JPH09503499A - 水溶性レチノイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な水溶性糖レチノイド、その製造方法、ならびに医薬品としての、または化粧品分野におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 水溶性レチノイド 本発明は、新規な水溶性糖レチノイドとその製造方法、ならびに医薬品として の、または化粧品分野におけるその使用に関する。 レチノイン酸誘導体は、一般に皮膚科学の分野において使用されている。すな わち、ケラチン化上皮組織が、レチノイン酸またはその誘導体によって正常に分 化された細胞の組織に変えられうる。レチノイドは、化学的、光化学的またはウ ィルスにより誘導される発ガンに対する保護作用に威力を示し、そして細胞分裂 における保護機能を果たす。レチノイン酸それ自体は水に不溶性であるので、取 扱いを容易にするために、通常水に溶ける形に変換される。 糖またはアミノ糖残基を有し、そして薬剤および化粧品の分野における使用の ために適当な皮膚科剤である芳香族レチノイドが米国特許第４５６５８６３号明 細書に開示されている。しかし、毒物学的理由から、これらの芳香族レチノイド を避ける努力がなされている。 今回、薬剤および化粧品の分野における使用に優れた皮膚科剤であるレチノイ ン酸のある種の新規な水溶性脂肪族誘導体が発見された。 すなわち、本発明は下記式（Ｉ）のレチノイン酸エステルを提供する。 式中、Ｘは酸素原子に結合された糖残基、すなわち単糖、二糖またはオリゴ糖の 残基である、ただし、Ｘはグルコース−またはガラクトース糖残基の１−位置に おいて酸素原子に結合されたグルコース−またはガラクトース糖残基ではない。 このレチノイン酸基内に存在する二重結合は、シス形またはトランス形であり うるが、全トランス形であるのが好ましい。 ２個以上の糖単位を含有するオリゴ糖は、特にストレプトマイシン、ノイラミ ン酸、フコース、α、β、γ−シクロデキストリン、ラフィノース、またはアミ ロールまたはセルロースの短鎖分解生成物のごとき化合物が適当でありうる。 糖残基は、好ましくは、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、 マンノース、ガラクトース、ラクトース、サッカロース、トレハロース、セロビ オース、マルトース、フルクトース、またはそれらの誘導体から誘導された単糖 または二糖である。 適当なこれらの糖の誘導体の例は、以下のものを含む： デスオキシ糖；対応する糖酸のラクトン、たとえばグルコン酸γ−ラクトン、こ れはＣ₁−Ｃ₄-アルキルによってエステル化されていてもよい；ウロン酸；置換 されていないアミノ基を有するアミノ糖、たとえばグルコサミン、フルクトサミ ン、ガラクトサミン、あるいはＣ₁−Ｃ₆-アルキル−またはＣ₁−Ｃ₆-アセチル− 置換アミノ基を有するアミノ糖、たとえばアミノエチルグルコシド、アミノエチ ル−２−デオキシ−２−アミノグルコシド、Ｎ−アセチルアミノグルコシドなど ；ＯＨ基が１個またはそれ以上のＣ₁−Ｃ₄-アルコキシ基によって置換されてい る糖、たとえばメチルグルコースまたはエチルグルコース、なおＣ₁−Ｃ₄-アル キレンブリッジによって置換されていてもよい；ケト糖酸、たとえばアスコルビ ン酸；ＯＨ基がモノ−またはポリアセチル化されている糖、たとえばグルコース アセテートまたは２、３、４−トリ−Ｏ−アセチルグルコース；あるいはいくつ かの異なる置換基を有する糖、たとえばノイラミン酸。 特に好ましい糖は、グルコース、ガラクトース、マンノース、またはそれらの 誘導体である。 上記した糖残基は、またラセミ体または（Ｌ）型と（Ｄ）型との混合物の形、 あるいはまた純粋なＬ型またはＤ型異性体の形であってもよい。天然のＤ型のも のが好ましい。 下記式Ｉａ，ＩｂまたはＩｃの化合物、ならびにその糖部分がフラノース型で ある化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の異性体が特に重要である。 式中、 R₁、R₂、R₃およびR₄はＯＨ、Ｃ₁-Ｃ₄-アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₃-ＣＯＯ-であるか、 あるいはそれらの基のうちの２個が両者一緒でＯ−Ｃ₁-Ｃ₄-Ｏ-アルキレンブリ ッジを形成する。 式（Ｉ）の新規化合物は、 （ａ）レチノイン酸を反応性誘導体に変換し、そして （ｂ）単糖、二糖またはオリゴ糖を付加する、 ことによって製造される。 その反応性を高めるために、レチノイン酸を反応性誘導体、たとえばイミタゾ リド、混合無水酸または酸塩化物に変換することができる。酸塩化物が好ましい 。この変換は、好ましくはクロロエナミンまたはジメチルクロロホルムアミジウ ム・クロライドを使用し、塩素化剤に対して不活性でありそしてレチノイン酸を 少なくとも部分的に溶解する溶剤を用いて実施される。