JPH09291081A - 新規な２，３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩 - Google Patents
新規な２，３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩Info
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- JPH09291081A JPH09291081A JP8129109A JP12910996A JPH09291081A JP H09291081 A JPH09291081 A JP H09291081A JP 8129109 A JP8129109 A JP 8129109A JP 12910996 A JP12910996 A JP 12910996A JP H09291081 A JPH09291081 A JP H09291081A
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- diketopiperazine derivative
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、次の一般式
【化１】
「式中、Ｒ1は、保護されていてもよいアミジノ基を；
Ｒ2は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ａは、
置換されていてもよい低級アルキレン基を；Ｂは、−Ｎ
Ｈ−などを；Ｙは、置換されていてもよい低級アルキレ
ン基を；破線は、単結合または二重結合を、それぞれ示
す。」で表される２,３−ジケトピペラジン誘導体また
はその塩に関する。 【効果】本発明化合物は、血小板凝集抑制作用を有して
おり、血小板の凝集が関与する疾患の予防および治療剤
として有用である。
Ｒ2は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ａは、
置換されていてもよい低級アルキレン基を；Ｂは、−Ｎ
Ｈ−などを；Ｙは、置換されていてもよい低級アルキレ
ン基を；破線は、単結合または二重結合を、それぞれ示
す。」で表される２,３−ジケトピペラジン誘導体また
はその塩に関する。 【効果】本発明化合物は、血小板凝集抑制作用を有して
おり、血小板の凝集が関与する疾患の予防および治療剤
として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】 本発明は、次の一般式
【化４】 「式中、Ｒ1は、保護されていてもよいアミジノ基を；
Ｒ2は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ａは、
置換されていてもよい低級アルキレン基を；Ｂは、−Ｎ
Ｈ−または式
Ｒ2は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ａは、
置換されていてもよい低級アルキレン基を；Ｂは、−Ｎ
Ｈ−または式
【化５】 （式中、Ｚは、窒素原子または炭素原子を；ｎは、１〜
３の整数を示す。）で表される基を；Ｙは、置換されて
いてもよい低級アルキレン基を；破線は、単結合または
二重結合を、それぞれ示す。」で表される新規な２,３
−ジケトピペラジン誘導体またはその塩に関する。
３の整数を示す。）で表される基を；Ｙは、置換されて
いてもよい低級アルキレン基を；破線は、単結合または
二重結合を、それぞれ示す。」で表される新規な２,３
−ジケトピペラジン誘導体またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】 血栓形成および血液凝固に血小板の凝
集は、重要な役割をしている。血管が障害を受けると血
管内皮下のコラーゲンなどで血小板が活性化され、血小
板へのフィブリノーゲンの結合すなわち血小板凝集が生
じ、血栓が形成される。血小板の凝集過程の最終段階
に、血小板表面上のグリコプロテイン IIb/IIIa受容体を
活性化し、ついでその受容体がフィブリノーゲンと結合
する過程がある。従って、グリコプロテイン IIb/IIIa
受容体とフィブリノーゲンのような接着蛋白質との結合
を防止する阻害剤は、血栓形成および血液凝固を防止す
る上で有用であると考えられている。
集は、重要な役割をしている。血管が障害を受けると血
管内皮下のコラーゲンなどで血小板が活性化され、血小
板へのフィブリノーゲンの結合すなわち血小板凝集が生
じ、血栓が形成される。血小板の凝集過程の最終段階
に、血小板表面上のグリコプロテイン IIb/IIIa受容体を
活性化し、ついでその受容体がフィブリノーゲンと結合
する過程がある。従って、グリコプロテイン IIb/IIIa
受容体とフィブリノーゲンのような接着蛋白質との結合
を防止する阻害剤は、血栓形成および血液凝固を防止す
る上で有用であると考えられている。
【０００３】グリコプロテイン IIb/IIIa 受容体にフィ
ブリノーゲンが結合する時に、フィブリノーゲン上のア
ミノ酸配列 Arg-Gly-Asp-Ser（以下、RGDSと称する。）
部分がその活性部位であるとされている。そのために、
グリコプロテイン IIb/IIIa 受容体の拮抗物質として、
RGDS類縁体が開発されている。また、このものは、癌細
胞の転移の抑制のための薬剤としても期待されている。
ブリノーゲンが結合する時に、フィブリノーゲン上のア
ミノ酸配列 Arg-Gly-Asp-Ser（以下、RGDSと称する。）
部分がその活性部位であるとされている。そのために、
グリコプロテイン IIb/IIIa 受容体の拮抗物質として、
RGDS類縁体が開発されている。また、このものは、癌細
胞の転移の抑制のための薬剤としても期待されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】 上記、拮抗物質とし
てArg-Gly-Aspのアミノ酸配列を含むペプチド誘導体が
知られている。しかし、これらは、経口吸収性などの点
で医薬品として用いるには不十分である。
てArg-Gly-Aspのアミノ酸配列を含むペプチド誘導体が
知られている。しかし、これらは、経口吸収性などの点
で医薬品として用いるには不十分である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】 このような状況下にお
いて、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式
［１］で表される新規な２,３−ジケトピペラジン誘導
体またはその塩が、グリコプロテイン IIb/IIIa 受容体
拮抗作用に基づく血小板凝集抑制作用を有し、抗血栓剤
などの血小板凝集が関与する疾患の予防および治療剤と
して有用な化合物であることを見いだし本発明を完成し
た。次に、本発明を詳細に説明する。
いて、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式
［１］で表される新規な２,３−ジケトピペラジン誘導
体またはその塩が、グリコプロテイン IIb/IIIa 受容体
拮抗作用に基づく血小板凝集抑制作用を有し、抗血栓剤
などの血小板凝集が関与する疾患の予防および治療剤と
して有用な化合物であることを見いだし本発明を完成し
た。次に、本発明を詳細に説明する。
【０００６】
【発明の実施の形態】 本明細書において、特に断わら
ない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、例
えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシ
ルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1-6アルキル基
を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニル、プロペニ
ル、ブテニルなどのＣ1-6アルケニル基を；低級アルキ
ニル基とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル
などのＣ1-6アルキニル基を；低級アルキレン基とは、
例えば、メチレン 、エチレン、プロピレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−メチルト
リメチレン、１−エチルトリエチレン、１−イソプロピ
ルトリエチレン、１,１− ジメチルトリメチレンおよび
１,２−ジメチルトリメチレンなどの直鎖状もしくは分
岐鎖状のＣ1-6アルキレン基を；低級アルキレンジオキ
シ基とは、例えば、メチレンジオキシおよびエチレンジ
オキシなどのＣ1-6アルキレンジオキシ基を；シクロア
ルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-8
シクロアルキル基を；アリール基とは、例えば、フェニ
ル、トリルおよびナフチル基などの基を；低級アルコキ
シ基とは、低級アルキル−Ｏ−基（低級アルキルは、上
記した低級アルキル基を示す。）を；アルアルキル基と
は、例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルおよ
びフェネチルなどの基を；複素環式基とは、例えば、フ
リル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジ
ニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピリジル、
ピペリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、フラザニル、モルホニリル、フラニル、チエニ
ル、ピラニル、チオピラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
オキサニル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、キノリニル、ナフチリジニルおよびク
ロマニルなどの該環を構成する異項原子として酸素、硫
黄および窒素原子から選択された１つ以上の異項原子を
含有する５員、６員または縮合環の複素環式基を意味す
る。
ない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、例
えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシ
ルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1-6アルキル基
を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニル、プロペニ
ル、ブテニルなどのＣ1-6アルケニル基を；低級アルキ
ニル基とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル
などのＣ1-6アルキニル基を；低級アルキレン基とは、
例えば、メチレン 、エチレン、プロピレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−メチルト
リメチレン、１−エチルトリエチレン、１−イソプロピ
ルトリエチレン、１,１− ジメチルトリメチレンおよび
１,２−ジメチルトリメチレンなどの直鎖状もしくは分
岐鎖状のＣ1-6アルキレン基を；低級アルキレンジオキ
シ基とは、例えば、メチレンジオキシおよびエチレンジ
オキシなどのＣ1-6アルキレンジオキシ基を；シクロア
ルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-8
シクロアルキル基を；アリール基とは、例えば、フェニ
ル、トリルおよびナフチル基などの基を；低級アルコキ
シ基とは、低級アルキル−Ｏ−基（低級アルキルは、上
記した低級アルキル基を示す。）を；アルアルキル基と
は、例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルおよ
びフェネチルなどの基を；複素環式基とは、例えば、フ
リル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジ
ニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピリジル、
ピペリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、フラザニル、モルホニリル、フラニル、チエニ
ル、ピラニル、チオピラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
オキサニル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、キノリニル、ナフチリジニルおよびク
ロマニルなどの該環を構成する異項原子として酸素、硫
黄および窒素原子から選択された１つ以上の異項原子を
含有する５員、６員または縮合環の複素環式基を意味す
る。
【０００７】Ｙの低級アルキレン基は、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコ
キシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル
基、複素環式基、カルバモイル基、保護されていてもよ
いアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保
護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる一つ以
上の基で置換されていてもよい。また、上記したＹの置
換基は、さらに、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、
低級アルキレンジオキシ基およびアルアルキル基から選
ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。Ａの低級
アルキレン基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル基、複素
環式基、保護されていてもよいヒドロキシル基から選ば
れる一つ以上の基で置換されていてもよい。また、上記
したＡの置換基は、さらに、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロ
キシル基およびアルアルキル基から選ばれる一つ以上の
基で置換されていてもよい。
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコ
キシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル
基、複素環式基、カルバモイル基、保護されていてもよ
いアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保
護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる一つ以
上の基で置換されていてもよい。また、上記したＹの置
換基は、さらに、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、
低級アルキレンジオキシ基およびアルアルキル基から選
ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。Ａの低級
アルキレン基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル基、複素
環式基、保護されていてもよいヒドロキシル基から選ば
れる一つ以上の基で置換されていてもよい。また、上記
したＡの置換基は、さらに、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロ
キシル基およびアルアルキル基から選ばれる一つ以上の
基で置換されていてもよい。
【０００８】カルボキシル基の保護基としては、通常の
カルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を
含み、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プ
ロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびte
rt−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフ
チルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベ
ンジルおよびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどの
アルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、
p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチル
およびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシ
ル基で置換された低級アルキル基；２−テトラヒドロピ
ラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複
素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲン
原子で置換された低級アルキル基；２−（トリメチルシ
リル）エチルなどの低級アルキルシリル低級アルキル
基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよ
びピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ基で置換
された低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスク
シンイミドメチルなどの含窒素複素環式基で置換された
低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル
基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２
−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アル
コキシ基で置換された低級アルキル基；ベンジルオキシ
メチルなどのアルアルキルオキシ基で置換された低級ア
ルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチ
ルなどの低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル
基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ基で置換さ
れた低級アルキル基;１,１−ジメチル−２−プロペニ
ル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級
アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシ
リル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピル
シリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジ
フェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−
ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基など
が挙げられる。
カルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を
含み、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プ
ロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびte
rt−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフ
チルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベ
ンジルおよびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどの
アルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、
p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチル
およびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシ
ル基で置換された低級アルキル基；２−テトラヒドロピ
ラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複
素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲン
原子で置換された低級アルキル基；２−（トリメチルシ
リル）エチルなどの低級アルキルシリル低級アルキル
基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよ
びピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ基で置換
された低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスク
シンイミドメチルなどの含窒素複素環式基で置換された
低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル
基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２
−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アル
コキシ基で置換された低級アルキル基；ベンジルオキシ
メチルなどのアルアルキルオキシ基で置換された低級ア
ルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチ
ルなどの低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル
基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ基で置換さ
れた低級アルキル基;１,１−ジメチル−２−プロペニ
ル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級
アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシ
リル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピル
シリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジ
フェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−
ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基など
が挙げられる。
【０００９】アミジノ基、アミノ基およびイミノ基の保
護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るす
べての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニ
ル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロ
モベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ
−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニル
アセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−ア
ミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p-
メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベ
ンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボ
ニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチ
ルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−ア
ダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシ
カルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチ
ルおよびトリチルなどのアルアルキル基；２−ニトロフ
ェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどの
アリールチオ基；メタンスルホニルなどのアルキルスル
ホニル基；p-トルエンスルホニルなどのアリールスルホ
ニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低
級アルキルアミノで置換された低級アルキリデン基；ベ
ンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロ
キシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−
１−ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３−
ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環
式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシ
カルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニ
ルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデ
ンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリ
デンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリ
ルなどのジ−アリールホスホリル基；ジベンジルホスホ
リルなどのジ−アルアルキルホスホリル基；５−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル
−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリ
メチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るす
べての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニ
ル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロ
モベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ
−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニル
アセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−ア
ミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p-
メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベ
ンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボ
ニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチ
ルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−ア
ダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシ
カルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチ
ルおよびトリチルなどのアルアルキル基；２−ニトロフ
ェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどの
アリールチオ基；メタンスルホニルなどのアルキルスル
ホニル基；p-トルエンスルホニルなどのアリールスルホ
ニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低
級アルキルアミノで置換された低級アルキリデン基；ベ
ンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロ
キシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−
１−ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３−
ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環
式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシ
カルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニ
ルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデ
ンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリ
デンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリ
ルなどのジ−アリールホスホリル基；ジベンジルホスホ
リルなどのジ−アルアルキルホスホリル基；５−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル
−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリ
メチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】ヒドロキシル基の保護基としては、通常の
ヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリク
ロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキ
シカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニ
ル、２−（トリフェニルホスホニル）エトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−
エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリ
ルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチ
ル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチ
ル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび
２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；ア
リルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベ
ンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチ
ルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロ
フリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオ
ピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキ
シメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、
２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエ
トキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシおよ
び低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基；メ
タンスルホニルなどのアルキルスルホニル基；p-トルエ
ンスルホニルなどのアリールスルホニル基；並びにトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニ
ルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシ
リルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリク
ロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキ
シカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニ
ル、２−（トリフェニルホスホニル）エトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−
エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリ
ルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチ
ル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチ
ル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび
２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；ア
リルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベ
ンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチ
ルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロ
フリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオ
ピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキ
シメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、
２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエ
トキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシおよ
び低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基；メ
タンスルホニルなどのアルキルスルホニル基；p-トルエ
ンスルホニルなどのアリールスルホニル基；並びにトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニ
ルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシ
リルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】一般式［１］の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシ
ル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩
基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素
酸、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ
酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、トリクロ
ロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸と
の塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナ
フタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよび
カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよび
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニ
ウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジ
アミン、グアニジン、ヒドラジン、キニーネおよびシン
コニンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることが
できる。一般式［１］の化合物の塩として、上記した塩
のうち、薬理学的に許容される塩が好ましい。一般式
［１］の化合物またはその塩において、異性体（例え
ば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が
存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、ま
た溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含する
ものである。
知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシ
ル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩
基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素
酸、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ
酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、トリクロ
ロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸と
の塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナ
フタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよび
カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよび
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニ
ウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジ
アミン、グアニジン、ヒドラジン、キニーネおよびシン
コニンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることが
できる。一般式［１］の化合物の塩として、上記した塩
のうち、薬理学的に許容される塩が好ましい。一般式
［１］の化合物またはその塩において、異性体（例え
ば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が
存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、ま
た溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含する
ものである。
【００１２】本発明化合物のうち、Ｂが、−ＮＨ−；Ａ
が、低級アルキレン基；Ｒ1が、アミジノ基；破線が単
結合；Ｙが、置換されていてもよい低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロ
アルキル、アリール、アルアルキル、複素環式、カルバ
モイルもしくはアミノ基または保護されていてもよいア
ミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ばれ
る一つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキレン
基である化合物が好ましく、特に、Ｙが、低級アルキニ
ル基または５員もしくは６員環の複素環式基で置換され
た低級アルキレン基である化合物が好ましい。
が、低級アルキレン基；Ｒ1が、アミジノ基；破線が単
結合；Ｙが、置換されていてもよい低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロ
アルキル、アリール、アルアルキル、複素環式、カルバ
モイルもしくはアミノ基または保護されていてもよいア
ミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ばれ
る一つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキレン
基である化合物が好ましく、特に、Ｙが、低級アルキニ
ル基または５員もしくは６員環の複素環式基で置換され
た低級アルキレン基である化合物が好ましい。
【００１３】本発明化合物中、代表的化合物としては、
例えば、以下の化合物が挙げられる。 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペ
ンチン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ブ
テン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］酪酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（ピリジン−３−イル）プロピオン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（ピリジン−４−イル）プロピオン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（ピリジン−２−イル）プロピオン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（チオフェン−２−イル）プロピオン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−フ
ェニルプロピオン酸
例えば、以下の化合物が挙げられる。 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペ
ンチン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ブ
テン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］酪酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（ピリジン−３−イル）プロピオン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（ピリジン−４−イル）プロピオン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（ピリジン−２−イル）プロピオン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（チオフェン−２−イル）プロピオン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−フ
ェニルプロピオン酸
【００１４】・３−［［４−（４−アミジノフェニル）
−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミ
ド］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（３−メトキシフェニル）プロピオン酸 ・３−［３−［４−（４−アミジノフェニル）−２,３
−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］
−４−ペンチン酸 ・３−［３−［４−（４−アミジノフェニル）−２,３
−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］
−４−ブテン酸 ・３−［３−［４−（４−アミジノフェニル）−２,３
−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］
酪酸 ・［４−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−
ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］ピペラジン
−１−イル］酢酸 ・［１−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−
ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］ピペリ
ジン−４−イル］酢酸
−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミ
ド］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸 ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（３−メトキシフェニル）プロピオン酸 ・３−［３−［４−（４−アミジノフェニル）−２,３
−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］
−４−ペンチン酸 ・３−［３−［４−（４−アミジノフェニル）−２,３
−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］
−４−ブテン酸 ・３−［３−［４−（４−アミジノフェニル）−２,３
−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］
酪酸 ・［４−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−
ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］ピペラジン
−１−イル］酢酸 ・［１−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−
ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］ピペリ
ジン−４−イル］酢酸
【００１５】次に、本発明化合物の製造法について説明
する。本発明化合物は、例えば、次に示すルートによっ
て合成することができる。
する。本発明化合物は、例えば、次に示すルートによっ
て合成することができる。
【００１６】
【式１】
【００１７】「式中、Ｒ1aは、保護されたアミジノ基
を；Ｒ2aは、Ｒ2と同様のカルボキシル保護基を； Ｒ3
は、水素原子、低級アルキルを；Ｒ1、Ａ、Ｂ、Ｙ、
Ｚ、ｎおよび破線は、上記したと同様な意味を有す
る。」
を；Ｒ2aは、Ｒ2と同様のカルボキシル保護基を； Ｒ3
は、水素原子、低級アルキルを；Ｒ1、Ａ、Ｂ、Ｙ、
Ｚ、ｎおよび破線は、上記したと同様な意味を有す
る。」
【００１８】（製造法）一般式［１ａ］の化合物は、一
般式［３］の化合物もしくはそのアミノ基における反応
性誘導体または一般式［４］の化合物もしくはそのイミ
ノ基における反応性誘導体に、一般式［２］の化合物ま
たはそのカルボキシル基における反応性誘導体と反応さ
せることによって製造することができる。
般式［３］の化合物もしくはそのアミノ基における反応
性誘導体または一般式［４］の化合物もしくはそのイミ
ノ基における反応性誘導体に、一般式［２］の化合物ま
たはそのカルボキシル基における反応性誘導体と反応さ
せることによって製造することができる。
【００１９】一般式［２］の化合物のカルボキシル基に
おける反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。
反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ
ド；酸（例えば、ジメチルリン酸、ジエチルリン酸など
のジアルキルリン酸；ジフェニルリン酸；オキシ塩化リ
ン、五塩化リンなどのハロゲン化リン酸；ジメチル亜リ
ン酸、ジエチル亜リン酸などのジアルキル亜リン酸；亜
硫酸、チオ硫酸、硫酸、メタンスルホン酸などのスルホ
ン酸；酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、トリクロロ酢
酸などの脂肪族カルボン酸および安息香酸などの芳香族
カルボン酸；モノエチル炭酸、モノイソブチル炭酸など
のモノアルキル炭酸）との混合酸無水物；対称酸無水
物；イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾールまたは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾールとの活性化アミド；シアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ビニルエステル、プロパ
ルギルエステル、p-ニトロフェニルエステル、２,４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、p-ニトロフェニルエステル、ピラニルエステル、
ピリジルエステル、８−キノリルチオエステルなどの活
性化エステル；およびＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルア
ミン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合
物とのエステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導
体は、使用する一般式［２］の化合物の種類によってそ
れらの中から任意に選択することができる。
おける反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。
反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ
ド；酸（例えば、ジメチルリン酸、ジエチルリン酸など
のジアルキルリン酸；ジフェニルリン酸；オキシ塩化リ
ン、五塩化リンなどのハロゲン化リン酸；ジメチル亜リ
ン酸、ジエチル亜リン酸などのジアルキル亜リン酸；亜
硫酸、チオ硫酸、硫酸、メタンスルホン酸などのスルホ
ン酸；酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、トリクロロ酢
酸などの脂肪族カルボン酸および安息香酸などの芳香族
カルボン酸；モノエチル炭酸、モノイソブチル炭酸など
のモノアルキル炭酸）との混合酸無水物；対称酸無水
物；イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾールまたは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾールとの活性化アミド；シアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ビニルエステル、プロパ
ルギルエステル、p-ニトロフェニルエステル、２,４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、p-ニトロフェニルエステル、ピラニルエステル、
ピリジルエステル、８−キノリルチオエステルなどの活
性化エステル；およびＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルア
ミン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合
物とのエステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導
体は、使用する一般式［２］の化合物の種類によってそ
れらの中から任意に選択することができる。
【００２０】一般式［３］または一般式［４］の化合物
のアミノ基またはイミノ基における好適な反応性誘導体
としては、一般式［３］または一般式［４］の化合物と
アルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応に
よって生成するシッフ塩基型のイミノ基またはそのエナ
ミン型互変異性体；一般式［３］または一般式［４］の
