3.61
(1H, td, J=9.8, 3.9Hz, H-4'''),3.70〜3.80(2H, m, H
-1 and H-6'''),3.81(1H, dd, J=12.2, 2.5Hz, H-
6'''),4.00〜4.15(3H, m, H-6 and H-2''), 4.29(1H,
m, H-5'),4.35〜4.45(2H, m, H-3 and H-5), 4.57(1H,
dd, J=10.7,1.6Hz, H-4), 5.16(1H, s, H-1'''), 5.36
(1H,d,J=3.4Hz,H-1')。
【０１２８】13Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ6.0,500MHz)δ2
1.9(C-3'), 26.6(C-4'),26.9(C-3'''), 29.4(C-2'''),
31.3(C-2), 32.2(4-NCH3), 34.2(6'-NCH3),41.3(C-
2″), 46.9(C-1), 49.0(C-2'), 53.0(C-6'), 55.4(C-
4),61.7(C-6'''), 65.7(C-4'''), 66.1(C-5'), 67.4(C-
3), 68.8(C-5),74.3(C-6), 75.5(C-5'''), 93.4(C-1'),
93.8(C-1'''), 169.2(C-1″)。 ＩＲ（ＫＢr, cm-1) 3430, 2950, 1650, 1500, 1130, 1
040, 980。
【０１２９】参考例２ （イ）４-アセタミド-２，３，６-トリ-Ｏ-アセチル-４
-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシルブロミド（化合物１
７）の合成
【０１３０】次式 で示される４-アセタミド-１，２，３，６-テトラ-Ｏ-
アセチル-４-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノース3.080ｇ
(7.91ミリモル)を無水酢酸4.3mlに溶解した。この溶液
へ氷冷下で30％臭化水素-酢酸溶液17.3mlを加え、室温
にて４時間攪拌した。反応液を氷冷し、冷水50mlを加え
た後、クロロホルム50mlで３回抽出した。合わせた有機
層を水150mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下にて溶媒を留去して表題の化合物１７を
泡状固体として2.362ｇ得た。収率73％。[α]D 26 ＋162
°(c 1，クロロホルム）。FAB-MS m/z 410（MH+）。
【０１３１】（ロ）４-アセタミド-３,６-ジ-Ｏ-アセチ
ル-１,２,４-トリデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキス-１-
エノピラノース（化合物１８）の合成
【０１３２】酢酸ナトリウム３水塩9.406ｇ(69.1ミリモ
ル、12当量）、硫酸銅５水塩0.489ｇ(1.96ミリモル、0.
34当量）を水17.7mlに溶解し、亜鉛末5.273ｇ(80.6ミリ
モル、14当量）を加え、−５℃に冷却した。この冷却さ
れた混合物に対して、４-アセタミド-２,３,６-トリ-Ｏ
-アセチル-４-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシルブロミ
ド（化合物１７）の2.362ｇの(5.76ミリモル）を酢酸1
7.7mlに溶解した溶液を同温度にて加え、０〜５℃にて
４時間攪拌した。その反応液から不溶物をろ過後、反応
液をクロロホルム20mlで４回抽出し、合わせた有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下にて留
去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル90ｇ、展開溶媒；トルエン−酢酸エチル，２：３→酢
酸エチル）で精製し、表題の化合物１８を無定形固体と
して1.480ｇ得た。収率95％。[α]D 23 -31.6°(c １，
クロロホルム）。FAB-MS m/z 272（MH+）。
【０１３３】(ハ）４-アセタミド-３,６-ジ-Ｏ-（ｔ-ブ
チルジフェニルシリル）-１,２,４-トリデオキシ-α-Ｄ
-アラビノ-ヘキス-１-エノピラノース（化合物１９）の
合成
【０１３４】４-アセタミド-３,６-ジ-Ｏ-アセチル-１,
２,４-トリデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキス-１-エノピ
ラノース（化合物１８）の106.5mg（0.393ミリモル）を
メタノール２mlに溶解した。その溶液へ氷冷下、28％ナ
トリウムメトキシドメタノール溶液23μl（0.12ミリモ
ル、0.3当量）を加え、室温にて30分攪拌した。酢酸9.0
μl（0.16ミリモル、0.4当量）を加え、減圧下にて溶媒
を留去した後、残渣を得た。
【０１３５】この残渣をジメチルホルムアミド２mlに溶
解し、イミダゾール107.0mg（1.57ミリモル、４当量）
とｔ-ブチルジフェニルシリルクロリド0.41ml（1.58ミ
リモル、４当量）を加え、室温にて66時間攪拌した。反
応溶液に水10mlを加え、クロロホルム10mlで２回抽出し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
にて留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル30ｇ、展開溶媒；トルエン−酢酸エチル，15：
1→10：1）で精製し、表題の化合物１９を無定形固体と
