JPH09507052A - 新規ａ▲下１▼アデノシン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アデノシン及びキサンチン誘導体、及びこれらの化合物を含む組成物は、アデノシン受容体の強力、かつ選択的なアゴニスト及びアンタゴニストである。これらの誘導体及び組成物は、ある種の心不整脈を含む状態の治療に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 新規Ａ₁アデノシン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト 関連出願との相互参照 本出願は、現在係属中である１９９３年１０月２８日に出願の米国特許出願第 08/144,459号の一部継続出願である。 発明の背景 アデノシンは、身体の全細胞により産生される細胞外メッセンジャーである。 アデノシン自体、アデノシンの作用を擬態する物質、及びその作用に拮抗する物 質は臨床的に重要な適用を有する。酸素が適正に供給されるかどうかにその働き が依存している器官である心臓において、アデノシンは酸素供給（冠血流量）と 酸素要求（心臓の働き）とのバランスを調節する。作動している心細胞より放出 されるアデノシンは、冠状血管拡張を介して酸素供給量を増加し、心拍数を低下 させ、β−アドレナリン作動性受容体の刺激を調節することによって、酸素消費 量を低下させる。心臓の酸素供給が、例えば冠状動脈狭窄により制限されている 場合、アデノシンによる保護効果は特に重要である。 最近のいくつかの総説には、アデノシン系が詳細に記載されている(Belardine lli，L.，J．Linden，R.M．Berne［1989］Prog．Cardiovasc．Dis．32: 73-97; Belardinelli，L.，A．Pelleg［1990］J．Cardiovasc．Electrophysiol．1: 327 -339; Olsson，R.A.，J.D．Pearson［1990］Physiol．Rev．70: 761-845)。心臓 のアデノシン系は以下の３行程からなる：（１）アデノシン形成の機序；（２） アデノシン受容体、及びそれらをエフェクターと結合させるタンパク質；並びに （３）アデノシン除去の機序。アデノシン受容体のアンタゴニスト及びアデノシ ン吸収阻害剤などの薬物により、これらの系の一つ又はそれ以上を選択的に変え ることによって、アデノシンの作用を治療効果を得られるように変えることが可 能である。 酸素要求量がその供給量を超えると、アデノシン生成が増大し、それにより、 アデニンヌクレオチドの分解が促進される。神経伝達物質と共に神経末端から放 出されるアデニレートの分解、及びメチル化反応の副生成物であるＳ−アデノシ ルホモシステインの分解は、心臓におけるアデノシンの付加的供給源である。心 筋及び冠状血管細胞は、心臓において生成するほぼすべてのアデノシンを吸収し 、そのアデノシンを細胞のヌクレオチドプールへと再び取り込む。 心臓においては、少なくとも２種類の受容体がアデノシンの作用を仲介する。 Ａ₁アデノシン受容体（Ａ₁ＡＲ）は、例えば、心拍数を低下させることによって 酸素消費量を低下させ、Ａ₂アデノシン受容体（Ａ₂ＡＲ）は冠血管を拡張させる ことによって、酸素供給量を増大させる。心細胞に対するアデノシンの作用は直 接的（ｃＡＭＰ−独立性）又は間接的（ｃＡＭＰ−依存性）のいずれかである。 直接的作用には、ＡＶ結節に対する陰性変伝導作用が含まれる。アデノシンの抗 不整脈特性は、これらの電気生理学的効果に基づく。アデノシンは、発作性上室 性頻脈（ＰＳＶＴ）を鎮圧するのに高度に有効である（＞９０％）。アデノシン の間接的効果は、アゴニストにより刺激される（しかし、基底のものではない） アデニレートシクラーゼの活性に対するＡ₁ＡＲを介した阻害で構成される。ア デノシンの直接効果はアデニレートシクラーゼを介して作用する薬剤の非存在下 においても起こるが、間接的効果はβ−アドレナリン受容体アゴニストなどの薬 剤によって刺激される場合、この酵素の阻害を反映するものである。 受容体に対して選択的であるアゴニストを用いた多くの薬理学的研究により、 Ａ₂ＡＲが冠状血管拡張を仲介するとの考えが支持されている。内皮細胞はＡ₂Ａ Ｒを含むので血管拡張において役割を果たすことができるのだろうが、アデノシ ンは冠状血管の平滑筋細胞に作用してこれを弛緩させるため、Ａ₂ＡＲは必須と いうわけではない。 アデノシンを薬物として使用する場合、その副作用は、通常、一過性であり、 これは体内で非常に速やかに分解される（秒単位）ことを反映している。ＰＳＶ Ｔの診断および治療におけるアデノシンの安全性は、現在、明らかに確立されて いる。アデノシン類似体の治療面での開発を阻害してきた重要な因子は、各種組 織にアデノシンがあまねく作用するとの特性である。 ヌクレオシドの効果を増強又は減少させるかにより、２種類の薬物でアデノシ ンの作用を変化させる。細胞膜のヌクレオシド輸送体の阻害剤が細胞外空隙から のアデノシンの除去を阻害し、それにより、アデノシンの濃度を上昇させ、その 作用を増強する。アデノシン吸収阻害剤もまた、ヒト赤血球及び心臓細胞膜にお けるヌクレオシド輸送系を阻害し、イヌにおいてアデノシンの心臓作用を増強す る。 メチルキサンチンは、Ａ₁ＡＲ及びＡ₂ＡＲの両方に対するアデノシンの結合に 対して競合的に拮抗する。カフェイン及びテオフィリンなどのある種の天然のメ チルキサンチンは、アデノシンの心臓血管系に対する効果に拮抗する。例えば、 テオフィリンを投与されている患者にアデノシンを投与しても、ＡＶブロックを 起こしたり、ＰＳＶＴを鎮圧したりすることはできない。しかし、これらのメチ ルキサンチンは比較的弱いものであり、より重要なのは、実験動物及びヒトにお いて、アデノシンの電気生理学的効果及び血管拡張効果の両方に非選択的に拮抗 するということである。テオフィリンはまた、潮紅、局所疼痛、及び呼吸刺激な どのアデノシンの非心臓的効果を改善する。 合成アルキルキサンチン、例えば、８−シクロペンチル−１，３−ジプロピル キサンチン（ＣＰＸ；米国特許第4,364,922号及び第4,980,379号を参照）は、テ オフィリン又はカフェインよりも、Ａ₁ＡＲに対して、有意により強力かつ選択 的なアンタゴニストである。 発明の簡単な概要 本発明は、驚くべきほど高度な親和性、特異性、及び選択性をもって、アデノ シン受容体に結合することのできるある種の新規化合物の発見に関する。ここで 特に例示するのは、エポキシド部分を含むキサンチン及びアデノシン類似体であ る。本明細書で詳細に説明するように、これらのアデノシンアゴニスト及びアン タゴニストは心臓及び腎臓の調節など、広範囲の適応において治療的有用性を有 している。これらの新規化合物にはアデノシンアゴニスト及びアンタゴニストの 両方が含まれる。 本発明の一態様においては、１，３−ジプロピル−８−｛３−オキサトリシク ロ［３．１．２．０^2,4］オクト−６（７）−イル｝キサンチン（ここでＥＮＸ と 称する）として知られる新規化合物をアデノシンのアンタゴニストとして使用す る。好都合なことに、ＥＮＸはＡ₁アデノシン受容体に対して、特に強力、特異 的かつ高度に選択的であることが認められている。ＥＮＸ化合物のある種の光学 異性体を合成し、その相対的活性について試験を行った。ＥＮＸのＲ−及びＳ− 光学異性体について試験を行ったところ、Ｓ−鏡像異性体が優る、つまり、ラセ ミ体又はＲ−光学異性体よりも、Ａ₁ＡＲに対してより強力かつ選択的であるこ とが示された。