化合物とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ
（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチル
シリル）尿素のなどのシリル化合物との反応によって生
成するシリル誘導体；一般式［３］または一般式［４］
の化合物と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって
生成する誘導体などが挙げられる。
のアミノ基またはイミノ基における好適な反応性誘導体
としては、一般式［３］または一般式［４］の化合物と
アルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応に
よって生成するシッフ塩基型のイミノ基またはそのエナ
ミン型互変異性体；一般式［３］または一般式［４］の
化合物とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ
（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチル
シリル）尿素のなどのシリル化合物との反応によって生
成するシリル誘導体；一般式［３］または一般式［４］
の化合物と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって
生成する誘導体などが挙げられる。
【００２１】この反応に使用される溶媒としては反応に
悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；ア
セトンなどのケトン類；メタノールおよびエタノールな
どのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレン
などの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエー
テルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセ
トニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類；塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルな
どのエステル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類
などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種
以上混合して使用してもよい。
悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；ア
セトンなどのケトン類；メタノールおよびエタノールな
どのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレン
などの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエー
テルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセ
トニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類；塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルな
どのエステル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類
などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種
以上混合して使用してもよい。
【００２２】この反応において、一般式［２］の化合物
を遊離酸の形で使用する場合は、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−モル
ホニルエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド；Ｎ,Ｎ'−ジエチルカルボジイミド；Ｎ,Ｎ'−ジ
イソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ'−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ'−
カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニル
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレ
ン；１−アルコキシ−１−クロロエチル；トリアルキル
亜リン酸；ポリリン酸エチルエステル；ポリリン酸イソ
プロピルエステル；オキシ塩化リン；三塩化リン；塩化
チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチルエステル
およびクロロギ酸イソプロピルエステルなどのハロゲン
化ギ酸アルキルエステル；トリフェニルホスフィン；２
−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム
塩；２−エチル−５−（m-スルホフェニル）イソオキサ
ゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（p-クロロベンゼ
ンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと 塩化チオニ
ル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチルエステル、
オキシ塩化リンおよび塩化メタンスルホニルなどの反応
によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬などの慣
用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
を遊離酸の形で使用する場合は、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−モル
ホニルエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド；Ｎ,Ｎ'−ジエチルカルボジイミド；Ｎ,Ｎ'−ジ
イソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ'−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ'−
カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニル
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレ
ン；１−アルコキシ−１−クロロエチル；トリアルキル
亜リン酸；ポリリン酸エチルエステル；ポリリン酸イソ
プロピルエステル；オキシ塩化リン；三塩化リン；塩化
チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチルエステル
およびクロロギ酸イソプロピルエステルなどのハロゲン
化ギ酸アルキルエステル；トリフェニルホスフィン；２
−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム
塩；２−エチル−５−（m-スルホフェニル）イソオキサ
ゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（p-クロロベンゼ
ンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと 塩化チオニ
ル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチルエステル、
オキシ塩化リンおよび塩化メタンスルホニルなどの反応
によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬などの慣
用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
【００２３】また、この反応は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンお
よび１,８−ジアザビシクロ−［５.４.０］ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）などの無機または有機塩基の存在下
に行ってもよい。一般式［３］または［４］の化合物の
使用量は、一般式［２］の化合物に対して、それぞれ、
1〜20倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。これらの
反応は通常、−50〜150℃、好ましくは、−30〜100℃で
1分間〜24時間実施すればよい。
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンお
よび１,８−ジアザビシクロ−［５.４.０］ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）などの無機または有機塩基の存在下
に行ってもよい。一般式［３］または［４］の化合物の
使用量は、一般式［２］の化合物に対して、それぞれ、
1〜20倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。これらの
反応は通常、−50〜150℃、好ましくは、−30〜100℃で
1分間〜24時間実施すればよい。
【００２４】上記に説明した製造法において、一般式
［２］、［３］、［４］の化合物並びに一般式［２］、
［３］、［４］の化合物の反応性誘導体は、それらの塩
を用いることもでき、それらの塩としては、一般式
［１］の化合物の塩として説明したと同様ものが挙げら
れる。また、一般式［１ａ］の化合物を塩とすることも
でき、それらの塩としては、一般式［１］で説明したと
同様の塩が挙げられる。
［２］、［３］、［４］の化合物並びに一般式［２］、
［３］、［４］の化合物の反応性誘導体は、それらの塩
を用いることもでき、それらの塩としては、一般式
［１］の化合物の塩として説明したと同様ものが挙げら
れる。また、一般式［１ａ］の化合物を塩とすることも
でき、それらの塩としては、一般式［１］で説明したと
同様の塩が挙げられる。
【００２５】このようにして得られた一般式［１ａ］の
化合物またはその塩は、通常公知の脱離反応に付すこと
によって一般式［１］の化合物またはその塩とすること
ができる。さらに、一般式［１］の化合物またはその塩
は、例えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱
水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことに
よって、または、それらの反応を適宜組み合わせること
によって他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導
することができる。
化合物またはその塩は、通常公知の脱離反応に付すこと
によって一般式［１］の化合物またはその塩とすること
ができる。さらに、一般式［１］の化合物またはその塩
は、例えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱
水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことに
よって、または、それらの反応を適宜組み合わせること
によって他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導
することができる。
【００２６】つぎに、本発明化合物を製造するための原
料である一般式［２］の化合物の製造法について説明す
る。一般式［２］の化合物は、例えば、次に示す製造ル
−トによって合成することができる。
料である一般式［２］の化合物の製造法について説明す
る。一般式［２］の化合物は、例えば、次に示す製造ル
−トによって合成することができる。
【００２７】
【式２】
【００２８】「式中、Ｒ4は、イミノ保護基を；Ｒ5は、
カルボキシル保護基を；Ｘは脱離基を示し；Ｒ1、
Ｒ1a、Ａおよび破線は、上記したと同様の意味を有す
る。」 イミノ保護基としては、２,４−ジメトキシベンジル
基、トリチル基、ジメチルtert-ブチルシリル基などが
挙げられ、また、脱離基としては、ハロゲン原子、メタ
ンスルホニル基およびp-トルエンスルホニル基などが挙
げられる。
カルボキシル保護基を；Ｘは脱離基を示し；Ｒ1、
Ｒ1a、Ａおよび破線は、上記したと同様の意味を有す
る。」 イミノ保護基としては、２,４−ジメトキシベンジル
基、トリチル基、ジメチルtert-ブチルシリル基などが
挙げられ、また、脱離基としては、ハロゲン原子、メタ
ンスルホニル基およびp-トルエンスルホニル基などが挙
げられる。
【００２９】ついで、各工程について説明する。 （製法）一般式［５］の化合物に、水素化ナトリウム、
tert-ブトキシカリウムあるいは炭酸カリウムなどの塩
基の存在下、一般式［６］の化合物を反応させ、一般式
［７］の化合物を得、ついで、自体公知の方法、例え
ば、(ａ)一般式［７］の化合物をメタノールあるいはエ
タノールなどのアルコール中で塩化水素を反応させた
後、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウムあるいはアン
モニアなどを反応させる方法、(ｂ)ピリジン中、一般式
［７］の化合物を硫化水素およびトリエチルアミンなど
の塩基と反応させてチオアミドを得、アセトン中、ヨウ
化メチルでメチル化した後、酢酸アンモニウムと反応さ
せるなどの方法によりニトリル基をアミジノ基に変換し
た後、公知の保護基の脱離反応に付し、さらに、公知の
方法でアミジノ基を保護することにより、一般式［９］
の化合物を得ることができる。
tert-ブトキシカリウムあるいは炭酸カリウムなどの塩
基の存在下、一般式［６］の化合物を反応させ、一般式
［７］の化合物を得、ついで、自体公知の方法、例え
ば、(ａ)一般式［７］の化合物をメタノールあるいはエ
タノールなどのアルコール中で塩化水素を反応させた
後、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウムあるいはアン
モニアなどを反応させる方法、(ｂ)ピリジン中、一般式
［７］の化合物を硫化水素およびトリエチルアミンなど
の塩基と反応させてチオアミドを得、アセトン中、ヨウ
化メチルでメチル化した後、酢酸アンモニウムと反応さ
せるなどの方法によりニトリル基をアミジノ基に変換し
た後、公知の保護基の脱離反応に付し、さらに、公知の
方法でアミジノ基を保護することにより、一般式［９］
の化合物を得ることができる。
【００３０】ついで、一般式［９］の化合物を一般式
［１０］または一般式［１１］の化合物とＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどの極性溶媒中、塩基の存在下に反
応させることにより一般式［２ａ］の化合物を得る。こ
の反応に使用される塩基としては、tert-ブトキシカリ
ウム、ＤＢＵおよび炭酸カリウムなどが挙げられる。さ
らに公知の保護基の脱離反応に付せば一般式［２］の化
合物を得ることができる。
［１０］または一般式［１１］の化合物とＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどの極性溶媒中、塩基の存在下に反
応させることにより一般式［２ａ］の化合物を得る。こ
の反応に使用される塩基としては、tert-ブトキシカリ
ウム、ＤＢＵおよび炭酸カリウムなどが挙げられる。さ
らに公知の保護基の脱離反応に付せば一般式［２］の化
合物を得ることができる。
【００３１】なお、一般式［５］の化合物は、例えば、
薬学雑誌、第99巻、第9号、第929-935頁（1979年）およ
び特公平3-57913号公報などに記載の方法に準じて合成
することができる。
薬学雑誌、第99巻、第9号、第929-935頁（1979年）およ
び特公平3-57913号公報などに記載の方法に準じて合成
することができる。
【００３２】以上、説明した製造法における一般式［１
ａ］、［２］、［２ａ］、［３］、［４］、［５］、
［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］および［１
１］の化合物またはそれらの塩において異性体（例え
ば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が
存在する場合、これらの異性体を使用でき、また、溶媒
和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することが
できる。
ａ］、［２］、［２ａ］、［３］、［４］、［５］、
［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］および［１
１］の化合物またはそれらの塩において異性体（例え
ば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が
存在する場合、これらの異性体を使用でき、また、溶媒
和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することが
できる。
【００３３】また、一般式［１ａ］、［２］、［２
ａ］、［３］、［４］、［８］、［９］、［１０］およ
び［１１］の化合物またはそれらの塩において、アミノ
基、イミノ基、アミジノ基、カルボキシル基またはヒド
ロキシル基を有する化合物は、予め、これらの基を通常
の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこ
れらの保護基を脱離することができる。このようにして