して221.3mg得た。収率85％。[α]D 24 ＋4.5°(c 1，ク
ロロホルム）。FAB-MS m/z 686（MNa+）。
【０１３６】実施例７ ３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-
ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0
〔式（Ｉｂ-４）の化合物〕の合成 (イ）３-Ｏ-｛４-アセタミド-３,６-ジ-Ｏ-(ｔ-ブチル
ジフェニルシリル)-２,４-ジデオキシ-α-アラビノ-ヘ
キソピラノシル｝-１,４,２′,６′-テトラ-Ｎ-ベンジ
ルオキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0
（化合物２０）の合成
【０１３７】実施例１の（イ）で得られた１,４,２′,
６′-テトラ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３-Ｏ-デメ
チルイスタマイシンＢ0（化合物１）の1.032ｇ（1.21ミ
リモル）と４-アセタミド-３,６-ジ-Ｏ-(ｔ-ブチルジフ
ェニルシリル)-１,２,４-トリデオキシ-α-Ｄ-アラビノ
-ヘキス-１-エノピラノース（化合物１９）の3.209ｇ
(4.83ミリモル、４当量)を乾燥ベンゼン20mlに溶解し
た。その溶液へアルゴン雰囲下、ＰＰＴＳ 76.0mg（0.3
02ミリモル、0.25当量）を加え、50℃にて54時間攪拌し
た。縮合反応が行われた。反応液にクロロホルム100ml
を加え、水100mlで洗浄し、水層をクロロホルム100mlで
抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル100ｇ、展開溶媒；トルエ
ン-酢酸エチル，３：１)で精製し、表題の化合物２０を
固体として975mg得た。収率53％。[α]D 24＋55.0°(c
1，クロロホルム）。FAB-MS m/z 1519（MH+）。
【０１３８】（ロ）３-Ｏ-(４-アセタミド-２,４-ジデ
オキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-１,４,
２′,６′-テトラ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３-Ｏ
-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物２１）の合成
【０１３９】３-Ｏ-{４-アセタミド-３,６-ジ-Ｏ-(ｔ-
ブチルジフェニルシリル)-２,４-ジデオキシ-α-アラビ
ノ-ヘキソピラノシル}-１,４,２′,６′-テトラ-Ｎ-ベ
ンジルオキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシ
ンＢ0（化合物２０）の975mg（0.642ミリモル）を乾燥
テトラヒドロフラン20mlに溶解した。その溶液へ氷冷
下、テトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Ｍテトラヒ
ドロフラン溶液）3.2ml（3.2ミリモル、５当量）を加
え、室温にて５時間攪拌した。ヒドロキシル保護基（Ｔ
ＢＤＰＳ）が脱離された。溶媒を減圧下に留去した後、
残渣をカラムクロマトクラフィー（シリカゲル150ｇ、
展開溶媒；クロロホルム−メタノール，15：1）で精製
し、表題の化合物２１を固体として580mg得た。収率87
％。[α]D 24＋79.7°(c １，クロロホルム）。FAB-MS m
/z 1042（MH+）。
【０１４０】（ハ）３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキ
シ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル）-３-Ｏ-デメチ
ルイスタマイシンＢ0〔式（Ib-4）の化合物〕の合成
【０１４１】３-Ｏ-(４-アセタミド-２,４-ジデオキシ-
α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-１,４,２′,６′-
テトラ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３-Ｏ-デメチル
イスタマイシンＢ0（化合物２１）の566mgをメタノール
11.2mlに溶解し、10％パラジウム／炭素565mgを加え、
水素ガス雰囲気下、常圧にて3.5時間攪拌した。
【０１４２】反応終了後、反応液から不溶物をろ過し、
減圧下、溶媒を留去した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液11.2mlに溶解し、95℃にて２時間攪拌した。Ｎ-
アセチル基が脱離された。反応終了後、２Ｎ ＨＣl水溶
液にてpＨ８に調整し、アンバーライトCG-50（NH4 +）10
0ml（水で洗浄した後、0.2Ｎ→0.4Ｎアンモニア水溶液
にて溶出）にて精製し、表題の化合物（Ib-4）（遊離塩
基として）無定形固体として201mg得た。収率80％。
【０１４３】次の反応に、またFAB-MS測定用サンプルに
は、前記の固体をそのまま使用したが、その他の機器分
析用および生物活性測定用サンプルは、アンバーライト
IRA-400(SO4 2-)を用いて精製した硫酸塩を用いた。この
硫酸塩は次の物性を示した。[α]D 26＋88°(c 0.13,
水)。M.p.172-175℃(分解)。FAB-MS m/z 464（MH+)。
【０１４４】1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ4.0, 400MHz)δ1.