しかし、その生物学的半減期が短いため、作用期間が短いことが 要求される限られた治療面での適用においては、Ｒ−光学異性体が有利である。 本発明は更に、環外置換基にエポキシド部分を含むその他のキサンチン及びア デノシンに関する。本発明の別の態様としては、ＥＮＸ、又は、アデノシンのア ゴニスト若しくはアンタゴニストとして治療的有用性を有することのできるその 類似体又は誘導体からなる組成物、或いは処方物が含まれる。 本発明の更に別の特性は、アデノシンの生物学的活性を調節するために開示化 合物を使用する方法である。本化合物、又はこれらの化合物からなる組成物を、 アデノシンに対する調節効果のため、例えば、アデノシン受容体のアゴニスト又 はアンタゴニストとして、利用することができる。本発明化合物のアンタゴニス ト活性は、アデノシン濃度が上昇している状態を治療するのに利用することがで き、アデノシン受容体の刺激が必要とされている場合にはアゴニストが有用であ る。このような状態としては、これに限られるわけではないが、心不整脈、腎不 全、肝不全、腹水、及び喘息などの心臓、腎臓、肝臓、又は肺臓の疾患が挙げら れる。アデノシン活性を調節することは、成人発症型糖尿病の治療においても使 用することができる。 図面の簡単な説明 図１は、エポキシド部分を含むＣ−８置換基を有する１，３−ジプロピルキサ ンチンの合成を概略した図である。 図２は、エポキシド部分を含むアデノシン誘導体の合成図である。 図３は、（２Ｒ）−、（２Ｓ）−、及び（２Ｓ）−エンド−５−ノルボルネン −２−カルボン酸の合成を示す。 図４Ａ〜４Ｄは、ＥＮＸによるアデノシン（Ａｄｏ）の陰性変伝導（Ｓ−Ｈ間 隔の延長）作用の選択的拮抗を示す。図４Ａ〜４Ｂは、０．４μMのＥＮＸの非 存在下及び存在下でアデノシン（４μＭ）を３分間注入することによって起こさ れるＳ−Ｈ間隔の延長（Ａ₁反応、図４Ａ）、及び冠循環のコンダクタンスの増 大（Ａ₂反応、図４Ｂ）のアナログ記録を示す。ＥＮＸはアデノシンの陰性変伝 導作用を阻害したが、アデノシンにより惹起された冠状血管拡張（冠循環のコン ダクタンスの増大）に拮抗しなかった。図４Ｃ〜４Ｄは、Ａ₁受容体により仲介 される、アデノシン（４μＭ）により惹起されるＳ−Ｈ間隔の増大が、ＥＮＸ（ ０．４μＭ）により選択的に拮抗されるが、Ａ₂受容体が仲介する冠状血管拡張 は拮抗されないことを示す。示す値は、モルモットの心臓５例から得た平均±Ｓ ＥＭである。アステリスクは、アデノシン単独の場合よりも有意に異なる値（Ｐ ＜０．０５）に付されている。 図５Ａ〜５Ｄは、左心室圧（ＬＶＰ）及びｄＰ／ｄｔ_maxに対してＥＮＸが効 果を示さないことを示している。モルモット心房は、３００msecの一定の周期長 に調節し、高濃度のＥＮＸ、つまり２及び２００μＭのＥＮＸに、徐々に曝した 。同一の心臓において、ＥＮＸは単独で、Ｈｉｓ束に対する刺激の間隔には、有 意な変動を惹起しなかった（図示せず）。その他の３例の心臓においても、同一 の結果が得られた。 図６は、ＤＤＴ₁ＭＦ−２細胞のホモジネートにおけるホスホジエステラーゼ （ＰＤＥ）活性に対するＥＮＸ及びイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）の 効果を示す。図中、四角で示したＩＢＭＸに関するデータは、ホスホジエステラ ーゼ活性の阻害を明確に示している。反対に、図中、丸で示したＥＮＸ投与後の ホスホジエステラーゼ活性は一定のままであり、阻害はまったく示されなかった 。 図７は、モルモットの心臓におけるアデノシンの陰性変伝導作用（Ｓ−Ｈ延長 ）に拮抗するＥＮＸの作用の特異性を示す。アデノシン（ＡＤＯ、４μＭ）、マ グネシウム（Ｍｇ²⁺、３ｍＭ）、及びカルバコール（ＣＣｈ０．１４μＭ）によ り惹起される同様のＳ−Ｈ延長に対するＥＮＸ（２ｎＭ、２μＭ）の効果を測定 した。それぞれの棒グラフの高さは４回の実験の平均±ＳＥＭを示す。アデノシ ンにより惹起されるＳ−Ｈ間隔延長のみが、ＥＮＸによって拮抗された。 図８は、ＥＮＸ（ラセミ体）混合物；ＥＮＸ（Ｒ−光学異性体）；ＥＮＸ（Ｓ −光学異性体）；及び対照として使用した賦形剤０．１mg/kgを静脈内投与され たラットにおける蓄積尿中排泄量を示す。 開示の詳細な説明 本発明は、アデノシン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストのいずれかとし て有利に使用することのできる新規化合物、及びこれらの化合物からなる処方物 に関する。具体的には、これらの化合物は、Ａ₁アデノシン受容体（Ａ₁ＡＲ）に より仲介される陰性変伝導、変時、及び変力作用を促進又は拮抗する。心臓にお いては、これらの化合物は、Ａ₁ＡＲにより仲介される陰性変伝導、変時、及び 変力作用に対して促進又は拮抗することができ、腎臓においては、これらのアン タゴニストは、Ａ₁ＡＲを介して利尿を促進する。 本化合物は、一般的に２種類の化合物：（１）エポキシド（オキシラニル）部 分を含むＣ−８置換基を有する１，３−ジアルキルキサンチン、及び（２）エポ キシド部分を含むＮ−６置換基を有するアデノシンである。本発明の好ましい態 様においては、キサンチンエポキシドは、キサンチンのＣ−８置換基に共有結合 したエポキシド部分を有する１，３−ジアルキルキサンチンである。キサンチン 又はアデノシンの好ましいエポキシドは、環外置換基の一部として、エポキシド 部分を有するものである。 １，３−ジアルキルキサンチンの一種の一般構造は、以下の式Ｉ： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも異なっていてもよく、鎖長が１〜４炭素原子で あるアルキル基であることができ、ｎは０〜４である）により示される。Ｒ₁及 び ／又はＲ₂が、水素であることができることも理解されよう。一方のＲ基を水素 として、そしてもう一方のＲ基をアルキル基として有する化合物は、アルキルキ サンチンのエポキシドであり；両方のＲ基をアルキル基として有する化合物は、 ジアルキルキサンチンのエポキシドである。 １，３−ジアルキル−８−オキサトリシクロアルキルキサンチンの一般構造は 、以下の式II： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも異なっていてもよく、水素、又は炭素数１〜４ のアルキル基であり；Ｒ₃は、Ｏ、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そし てｎは０〜４である）により示される。 鎖長が１〜４炭素原子であるポリメチレン鎖は、式Ｉにおいて示したように、 エポキシド部分を、１，３−ジアルキルキサンチンのＣ−８に結合させることが できる。エポキシド基はまた、式IIにおいて示したように、キサンチン部のＣ− ８に、直接、又は鎖長が１〜４炭素原子である（ポリ）メチレン鎖を介して結合 している環外置換基の一部であることができる。式IIとして示したように、環外 置換基は二環アルキル基であることができ、オキサトリシクロアルキル置換基を 形成する。その他の環外エポキシド構造はまた、当業者が、本発明の開示により 、容易に認識することのできるような化合物の一部であることができる。二環ア ルキル基は更に、第二のエポキシド部分を形成するために、アルケニル基を含む ことができる。 図１は、８−置換１，３−ジプロピルキサンチンの一般合成式を示す。 本発明の好ましい態様は、一般的には、エポキシノルボルニルキサンチン、又 はＥＮＸと称されている、１，３−ジプロピル−８−｛３−オキサトリシクロ［ ３．１．２．０^2,4］オクト−６（７）−イル｝−キサンチンの化学名を有する 化合物である。ＥＮＸの式は、以下の式III： として示すとおりである。