JPH09301851A - 圧縮成形性に優れた結晶性薬物粒子及び該化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬物が結晶質で、優れた流動性を有し、且
つ、打錠時の供給が極めて容易である等の二次物性特徴
を有する圧縮成形性の改善された薬物結晶粒子及び該化
合物の製造方法を提供することを目的とする。 【解決手段】 媒体中にアセトアミノフェン等の薬剤を
懸濁又は溶解させ、次いで、噴霧乾燥することにより、
薬物が結晶質で、且つ優れた流動性を有し、打錠時の供
給が極めて容易である等の二次物性特徴を有する圧縮成
形性の改善された薬物結晶粒子及び該化合物の製造方法
を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた圧縮成形性を有
する結晶性薬物粒子及び該化合物の製造方法に関する。
より詳細には、噴霧乾燥法を利用した、優れた圧縮成形
性を有する結晶性薬物の粒子及び該化合物の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】圧縮成形性の悪い粉体を打錠（錠剤化）
する場合、一般的には成形助剤又は結合剤を配合して粒
子間の結合力を高める手法（造粒）がよく用いられる。
医薬品製剤（以下製剤）の場合、製剤の小型化を考慮す
るとこのような添加剤量はできるだけ少ない方が好まし
く、あるいは添加剤なしで粉体そのものの圧縮成形性が
高まるような粒子設計法の開発が期待されている。粉体
そのものの圧縮成形性を向上させる手段としては、粉
砕により微細化して成形体内の粒子の接触点数を増加さ
せる、あるいは粉体を非晶質化させて可塑性を高め、
圧縮過程で粒子間の密着面積を大きくし、結合力を高め
る方法などが報告されている。しかしながら、上記の
場合は、微細化によって粉体の流動性が著しく損なわ
れ、打錠時の供給が困難となるとか、粉砕によりコスト
が高くなるなどの欠点があった。また上記の非晶質化
された粉体では経時安定性に劣るなどの欠点がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、圧縮成形性
に優れた薬物結晶粒子及び該化合物の製造方法を提供す
ることを目的とする。さらに詳細には、微結晶で圧縮時
に粒子間の接触点数が増加し、粒子間の結合力が強く、
且つ優れた流動性を有し、打錠時の供給が極めて容易で
あるなどの二次物性特徴を有する圧縮成形性の改善され
た薬物結晶粒子及び該化合物の製造方法を提供すること
を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、鋭意検討した結果、圧縮成形性の悪
い薬物粉体が、噴霧乾燥法を利用することにより、結晶
形であり、且つ圧縮成形性が画期的に改善されることを
見い出した。本発明は係る知見に基づいてなされたもの
である。本発明者らが利用した噴霧乾燥法の特性とし
て、噴霧乾燥法を用いて薬物溶液を乾燥するとその乾
燥速度が速いため、薬物は微細結晶として得られること
が期待される。薬物の分子構造あるいは噴霧乾燥条件
によっては、粒子内で薬物が非晶質体、結晶多形として
得られる。噴霧乾燥粒子は球状となりやすく、流動性
に優れるなどがあげられる。本発明者らは、このような
噴霧乾燥法の特性を活かすことにより、添加剤を用いる
ことなく圧縮成形性が改善された結晶性薬物粒子を得る
ことに成功した。

【０００５】すなわち、本発明の第１は、媒体に薬物を
溶解させ、次いで噴霧乾燥することにより得られる安定
で且つ圧縮成形性が改善された球状結晶性薬物粒子であ
る。本発明の第２は、媒体に薬物を懸濁させ、次いで噴
霧乾燥することにより得られる安定で且つ圧縮成形性が
改善された結晶性薬物粒子である。本発明の噴霧乾燥粒
子は、微細結晶からなる結晶質であり、且つ優れた流動
性を有し、打錠時の供給が極めて容易であるなどの特徴
を有する。本発明の第１の薬物の溶液を噴霧乾燥するこ
とにより得られる結晶性薬物粒子の圧縮成形性が改善さ
れた理由としては、噴霧乾燥がその速やかな乾燥速度に
より、薬物が非常に微細な結晶として再結晶しており、
圧縮時に薬物結晶間の接触点数の増加により、その結合
力が強くなったためと考えられる。また、本発明の第２
の薬物の懸濁液を噴霧乾燥することにより得られた結晶
性薬物粒子の成形性が改善された理由としては、懸濁液
調製時に出発原料中の微粉砕粒子が選択的に溶解し、溶
解しなかった粗粉砕物表面に微結晶として沈着し、圧縮
時に薬物結晶間の接触点数の増加により、その結合力が
強くなったためと考えられる。