69(1H, m, H-4'ax),1.90〜2.05(3H, m, H-2ax, H-3'ax
and H-2'''ax),2.05〜2.15(2H, m, H-3'eq and H-4'e
q),2.28(1H, dd, J=4.9, 13, 2Hz, H-2'''eq),2.58(1H,
dt, J=12.2, 3.9Hz, H-2eq), 2.81(3H, s, 6'-NCH3),
2.89(3H, s, 4-NCH3), 3.25(3H, t, J=10.2Hz, H-
4'''),3.25(1H, dd, J=7.3, 13.1Hz, H-6'), 3.34(1H,
dd, J=2.9, 13.1Hz, H-6'),3.55(1H, dd, J=3.4, 10.7H
z, H-4), 3.67(1H, m, H-2'),3.86(1H, dd, J=4.9, 12.
2Hz, H-6'''),3.92(1H, dd, J=3.4, 12.2Hz, H-6'''),
3.95〜4.05(2H, m, H-1 and H-5'''), 4.15(1H, m, H-
5'),4.25(1H, td, J=10.7, 4.9Hz, H-3),4.28(1H, td,
J=10.2, 4.9Hz, H-3'''), 4.36(1H, t, J=3.4Hz, H-6),
4.74(1H, m, H-5), 5.46(1H, d, J=3.4Hz, H-1'''),5.5
3(1H, d, J=3.4Hz, H-1')。
【０１４５】13Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ4.0, 400MHz)δ2
1.6(C-3'), 26.3(C-4'), 27.4(C-2),31.5(4-NCH3), 34.
4(6'-NCH3), 37.7(C-2'''), 47.0(C-1), 49.1(C-2'),5
2.8(C-6'), 54.6(C-4'''), 60.0(C-4), 61.5(C-6'''),
61.9(C-5),64.9(C-3'''), 67.0(C-5'), 69.1(C-3), 70.
5(C-5'''), 71.8(C-6),92.3(C-1'), 94.2(C-1''')。 ＩＲ（ＫＢr, cm-1) 3450, 3000, 1620, 1120, 1050, 1
030。
【０１４６】実施例８ ３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-
ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ
〔式（Ia-4）の化合物〕の合成 （イ）３-Ｏ-(４-ベンジルオキシカルボニルアミノ-２,
４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-
１，４，２′，６′-テトラ-Ｎ-ベンジルオキシカルボ
ニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物２２）
の合成
【０１４７】実施例７で得られた３-Ｏ-(４-アミノ-２,
４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-
Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0〔式（Ib-4）の化合物〕
の201mg（0.434ミリモル）をメタノール４mlに溶解し
た。その溶液へ氷冷下にて、Ｚ-ＯＳu 595mg（2.39ミリ
モル、5.5当量）とトリエチルアミン0.33ml（2.4ミリモ
ル、5.5当量）を加え、室温にて30分攪拌した。ベンジ
ルカルボニル基の導入反応が行われた。反応終了後、溶
媒を留去し、残渣に水10mlを加え、クロロホルム10mlで
２回抽した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル40ｇ、展開溶媒；クロロホ
ルム-メタノール，40：1）で精製し、表題の化合物２２
を無定形固体として415mg得た。収率84％。[α]D 23＋7
1.0°(c 1，クロロホルム）。FAB-MS m/z 1134（M
H+）。
【０１４８】（ロ）３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキ
シ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-１,２′,６′-
トリ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-４-Ｎ,５-Ｏ-カル
ボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物２
３）の合成
【０１４９】３-Ｏ-(４-ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシ
ル)-１,４,２′,６′-テトラ-Ｎ-ベンジルオキシカルボ
ニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物２２)
の415mg(0.366ミリモル)をジオキサン8.2mlと水4.0mlの
混合溶液に溶解した。その溶液へ水酸化バリウム８水塩
173mg(0.548ミリモル、1.5当量)を加え、95℃にて１時
間攪拌した。化合物２２の５位水酸基と４位イミノ基と
の間でベンジルオキシカルボニル基の遊離と共にカルバ
メート化が起って環化することで４位イミノ基が保護さ
れた。放冷後、ドライアイスを加え反応液を中和し、生
成した沈殿をろ過した。減圧下に溶媒を留去した後、残
渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40ｇ、展開
溶媒；クロロホルム−メタノール，10：１→クロロホル
ム−メタノール−17％アンモニア水溶液，80：10：1)で
精製し、表題の化合物２３を無定形固体として271mg得
た。収率83％。[α]D 21＋53.0°(c 1，クロロホルム)。
FAB-MS m/z 892（MH+)。
【０１５０】（ハ）３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキ
シ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-１,２′,６′-
トリ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイ
スタマイシンＢ0（化合物２４）の合成
【０１５１】３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキシ-α-
Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ
-ベンジルオキシカルボニル-４-Ｎ,５-Ｏ-カルボニル-
３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0(化合物２３)の235mg
（0.264ミリモル)をジオキサン4.7mlと水3.6mlの混合溶
液に溶解した。その溶液へ水酸化バリウム８水塩167mg
(0.528ミリモル、2.0当量)を加え、95℃にて4.5時間攪
拌した。化合物２３から４-Ｎ,５-Ｏ-カルボニル基が脱
離した。放冷後、ドライアイスを加え反応液を中和し、
生成した沈殿をろ過した。減圧下に溶媒を留去した後、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル23ｇ、展
開溶媒；クロロホルム−メタノール−17％アンモニア水
溶液，80：10：1→40：10：1）で精製し、表題の化合物
２４を無定形固体として150mg得た。収率66％。[α]D 26
＋94°(c 0.9，クロロホルム)。FAB-MS m/z 866（M
H+）。
【０１５２】（ニ）３-Ｏ-(２,４-ジデオキシ-４-トリ
フロロアセタミド-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-
１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-３-
Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化合物２５）の合成
【０１５３】３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキシ-α-
Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ
-ベンジルオキシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイ
シンＢ0（化合物２４)の141mg(0.163ミリモル)をＮ,Ｎ-
ジメチルホルムアミド28mlに溶解した。その溶液へトリ
フロロ酢酸エチル23.3μl(0.196ミリモル、1.2当量）を
加え、室温にて１時間攪拌した。化合物２４の遊離アミ
ノ基がトリフロロアセチル化された。減圧下に反応液か
ら溶媒を留去し、表題の化合物２５をオイル状液体とし
て178mg得た。この化合物は精製を行わずに次の反応に
用いた。
【０１５４】（ホ）３-Ｏ-(２,４-ジデオキシ-４-トリ
フロロアセタミド-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-
１,２′,６′,２″-テトラ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニ
ル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ（化合物２６）の
合成
【０１５５】Ｚ-Ｇly 72.4mg(0.346ミリモル、2.0当
量）を乾燥テトラヒドロフラン1.4mlに溶解し、氷冷
下、ＨＯＳu 43.8mg(0.381ミリモル、Ｚ-Ｇlyに対し1.1
当量）およびＤＣＣ78.5mg(0.380ミリモル、Ｚ-Ｇlyに
対し1.1当量)を加え、氷冷下、1.5時間攪拌した。その