ＥＮＸは、Ａ₁アデノシン受容体に対する高い選択性 及び親和性のため、アデノシンアンタゴニストとして有利かつ予想外の特性を有 することが証明されている。 本質的には、内因性アデノシンの濃度が、過剰である、又は過剰となりえる状 態を有する患者に、本アンタゴニスト化合物、又は本化合物を含む組成物を、治 療的に使用することによって、患者はその効果を享受することができる。例えば 、本発明は、本アンタゴニスト化合物の利尿剤としての用途、又は腎不全の治療 における用途に関する。更に、本アンタゴニスト化合物、又は本化合物を含む組 成物は、低酸素症又は虚血（心筋梗塞）と関連した徐脈型不整脈、洞房結節症候 群などの心臓に影響を及ぼすある種の状態の治療、及びアンタゴニストの陽性変 力作用が有利であり得る心不全において用いることができる。内因性アデノシン の濃度上昇が原因である、又はその影響を受けていると認められるその他の状態 もまた、本アデノシンアンタゴニストにより治療することができる。 本化合物、例えば、ＥＮＸが示す、Ａ₁アデノシン受容体に対する高い選択性 及び親和性のため、これらの化合物は、利尿剤として特に有用である。利尿剤と してのＥＮＸの効力は、ヒト及び動物の医学において通常使用されている利尿剤 であるフロセミド（ラシックス）と、少なくとも同程度であることが証明されて いる。したがって、ＥＮＸは、フロセミドが患者において利尿効果を示すために 用いられているのと同様の方法で使用できることが理解されよう。 ＥＮＸが呈する利尿活性は、哺乳類、特にヒトに通常影響を及ぼすある種の状 態の治療に利用することができる。例えば、うっ血性心疾患（ＣＨＦ）は、利尿 剤が広く使用される状態である。ＣＨＦにしばしば併発する状態である高血圧も また、通常、利尿剤により治療される。ＥＮＸは、現在市販されている利尿剤、 例えば、このような状態の治療に用いられるラシックスに匹敵する利尿活性及び 効力を有することが示された。したがって、本化合物、特にＥＮＸは、これらの 状態の治療に同様の方法で使用することができる。 本アデノシンアンタゴニストはまた、腎臓保護化合物として示すことができる 。ＥＮＸは、Ａ₁アデノシン受容体に結合することが示されており、腎毒性を有 することが知られている他の薬剤の使用の間、これらの受容体を遮断するために 使用することができ、また、ある種の抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、アン ホテリシン、又はシクロスポリンの腎毒性を中和するための治療において有効で ある。 更にまた、本Ａ₁アデノシンアンタゴニスト、例えば、ＥＮＸは、肝不全にお ける腹水の治療に有効である。当該技術において容易に理解されるように、ＥＮ Ｘは、肝不全を有する非移植患者、移植前の患者、又は肝腎症候群を有する移植 患者の治療及び適応の、ある種の改善に有用である。 アデノシンＡ₁受容体阻害剤及び利尿剤としての活性により、本アンタゴニス ト化合物、例えば、ＥＮＸは、虚血、低酸素症、又は再循環と関連するアンギナ 、跛行、及び徐脈型不整脈の治療において特に、鎮痛薬としても使用することが できる。また、心臓の診断の過程、例えば、心臓血管系の造影において、アデノ シンの外因的投与により、短期間の疼痛発生などの一過性副作用が発生すること が知られている。この副作用は、Ａ₁受容体（しかし、Ａ₂受容体ではない）への アデノシンの結合及び刺激に起因するものであるため、Ａ₁受容体へのアデノシ ンの結合を阻害するアデノシンアンタゴニストは、この検査を受けている患者が 感じる疼痛を和らげるために使用することができる。ＥＮＸを含む本化合物は、 Ａ₁アデノシン受容体に選択的に結合し、アデノシンの結合を阻害する（そして 、このようにしてＡ₁受容体へのアデノシンの結合と関連した副作用を、遮断又 は中和する）。 更に、ＥＮＸを含む本アンタゴニスト化合物は、気管支拡張剤、つまり抗喘息 剤として使用することもできる。ＥＮＸは、気管支平滑筋を弛緩し、その結果、 気管支拡張をもたらすことが示されている。この特性は、その他のはるかに作用 の弱いキサンチン誘導体、例えば、テオフィリンと共通するものである。本アン タゴニスト化合物の抗喘息剤としての使用により、本化合物を吸入経路により投 与した場合にも、有効であることが示唆される。 本化合物の、その他の投与経路もまた、使用することができる。例えば、治療 を行う状態に対して必要で最適な経路から本化合物を投与することが、一般に考 えられる。したがって、本化合物は、静脈内、経口、経皮等で投与することがで き、そして当業界の通常の技術者に理解されるように、一回又は複数回の投与方 法により投与することができる。 本化合物の上述したような使用法は、異なる生物学的活性を有することが証明 されている特定の異性体を用いることによって最適化することができることも、 当業者により理解されるであろう。キラル中心を有するＥＮＸは、少なくとも二 つの光学異性体として存在することが認められる。ＥＮＸの光学異性体、すなわ ち、Ｓ−光学異性体及びＲ−光学異性体は、当該技術において利用可能な方法に より、５−ノルボルネン−２−カルボン酸のＲ−及びＳ−光学異性体として合成 されてきた。Poll，T．et al．(1985)Tetrahedron Lett．26: 3095-3098及びPol l，T．et al．(1989)Tetrahedron Lett．30: 5595-5598を参照。ＥＮＸのエンド −Ｒ−及びエンド−Ｓ−光学異性体は、それぞれ式IV及びＶとして示す。 ＥＮＸの二つの光学異性体について行った研究の結果、両者とも、Ａ₂ＡＲと 比較して、Ａ₁ＡＲに対して選択的であることが示された。Ｓ−光学異性体は、 Ｒ−光学異性体よりも長い作用時間を示す。Ｒ−及びＳ−光学異性体のラセミ体 混合物も、異性体のいずれか又は両方の生物学的活性を有するが、Ｓ−及びＲ− 異性 体を、単一の光学異性体として、それぞれ別に使用して、それぞれの光学異性体 の特異的に有利な活性を得ることができると現在は理解されている。 例えば、ＥＮＸのラセミ体混合物により証明されている生物学的活性の約８０ から９０％は、Ｓ−光学異性体によるものである。この結果は主に、Ｓ−光学異 性体と比較して、Ｒ−光学異性体の作用時間が非常に短いためである。Ｓ−光学 異性体の作用が持続するのは、肝臓におけるクリアランス速度が低い、つまり、 チトクロームＰ₄₅₀などの酵素系による代謝分解が遅いためである。Ｒ−光学異 性体と比べて、生体外における効力がわずかに大きいＳ−光学異性体は、生体内 において実質的により高い効力を示し、したがって、Ａ₂アデノシン受容体と比 較して、Ａ₁アデノシン受容体に対して、より高い選択性を示した。ＥＮＸのＳ −及びＲ−光学異性体の選択性及び親和性特性を比較した詳細なデータについて は、実施例４を参照。 Ｓ−光学異性体が示す有利な特性、例えば、（生体外及び生体内において）効 力が大きく、選択性が高く、そして作用が持続するなどの特性により、Ｓ−光学 異性体が、動物及びヒトにおいて、利尿剤として非常に有用であることが示され る。多くの場合では、上記において説明したように、Ｓ−光学異性体の作用時間 が、Ｒ−光学異性体のそれよりも長く、作用時間の長いことが、その作用を得る ために必須であるため、Ｓ−光学異性体が好ましい化合物とされる。つまり、本 化合物は、少なくとも所望の結果を得るのに十分長い効果を生起するものでなけ ればならない。 一方、作用時間の短いことが必要である場合、例えば、アデノシン濃度の上昇 が急激であり、短時間しか持続しない（秒又は分の単位）アデノシンの静脈内注 入の間、又は心筋虚血の発作の間、作用時間の短いアデノシンアンタゴニスト、 例えば、ＥＮＸのＲ−光学異性体を有利に使用することができる。