溶剤は、エーテル、アミ ド、芳香族塩化水素酸塩、エステル、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、スルホキ シドから都合よく選択される。かかる溶剤の代表例は、塩化メチレン、ジメチル ホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド およびヘキサンである。 式Ｉ、Ｉａ，ＩｂまたはＩｃのレチノイン酸エステルを得るためには、すでに 誘導体化された形において糖を使用することもできるし、またレチノイン酸に結 合させた後、または硫酸化した後に糖を誘導体化することもできる。酸塩化物へ の糖の選択的結合を達成するように、エステル化されるべきでないＯＨ基が、保 護基を有している糖を使用するのが好ましい。この目的のために使用される保護 基は、通常ジオール保護基、たとえばイソプロピリデン、ベンジリデンまたはエ チレン保護基であり、これらは公知方法によって製造される。レチノイン酸へ糖 を結合させた後、これらの基は、再び公知方法によって除去されうる。 糖とレチノイン酸誘導体との反応は、好ましくはレチノイン酸の誘導体化のた めに使用される条件と同じ条件下において行われ、そして反応を促進するために 、ピリジンのごとき塩基を添加することができる。 式（Ｉ）の化合物が、眼または皮膚の化粧または薬学的処置のために、たとえ ば皮膚の緊張および若返りのため、にきび、乾せん、腫瘍、皮膚病の処置のため 、さらには紫外線放射からの保護を提供する予防処置のために使用しうることが 見 い出された。 薬物学的使用のためには、式（Ｉ）の化合物は常用のキャリヤーを用いて調合 される。 局所用法が好ましい。この用法は、式（Ｉ）の化合物の有効量で皮膚を処置す るものである。 式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤組成物または化粧用組成物は、錠剤、顆粒、 カプセル剤、糖衣錠、軟膏、クリーム、チンキ、ローション、溶液、懸濁物、ヒ ドロゲル、リポソームまたは泡スプレーの形態で投与または施用することができ る。 適当なキャリヤーの例は、各種乳化剤、分散剤、安定剤、香油、酸化防止剤、 シックナー、希釈剤、湿潤剤、フィラー、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤等 の混合物などである。かかるキャリヤーの代表例は、ゼラチン、ラクトース、ス ターチ、脂肪酸塩、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールおよびそ の他の非毒性賦形剤である。 活性成分の濃度は、投与形態に依存し、０．０１乃至５重量％でありうる。 以下の実施例によって本発明を説明する。実施例１ ‐レチノイン酸の１、２：３、４−ジイソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラ ノースへの結合 全トランス−レチノイン酸２１ｇを、窒素雰囲気下において、塩化メチレンの ２５０ml中に懸濁する。撹拌しながら、この懸濁物にクロロエナミンの９．９ml をゆっくりと添加する。この透明なオレンジ色溶液を、さらに３０分間０℃にお いて撹拌する。この溶液に，塩化メチレンの７０mlとピリジンの１１mlとに１、 ２：３、４−ジイソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノースを溶解した溶液 を添加する。添加後、氷浴を取り脱し、そして撹拌をさらに１時間続ける。仕上 げのために、この溶液を乾体にまで濃縮し、そしてその残留物を石油／酢酸エチ ル（１５／１）中に取り出し、シリカゲルのカラム上において石油／酢酸エチル （１５／１）を使用して精製する。全トランス−１、２：３、４−ジイソプロピ リデン−６−レチノイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース（３）の収率は７３乃至 ８７％である。 ‐保護基の除去 １、２：３、４−ジイソプロピリデン−６−レチノイル−α−Ｄ−ガラクトピ ラノース（３）２５ｇを、テトラヒドロフランの２００ml中に溶解する。ついで 、２Ｎ硫酸２０mlを添加し、そしてこの反応混合物を１２時間還流させる。仕上 げのために、この反応溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を塩化メチレ ンで抽出し、回転蒸発器上において乾体にまで濃縮し、塩化メチレン／メタノー ル（７／１）中に取り出し、シリカゲルカラム上において塩化メチレン／メタノ ール（７／１）を使用して精製する。 下記式（４）の生成物の収率は７９％である。 実施例１の保護されたα−Ｄ−ガラクトピラノースの代わりに、次の糖類（保 護されていないか、または適当に保護された形）：リボース、アラビノース、キ シロース、ラクトース、サッカロース、トレハロース、セロビオース、マルトー ス、フルクトース、ノイラミン酸、フコース、α、β、γ−シクロデキストリン またはラフィノースを使用して、眼または皮膚の化粧または薬学的処置のために 使用しうるレチノイン酸の水溶性誘導体を得た。