反応液から不溶物をろ過して、Ｚ-Ｇly-ＯＳu溶液を得
た。
【０１５６】次に、前記（ニ）で得られた３-Ｏ-(２,４
-ジデオキシ-４-トリフロロアセタミド-α-Ｄ-アラビノ
-ヘキソピラノシル)-１,２′,６′-トリ-Ｎ-ベンジルオ
キシカルボニル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0（化
合物２５)の167mg(0.173ミリモル）を乾燥テトラヒドロ
フラン1.9mlに溶解した。この溶液に対して、先に調製
したＺ-Ｇly-ＯＳｕ溶液およびトリエチルアミン53μl
(0.14ミリモル、2.2当量）を加え、50℃にて３時間攪拌
した。縮合反応が行われた。その反応液から溶媒を減圧
下に留去した後、残渣をメタノール3.3mlに溶解し、２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.35ml (0.70ミリモル、4.0
当量）を加え、室温にて、10分攪拌した。
【０１５７】反応液に飽和食塩水溶液20mlを加え、クロ
ロホルム20mlで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル15ｇ、展開溶
媒；クロロホルム-メタノール，30：1）で精製し、表題
の化合物２６を無定形固体として104mg得た。収率52
％。[α]D 22 ＋71°(c 0.82，クロロホルム）。FAB-MS
m/z 1153（MH+）。
【０１５８】（ヘ）３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキ
シ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチル
イスタマイシンＢ〔式（Ia-4）の化合物〕の合成
【０１５９】３-Ｏ-(２,４-ジデオキシ-４-トリフロロ
アセタミド-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル)-１,
２′,６′,２″-テトラ-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-
３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ(化合物２６)の83.4mg
をジオキサン17mlに溶解した。その溶液へ８Ｎアンモニ
ア水溶液1.7mlを加え、室温にて24時間攪拌して化合物
２６からＴＦＡ基を脱離させた。その反応液から減圧下
に溶媒を留去し後、残渣をメタノール1.7mlに溶解し、1
0％パラジウム／炭素80mgを加え、水素ガス雰囲気下、
常圧にて４時間攪拌した。これによりベンジルオキシカ
ルボニル基の脱離反応を行った。反応終了後、反応液か
ら不溶物をろ過し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を水
５mlに溶解し、２Ｎ ＨＣl水溶液にてpＨ８に調整し、
アンバーライトCG-50（NH4 +）15ml（水で洗浄した後、
0.2Ｎ→0.4Ｎアンモニア水溶液にて溶出）にて精製し、
次にアンバーライトIRA-400（SO4 2-）にて精製し、表題
の化合物（Ia-4）を硫酸塩として46.1mg得た。収率83
％。この硫酸塩は次の物性を示した。[α]D 24＋69°(c
0.29,水)。M.p.168-172℃(分解)。FAB-MS m/z 521（M
H+)。
【０１６０】1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ6.0, 400MHz)δ1.
62(1H, m, H-4'ax),1.86(1H, m, H-2''ax), 1.95〜2.20
(5H, m, H-2ax, H-3'eq, H-3'ax H-4'eqand H-2'''eq),
2.56(1H, dt, J=11.7, 4.9Hz, H-2eq),2.76(3H, s, 6'
-NCH3), 3.14(3H, s, 4-NCH3),3.10〜3.20(2H, m, H-
4''' and H-6'),3.27(1H, dd, J=3.0, 12.7Hz, H-6'),
3.62(1H, dt, J=11.7, 3.4Hz, H-2'),3.80〜3.95(4H,
m, H-1, H-5''' and H-6'''),4.02(1H, td, J=11.3, 3.
9Hz, H-3'''),4.05〜4.25(4H, m, H-6, H-5' and H-
2''),4.40〜4.50(2H, m, H-3 and H-5), 4.58(1H, dd,
J=2.4, 10.7Hz, H-4),5.38(1H, d, J=3.0Hz, H-1'''),
5.45(1H, d, J=3.4Hz, H-1')。
【０１６１】13Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ, pＤ6.0, 500MHz)δ2
1.3(C-3'), 26.7(C-4'), 30.0(C-2),32.6(4-NCH3), 34.