【０００６】上記薬物の好適なものとしては、アセトア
ミノフェン、アスピリン、エテンザミド及びフェナセチ
ンなど、より好適にはアセトアミノフェンを挙げること
ができる。媒体としては、水、又はメタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジメチル
ホルムアミド、塩化メチレン、アセトン、酢酸エチルな
どの有機溶媒の群から選ばれる１種、又は水と上記有機
溶媒との混合物を挙げることができる。本発明のより好
ましい媒体としては、水、アルコール類を挙げることが
できる。さらに好ましくは、噴霧乾燥時に除去されやす
く且つ結晶形がより微細となり得るメタノールやエタノ
ールが好適である。

【０００７】噴霧乾燥に使用する供給液は溶液、懸濁液
いずれでもよいが、本発明の中で比較すると溶液を噴霧
乾燥する方が、懸濁液を使用する場合よりも微細な結晶
粒子が凝集した球状粒子として得ることができるので好
ましい。供給液の濃度は、媒体の種類、懸濁液又は溶解
液の相違、又は処理温度などにより異なり、特に限定さ
れるものではないが、例えば、４０℃で、媒体として水
を用いた場合、溶液では１〜３％、懸濁液では５〜１５
％付近が好適である。

【０００８】噴霧乾燥は、常法に従って、例えば入口温
度、出口温度などの温度範囲、アトマイザーの回転数な
どの噴霧乾燥条件を適宜設定することにより行われる。
入口温度などの温度範囲は特に限定されないが、入口温
度は高い方がより微細な結晶が得られる。アトマイザー
の回転数も通常の噴霧乾燥で用いられる範囲である。

【０００９】本発明の第３は、媒体に薬物を溶解させ、
次いで噴霧乾燥することを特徴とする安定で且つ圧縮成
形性が改善された球状結晶性薬物粒子の製造方法であ
る。本発明の第４は、媒体に薬物を懸濁させ、次いで噴
霧乾燥することを特徴とする安定で且つ圧縮成形性が改
善された結晶性薬物粒子の製造方法である。

【００１０】本発明の結晶性薬物粒子の有用性、すなわ
ち圧縮成形性が改善されたことを以下に詳細に述べる。
アセトアミノフェンは、単斜晶形からなる層状構造をも
つため、圧縮成形性が悪くほとんど成形しないことが知
られており、成形助剤や結合剤を多く配合するなどの製
剤的な工夫が必要とされる代表的な薬物の一つである。

【００１１】本発明の製造方法で得られた各粒子の平均
粒子径は、噴霧乾燥に用いる薬物の種類、大きさ、又は
供給液の調製方法、或いは噴霧乾燥機の機種、アトマイ
ザーの回転数、乾燥温度などの条件により異なるが、特
に限定されるものではない。

【００１２】本発明の結晶性薬物粒子は、圧縮成形性が
改善され、且つ直接打錠することができる。また必要な
らば、常法に従って、各種の製薬担体を用いて各種製薬
形態で使用することができる。

【００１３】本発明を以下の実施例でより詳細に述べ
る。なお、以下の実施例及び比較例において、アセトア
ミノフェンは、マリンクロットケミカル（株）製のファ
インパウダ−（原末）を用い、エタノ−ルは和光純薬
（株）製のものを用いた。

【００１４】

【実施例】

実施例１ ９５％エタノ−ル３．６ｋｇ中にアセトアミノフェン
（原末）０．４ｋｇを溶解させ供給液を調製した。次い
で、噴霧乾燥は噴霧乾燥機ＭＭ型（ニロ製）を用い、入
口温度約２２０℃、出口温度を約９０℃、アトマイザ−
回転数２５０００ｒｐｍに設定して行った。得られた粉
体の平均粒子径は、４１．５μｍであった。

【００１５】実施例２ ４０゜に保持した精製水１９．６ｋｇ中にアセトアミノ
フェン（原末）０．４ｋｇを溶解させ供給液を調製し
た。以下、実施例１と同様にして噴霧乾燥した。得られ
た粉体の平均粒子径は、３１．６μｍであった。

【００１６】実施例３ ４０゜に保持した精製水３．６ｋｇ中にアセトアミノフ
ェン（原末）０．４ｋｇを懸濁させた後、コロイドミル
で均一分散させ、供給液を調製した。以下、実施例１と
同様にして噴霧乾燥した。得られた粉体の平均粒子径
は、２７．１μｍであった。