得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、
晶出および/またはカラムクロマトグラフィーなどの常
法に従って単離精製することができる。
ａ］、［３］、［４］、［８］、［９］、［１０］およ
び［１１］の化合物またはそれらの塩において、アミノ
基、イミノ基、アミジノ基、カルボキシル基またはヒド
ロキシル基を有する化合物は、予め、これらの基を通常
の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこ
れらの保護基を脱離することができる。このようにして
得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、
晶出および/またはカラムクロマトグラフィーなどの常
法に従って単離精製することができる。
【００３４】本発明化合物を医薬として用いる場合、通
常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの
製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にした
がって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒
剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏
剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与す
ることができる。また、投与方法、投与量および投与回
数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択す
ることができ、通常成人に対しては、経口または非経口
（例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など）的
投与により、１日、0.1〜1000mgを１回から数回に分割
して投与すればよい。
常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの
製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にした
がって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒
剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏
剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与す
ることができる。また、投与方法、投与量および投与回
数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択す
ることができ、通常成人に対しては、経口または非経口
（例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など）的
投与により、１日、0.1〜1000mgを１回から数回に分割
して投与すればよい。
【００３５】次に、本発明の代表的化合物についての薬
理作用を説明する。 （１）ヒト血小板凝集抑制作用 血液：3.8％クエン酸ナトリウム溶液＝9:1(V/V)になる
ようにヒト肘静脈から採血した血液を室温で遠心分離
し、多血小板血漿および乏血小板血漿を得た。ついで、
多血小板血漿を乏血小板血漿で希釈し、血小板数を5×1
08個/mlとなるように調整した。調整された多血小板血
漿150μlに、生理食塩液に溶解させた被験薬18.75μlを
添加し、37℃で攪拌、保温した。3分後に、18.75μlの
アデノシン−５'−ジホスフェート(ＡＤＰ)(最終濃度：
3μM)を添加し、その凝集により生じた透過光強度の変
化をアグリコメーターで経時的に記録した。50%阻害濃
度（IC50）は、生理食塩液のみ添加時の凝集を100%と
し、その50%の凝集を示す被験薬濃度とした。その結果
を表１に示す。
理作用を説明する。 （１）ヒト血小板凝集抑制作用 血液：3.8％クエン酸ナトリウム溶液＝9:1(V/V)になる
ようにヒト肘静脈から採血した血液を室温で遠心分離
し、多血小板血漿および乏血小板血漿を得た。ついで、
多血小板血漿を乏血小板血漿で希釈し、血小板数を5×1
08個/mlとなるように調整した。調整された多血小板血
漿150μlに、生理食塩液に溶解させた被験薬18.75μlを
添加し、37℃で攪拌、保温した。3分後に、18.75μlの
アデノシン−５'−ジホスフェート(ＡＤＰ)(最終濃度：
3μM)を添加し、その凝集により生じた透過光強度の変
化をアグリコメーターで経時的に記録した。50%阻害濃
度（IC50）は、生理食塩液のみ添加時の凝集を100%と
し、その50%の凝集を示す被験薬濃度とした。その結果
を表１に示す。
【００３６】
【表１】 −−−−−−−−−−−−−−−− 実施例 No. 50%阻害濃度(μM) −−−−−−−−−−−−−−−− 11 0.14 12 0.53 14 0.32 16 0.35 17 1.50 19 0.92 20 0.48 −−−−−−−−−−−−−−−−
【００３７】
【実施例】次に、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ（メルク社
製）、 また逆相カラムクロマトグラフィーにおける担
体は、ＬＣ−ＳＯＲＢ ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（ケムコ社
製）を用いた。また参考例および実施例中で用いられる
記号は、それぞれつぎの意味を有する。 ｄ1−ＴＦＡ：重トリフルオロ酢酸 ｄ6−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド Ｅｔ：エチル t-Ｂｕ：tert-ブチル ＤＰＭ：ジフェニルメチル Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル Ｂｚ：ベンジル
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ（メルク社
製）、 また逆相カラムクロマトグラフィーにおける担
体は、ＬＣ−ＳＯＲＢ ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（ケムコ社
製）を用いた。また参考例および実施例中で用いられる
記号は、それぞれつぎの意味を有する。 ｄ1−ＴＦＡ：重トリフルオロ酢酸 ｄ6−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド Ｅｔ：エチル t-Ｂｕ：tert-ブチル ＤＰＭ：ジフェニルメチル Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル Ｂｚ：ベンジル
【００３８】参考例１ ・１−（４−シアノフェニル）−４−（２,４−ジメト
キシベンジル）−２,３−ジオキソピペラジン １−（２,４−ジメトキシベンジル）−２,３−ジオキソ
ピペラジン51.3gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド150ml
に懸濁させ、この溶液に水素化ナトリウム（60%、w/w、
油性）8.54gを加え50℃で30分間攪拌する。ついで、４
−フルオロベンゾニトリル23.5gを加え100℃で8時間攪
拌する。この反応液を室温まで冷却し、水700mlおよび
トルエン100mlの混合液中に注ぎ室温で1時間攪拌する。
析出した結晶を濾取し、水およびトルエンで洗浄後、乾
燥すれば、無色結晶の１−（４−シアノフェニル）−４
−（２,４−ジメトキシベンジル）−２,３−ジオキソピ
ペラジン52.7gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1665 NMR(CDCl3)δ値:3.4-4.3(4H,m),3.80(3H,s),3.82(3H,
s),4.66(2H,s),6.3-6.6(2H,m),7.1-7.9(5H,m)
キシベンジル）−２,３−ジオキソピペラジン １−（２,４−ジメトキシベンジル）−２,３−ジオキソ
ピペラジン51.3gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド150ml
に懸濁させ、この溶液に水素化ナトリウム（60%、w/w、
油性）8.54gを加え50℃で30分間攪拌する。ついで、４
−フルオロベンゾニトリル23.5gを加え100℃で8時間攪
拌する。この反応液を室温まで冷却し、水700mlおよび
トルエン100mlの混合液中に注ぎ室温で1時間攪拌する。
析出した結晶を濾取し、水およびトルエンで洗浄後、乾
燥すれば、無色結晶の１−（４−シアノフェニル）−４
−（２,４−ジメトキシベンジル）−２,３−ジオキソピ
ペラジン52.7gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1665 NMR(CDCl3)δ値:3.4-4.3(4H,m),3.80(3H,s),3.82(3H,
s),4.66(2H,s),6.3-6.6(2H,m),7.1-7.9(5H,m)
【００３９】参考例２ ・１−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピ
ペラジンのトリフルオロ酢酸塩 １−（４−シアノフェニル）−４−（２,４−ジメトキ
シベンジル）−２,３−ジオキソピペラジン20gをエタノ
ール60mlに懸濁させ、0-5℃で塩化水素ガスを飽和する
まで吹き込む。室温で一夜放置した後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をエタノール120mlに溶解さ
せ、4.4Nアンモニア/エタノール溶液40mlを加え3時間加
熱還流する。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別
後、減圧下にろ液を濃縮する。得られた固形物をアニソ
ール23mlおよびトリフルオロ酢酸92mlに溶解させ、7時
間加熱還流する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留
物に酢酸エチル200mlを加え室温で1時間攪拌する。析出
晶をろ取し、乾燥すれば、淡黄色結晶の１−（４−アミ
ジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジンのトリフ
ルオロ酢酸塩19gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1685 NMR(d1-TFA)δ値:3.7-4.6(4H,m),7.73(2H,d,J=9Hz),8.0
1(2H,d,J=9Hz)
ペラジンのトリフルオロ酢酸塩 １−（４−シアノフェニル）−４−（２,４−ジメトキ
シベンジル）−２,３−ジオキソピペラジン20gをエタノ
ール60mlに懸濁させ、0-5℃で塩化水素ガスを飽和する
まで吹き込む。室温で一夜放置した後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をエタノール120mlに溶解さ
せ、4.4Nアンモニア/エタノール溶液40mlを加え3時間加
熱還流する。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別
後、減圧下にろ液を濃縮する。得られた固形物をアニソ
ール23mlおよびトリフルオロ酢酸92mlに溶解させ、7時
間加熱還流する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留
物に酢酸エチル200mlを加え室温で1時間攪拌する。析出
晶をろ取し、乾燥すれば、淡黄色結晶の１−（４−アミ
ジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジンのトリフ
ルオロ酢酸塩19gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1685 NMR(d1-TFA)δ値:3.7-4.6(4H,m),7.73(2H,d,J=9Hz),8.0
1(2H,d,J=9Hz)
【００４０】参考例３ ・１−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン １−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペ
ラジンのトリフルオロ酢酸塩22gをジオキサン100mlおよ
び水220mlの混合液に溶解させ、炭酸カリウム17.6gおよ
びジ−tert−ブチルジカーボネート14.5gを加えて室温
で一夜攪拌する。反応液を2N塩酸でpH7に調整し、約半
量まで減圧下に濃縮した後、クロロホルム50mlを加え
る。室温で1時間攪拌した後、析出晶をろ取し、水およ
びクロロホルムで順次洗浄後、乾燥すれば、無色結晶の
１−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン15.5gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1720,1685 NMR(d6-DMSO)δ値:1.47(9H,s),3.2-4.3(4H,m),7.55(2H,
d,J=8Hz),8.05(2H,d,J=8Hz),8.7-9.3(3H,m)
ル）−２,３−ジオキソピペラジン １−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペ
ラジンのトリフルオロ酢酸塩22gをジオキサン100mlおよ
び水220mlの混合液に溶解させ、炭酸カリウム17.6gおよ
びジ−tert−ブチルジカーボネート14.5gを加えて室温
で一夜攪拌する。反応液を2N塩酸でpH7に調整し、約半
量まで減圧下に濃縮した後、クロロホルム50mlを加え
る。室温で1時間攪拌した後、析出晶をろ取し、水およ
びクロロホルムで順次洗浄後、乾燥すれば、無色結晶の
１−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン15.5gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1720,1685 NMR(d6-DMSO)δ値:1.47(9H,s),3.2-4.3(4H,m),7.55(2H,
d,J=8Hz),8.05(2H,d,J=8Hz),8.7-9.3(3H,m)
【００４１】参考例４ ・［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェ
ニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸
ベンジルエステル １−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン4.0gをＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド40mlに懸濁させ、この溶液にtert−ブト
キシカリウム2.02gおよびブロム酢酸ベンジル2.68mlを
加え室温で3時間攪拌する。この反応液を水200mlおよび
酢酸エチル50mlの混合液に注入し、室温で1時間攪拌す
る。析出晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄後、乾
燥すれば、無色結晶の［４−（４−tert−ブトキシカル
ボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル］酢酸ベンジルエステル3.7gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1755,1680 NMR(d6-DMSO)δ値:1.47(9H,s),3.6-4.3(4H,m),4.40(2H,
s),5.24(2H,s),7.1-7.8(7H,m),8.06(2H,d,J=8Hz),9.06
(2H,brs)
ニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸
ベンジルエステル １−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン4.0gをＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド40mlに懸濁させ、この溶液にtert−ブト
キシカリウム2.02gおよびブロム酢酸ベンジル2.68mlを
加え室温で3時間攪拌する。この反応液を水200mlおよび
酢酸エチル50mlの混合液に注入し、室温で1時間攪拌す
る。析出晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄後、乾
燥すれば、無色結晶の［４−（４−tert−ブトキシカル
ボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル］酢酸ベンジルエステル3.7gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1755,1680 NMR(d6-DMSO)δ値:1.47(9H,s),3.6-4.3(4H,m),4.40(2H,
s),5.24(2H,s),7.1-7.8(7H,m),8.06(2H,d,J=8Hz),9.06
(2H,brs)
【００４２】参考例５ ・３−［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
プロピオン酸ジフェニルメチルエステル １−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン1.1gを含むＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド20ml懸濁液にアクリル酸ジフェニル
メチルエステル1.2gおよび１,８−ジアザビシクロ［５.