3(6'-NCH3), 38.5(C-2'''), 41.3(C-2''), 46.9(C-1),4
9.5(C-2'), 52.9(C-6'), 54.7(C-4'''), 55.3(C-4), 6
1.5(C-6'''),65.1(C-3'''), 66.4(C-5'), 68.2(C-3), 6
8.5(C-5), 70.6(C-5'''),73.4(C-6), 92.9(C-1'), 95.4
(C-1'''), 169.0(C-1'')。 ＩＲ（ＫＢr, cm-1) 3430, 2950, 1640, 1490, 1120, 1
030。
フロントページの続き (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニ ューフジマンション701

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ia） 〔式中、Ｒ1は次式（II） （式中、Ｘはアミノ基、水酸基又は水素原子であり、Ｙ
    は水酸基又はアミノ基である）を有する３-アミノ-２,
    ３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、
    ２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、４-
    アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラ
    ノシル基又は２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソ
    ピラノシル基を表わし、またＲ2は次式（III） （式中、Ｒ3は水素原子であるかあるいは炭素数が１〜
    １０個、好ましくは１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のア
    ルキル基、あるいは１個又はそれ以上の水酸基及び／又
    はアミノ基で置換された炭素数が１〜１０個、好ましく
    は１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、
    ｎは０、１、２、３又は４の整数である）を有するアミ
    ノ酸残基を表わす〕で示されるイスタマイシン誘導体又
    はそれらの薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載される一般式（Ia）のイ
    スタマイシン誘導体は、（ｉ）一般式（Ia）でＲ1が３-
    アミノ-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラ
    ノシル基を示し且つＲ2がグリシル基を示す化合物であ
    り、すなわち次式（Ia-1） で示される３-Ｏ-(３-アミノ-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-
    アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマ
    イシンＢであるか、又は（ii）一般式（Ia）でＲ1が２-
    デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基を示し且
    つＲ2がグリシル基を示す化合物であり、すなわち次式
    （Ia-2） で示される３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソ
    ピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢである
    か、又は（iii）一般式（Ia）でＲ1が２,３-ジデオキシ
    -α-Ｄ-エリスロ-ヘキソピラノシル基を示し且つＲ2が
    グリシル基を示す化合物であり、すなわち次式（Ia-3） で示される３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-
    ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢで
    あるか、又は（iv）一般式（Ia）でＲ1が４-アミノ-２,
    ４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基を
    示し且つＲ2がグリシル基を示す化合物であり、すなわ
    ち次式（Ia-4） で示される３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-
    アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマ
    イシンＢである、請求項１に記載のイスタマイシン誘導
    体又はそれの薬理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 一般式（Ib） 〔式中、Ｒ1は次式（II） （式中、Ｘはアミノ基、水酸基又は水素原子であり、Ｙ
    は水酸基又はアミノ基である）を有する３-アミノ-２,
    ３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、
    ２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、４-
    アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラ
    ノシル基又は２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソ
    ピラノシル基を表わす〕で示される３-Ｏ-デメチルイス
    タマイシンＢ0の３-Ｏ-グリコシル誘導体。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載される一般式（Ib）のイ
    スタマイシンＢ0の３-Ｏ-グリコシル誘導体は、（ｉ）
    一般式（Ib）でＲ1が３-アミノ-２,３-ジデオキシ-α-
    Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基を示す化合物であり、
    すなわち次式（Ib-1） で示される３-Ｏ-(３-アミノ-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-
    アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマ
    イシンＢ0であるか、又は（ii）一般式（Ib）でＲ1が２