【００１７】比較例１ 水再結晶品の調製 通常の再結晶法により、アセトアミノフェン（原末）を
溶解させた水溶液を冷却することにより、水再結晶品を
調製した。

【００１８】本発明の実施例１〜３及び比較例１で得ら
れた各粉体の結晶形及び粉体特性の評価は下記に示す
１）〜６）の各種機器分析方法を用いて行った。

【００１９】１）粉末Ｘ線回折測定 粉末Ｘ線回折装置〔Ｘ’Ｐｅｒｔ−ＭＰＤ、日本フィリ
ップス（株）製〕を用い、Ｍｏｎｏｃｈｒｏフィルタ
−、ＣｕＫα線、シンチレ−ションカウンタ−を用いて
電圧４０ＫＶ、電流５５ｍＡ、スキャンスピ−ド２゜／
分の条件下で行った。

【００２０】２）示差査熱分析 示差走査熱量計〔ＤＳＣ８２３０Ｃ、理学電気（株）
製〕を用い、初期温度２０℃、昇温速度５℃／分の条件
で行った。

【００２１】３）電子顕微鏡観察 試料をイオンスパッタリング装置（ＪＦＬ−１１００、
ＪＥＯＬ（株）製）を用い、真空度１０^-3Ｔｏｒｒ、電
圧１．２ＫＶ、電流５ｍＡの条件で１０分間、金コ−テ
ィング処理後、走査電子顕微鏡（ＪＳＭ−Ｔ２００、Ｊ
ＥＯＬ（株）製）により、１０〜１５ＫＶの条件で写真
撮影した。

【００２２】４） 粒子径の測定 粒子径は、レーザー散乱乾式粒度分布測定器（ＬＤＳ
Ａ、東日コンピューター）を用いて測定した。測定は、
４回行い平均粒子径を求めた。

【００２３】５）安息角の測定 安息角測定装置（パウダ−テスタ、ホソカワミクロン
（株）製）を用い、所定量の試料を静かに振盪させなが
ら測定用テ−ブルに落とし、テ−ブルの周囲から試料が
こぼれはじめたら振盪を停止し、分度器で安息角を測定
した。

【００２４】６）ゆるみ見掛け密度と固め見掛け密度の
測定 １００ｍｌのメスシリンダ−に所定量の試料を入れ、振
盪比容積測定装置（ＫＲＳ−４０６、蔵持科学（株）
製）を用い、タッピング前のゆるみ見掛け密度と２４０
回タッピング充填後の固め見掛け密度を測定した。

【００２５】製剤例１ 下記方法により錠剤を調製し
た。本発明の上記実施例１〜３で得られた各噴霧乾燥粒
子に１％のステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠性
・圧縮性測定装置〔タブレッティング テスタ、三協パ
イオテク（株）製〕を用いて、１錠４００ｍｇ、杵臼径
１１．５ｍｍ、打錠速度２．５ｍｍ／分の条件で打錠し
た。放出方法としては、通常放出及び加圧放出する２種
類の方法で行った。得られた錠剤１０錠についてこの装
置で錠剤の硬度及び錠剤の厚みを測定した。

【００２６】本発明の錠剤と比較するために、アセトア
ミノフェン（原末）及び比較例１の水再結晶品を用い
て、製剤例１と同様にして比較試料を作成した。

【００２７】噴霧乾燥粒子の成形性における経時安定
性：２０℃で、３ヶ月間保存後のアセトアミノフェンの
原末及び噴霧乾燥粒子を加圧放出型圧縮成形にて、圧縮
圧２０００ｋｇ／ｃｍ²の条件で打錠し、得られた錠剤
１０錠についてその硬度を測定し、調製直後に同様にし
て製した錠剤の硬度とｔ−検定で比較した。

【００２８】本発明の実施例１の製法で得られた粒子は
表面が非常になめらかな球状粒子であった。一方、実施
例２の製法で得られた粒子も同様な球状粒子であった
が、粒子表面に薬物結晶と考えられる直径が約１〜２μ
ｍの板状物が観察された。これらはいずれも原末や実施
例３の粒子の形状とは明らかに異なっていた。上記実施
例１及び実施例２の各噴霧乾燥粒子の電子顕微鏡写真は
後述する図１及び図２に示すとおりであった。