ＥＮＸのＲ− 光学異性体の活性は、短期間では有効である。しかし、ＥＮＸのＲ−光学異性体 は、速やかに分解又は代謝される。ＥＮＸのＲ−光学異性体の濃度が速やかに低 下するため、この速やかな代謝により、薬物相互作用による合併症を予防するこ とができる。ＥＮＸのＲ−光学異性体は、その鎮痛特性のため、アンギナの急激 な疼痛に対して投与することができる。 作用時間の短い本化合物は、抗喘息薬又は気管支拡張薬として適用することが できる。ＥＮＸのＳ−光学異性体について示された高い生物学的活性は、肝臓に おけるＥＮＸのＲ−光学異性体の速やか、かつ選択的な代謝のためであることが 示唆されている。これは、Ｒ−光学異性体の薬理学的効果が誘導される適当な受 容体に薬物が達する前、又は達するのとほぼ同時に、肝酵素により薬物が分解さ れるような経路で投与される場合に、Ｒ−光学異性体について示される初回通過 効果のためである。しかし、ある種の他の投与経路も、この初回通過効果を利用 するために、有利に使用することができる。例えば、ＥＮＸのＳ−及びＲ−光学 異性体は、気管支拡張剤であることが証明されている。Ｒ−光学異性体を単独で （又は、Ｒ−光学異性体を含むが、Ｓ−光学異性体を含まない組成物として）、 吸入により投与すると、気管及び気管支における適当な受容体に化合物が速やか に供され、その作用が起こる。吸収されたいずれの化合物も速やかに排泄され、 そのため、体内の化合物の残留濃度が低下する。 エポキシド部分を含有するアデノシン誘導体、特に、Ｎ−６置換基にエポキシ ド部分を有するものは、Ａ₁ＡＲアゴニストとして、使用することができる。ア デノシンアゴニストのエポキシド誘導体もまた、アデノシン受容体に対して、高 い選択性を示すことができる。心臓組織に対する選択性の高さもまた、証明され ている。より詳細には、アデノシンのＮ⁶位を、エポキシシクロアルキル基で置 換すると、強力かつ組織選択性であるアゴニストが得られる。 Ａ₁アデノシン受容体のＮ⁶−下領域は、Ａ₁／Ａ₂選択性の決定に重要である、 キラル認識部位を含む。エポキシドは、アデノシンのシクロアルキル置換基、例 えば、シクロペンチル、ノルボルナニル、又はアダマンタニル誘導体として、置 き換えることもできる。以下には、Ｎ⁶位にエポキシド置換基を有するアデノシ ンエポキシドを、式VI であり、そしてＲ₁は、炭素数１から４のアルキル基である）の化合物として示 す。エポキシドは、シクロペンチル又はノルボルナニル基として付加することも できる。本化合物は、２Ｒ−エンド、２Ｒ−エキソ、２Ｓ−エンド、又は２Ｓ− エキソ型の４種類の異性体の一つであることができる。 シクロアルキルアデノシン分子のその他の部分を修飾することによっても、生 物学的活性を増強することができる。例えば、Ｎ⁶−シクロアルキルアデノシン の２及び５‘位の塩素による置換は、Ａ₁選択性を増強するために使用されてい る。図２は、アデノシン分子又はその誘導体を、Ｎ⁶位の置換基としてエポキシ ビシクロアルキル基を含むアデノシン化合物に、化学的に変換するための工程を 示す。好ましくは、ジメチルジオキシランを、アデノシン化合物のエポキシドの 形成のために、酸化剤として使用する。Iyer，R.S．et al．(1994)J．Am．Chem ．Soc．116: 1603-1609を参照。ジメチルジオキシランは、当該技術において公 知の方法及び操作により調製することができる。Murray，R.W.，R．Jeyaraman（ 1985）J．Org．Chem．50: 2847-2853; Adam，W．et al．(1991)Chem．Ber．124: 2377を参照。 本アデノシンアゴニストは、Ａ₁ＡＲの刺激が必要である患者の治療に、有用 である。本発明のアデノシンアゴニスト及びこれらのアゴニストを含む組成物の 用途としては、機能的なβ遮断剤として；上室性徐脈型不整脈、カテコールアミ ン（ｃＡＭＰ−依存性）性上室性及び心室性不整脈を含む、心拍数コントロール のための抗不整脈剤として；II型糖尿病；並びに、心臓保護、例えば、梗塞の大 きさを縮小させ、心筋虚血に対する耐性を高めるための用途が挙げられる。 本発明の化合物（アゴニスト及びアンタゴニスト）は、医薬的に許容しうる担 体と共に、本化合物又は組成物のアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニス トとしての特性から恩恵を受ける患者に投与することのできる組成物に処方する ことができる。 有利なことに、蘇生後の心不整脈の治療のための本アデノシンアンタゴニスト の用量は、公知のアデノシンアンタゴニストについてすでに報告されている０． １〜２０mg/kgの範囲よりも低くてよい。米国特許第4,980,379号を参照。有効な 用量とは、徐脈の軽減、及び血行力学的虚脱の逆転が起きる用量であると認識す ることができる。 テオフィリン及びアミノフィリンなどのアデノシンアンタゴニストを、有効用 量で投与するための標準的な手順は確立されており、当業者にもよく知られてい る。例えば、気道の可逆性閉塞を有する患者におけるテオフィリン血漿中濃度の 治療的範囲は、１０〜２０μg/mlであると勧告されている。高い選択性及び効力 を有する本化合物は、血液中、公知の濃度で有用かつ有効である。 本化合物又は組成物の治療のための用途を示す上記のリストは、余すところの ないというものではなく、本発明を有利に使用することのできるその他の状況は 、当業界における通常の技術者により、容易に認識されよう。例えば、内因性ア デノシンの上昇による効果を低下させる、又はＡ₁ＡＲの刺激を増強させること によって治療することのできるその他の状態も、本アデノシンアンタゴニスト若 しくはアゴニストの使用又は投与により、それぞれ利益を受けることができるこ とは、当業界において、容易に認識できよう。 本発明を実施するための最良の形態を含む、本発明の方法を説明する実施例を 以下に示す。これらの実施例は、本発明を制限するものであると解釈してはなら ない。パーセントはいずれも重量で示すものであり、溶媒混合物の比率はいずれ も、他に指示がない限り、容積で示すものである。実施例１ ８−エポキシアルキルキサンチンの調製 化学 図１に示す反応式は、エポキシド部分を含むＣ−８置換基を有する１，３−ジ プロピルキサンチンの合成の概略を示すものである。５，６−ジアミノ−１，３ −ジプロピルウラシル１の、ハロゲン化ω−アルケノイル又はω−アルケノイル エステルとの反応によりアミド２が得られ、次にこれを、熱アルカリ中で環化し て、８−ω−アルケニル−１，３−ジプロピルキサンチン３を形成した。ｍ−ク ロロ過安息香酸による酸化を行い、８−エポキシアルキルキサンチン４を得た。 代わりに、３を、１，３−シクロアルカジエンと、ディールスアルダー縮合を行 い、８−ビシクロアルケニルキサンチン５を得た。フランがアルカジエンであっ た場合、生成物は、８−ω−｛７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２− エン−５（６）−イル｝キサンチン５であり、これは、（ａ）エポキシド部分、 及び（ｂ）第二のエポキシド部分の形成に役立つアルケニル部分の両方を含んで いた。５を、メタ−クロロ過安息香酸２．４当量により酸化して、８−エポキシ ビシクロアルキルキサンチン６を得た。 １，３−ジプロピル−８−｛３−オキサトリシクロ［３．２．１．０^2,4］オ クト−６（７）イル｝キサンチン ８−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５（６）イルキサンチン（１ ．