４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）0.26gを加え室温
で2時間攪拌した後、酢酸エチル20mlで希釈する。析出
した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥すれば、
無色結晶の３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニル
アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１
−イル］プロピオン酸ジフェニルメチルエステル1.3gを
得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1730,1675 NMR(d6-DMSO)δ値:1.46(9H,s),2.7-3.0(2H,m),3.5-4.0
(6H,m),6.83(1H,s),7.2-7.6(12H,m),8.00(2H,d,J=8.5H
z),9.00(2H,brs)
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
プロピオン酸ジフェニルメチルエステル １−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン1.1gを含むＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド20ml懸濁液にアクリル酸ジフェニル
メチルエステル1.2gおよび１,８−ジアザビシクロ［５.
４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）0.26gを加え室温
で2時間攪拌した後、酢酸エチル20mlで希釈する。析出
した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥すれば、
無色結晶の３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニル
アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１
−イル］プロピオン酸ジフェニルメチルエステル1.3gを
得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1730,1675 NMR(d6-DMSO)δ値:1.46(9H,s),2.7-3.0(2H,m),3.5-4.0
(6H,m),6.83(1H,s),7.2-7.6(12H,m),8.00(2H,d,J=8.5H
z),9.00(2H,brs)
【００４３】参考例６ ・［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェ
ニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸 ［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸ベ
ンジルエステル3.14gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド63
mlに溶解させ、この溶液に5%パラジウム炭素0.5gを加え
て常温、常圧で2時間水素添加を行う。反応終了後、触
媒をろ別し、減圧下にろ液を濃縮する。得られた残留物
に酢酸エチル10mlを加え結晶をろ取すれば、淡黄色結晶
の［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェ
ニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸
2.3gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1690,1680 NMR(d6-DMSO)δ値:1.46(9H,s),3.6-4.4(6H,m),7.3-8.5
(7H,m)
ニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸 ［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸ベ
ンジルエステル3.14gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド63
mlに溶解させ、この溶液に5%パラジウム炭素0.5gを加え
て常温、常圧で2時間水素添加を行う。反応終了後、触
媒をろ別し、減圧下にろ液を濃縮する。得られた残留物
に酢酸エチル10mlを加え結晶をろ取すれば、淡黄色結晶
の［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェ
ニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸
2.3gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1690,1680 NMR(d6-DMSO)δ値:1.46(9H,s),3.6-4.4(6H,m),7.3-8.5
(7H,m)
【００４４】参考例７ ・３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
プロピオン酸 参考例６と同様にして、３−［４−（４−tert−ブトキ
シカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル］プロピオン酸ジフェニルメチルエ
ステルから３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニル
アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１
−イル］プロピオン酸を得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1745,1675
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
プロピオン酸 参考例６と同様にして、３−［４−（４−tert−ブトキ
シカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル］プロピオン酸ジフェニルメチルエ
ステルから３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニル
アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１
−イル］プロピオン酸を得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1745,1675
【００４５】実施例１ ・３−［［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミジ
ノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル］アセトアミド］−４−ペンチン酸エチル ［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸2.1
4gおよびＮ−メチルモルホリン1.16mlのＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド20ml溶液を-50℃に冷却し、クロロ炭酸
イソブチル0.66mlを加え-30℃で30分間攪拌する。つい
で、この反応液に３−アミノ−４−ペンチン酸エチル塩
酸塩0.75gを加え、-30℃で30分間攪拌した後、ゆっくり
室温まで昇温し、同温度で1時間攪拌する。反応終了
後、反応液を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に注
入する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝3:
1）で精製すれば、無色結晶の３−［［４−（４−tert
ーブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペ
ンチン酸エチル1.62gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1675 NMR(CDCl3)δ値:1.28(3H,t,J=7Hz),1.53(9H,s),2.41(1
H,d,J=2Hz),2.75(2H,d,J=7Hz),3.6-4.4(11H,m),5.09(1
H,d,t,J=2Hz,J=7Hz),7.44(2H,d,J=8Hz),7.91(2H,d,J=8H
z)
ノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル］アセトアミド］−４−ペンチン酸エチル ［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸2.1
4gおよびＮ−メチルモルホリン1.16mlのＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド20ml溶液を-50℃に冷却し、クロロ炭酸
イソブチル0.66mlを加え-30℃で30分間攪拌する。つい
で、この反応液に３−アミノ−４−ペンチン酸エチル塩
酸塩0.75gを加え、-30℃で30分間攪拌した後、ゆっくり
室温まで昇温し、同温度で1時間攪拌する。反応終了
後、反応液を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に注
入する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝3:
1）で精製すれば、無色結晶の３−［［４−（４−tert
ーブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペ
ンチン酸エチル1.62gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1675 NMR(CDCl3)δ値:1.28(3H,t,J=7Hz),1.53(9H,s),2.41(1
H,d,J=2Hz),2.75(2H,d,J=7Hz),3.6-4.4(11H,m),5.09(1
H,d,t,J=2Hz,J=7Hz),7.44(2H,d,J=8Hz),7.91(2H,d,J=8H
z)
【００４６】実施例２〜６ 実施例１と同様にして表２に示す化合物を得る。
【００４７】
【表２】
【００４８】以下に、表２に示す化合物名および物性を
示す。 ・No.2 ３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］プロピオン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm-1:νC=O 1740,1680 NMR(d6-DMSO)δ値:1.46(9H,s),2.4-2.8(4H,m),3.2-4.2
(6H,m),6.83(1H,s),7.2-8.4(16H,m),8.9-9.2(1H,m) ・No.3 ３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］−３−フェニルプロピオン酸エチル IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1675 NMR(CDCl3)δ値:1.20(3H,t,J=7Hz),1.55(9H,s),2.85(2
H,d,J=7Hz),3.4-4.4(8H,m),5.2-5.7(1H,m),7.0-9.0(12
H,m) ・No.4 ３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］−４−ペンテン酸エチル IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1685 NMR(d6-DMSO)δ値:1.19(3H,t,J=7Hz),1.47(9H,s),2.60
(2H,d,J=6Hz),3.6-4.3(8H,m),4.6-6.3(4H,m),7.60(2H,
d,J=9Hz),8.10(2H,d,J=9Hz),9.10(3H,brs) ・No.5 ３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］酪酸エチル IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1685 NMR(d6-DMSO)δ値:0.9-1.7(7H,m),1.53(9H,s),2.2-2.7
(2H,m),3.5-4.6(8H,m),6.2-6.5(1H,m),7.4-8.5(4H,m),
8.8-9.3(2H,brs) ・No.6 ３−（Ｓ）−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニル
アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１
−イル］アセトアミド］−４−ペンチン酸エチル IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1675
示す。 ・No.2 ３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］プロピオン酸ジフェニルメチルエステル IR(KBr)cm-1:νC=O 1740,1680 NMR(d6-DMSO)δ値:1.46(9H,s),2.4-2.8(4H,m),3.2-4.2
(6H,m),6.83(1H,s),7.2-8.4(16H,m),8.9-9.2(1H,m) ・No.3 ３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］−３−フェニルプロピオン酸エチル IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1675 NMR(CDCl3)δ値:1.20(3H,t,J=7Hz),1.55(9H,s),2.85(2
H,d,J=7Hz),3.4-4.4(8H,m),5.2-5.7(1H,m),7.0-9.0(12
H,m) ・No.4 ３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］−４−ペンテン酸エチル IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1685 NMR(d6-DMSO)δ値:1.19(3H,t,J=7Hz),1.47(9H,s),2.60
(2H,d,J=6Hz),3.6-4.3(8H,m),4.6-6.3(4H,m),7.60(2H,
d,J=9Hz),8.10(2H,d,J=9Hz),9.10(3H,brs) ・No.5 ３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］酪酸エチル IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1685 NMR(d6-DMSO)δ値:0.9-1.7(7H,m),1.53(9H,s),2.2-2.7
(2H,m),3.5-4.6(8H,m),6.2-6.5(1H,m),7.4-8.5(4H,m),
8.8-9.3(2H,brs) ・No.6 ３−（Ｓ）−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニル
アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１
−イル］アセトアミド］−４−ペンチン酸エチル IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1675
【００４９】実施例７ ・３−［［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミジ
ノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル］アセトアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロ
ピオン酸エチル ［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸0.5
gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させる。こ
れにＮ−ヒドロキシスクシンイミド0.18gおよびＮ,Ｎ'
−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.66gを加え、室温
で3時間攪拌する。この反応液に３−アミノ−３−（ピ
リジン−３−イル）プロピオン酸エチル0.25gを加え、
室温で一夜放置した後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物にクロロホルム20mlを加え不溶物をろ別した
後、ろ液に水10mlを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH8に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタ
ノール＝10:1）で精製すれば、無色油状物の３−［［４
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）
−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミ
ド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル
0.37gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1730,1680 NMR(d6-DMSO)δ値:1.14(3H,t,J=6Hz),1.46(9H,s),2.4-
2.6(2H,m),3.3-4.5(8H,m),5.1-5.6(1H,m),7.3-8.2(6H,
m),8.4-9.3(5H,m)
ノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル］アセトアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロ
ピオン酸エチル ［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸0.5
gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させる。こ
れにＮ−ヒドロキシスクシンイミド0.18gおよびＮ,Ｎ'
−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.66gを加え、室温
で3時間攪拌する。この反応液に３−アミノ−３−（ピ
リジン−３−イル）プロピオン酸エチル0.25gを加え、
室温で一夜放置した後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物にクロロホルム20mlを加え不溶物をろ別した
後、ろ液に水10mlを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH8に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタ
ノール＝10:1）で精製すれば、無色油状物の３−［［４
−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）
−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミ
ド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル
0.37gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1730,1680 NMR(d6-DMSO)δ値:1.14(3H,t,J=6Hz),1.46(9H,s),2.4-
2.6(2H,m),3.3-4.5(8H,m),5.1-5.6(1H,m),7.3-8.2(6H,
m),8.4-9.3(5H,m)
【００５０】実施例８〜１０ 実施例７と同様にして表３に示す化合物を得る。
【００５１】
【表３】
【００５２】以下に、表３に示す化合物名および物性を
示す。 ・No.8 ３−［３−［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミ
ジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル］プロピオンアミド］−３−（ピリジン−３−イル）
プロピオン酸エチル IR(KBr)cm-1:νC=O 1740,1685,1670 NMR(d6-DMSO-D2O)δ値:1.22(3H,t,J=7Hz),1.46(9H,s),
2.4-2.6(2H,m),2.91(2H,d,J=8Hz),3.2-4.4(8H,m),5.1-
5.4(1H,m),7.2-8.2(6H,m),8.4-8.7(2H,m) ・No.9 １−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセチル］−４−ピペリジン酢酸ジフェニルメチルエス
テル IR(KBr)cm-1:νC=O 1740,1675,1655 ・No.10 ４−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセチル］−１−ピペラジン酢酸ベンジルエステル IR(KBr)cm-1:νC=O 1750,1675,1655
示す。 ・No.8 ３−［３−［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミ
ジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル］プロピオンアミド］−３−（ピリジン−３−イル）
プロピオン酸エチル IR(KBr)cm-1:νC=O 1740,1685,1670 NMR(d6-DMSO-D2O)δ値:1.22(3H,t,J=7Hz),1.46(9H,s),
2.4-2.6(2H,m),2.91(2H,d,J=8Hz),3.2-4.4(8H,m),5.1-
5.4(1H,m),7.2-8.2(6H,m),8.4-8.7(2H,m) ・No.9 １−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセチル］−４−ピペリジン酢酸ジフェニルメチルエス
テル IR(KBr)cm-1:νC=O 1740,1675,1655 ・No.10 ４−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセチル］−１−ピペラジン酢酸ベンジルエステル IR(KBr)cm-1:νC=O 1750,1675,1655
【００５３】実施例１１ ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペ
ンチン酸 ３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフ
ェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］ア
セトアミド］−４−ペンチン酸エチル1.2gをクロロホル
ム12mlに溶解させ、4.4N塩化水素/ジオキサン溶液5.7ml
を加え室温で1時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し
た後、得られた残留物をエタノール10mlに溶解し、2N水
酸化リチウム水溶液2.6mlを加え室温で30分間攪拌す
る。この反応液を2N塩酸でpH4に調整し、逆相カラムク
ロマトグラフィー（溶離液；10%アセトニトリル水溶
液）で精製すれば、無色結晶の３−［［４−（４−アミ
ジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル］アセトアミド］−４−ペンチン酸0.75gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1655 NMR(d1-TFA-CDCl3)δ値:2.45(1H,d,J=2Hz),3.00(2H,d,J
=6Hz),3.9-4.5(4H,m),4.50(2H,s),5.0-5.4(1H,m),7.72
(2H,d,J=8Hz),7.96(2H,d,J=8Hz)
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペ
ンチン酸 ３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフ
ェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］ア
セトアミド］−４−ペンチン酸エチル1.2gをクロロホル
ム12mlに溶解させ、4.4N塩化水素/ジオキサン溶液5.7ml
を加え室温で1時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し
た後、得られた残留物をエタノール10mlに溶解し、2N水
酸化リチウム水溶液2.6mlを加え室温で30分間攪拌す
る。この反応液を2N塩酸でpH4に調整し、逆相カラムク
ロマトグラフィー（溶離液；10%アセトニトリル水溶
液）で精製すれば、無色結晶の３−［［４−（４−アミ
ジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル］アセトアミド］−４−ペンチン酸0.75gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1655 NMR(d1-TFA-CDCl3)δ値:2.45(1H,d,J=2Hz),3.00(2H,d,J
=6Hz),3.9-4.5(4H,m),4.50(2H,s),5.0-5.4(1H,m),7.72
(2H,d,J=8Hz),7.96(2H,d,J=8Hz)
【００５４】実施例１１と同様にして表４に示す化合物
を得る。
を得る。
【００５５】
【表４】
【００５６】以下に、表４に示す化合物名および物性を
示す。 ・No.12 ３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオ
キソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−フェ
ニルプロピオン酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1685,1655 NMR(d1-TFA)δ値:3.13(2H,d,J=7Hz),4.20(4H,brs),4.50
(2H,s),5.60(1H,t,J=7Hz),7.40(5H,s),7.68(2H,d,J=8H
z),7.96(2H,d,J=8Hz) ・No.13 ３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオ
キソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペン
テン酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1670 NMR(d1-TFA)δ値:2.92(2H,d,J=6Hz),3.9-4.8(6H,m),4.9
-6.1(4H,m),7.85(2H,d,J=8Hz),8.00(2H,d,J=8Hz) ・No.14 ３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオ
キソピペラジン−１−イル］アセトアミド］酪酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1655 NMR(d1-TFA)δ値:1.40(3H,d,J=6Hz),2.6-3.0(2H,m),3.9
-5.0(7H,m),7.5-8.2(4H,m) ・No.15 ３−（Ｓ）−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,
３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−
４−ペンチン酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1655 [α]D(25℃)=-44°(c=0.21,1N-HCl)
示す。 ・No.12 ３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオ
キソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−フェ
ニルプロピオン酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1685,1655 NMR(d1-TFA)δ値:3.13(2H,d,J=7Hz),4.20(4H,brs),4.50
(2H,s),5.60(1H,t,J=7Hz),7.40(5H,s),7.68(2H,d,J=8H
z),7.96(2H,d,J=8Hz) ・No.13 ３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオ
キソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペン
テン酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1670 NMR(d1-TFA)δ値:2.92(2H,d,J=6Hz),3.9-4.8(6H,m),4.9
-6.1(4H,m),7.85(2H,d,J=8Hz),8.00(2H,d,J=8Hz) ・No.14 ３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオ
キソピペラジン−１−イル］アセトアミド］酪酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1655 NMR(d1-TFA)δ値:1.40(3H,d,J=6Hz),2.6-3.0(2H,m),3.9
-5.0(7H,m),7.5-8.2(4H,m) ・No.15 ３−（Ｓ）−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,
３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−
４−ペンチン酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1655 [α]D(25℃)=-44°(c=0.21,1N-HCl)
【００５７】実施例１６ ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（ピリジン−３−イル）プロピオン酸 ３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオ
ン酸エチル0.48gを50%エタノール水溶液9.6mlに溶解さ
せ、水酸化リチウム・１水和物0.053gを加え、室温で30
分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物に6N塩酸4.8mlを加え、室温で2時間攪拌した後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4に調整する。この溶
液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；20%アセ
トニトリル水溶液）で精製すれば、無色結晶の３−
［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソ
ピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（ピリジ
ン−３−イル）プロピオン酸0.35gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1680 NMR(d6-DMSO)δ値:2.3-3.0(2H,m),3.3-4.6(6H,m),5.1-
5.4(1H,m),7.2-9.6(13H,m)
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−
（ピリジン−３−イル）プロピオン酸 ３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオ
ン酸エチル0.48gを50%エタノール水溶液9.6mlに溶解さ
せ、水酸化リチウム・１水和物0.053gを加え、室温で30
分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物に6N塩酸4.8mlを加え、室温で2時間攪拌した後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4に調整する。この溶
液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；20%アセ
トニトリル水溶液）で精製すれば、無色結晶の３−
［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソ
ピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（ピリジ
ン−３−イル）プロピオン酸0.35gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1680 NMR(d6-DMSO)δ値:2.3-3.0(2H,m),3.3-4.6(6H,m),5.1-
5.4(1H,m),7.2-9.6(13H,m)
【００５８】実施例１７ 実施例１６と同様にして次の化合物を得る。 ・３−［３−［４−（４−アミジノフェニル）−２,３
−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］
−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1685 NMR(d1-TFA-D2O)δ値:2.7-3.1(2H,m),3.30(2H,d,J=8H
z),3.7-4.3(6H,m),5.73(1H,t,J=8Hz),7.3-8.3(5H,m),8.