【００２９】本発明の実施例３で得られた粒子の形状は
原末に認められる微粉砕物がなくなり、比較的粒子径の
そろった板状粒子であった。これは、懸濁液調製時に微
粉が選択的に溶解し、噴霧乾燥時に粗粉砕物表面に取り
込まれた（沈着）したためと推定することができる。上
記実施例３で得られた粒子の電子顕微鏡写真は図３に示
すとおりであった。これに対して、対照品として用いた
原末の形状は直径が約５〜１０μｍからなる板状の微粉
砕物と直径が約５０〜１００μｍからなる粗粉砕物がラ
ンダムに凝集した状態で混在しているのものであった。
上記原末の電子顕微鏡写真は図４に示すとおりであっ
た。

【００３０】粉体二次物性 アセトアミノフェン（原末）と本発明の実施例１〜３又
は比較例１の製法で得られた各噴霧乾燥粒子の粉体特性
を表１に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】表１の結果から、安息角は、アセトアミノ
フェンの原末＞実施例３の粒子＞実施例１の粒子≧実施
例２の粒子の順に小さくなり、実施例１の粒子及び実施
例２の粒子はいずれも上記原末よりも流動性の優れた粒
子であることが明らかとなった。

【００３３】アセトアミノフェンの噴霧乾燥粒子の結晶
性：本発明の目的である圧縮成形性に影響を及ぼすと考
えられる粒子中の薬物の結晶性を検討した。 （１）粉末Ｘ線回折 原末、水再結晶品及び各噴霧乾燥粒子の粉末Ｘ線回折パ
タ−ンを後述する図５に示す。この図から判るように噴
霧乾燥粒子はいずれもＸ線的に結晶質であることが確認
された。

【００３４】先に示した電顕写真の観察結果を併せて考
えると、実施例１及び実施例２の製法で得られる各粒子
は溶液の乾燥過程で、その速やかな乾燥速度により非常
に微細な薬物結晶が析出し、これが凝集して球状粒子を
形成しているものと考えられる。また、これらの粒子間
の表面形状の違いは、エタノール（実施例１の粒子）の
乾燥速度が水（実施例２の粒子）より速いことに起因し
ていると考えられ、実施例１の粒子が実施例２の粒子よ
りも微細な結晶粒子で形成されているためと推定でき
る。

【００３５】実施例３の粒子の回折パタ−ンは実施例１
及び実施例２の粒子と同一であったが、回折強度がこれ
らよりもブロ−ドであった。既に述べたように、実施例
３の粒子は水懸濁液の調製時に微粉砕物が溶解し、それ
が噴霧乾燥過程で粗粉砕粒子表面に沈着していると考え
れる。この粗粉砕粒子表面に析出した結晶粒子が未成長
で非常に小さいためＸ線回折パタ−ンのピ−クがブロ−
ド化していると考えられた。

【００３６】（２）示差熱分析（ＤＳＣ測定） アセトアミノフェン（原末）、比較例１の水再結晶品及
び実施例１〜３の各噴霧乾燥粒子のＤＳＣ測定結果は表
２に示す通りであり、融点は１７０．２℃〜１７１．２
℃の間にありほぼ同一であった。また、融点までに他の
ピ−クが認められず、いずれも同じ結晶構造であること
が確認された。融解熱量もほぼ同一であった。

【００３７】

【表２】

【００３８】アセトアミノフェンの噴霧乾燥粒子の圧縮
成形性 成形体の引っ張り強度：各噴霧乾燥粒子、水再結晶品及
び原末の圧縮成形性を錠剤の硬度で評価した。結果は以
下の表３に示す通りであった。

【００３９】

【表３】

【００４０】表３の結果から明らかなように、本発明の
実施例１〜３の粒子は圧縮圧１５００ｋｇ／ｃｍ²で良
好な成形体を得ることが出来た。一方、対照として用い
た原末と水再結晶品の粒子はいずれも成形性に乏しく、
圧縮圧１５００ｋｇ／ｃｍ²では成形体を得ることが出
来なかった。錠剤の硬度は、実施例１〜３の粒子を用い
たものは各々４．４ｋｇ、４．０ｋｇ及び１．５ｋｇで
あった。本発明の中で比較した場合、より好ましいの
は、通常の成形方法により、圧縮圧５００ｋｇ／ｃｍ²
から良好な成形性を示す実施例１及び実施例２の粒子で
ある。上記結果から本発明の噴霧乾燥粒子が原末に比べ
て圧縮成形性が向上していることは明らかとなった。