実施例２ 実施例１に記載した一般的操作に従って、全トランス−レチノイン酸（１）と １、２：５、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコースとを反応させ、そ のあと保護基を除去して、下記式（５）の化合物を得た。 実施例３ 実施例１に記載した一般的操作に従って、全トランス−レチノイン酸（１）と １、２：５、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−フルクトースとを反応させ、 そのあと保護基を除去して、下記式（６）の化合物を得た。 実施例４ 実施例１に記載した一般的操作に従って、全トランス−レチノイン酸（１）と ２、３：５、６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノフラノースとを反 応させ、そのあと保護基を除去して、下記式（７）の化合物を得た。 実施例５ 下記成分のクリームを製造した： 実施例２の式（５）の化合物 ０．０５％ Amphisol（商標） ２．００％ ステアリン酸 ２．５０％ グリセリルミリスチン酸エステル ３．５０％ イソプロピルミリスチン酸エステル ５．００％ １、２−プロピレングリコール ３．００％ トリエタノールアミン ０．１０％ ヒアルロン酸ナトリウム ０．５５％ プロピルパラベン ０．０２％ メチルパラベン ０．１８％ 所望により香油、および脱イオン水を加えて １００％。 トリエタールアミン、ヒアルロン酸ナトリウム、パラベン、プロピレングリコ ールおよび水を７５℃に加熱し、これに、同じく７５℃に加熱した脂溶性成分の 混合物を加え、そしてこの全混合物を均質化する。撹拌しながら４０℃に冷却し た後、単糖レチノイン酸エステル（５）および任意成分の香油を加える。実施例６ 単糖として実施例１の式（４）の化合物を使用して、実施例５の操作を繰り返 した。実施例７ 単糖として実施例３の式（６）の化合物を使用して、実施例５の操作を繰り返 した。実施例８ 単糖として実施例４の式（７）の化合物を使用して、実施例５の操作を繰り返 した。実施例９ 下記成分の透明ヒドロゲルを製造した： 実施例２の式（５）の化合物 ０．１％ １、２−プロピレングリコール ２０．０％ イソプロパノール ２０．０％ アクリル酸ポリマー ２．０％ トリエタノールアミン ３．０％ 所望により香油、および脱イオン水を加えて １００％。 アクリル酸ポリマーと水とを分散し、そしてこの分散物をトリエタノールアミ ンで中和する。単糖レチノイン酸エステル（５）をイソプロパノールとプロピレ ングリコールとの混合物に溶解し、そしてこの溶液を残余成分と混合してゲルと する。実施例１０ 単糖として実施例１の式（４）の化合物を使用して、実施例９の操作を繰り返 した。実施例１１ 単糖として実施例３の式（６）の化合物を使用して、実施例９の操作を繰り返 した。実施例１２ 単糖として実施例４の式（７）の化合物を使用して、実施例９の操作を繰り返 した。実施例１３ 下記成分の泡スプレーを製造した： 実施例２の式（５）の化合物 ０．０３％ １、２−プロピレングリコール ５．００％ セチルアルコール １．７０％ パラフィン油、粘性 １．００％ イソプロピルミリスチン酸エステル ２．００％ Cetomacrogol 1000（商標） ２．４０％ ソルビタンモノステアリン酸エステル １．５０％ メチルパラベン ０．１８％ プロピルパラベン ０．１０％ Chemoderm 314（商標） ０．１０％ 所望により香油、および脱イオン水を加えて １００％。 セチルアルコール、パラフィン油、イソプロピルミリスチン酸エステル、Ceto macrogol 1000（商標）およびソルビタンステアリン酸エステルを溶融し、そし てプロピレングリコールに溶解したメチルパラベンとプロピルパラベンおよび湯 水を７５℃において加え、この混合物を均質化する。４０℃に冷却した後、単糖 レチノイン酸エステル（５）、Chemoderm 314（商標）および任意成分の香油を 加える。この混合物２０mlを、ラッカーでコーティングしたアルミニウム容器に 入れ、弁で密閉し、そして加圧下において推進薬ガスを充填する。実施例１４ 単糖として実施例１の式（４）の化合物を使用して、実施例１３の操作を繰り 返した。実施例１５ 単糖として実施例３の式（６）の化合物を使用して、実施例１３の操作を繰り 返した。実施例１６ 単糖として実施例４の式（７）の化合物を使用して、実施例１３の操作を繰り 返した。実施例１７ L.H.& A.M.Kligmanの試験方法[The effect on rhino mouse skin of agents which influence keratinisation and exfoliation，J．