    -デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基を示す
    化合物であり、すなわち次式（Ib-2） で示される３-Ｏ-(２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソ
    ピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0である
    か、又は（iii）一般式（Ib）でＲ1が２,３-ジデオキシ
    -α-Ｄ-エリスロ-ヘキソピラノシル基を示す化合物であ
    り、すなわち次式（Ib-3） で示される３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-
    ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0
    であるか、又は（iv）一般式（Ib）でＲ1が４-アミノ-
    ２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基
    を示す化合物であり、すなわち次式（Ib-4） で示される３-Ｏ-(４-アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-
    アラビノ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマ
    イシンＢ0である、請求項３に記載のイスタマイシンＢ0
    の３-Ｏ-グリコシル誘導体。
  5. 【請求項５】 次式（IV） で表わされる３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0を化学
    変換することから成る、請求項１に示される一般式（I
    a）で示される抗菌性抗生物質イスタマイシン誘導体の
    製造法。
  6. 【請求項６】 次式（Ｖ） （式中、Ａ1はアミノ保護基であり、Ａ2はＡ1と同じ又
    は異なるアミノ保護基である）で示される３-Ｏ-デメチ
    ルイスタマイシンＢ0のテトラ-Ｎ-保護体の３位の水酸
    基に次式（VI） （式中、Ｔ1はヒドロキシル保護基であり、Ｘ1はアミノ
    保護基で保護されたアミノ基、ヒドロキシル保護基で保
    護された水酸基、又は水素原子であり、Ｙ1はヒドロキ
    シル保護基で保護された水酸基、又はアミノ保護基で保
    護されたアミノ基である）で示されるＤ-アラビノ-ある
    いはエリスロ-ヘキス-１-エノピラノース誘導体、ある
    いは次式（VI′） （式中、Ｔ1、Ｘ1及びＹ1は前記と同じ意味をもち、Ｗ
    は臭素、塩素又はヨウ素であるハロゲン原子、あるいは
    スルホニルオキシ基又は水酸基である）で示されるＤ-
    アラビノあるいはエリスロ-ヘキソピラノース誘導体を
    縮合させて次式（VII） （式中、Ａ1、Ａ2、Ｔ1、Ｘ1及びＹ1は前記と同じ意味
    をもつ)で示される３-Ｏ-(置換-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソ
    ピラノシル又は置換-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソピラノシ
    ル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0誘導体を生成
    し、次いで式（VII）の化合物から、ヒドロキシル保護
    基を脱離し、またアミノ保護基を脱離し、これによって
    次式（Ib′） （式中、Ｘはアミノ基、水酸基又は水素原子であり、Ｙ
    は水酸基又はアミノ基である）で示される３-Ｏ-デメチ
    ルイスタマイシンＢ0の３-Ｏ-グリコシル誘導体を生成
    し、さらに式（Ib′）の化合物に存在する４位メチルア
    ミノ基以外のすべてのアミノ基を再びアミノ保護基導入
    剤との反応により保護して次式（VIII） 〔式中、Ａ3は式（Ｖ）で示されるアミノ保護基Ａ1及び
    Ａ2と同じ又は異なるアミノ保護基であり、Ｘ2はアミノ
    保護基Ａ3で保護されたアミノ基、又は水酸基又は水素
    原子であり、Ｙ2は水酸基、又はアミノ保護基Ａ3で保護
    されたアミノ基である〕で示されるＮ-保護-３-Ｏ-デメ
    チルイスタマイシンＢ0の３-Ｏ-グリコシル誘導体を生
    成し、次に式（VIII）の化合物の４位メチルアミノ基を
    次式（IX） (式中、Ｒ3は水素原子であるかあるいは炭素数が１〜１
    ０個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であるか又は１
    個又はそれ以上の水酸基及び／又はアミノ基で置換され
    た炭素数が１〜１０個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル
    基であり、Ａ4は水素原子であるか又はアミノ保護基Ａ3
    と同じ又は異なるアミノ保護基であり、ｎは０、１、
    ２、３又は４の整数である）で示されれるアミノ酸又は
    これの反応性誘導体でアシル化して次式（Ｘ） 〔式中、Ａ3、Ｘ2及びＹ2は前記と同じ意味をもち、Ｒ4
    は式-ＯＣ-ＣＨ(Ｒ3)-(ＣＨ2)n-ＮＨ-Ａ4（但しＲ3、Ａ
    4及びｎは前記と同じ意味をもつ）で示されるＮ-保護又
    は非保護-アミノ酸残基である〕で示されるＮ-保護-３-
    Ｏ-グリコシル-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の４-
    Ｎ-アシル化誘導体を生成し、さらに式（Ｘ）の誘導体
    からすべてのアミノ保護基を脱離して次の一般式（Ia） 〔式中、Ｒ1は次式（II） （式中、Ｘはアミノ基、水酸基又は水素原子であり、Ｙ
    は水酸基又はアミノ基である）を有する３-アミノ-２,
    ３-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、
    ２-デオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラノシル基、４-
    アミノ-２,４-ジデオキシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキソピラ
    ノシル基又は２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキソ
    ピラノシル基を表わし、またＲ2は次式（III） (式中、Ｒ3は水素原子であるかあるいは炭素数が１〜１