7-8.9(2H,m),9.01(1H,brs)
−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］
−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1685 NMR(d1-TFA-D2O)δ値:2.7-3.1(2H,m),3.30(2H,d,J=8H
z),3.7-4.3(6H,m),5.73(1H,t,J=8Hz),7.3-8.3(5H,m),8.
7-8.9(2H,m),9.01(1H,brs)
【００５９】実施例１８ ・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］プロピオ
ン酸 ３−［［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］プロピオン酸ジフェニルメチルエステル
0.15g、アニソール1.5mlおよびトリフルオロ酢酸3mlの
混合液を室温で2時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物に酢酸エチル10mlおよび水5mlを
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5.5に調整し
た後、水層を分取する。減圧下にこの水層を約半量まで
濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；
10%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、無定形固体
の３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］プロピオ
ン酸0.07gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1675,1665 NMR(d1-TFA)δ値:2.5-3.2(2H,m),3.5-4.7(8H,m),7.5-8.
2(4H,m)
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］プロピオ
ン酸 ３−［［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセトアミド］プロピオン酸ジフェニルメチルエステル
0.15g、アニソール1.5mlおよびトリフルオロ酢酸3mlの
混合液を室温で2時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物に酢酸エチル10mlおよび水5mlを
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5.5に調整し
た後、水層を分取する。減圧下にこの水層を約半量まで
濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；
10%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、無定形固体
の３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］プロピオ
ン酸0.07gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1675,1665 NMR(d1-TFA)δ値:2.5-3.2(2H,m),3.5-4.7(8H,m),7.5-8.
2(4H,m)
【００６０】実施例１９ 実施例１８と同様にして次の化合物を得る。 ・１−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセチル］−４−ピペリ
ジン酢酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1685
オキソピペラジン−１−イル］アセチル］−４−ピペリ
ジン酢酸 IR(KBr)cm-1:νC=O 1685
【００６１】実施例２０ ・４−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジ
オキソピペラジン−１−イル］アセチル］−１−ピペラ
ジン酢酸 ４−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセチル］−１−ピペラジン酢酸ベンジルエステル0.26
g、5%-パラジウム炭素0.1gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド2mlの混合物を常温、常圧で2時間水素添加を行
う。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
塩化メチレン3mlおよびトリフルオロ酢酸1mlを加え、室
温で2時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物に水5mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH8に調整した後、逆相カラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；10%アセトニトリル水溶液）で精製すれ
ば、無定形固体の４−［［４−（４−アミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチ
ル］−１−ピペラジン酢酸0.08gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1685 NMR(d1-TFA-D2O)δ値:3.4-4.4(14H,m),4.61(2H,s),7.68
(2H,d,J=9Hz),7.92(2H,d,J=9Hz)
オキソピペラジン−１−イル］アセチル］−１−ピペラ
ジン酢酸 ４−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノ
フェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］
アセチル］−１−ピペラジン酢酸ベンジルエステル0.26
g、5%-パラジウム炭素0.1gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド2mlの混合物を常温、常圧で2時間水素添加を行
う。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
塩化メチレン3mlおよびトリフルオロ酢酸1mlを加え、室
温で2時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物に水5mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH8に調整した後、逆相カラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；10%アセトニトリル水溶液）で精製すれ
ば、無定形固体の４−［［４−（４−アミジノフェニ
ル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチ
ル］−１−ピペラジン酢酸0.08gを得る。 IR(KBr)cm-1:νC=O 1685 NMR(d1-TFA-D2O)δ値:3.4-4.4(14H,m),4.61(2H,s),7.68
(2H,d,J=9Hz),7.92(2H,d,J=9Hz)
【００６２】
【発明の効果】本発明化合物は、血小板凝集抑制作用を
有しており、血小板の凝集が関与する疾患の予防および
治療剤として有用である。
有しており、血小板の凝集が関与する疾患の予防および
治療剤として有用である。
フロントページの続き (72)発明者 加賀 英俊 富山県富山市豊城町１−８
Claims (16)
- 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ1は、保護されていてもよいアミジノ基を；
Ｒ2は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ａは、
置換されていてもよい低級アルキレン基を；Ｂは、−Ｎ
Ｈ−または式 【化２】 （式中、Ｚは、窒素原子または炭素原子を；ｎは、１〜
３の整数を示す。）で表される基を；Ｙは、置換されて
いてもよい低級アルキレン基を；破線は、単結合または
二重結合を、それぞれ示す。」で表される２,３−ジケ
トピペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項２】Ｂが、−ＮＨ−である請求項１に記載の
２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項３】Ａが、低級アルキレン基である請求項２に
記載の２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項４】Ｒ1が、アミジノ基である請求項３に記載
の２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項５】破線が単結合である請求項４に記載の２,
３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項６】Ｙが、置換されていてもよい低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキ
シ、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、複素環
式、カルバモイルもしくはアミノ基または保護されてい
てもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基
から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい低級
アルキレン基である請求項５に記載の２,３−ジケトピ
ペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項７】Ｙが、置換されていてもよい低級アルキニ
ル、アリールまたは複素環式基で置換された低級アルキ
レン基である請求項６に記載の２,３−ジケトピペラジ
ン誘導体またはその塩。 - 【請求項８】Ｙが、５員もしくは６員環の複素環式基で
置換された低級アルキレン基である請求項７に記載の
２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項９】Ｙが、低級アルキニル基で置換された低級
アルキレン基である請求項７に記載の２,３−ジケトピ
ペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項１０】Ｂが、式 【化３】 （式中、Ｚは、窒素原子または炭素原子を；ｎは、１〜
３の整数を示す。）で表される基である請求項１に記載
の２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項１１】Ｙが、低級アルキレン基である請求項１
０に記載の２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその
塩。 - 【請求項１２】Ｒ1が、アミジノ基である請求項１１に
記載の２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項１３】破線が、単結合である請求項１２に記載
の２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項１４】Ｚが、炭素原子である請求項１３に記載
の２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項１５】Ｚが、窒素原子である請求項１３に記載
の２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。 - 【請求項１６】請求項１〜１５のいずれかに記載の２,
３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩を含有する抗
血栓剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12910996A JP3914282B2 (ja) | 1996-04-25 | 1996-04-25 | 新規な２，３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12910996A JP3914282B2 (ja) | 1996-04-25 | 1996-04-25 | 新規な２，３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09291081A true JPH09291081A (ja) | 1997-11-11 |
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| JP12910996A Expired - Fee Related JP3914282B2 (ja) | 1996-04-25 | 1996-04-25 | 新規な２，３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩 |
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| Country | Link |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010125103A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Glaxo Group Limited | Diketopiperazine derivatives as p2x7 modulators |
-
1996
- 1996-04-25 JP JP12910996A patent/JP3914282B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| WO2010125103A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Glaxo Group Limited | Diketopiperazine derivatives as p2x7 modulators |
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