【００４１】このようにアセトアミノフェン結晶が、溶
液から噴霧乾燥法により粒子化することにより圧縮成形
性に優れる粒子へと変換された理由は、粒子特性の項で
述べたように、その速やかな乾燥速度により、乾燥過程
で微細な結晶として再結晶化しており、圧縮時に粒子間
の接触点数が増え、その結合力が大きくなったためであ
ると考えられる。また、懸濁液から製した粒子Ｃが原末
より圧縮成形性が優れた理由は、水懸濁液中に溶解して
いる２０％相当量のアセトアミノフェンが噴霧乾燥によ
り、粗粉砕粒子上に微細な結晶粒子として沈着している
ためと考えられた。

【００４２】噴霧乾燥粒子の成形性の経時安定性：本発
明の噴霧乾燥により得られる結晶性薬物粒子は極めて安
定であり、長期間保存しても成形性などの物性はほとん
ど変化せず、実用上何ら問題がないものであった。長期
保存試験は、上記粒子を２０℃で３ヶ月間保存後、原末
と噴霧乾燥粒子を圧縮圧２０００ｋｇ／ｃｍ²の条件下
で加圧放出型圧縮成形し、得られた錠剤の硬度を噴霧乾
燥直後の物性と比較する方法で行った。その結果、本発
明の噴霧乾燥品は、平均値で比較するといずれの粒子に
おいても長期保存試験開始時と、３ヶ月後の試料の物性
間に大きな差異は認められなかった。

【００４３】

【発明の効果】本発明により、薬物が結晶質で、優れた
流動性を有し、且つ、打錠時の臼への供給が極めて容易
であるなどの二次物性特徴を有する圧縮成形性の改善さ
れた薬物結晶粒子及び該化合物の製造方法を提供するこ
とができた。本発明の噴霧乾燥粒子は、薬物がほぼ完全
に結晶化していて、圧縮成形性が改善されている。その
理由としては、噴霧乾燥により、速やかに乾燥できるこ
と、薬物が非常に微細な結晶粒子となり粒子を構成した
ため、圧縮時に薬物結晶間の接触点数の増加により、そ
の結合力が強くなったものと考えられる。本発明の薬物
結晶粒子は、圧縮成形性が改善され、且つ直接打錠する
ことができるので医薬産業上極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られた粒子の電子顕微鏡写真であ
る。写真の下方に示す白抜きの１目盛は１０μｍを示
す。

【図２】実施例２で得られた粒子の電子顕微鏡写真であ
る。写真の下方に示す白抜きの１目盛は１０μｍを示
す。

【図３】実施例３で得られた粒子の電子顕微鏡写真であ
る。写真の下方に示す白抜きの１目盛は１００μｍを示
す。

【図４】アセトアミノフェンの原末の電子顕微鏡写真で
ある。写真の下方に示す白抜きの１目盛は１００μｍを
示す。

【図５】本発明の実施例１〜３及び比較例１で得られた
粉末のＸ線回折パターンを示す。縦軸（ピーク強度）は
実施例１〜３及び比較例１を比較するため、各実施例の
ものにつき任意スケールとしている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｂ０１Ｊ 2/04 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 63/00 Ｅ Ｃ０７Ｂ 63/00 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｃ (72)発明者 村上 達夫 富山県中新川郡上市町横法音寺55番地 富 士化学工業株式会社内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 媒体に薬物を溶解させ、次いで噴霧乾燥
   することにより得られる安定で且つ圧縮成形性が改善さ
   れた球状結晶性薬物粒子。
2. 【請求項２】 媒体に薬物を溶解させ、次いで噴霧乾燥
   することを特徴とする安定で且つ圧縮成形性が改善され
   た球状結晶性薬物粒子の製造方法。
3. 【請求項３】 媒体に薬物を懸濁させ、次いで噴霧乾燥
   することにより得られる安定で且つ圧縮成形性が改善さ
   れた結晶性薬物粒子。
4. 【請求項４】 媒体に薬物を懸濁させ、次いで噴霧乾燥
   することを特徴とする安定で且つ圧縮成形性が改善され
   た結晶性薬物粒子の製造方法。
5. 【請求項５】 薬物がアセトアミノフェンである請求項
   １又は請求項３の結晶性薬物粒子。
6. 【請求項６】 薬物がアセトアミノフェンである請求項
   ２又は請求項４の結晶性薬物粒子の製造方法。