０ｇ、３mmol）及びｍ−クロロ過安息香酸（０．８ｇ、３．６mmol）をＣＨ₂ Ｃｌ₂５０mlに溶解した溶液を、室温で２４時間攪拌した。過酸を更に一部加え 、攪拌を２４時間続けた。蒸発させた結果、黄色の油状物を得、これをＣ−１８ シリカを用い、７０〜８０％メタノール／水で勾配溶離する、分取逆相ＨＰＬＣ により精製した。収量は０．５４ｇ、５２％であり、融点は１４９〜１５０℃で あった。 １，３−ジプロピル−８−｛７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２− エン−５（６）イル｝キサンチン １，３−ジプロピル−８−ビニルキサンチン（０．４ｇ、１．５mmol）を、フ ラン（０．２２ml、３mmol）を含有する乾燥ＴＨＦ５０mlに懸濁した懸濁液を、 室温で攪拌した。ＴＭＳトリフラートを１滴加えることによって溶液とし、ＨＰ ＬＣにより、出発物質が消失したことが示された。Ｃ−１８シリカを用い、５０ 〜８０％メタノール／水で勾配溶離する、分取逆相ＨＰＬＣにより、生成物０． ２５ｇ（５０％）を得た。実施例２ エポキシド部分を含むアデノシン誘導体の調製 アデノシンアゴニストとして有用な化合物は、Ｎ−６置換基として、オキサビ シクロ−又はオキサトリシクロアルキル基を含むアデノシン誘導体である。本化 合物の調製を示す一般反応式は、図２に示す。 Ｎ⁶−エンド−｛３−オキサトリシクロ［３．２．１．０^2,4］オクト−６（７ ）−イル｝アデノシン Ｎ⁶−（エンド−２−ノルボルネン−５−イル）アデノシン（０．５ｇ、１． ４mmol）を乾燥メタノール１００mLに溶解した溶液を、氷浴中、０〜５℃に冷却 し、ジメチルジオキシランのアセトン溶液（４０mL、４mmol）を加え、氷浴中で ８時間、更に室温で一晩、攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー により精製した結果、白色固体０．４２ｇ（８１％）を得た。実施例３ アデノシンアンタゴニストとしての新規化合物の使用 本化合物のアデノシンアンタゴニストとしての有効性を証明するために、本化 合物の活性を、公知アンタゴニストと比較した。更に、Ａ₁アデノシン受容体ア ンタゴニストとしてのＥＮＸの特異性、選択性および効力について、モルモット から単離した心臓を、モルモット脳、ＤＤＴ₁ＭＦ−２、及びＰＣ１２細胞から 得た膜中で用い、機能的及び生化学的（ラジオリガンド結合測定法）試験を行っ た。これらの試験の結果を以下に述べる。 １．機能的研究 アルキルキサンチン（ＥＮＸ）のエポキシドは、Ａ₁アデノシン受容体により 仲介されるアデノシンの心臓作用に対して、特異的かつ選択的に拮抗するが、Ａ₂ アデノシン受容体によって仲介される冠状血管拡張には拮抗しないとの機能的 証拠が、モルモットより単離された潅流心臓から得られた。ＥＮＸ、及び他の２ 種類のアルキルキサンチン（ＮＡＸ及びＣＰＸ）の、Ａ₁受容体が仲介するＨｉ ｓ束に対する刺激の間隔の変化（Ｓ−Ｈ間隔；ＡＶ結節伝導の測定）、及びＡ₂ 受容体が仲介する冠状血管拡張に対する効果を検討した。Ａ₁アゴニストである ＣＣＰＡの陰性変伝導作用（Ｓ−Ｈ間隔の延長）に拮抗するＥＮＸ、ＮＡＸ及び ＣＰＸの効力、及びアデノシンの血管拡張効果に対する効力を、表１及び２に示 す。 Ａ₁受容体が仲介するＳ−Ｈ間隔の延長に拮抗する効力については、３種類の ア ルキルキサンチンは同等の効力を示したが、ＥＮＸは、ＮＡＸ及びＣＰＸよりも はるかに選択的である。 Ａ₂に対するＡ₁受容体へのＥＮＸの選択性を更に証明するために、アデノシン 単独及びＥＮＸを添加したアデノシンの投与中におけるＡ₁受容体仲介のＳ−Ｈ 間隔、及びＡ₂受容体仲介の冠循環のコンダクタンスの増加の測定を行った（図 ４Ａ〜４Ｄ）。アデノシン（Ａｄｏ、４μM）を単独で投与した場合、Ｓ−Ｈ間 隔及び冠循環のコンダクタンスが有意に増大した。アデノシンをＥＮＸ（０．４ μM）と共に投与した場合、Ｓ−Ｈ間隔の延長は、完全に阻害されたが、Ａ₂を介 する冠状血管拡張は、変化しなかった。ＥＮＸを洗い流した後、３回目のアデノ シン単独投与により、Ｓ−Ｈ間隔の有意な延長（アデノシンの１回目の投与と同 様）、及び冠循環のコンダクタンスの増大が惹起された。これらの知見により、 ＥＮＸの効果は可逆的であり、ＥＮＸはＡ₁受容体が仲介するＳ−Ｈの延長には 拮抗するが、Ａ₂受容体が仲介するアデノシンによる冠循環のコンダクタンスの 増大には拮抗しないことが証明される。これらのデータにより、アデノシンのＡ₁ 受容体に対する結合と関連した活性及び副作用に対するＥＮＸの阻害能が証明 される一方、Ａ₂受容体のアデノシンによる刺激による有利な薬理学的活性は、 影響を受けないことも証明される。 ＥＮＸが陽性変力作用を有するかどうかを決定するために試験を行い、左心室 圧（ＬＶＰ）及びその収縮性の指標である、第一次変数のｄＰ／ｄｔに対する効 果を調べた。図５に示したように、モルモットの心臓を、ＥＮＸ濃度を上昇させ ながら（２−２００μM）曝した場合、酸素正常状態のモルモットの心臓のＬＶ Ｐ又はｄＰ／ｄｔのいずれも、有意な変化を示さなかった。ＥＮＸの濃度を変化 させながら投与した場合と、洗浄の間、ＬＶＰ及びｄＰ／ｄｔは一定であった。 これらの結果から、ＥＮＸには陽性変力作用がないことが証明される。 陽性変力作用の欠如とともに、ＥＮＸは、酵素であるホスホジエステラーゼも 阻害しなかった（図６）。細胞を、pH８．０の４０mMトリス緩衝液中で、ホモジ ナイズし、ホモジネート全体を、酵素測定に用いた。２０mMＭｇＣｌ₂、４mMメ ルカプトエタノール、ウシ血清アルブミン０．０６mg、［³Ｈ］ｃＡＭＰの０． ４mMｃＡＭＰ１３０nCi、及び表示された濃度のＥＮＸ又はＩＢＭＸを含むトリ ス緩 衝液中で、ホモジネート（タンパク質、０．４mg）を、３０℃で４５分間保温す ることによって、ＰＤＥ活性を測定した。ホモジネートを用いないブランクのイ ンキュベーションも、並行して行った。インキュベーションの終了時に、懸濁液 を、沸騰水浴中で２分間保温し、氷水浴に２分間移動し、ヘビ毒ホスホジエステ ラーゼ０．１mgを加えた。懸濁液を、３０℃で１０分間インキュベートし、生成 したアデノシンを、イオン交換クロマトグラフィーにより単離した。生成したア デノシンのコントロール速度は、１分当たり２２０pmol/mgタンパク質であった 。生成したアデノシンの量は、インキュベーションの時間に応じて、直線状であ った。 酵素であるホスホジエステラーゼを阻害する薬剤は、陽性変力作用を呈するこ とが知られている。図６に示した結果から、ＥＮＸは、ホスホジエステラーゼを 阻害しないが、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ、公知の陽性変力剤）は 、ホスホジエステラーゼを阻害することが、明らかに示された。これらの知見か ら、ホスホジエステラーゼを阻害することが知られ、したがって、陽性変力作用 を示す能力を有するその他のアルキルキサンチンを超える利点を、ＥＮＸが有す ることが証明される。 ＥＮＸによる拮抗の特異性、例えば、アデノシンにより仲介されるＳ−Ｈ間隔 延長を試験するために、カルバコール及びＭｇＣｌ₂を用いた。図７に示すよう に、ＥＮＸ（２nM、２μM）は、カルバコール又はＭｇＣｌ₂の陰性変伝導作用に 対して、拮抗しなかった。反対に、ＥＮＸは、アデノシンにより惹起されるＳ− Ｈ延長に拮抗した。 要約すると、上述した機能的試験の結果、心臓においては、ＥＮＸは、Ａ₁受 容体のサブタイプに対しては、可逆的、特異的、かつ高度に選択的なアデノシン アンタゴニストであることが証明される。 ２．ラジオリガンド結合に関する研究 アルキルキサンチンであるＥＮＸのエポキシドの結合親和性を求め、その他の アルキルキサンチン（ＣＰＸ、ＮＡＸ、及びＣＰＴ）と比較するために、脳組織 、ＤＤＴ₁ＭＦ−２、及びＰＣ１２細胞株から調製した膜において、ラジオリガ ンド結合試験を行った。これらの試験の結果を、表３及び４に示す。以下の表３ に要 約した結果により、脳組織においては、ＥＮＸは、Ａ₁ＡＲに対しては、その他 のアルキルキサンチンよりも強力であるが、ＤＤＴ₁ＭＦ−２細胞においては、 Ａ₁受容体に対するアルキルキサンチンの結合親和性は、ほぼ同じであることが 、示される。ＰＣ１２細胞膜におけるＡ₂受容体に関しては、ＥＮＸは、ＣＰＸ よりも著しく低い効力を示した。更にまた、Ａ₁受容体に対するＥＮＸの結合親 和性は、脳又はＤＤＴ₁ＭＦ−２細胞のいずれにおいても、ＰＣ−１２細胞膜に おけるＡ₂受容体に対するものよりも、著しく高かった。 モルモットの前脳（Ａ₁受容体）及び線条（Ａ₂受容体）におけるラジオリガン ド結合試験を更に行って、すでに公知であるアデノシン受容体アンタゴニストで あるＮＡＸ又はＣＰＸと比較して、ＥＮＸのＡ₁受容体に対する選択性が高いこ とを証明した。表４には、Ａ₁（前脳）及びＡ₂（線条）アデノシン受容体を表わ す、脳組織のＡ₁及びＡ₂受容体の結合親和性を示す。表４の結果、ＥＮＸは、他 のアルキルキサンチン、ＮＡＸ、及びＣＰＸよりも、Ａ₂受容体よりＡ₁受容体に 、有意により選択的であることが明らかに示される。すなわち、ＥＮＸは、Ａ₂ よりもＡ₁に８００倍も高い選択性を有する一方、ＮＡＸ及びＣＰＸは、Ａ₂より もＡ₁に、それぞれ２０倍及び７．５倍ほど高い選択性を有していた。これらの ラジオリガンド結合の研究の結果は、単離したモルモットの心臓における機能的 研究の結果と、十分に一致する。 実施例４ ＥＮＸ光学異性体の活性 ＥＮＸのＳ−光学異性体及びＲ−光学異性体を、記載したように合成し、その 相対的活性及び効力について、試験を行った。以下の表５に示したように、ＥＮ ＸのＳ−光学異性体の解離定数が低いことにより、Ｒ−光学異性体に比べて（Ｋ ｉ＝２．１）、効力がわずかに大きい（Ｋｉ＝０．９８）ことが示唆される。 更に、ＥＮＸのＳ−光学異性体は、Ａ₁受容体に対して、高い結合選択性を有 することが証明された。以下の表６を参照。 Ｓ−光学異性体の効力の増大が、図８に示される。示されているように、ラセ ミ体混合物としてＥＮＸが示す利尿活性のほとんどは、Ｓ−光学異性体によるも のであった。詳細には、図８には、ＥＮＸラセミ体、ＥＮＸのＲ−光学異性体、 及びＥＮＸのＳ−光学異性体０．１mg/kgを投与したラットにおいて２時間測定 した蓄積尿中排泄量を示す。したがって、利尿剤としては、ＥＮＸのＳ−光学異 性体は、ＥＮＸのＲ−光学異性体、又はＥＮＸのＲ−及びＳ−光学異性体のラセ ミ 体混合物よりも強力であることが示される。作用期間もまた、ＥＮＸのＳ−光学 異性体で長い。ＥＮＸのＳ−光学異性体のこれらの特性により、利尿剤の投与を 通常必要とする状態の治療において、長時間持続性利尿剤として使用することが 好ましいことが示唆される。標準的な薬理学的スクリーニング試験では、ＥＮＸ のＳ−光学異性体（１００mg/kg、経口投与）は、モルモットの収縮した気管筋 を、弛緩させることが示された。ＥＮＸのＳ−光学異性体は、マウスに１００mg /kgを経口投与後、βリポ蛋白を沈殿させる血清中コレステロール及びヘパリン 濃度を低下させた。興味深いことに、ＨＰＬ／ＣＨＯＬ比が０．９２以下に低下 したことにより、アテローム発生性低密度βリポ蛋白濃度が低下する可能性があ ることが示唆される。 尿中排泄量の増加と関連する塩排泄活性が、水を摂取させたラットにおいて、 ３mg/kg及びそれ以上の用量の経口投与により、観察された。この標本に、３０m g/kgを経口投与後、中等度のカリウム排泄活性もまた認められ、カリウム節約性 利尿活性が示唆される。 Ｒ−光学異性体は、アデノシンのアンタゴニストとしての活性を有することが 示された。詳細には、Ｒ−光学異性体は、モルモットの気管の自発的緊張の弛緩 を誘導することが観察された。尿中排泄量増大と関連する塩排泄活性が、ＥＮＸ のＲ−光学異性体１０mg/kgを経口投与された水を摂取させたラットにおいて、 観察された。しかし、ＥＮＸのＲ−光学異性体の活性持続期間は、Ｓ−光学異性 体と比較して、非常に短い。しかし、短期間しか作用しない治療を必要とする状 態においては、これは有用である。実施例５ Ｎ⁶−置換アデノシン誘導体の合成 構造式IVとして示される本発明のアゴニスト化合物は、公知の方法により合成 することができる。例えば、これらの化合物を得るための一般的な合成式には、 適切に置換されたアミン、例えば、二環性アミンの、６−クロロプリンリボシド によるアルキル化が含まれる。Ｎ⁶−置換アデノシンの合成には、この簡単な反 応が通常使用される。WO 84 04 882(1985)を参照。 置換アミンは、酸化されるとエポキシド生成物を形成する二重結合により、官 能化することができる。ｍ−クロロ過安息香酸を、この酸化反応に使用すること ができる。Sharpless，K.B.，W．Amberg，Y.L．Bennani，G.A．Crispino，J．Ha rtung，K.-S．Jeong，H.-L．Kwong，K．Morikawa，Z.-M．Wong，D．Xu，X.-L．Z hang（1992）J．Org．Chem．57:2768-2771;及びKolb，H.C.，B.K．Sharpless（1 992）Tetrahedron 48: 1015-1030もまた参照。 エポキシドを形成する代替の方法は、オスミウムにより触媒される、オレフィ ンのジヒドロキシル化であり、これは、フタラジンリガンドの発見で、現在良く 知られており、オスミウム酸エステルの加水分解は、有機スルホンアミドにより 促進される。ビシナルジオールのエポキシドへの変換のための、簡単な一行程に よる方法は、当該技術においては公知である（Kolb，H.C.，B.K．Sharpless、上 記）。この反応は、ハロヒドリンエステル中間体を経てエピマー化することなく 進行する。これらの方法を組み合わせることによって、エポキシドを、オレフィ ンから、立体特異的な方法により得ることができる。 構造式IVとして示した本化合物の合成に用いることのできる置換アミンは、（ アデノシンのシクロペンテンオキシド誘導体には）３−シクロペンテン−１−イ ルアミン、又は（アデノシンのシクロヘキセンエポキシド誘導体には）５−ノル ボルネン−２−イルアミンである。３−シクロペンテン−１−イル−アミンは、 当該技術では公知の方法により、シス−１，４−ジクロロブテン及びジエチルマ ロナートから、５段階の反応を経て合成することができる（Murdock，K.C.，R.B ．Angier［1962］J．Org．Chem．27: 2395-2398を参照）。 ５−ノルボルネン−２−イルアミンの合成は、４種類の異性体、つまり２Ｒ及 び２Ｓ、それぞれエンド及びエキソ型の混合物として市販されている５−ノルボ ルネン−２−カルボン酸から行う。このカルボン酸のアシルクロリドへの変換、 及びその後のアジ化ナトリウムによる処理により、アシルアジドが得られる。ク ルチウス転位（Ｎ₂の消失、及び置換基の移動）、及びその後の加水分解により 、５−ノルボルネン−２−イルアミンが、異性体の混合物として得られる。この 反応は、４−アミノシクロヘキセンの合成において、アシルアジド又はイソシア ナートを単離することなく、持続して行うことができる。