Invest．Dermatol，73 ，354-358(1979)]に従って、複数のリノマウス（rhino mouse）を、ａ）式（５ ）の化合物すなわちグルコースレチノイン酸エステルの０．０５％溶液、または ｂ）レチノイン酸の０．０２５％溶液、溶剤はいずれの場合もエタノール：ポリ エチレングリコール（９０：１０，ｖ：ｖ）、で１日に２回、３週間処置した。 ２つの試験化合物は、同程度の皮膚組織の正常化（小胞の減少）をもたらした 。しかしながら、レチノイン酸は、副作用として、皮膚の顕著な赤化を起こした 。この望ましくない作用は、式（５）の化合物の場合には観察されなかった。実施例１８ 催奇形作用の可能性を検査するために、レチノイン酸を対照として使用して、 式（５）の化合物を、L.Cicurel & B．P．Schmid [Postimplantation embryocul ture forthe assesment of the teratogenic potential and potency of compou nds，Experientia 44．833-40(1988)]の方法によって、ラットの胚培養で試験し た。レチノイン酸は０．３μg/mlの濃度においてすでに奇形を誘発した。他方、 式（５）の化合物の場合は１０μg/mlの濃度まで奇形はまったく起こらなかった 。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式（Ｉ）のレチノイン酸エステル 式中、Ｘは酸素原子に結合された糖残基、すなわち単糖、二糖またはオリゴ糖で ある、ただし、Ｘはグルコース−またはガラクトース糖残基の１位置において酸 素原子に結合されたグルコース−またはガラクトース糖残基ではない。 ２．レチノイン酸基が、全トランス−型である請求項１記載の化合物。 ３．Ｘが、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、マンノース、 ガラクトース、ラクトース、サッカロース、トレハロース、セロビオース、マル トース、フルクトース、またはそれらの誘導体から誘導された単糖または二糖で ある請求項１記載の化合物。 ４．Ｘが、グルコース、ガラクトース、マンノース、またはそれらの誘導体で ある請求項３記載の化合物。 ５．Ｍが水素またはアルカリ金属イオンである請求項３または請求項４のいず れかに記載の化合物。 ６．Ｍが水素，ナトリウムまたはカリウムである請求項３または請求項４のい ずれかに記載の化合物。 ７．ＯＨ基が、それぞれ互いに独立的に未置換であるか、またはＣ₁−Ｃ₄-ア ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃-ＣＯＯ-によって置換されているか、または２個のＯＨ基が 両者一緒でＯ−Ｃ₁−Ｃ₄-Ｏ-アルキレンブリッジによって置換されていても よい請求項１乃至６のいずれかに記載の化合物。 ８．下記式Ｉａ，ＩｂまたはＩｃの化合物 式中、 R₁、R₂、R₃およびR₄はＯＨ、Ｃ₁-Ｃ₄-アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₃-ＣＯＯ-であるか、 またはこれらの基のうちの２個が両者一緒でＯ−Ｃ₁-Ｃ₄-Ｏ-アルキレンブリッ ジである）： またはその糖部分がフラノース型である化合物（Ｉａ）と（Ｉｂ）の異性体。 ９．置換基R₁、R₂、R₃およびR₄が、それぞれＯＨである請求項８記載の化合物 。 １０．下記工程を包含する式（Ｉ）の化合物の製造方法： （ａ）レチノイン酸を反応性誘導体に変換し、そして （ｂ）単糖、二糖またはオリゴ糖を付加する。 １１．レチノイン酸を酸塩化物に変換する請求項９記載の式（Ｉ）の化合物の製 造方法。 １２．クロロエナミンまたはジメチルクロロホルムアミジニウム・クロライドを 使用して、レチノイン酸を酸塩化物に変換する請求項１１記載の式（Ｉ）の化合 物の製造方法。 １３．クロロエナミンを使用して反応を実施する請求項１２記載の式（Ｉ）の化 合物の製造方法。 １４．保護基を有する糖を使用する請求項１０乃至１３のいずれかに記載の式（ Ｉ）の化合物の製造方法。 １５．糖のための保護基としてジオール保護基を使用する請求項１４記載の式（ Ｉ）の化合物の製造方法。 １６．糖をレチノイドに結合した後、糖のための保護基を再び除去する請求項１ ４または請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 １７．請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物とキャリヤーとを含有する薬剤 組成物または化粧品組成物。 １８．にきび、乾せん、腫瘍、皮膚病の処置のため、ならびに紫外線放射からの 保護を提供する予防処置のための組成物を製造するために、請求項１乃至９のい ずれかに記載の化合物を使用する方法。 １９．局所施用することからなる請求項１８記載の使用方法。