    ０個、好ましくは１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のアル
    キル基、あるいは１個又はそれ以上の水酸基及び／又は
    アミノ基で置換された炭素数が１〜１０個、好ましくは
    １〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、ｎ
    は０、１、２、３又は４の整数である）を有するアミノ
    酸残基を表わす〕で示されるイスタマイシン誘導体を生
    成することから成ることを特徴とする、一般式（Ia）の
    イスタマイシン誘導体の製造法。
  7. 【請求項７】 次式（V-2） （式中、Ａ5は加水素分解により脱離できるアミノ保護
    基であり、Ａ6は加水分解により脱離できて且つアミノ
    保護基Ａ5と異なるアミノ保護基である）で示される３-
    Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0のテトラ-Ｎ-保護体の３
    位の水酸基に次式（VI-2） (式中、Ｔ2は置換シリル基の型のヒドロキシル保護基で
    ある)で示される３,４,６-トリ-Ｏ-保護-１,２-ジデオ
    キシ-α-Ｄ-アラビノ-ヘキス-１-エノピラノースを縮合
    させて次式（VII-2） (式中、Ａ5、Ａ6及びＴ2は前記と同じ意味をもつ）で示
    されるテトラ-Ｎ-保護-３-Ｏ-(４,６-ジ-Ｏ-保護-２,３
    -ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘキス-２-エノピラシノ
    ル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0を生成し、次い
    で式（VII-2）の化合物からヒドロキシル保護基（Ｔ2）
    を脱離して次式（VII-3） （式中、Ａ5及びＡ6は前記と同じ意味をもつ）で示され
    る３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0誘導体を生成し、
    式（VII-3）の誘導体から、４位メチルアミノ基上のア
    ミノ保護基（Ａ6）を選択的に脱離して次式（VIII-2） （式中、Ａ5は前記と同じ意味をもつ）で示されるトリ-
    Ｎ-保護-３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘ
    キス-２-エノピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシ
    ンＢ0誘導体を生成し、次に式（VIII-2）の化合物の４
    位メチルアミノ基を次式（IX′） （式中、Ｒ3は水素原子であるかあるいは炭素数が１〜
    １０個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であるか又は
    １個又はそれ以上のアミノ基及び／又はヒドロキシル基
    で置換された炭素数が１〜１０個の直鎖状又は分岐鎖状
    のアルキル基であり、Ａ7は式（V-2）に示されるＡ5と
    同じアミノ保護基又は水素原子であり、ｎは０、１、
    ２、３又は４の整数である）で示されるＮ-保護又は非
    保護-アミノ酸又はこれの反応性誘導体でアシル化して
    次式（X-2） 〔式中、Ａ5は前記と同じ意味をもち、Ｒ5は式-ＯＣ-Ｃ
    Ｈ(Ｒ3)-(ＣＨ2)n-ＮＨ-Ａ7（但しＲ3、Ａ7及びｎは前
    記と同じ意味をもつ）で示されるＮ-保護又は非保護-ア
    ミノ酸残基を示す〕で示されるＮ-保護-３-Ｏ-置換-３-
    Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0の４-Ｎ-アシル化誘導体
    を生成し、さらに（X-2）の誘導体を接触的な水素還元
    反応にかけてすべてのアミノ保護基Ａ5を脱離すると共
    に３位の糖基中の２重結合を還元して次の一般式（I-a-
    i） （式中、Ｒ2は式-ＯＣ-ＣＨ(Ｒ3)-(ＣＨ2)n-ＮＨ2のア
    ミノ酸残基であり、但しＲ3とｎは前記と同じ意味をも
    つ）で示される３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリス
    ロ-ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシン
    Ｂ0誘導体を生成することから成る、上記の一般式（I-a
    -i）のイスタマイシン誘導体の製造法。
  8. 【請求項８】 次式（VII-2） （式中、Ａ5は加水素分解で脱離できるアミノ保護基で
    あり、Ａ6は加水分解で脱離できて且つＡ5と異なるアミ
    ノ保護基であり、Ｔ2は置換シリル基の型のヒドロキシ
    ル保護基である）で示されるテトラ-Ｎ-保護-３-Ｏ-
    (４,６-ジ-Ｏ-保護-２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-
    ヘキス-２-エノピラノシル)-Ｏ-デメチルイスタマイシ
    ンＢ0から、ヒドロキシル保護基（Ｔ2）を脱離して次式
    （VII-3） （式中、Ａ5及びＡ6は前記と同じ意味をもつ）で示され
    るテトラ-Ｎ-保護-３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エ
    リスロ-ヘキス-２-エノピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイ
    スタマイシンＢ0を生成し、次に式（VII-3）の化合物か
    ら４位メチルアミノ基上のアミノ保護基（Ａ6）を加水
    分解により脱離して（VIII-2） （式中、Ａ5は前記と同じ意味をもつ）で示されるトリ-
    Ｎ-保護-３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-ヘ
    キス-２-エノピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシ
    ンＢ0を生成し、さらに式（VIII-2）の化合物を水素で
    接触的還元してアミノ保護基Ａ5を脱離すると共に３位
    の糖基中の２重結合を還元することから成る、次式（Ib
    -3） で示される３-Ｏ-(２,３-ジデオキシ-α-Ｄ-エリスロ-
    ヘキソピラノシル)-３-Ｏ-デメチルイスタマイシンＢ0
    の製造法。
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