クルチウス転位に用い る別の変法は、対応するアシルヒドラジンを、亜硝酸で処理することにより、ア シルアジドを調製することからなる。いずれの場合も、転位により、キラル中心 に おける絶対配置が保持される。エンド及びエキソ成分は、当該技術において公知 のＨＰＬＣ法により分離することができる。 光学的に純粋な５−ノルボルネン−２−イルアミンの合成には、不斉ディール スアルダー反応を用いて、中間体であるカルボン酸を得、その後これを、上述し たように、クルチウス転位を行うことが含まれる。これらの化合物を合成するた めの一般式を、図３に示す。実施例６ 使用、処方化、及び投与 本化合物及びこれらを含む組成物の治療的並びに予防的応用は、当業者に、現 在又は将来公知である、いかなる適当な方法又は技術によっても、実行すること ができる。更に、本発明化合物は、その他の有用な化合物及び組成物の調製のた めの出発物質又は中間体としての用途を有する。本発明化合物は、各種の非治療 的及び治療目的に有用である。本発明化合物が、有効な抗不整脈活性を有するこ とは、試験より明らかである。詳細には、動物及びヒトにおけるＰＶＳＴを含む 心不整脈の調節に有用である。 心臓の変時性、変伝導性、及び変力性に対する本アゴニスト並びにアンタゴニ スト両方の効果が証明されたことにより、これらが、心臓の働きの刺激剤又は調 節剤のいずれかとして、治療に有用となり、それにより、心機能が、影響を受け る。例えば、本化合物の調節又は変調活性により、心拍数（変時作用）及びイン パルス伝導（変伝導作用）が影響を受ける。本発明化合物はまた、心機能のパラ メーターを求めるために、診断に用いることができ、例えば、アデノシン受容体 が、心臓又はその他の器官の機能不全の仲介物であるかどうかを求めるための有 用な薬理学的試薬として、使用することができる。 本化合物はまた、アデノシン受容体を介して、直接若しくは間接的に作用する その他のアゴニスト及びアンタゴニストの活性を測定又は比較する生体外及び生 体内における研究の基準としても、役に立つ。このような比較のための試薬とし ては、本化合物が、価値のある薬理学的道具となる。Ａ₁アデノシン受容体に対 する高い親和性及び選択性のため、これらの化合物は、身体全体のこれらの受容 体の機能に関する重要な情報源となる。 本化合物のその他の用途としては、器官若しくは組織におけるアデノシン受容 体の構造又は位置の特徴づけにおける用途が挙げられる。これは、例えば、適当 な標識又は報告物質を、当業者に公知の標準的技術又は方法により、本発明化合 物に結合させることによって、行うことができる。本発明化合物への結合に適当 である標識としては、放射活性標識（例えば、放射性同位元素）、蛍光標識、及 びビオチン標識が挙げられるが、これに限られるわけではない。本化合物の標識 に適当である放射性同位元素としては、臭素−７７、フッ素−７７、ヨウ素−１ ３１、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１２６、ヨウ素−１３３、イ ンジウム−１１１、インジウム−１１３ｍ、ガリウム−６７、ガリウム−６８、 ルテニウム−９５、ルテニウム−９７、ルテニウム−１０３、ルテニウム−１０ ５、水銀−１０７、水銀−２０３、レニウム−９９ｍ、レニウム−１０５、レニ ウム−１０１、テクネチウム−９９m、テルリウム−１２１ｍ、テルリウム−９ ９ｍ、テルリウム−１２５ｍ、ツリウム−１６５、ツリウム−１６７、ツリウム −１６８、及びツリチウムが挙げられる。ガンマ線発光性インジウム種及びテク ネチウム−９９ｍが、好ましい放射性同位元素である。これらの放射性同位元素 は、ガンマ線カメラにより検出可能であり、生体内における造影に好ましい半減 期を有するからである。あるいは、非放射活性標識、例えば、酵素−基質複合体 、例えば、ビオチン−アビジン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ−アルカ リホスファターゼなどを使用することができるのは、当業者により認められるで あろう。また、本化合物の標識に適当である蛍光物質としては、フルオレセイン ナトリウム、フルオレセインイソチオシアナート、及びテキサスレッドスルホニ ルクロリドが挙げられる。それにより、本化合物は、Ａ₁アデノシン受容体が存 在する器官又は組織の構造又は機能を、生体外又は生体内において視覚化するた めに使用することができる。 本発明の更なる態様には、Ａ₁アデノシン受容体部位に、治療化合物を、誘導 するために、本化合物を使用することも含まれる。本発明化合物の特異性のため 、治療化合物を、Ａ₁アデノシン受容体の周辺に誘導するために、本発明化合物 を、治療化合物に結合させることもできる。また、心臓組織などの特定の種類の 組織に選択性を有する本発明化合物の場合、治療のため、又は診断のための試薬 を、これらの位置に誘導するために、これらの化合物を使用することができる。 本発明化合物の投与は、抗不整脈剤として有用である。したがって、活性成分 として本発明化合物を含有する医薬組成物は、ヒト若しくはその他の哺乳類の心 不整脈の予防又は治療的処置に有用である。 投与量は、所望の抗不整脈反応；関係する投与の対象の種類、その年齢、健康 度、体重、もしあれば、同時に受けている治療の種類；治療の頻度；治療の比率 、及び同様の要件に応じて、異なるであろう。有利なことに、投与する活性成分 の投与量は、例えば、皮膚投与であれば、動物の体重に対して、１〜約５００mg /kg、経口投与であれば、０．０１〜２００mg/kg、鼻腔内投与であれば、０．０ １〜約１００mg/kg、及びエアロゾルであれば、０．０１〜約５０mg/kgである。 濃度の点から見ると、本発明の活性成分は、皮膚、経皮、鼻腔内、気管支、筋 肉内、腟内、静脈内、又は経口投与のための新規組成物においては、組成物に対 して、約０．０１〜約５０w/w％の濃度、特に、組成物に対して、約０．１〜約 ３０w/w％の濃度で存在することができる。好ましくは、本新規化合物は組成物 中に、約１〜約１０％存在し、そして最も好ましくは、本新規組成物は、新規化 合物約５％を含有する。 本発明組成物は、指示された適当な量の活性成分を含む各種剤形、例えば、錠 剤、軟膏、カプセル、丸剤、散剤、エアロゾル、顆粒、並びに経口用溶液又は懸 濁液などとして、有利に使用される。このような組成物を、本明細書及び添付の 特許請求の範囲においては、一般的に「医薬組成物」として記載する。代表的に は、これらは、剤形単位、つまり、ヒト又は動物の被験者に、単位投与量として 適した物理的に異なる単位であって、各々の単位が、一つ又はそれ以上の医薬的 に許容しうるその他の成分、例えば、希釈剤又は担体と関連して、所望の治療又 は予防効果を生むと計算される所定の量の活性成分を含有する単位で存在するこ とができる。 医薬組成物がエアロゾルである場合、活性成分は、噴霧剤、例えば、二酸化炭 素、窒素、プロパンなどにより、加圧されたエアロゾル容器に、補助溶媒、湿潤 剤などの通常の補助薬と共に、充填することができる。 医薬組成物が軟膏である場合、活性成分を、カカオバター、粘性ポリエチレン グリコール、水素化油などの希釈賦形剤と混合することができ、これらの混合物 は、所望であれば、乳化することができる。 本発明によると、医薬組成物は、活性成分として、一つ又はそれ以上の無毒で 、医薬的に許容しうる成分の有効量を含むものである。組成物において使用する ためのこのような成分の例としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリ セロール、アルミナ、澱粉、炭酸カルシウム、タルク、小麦粉、並びに同等の無 毒な担体及び希釈剤が挙げられる。 本明細書で述べる実施例及び態様は、説明を目的とするためだけのものであり 、それを考慮して各種変形又は変更を行うことは、当業者に示唆されることであ り、本出願の精神及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるものであ ると、解釈されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 19/167 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 19/167 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベーカー ステファン アメリカ合衆国 フロリダ州 ゲインズヴ ィル エヌ．ダヴリュウ． トゥエンティ エス テレース 2210 (72)発明者 スカンメルズ ピーター ジェイ. オーストラリア国 ヴィクトリア州 ハイ トン フライヤーズ ロード ユニット ３／69 (72)発明者 ミルナー ピーター ジェラルド アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ロス アルトス レイ アヴェニュー 1001 (72)発明者 フィスター ジャーグ ローランド アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ロス アルトス オーク アヴェニュー 1500 (72)発明者 スクレイナー ジョージ フレデリック アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ロス アルトス リーンダー ドライヴ 12774

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アデノシン受容体に結合する化合物であって、該化合物が、キサンチン、ア デノシン、又はその類似体、誘導体、異性体、若しくは塩のエポキシドである化 合物。 ２．前記キサンチンエポキシドが、１，３−ジアルキルキサンチンのエポキシド である請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．前記１，３−ジプロピルキサンチンが、１，３−ジプロピル−８−オキシラ ニルキサンチン、１，３−ジプロピル−８−エポキシアルキルキサンチン；１， ３−ジプロピル−８−エポキシビシクロアルキルキサンチン；１，３−ジプロピ ル−８−｛３−オキサトリシクロ［３．２．１．０^2,4］オクト−６（７）イル ｝キサンチン；及び１，３−ジプロピル−８−｛７−オキサビシクロ［２．２． １］ヘプト−２−エン−５（６）イル｝キサンチンからなる群より選択される請 求の範囲第２項記載の化合物。 ４．前記化合物が、下記の構造： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも、異なっていてもよく、Ｈ、又は炭素数１〜４ のアルキル基であり、そしてｎは０〜４である）を有する請求の範囲第１項記載 の化合物。 ５．前記化合物が、下記の構造： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも、異なっていてもよく、Ｈ、又は炭素数１〜４ のアルキル基であり、Ｒ₃は、Ｏ、又は（ＣＨ₂）_1-4のいずれかであり、そして ｎは０〜４である）を有する請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．前記化合物が、下記の構造： を有するＳ−光学異性体である請求の範囲第５項記載の化合物。 ７．前記化合物が、下記の構造： を有するＲ−光学異性体である請求の範囲第５項記載の化合物。 ８．前記アデノシンエポキシドが、Ｎ⁶−エポキシシクロアルキルアデノシンで ある請求の範囲第１項記載の化合物。 ９．前記化合物が、下記の構造： あり、そしてＲ₁は、炭素数１〜４のアルキルである）を有する請求の範囲第８ 項記載の化合物。 １０．アデノシンの生物学的活性を調節する方法であって、キサンチン、アデノ シン、又はその類似体、誘導体、異性体、若しくは塩のエポキシドである前記化 合物の有効量を投与することからなる方法。 １１．前記化合物が、１，３−ジアルキルキサンチンである請求の範囲第１０項 記載の方法。 １２．前記ジアルキルキサンチンが、１，３−ジプロピル−８−オキシラニルキ サンチン、１，３−ジプロピル−８−エポキシアルキルキサンチン；１，３−ジ プロピル−８−エポキシビシクロアルキルキサンチン；１，３−ジプロピル−８ −｛３−オキサトリシクロ［３．２．１．０^2,4］オクト−６（７）イル｝キサ ンチン；及び１，３−ジプロピル−８−｛７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘ プト−２−エン−５（６）イル｝キサンチンからなる群より選択される１，３− ジプロピルキサンチンである請求の範囲第１１項記載の方法。 １３．前記化合物が、下記の構造： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも、異なっていてもよく、Ｈ、又は炭素数１〜４ のアルキル基であり、Ｒ₃は、Ｏ、又は（ＣＨ₂）_1-4のいずれかであり、そして ｎは０〜４である）を有する請求の範囲第１０項記載の方法。 １４．前記化合物が、下記の構造： を有するＳ−光学異性体である請求の範囲第１３項記載の方法。 １５．前記アデノシンの生物学的活性を、心臓、腎臓、肝臓、又は肺臓疾患を有 する患者の治療のために調節する請求の範囲第１０項記載の方法。 １６．アデノシンの生物学的活性を調節して、利尿をもたらす請求の範囲第１３ 項記載の方法。 １７．アデノシンの生物学的活性を調節して、気管支拡張をもたらす請求の範囲 第１３項記載の方法。 １８．アデノシンを、外因的に投与する場合、アデノシンの生物学的活性を調節 して、投与された該アデノシンの副作用を和らげる請求の範囲第１３項記載の方 法。 １９．前記化合物が、Ｎ⁶−エポキシシクロアルキルアデノシンである請求の範 囲第１０項記載の方法。 ２０．前記化合物が、下記の構造： １〜４のアルキルである））を有する請求の範囲第１９項記載の方法。 ２１．アデノシンの生物学的活性を調節するための組成物であって、該組成物が 、キサンチン、アデノシン、又はその類似体、誘導体、異性体、若しくは塩のエ ポキシドを含み、該組成物が、更に、医薬的に許容しうる担体を含む組成物。 ２２．前記キサンチンエポキシドが、１，３−ジアルキルキサンチンのエポキシ ドである請求の範囲第２１項記載の組成物。 ２３．キサンチンエポキシドが、下記の構造： （式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも、異なっていてもよく、Ｈ、又は炭素数１〜４ のアルキル基であり、Ｒ₃は、Ｏ、又は（ＣＨ₂）_1-4のいずれかであり、そして ｎは０〜４である）を有する請求の範囲第２２項記載の組成物。 ２４．前記組成物が、利尿剤である請求の範囲第２３項記載の組成物。 ２５．前記キサンチンエポキシドが、下記の構造： を有するＳ−光学異性体である請求の範囲第２３項記載の組成物。 ２６．該アデノシンエポキシドが、Ｎ⁶−エポキシシクロアルキルアデノシンを 含む請求の範囲第２１項記載の組成物。 ２７．ヌクレオシド、又はその類似体、誘導体、異性体、若しくは塩のエポキシ ドを製造する方法であって、該方法が、ヌクレオシド、又はその類似体、誘導体 、異性体、若しくは塩を、ジメチルジオキシランと反応させることを含む方法。