JPH09511256A - 固形の薬用調剤形態の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質の、経口により迅速に分解する固形の調剤形態の製法であり、溶媒中に、許容しがたい味をもつ形態よりも水に対して溶解性がより低く、より口に合うような形態の製薬的に活性な物質と、水溶性もしくは水中分散性の担体物質との溶液もしくは懸濁液を形成すること、溶液もしくは懸濁液の不連続な単位を形成すること及び、溶解性がより低くより口に合う製薬的に活性な物質を担持する担体物質のネットワークが形成される条件の下で、不連続な単位から溶媒を除去することを含む製法。

Description

【発明の詳細な説明】 固形の薬用調剤形態の製法 本発明は、固形の薬用調剤形態の製法に関し、特に、ヒトもしくは動物に許容し がたい味を有する製薬的に活性な物質の、経口による迅速に分解する固形の薬用 調剤形態の製法に関する。 多くの製薬的に活性な物質が、錠剤、丸薬もしくはカプセルの形態で経口によ る投与のために紹介されている。錠剤、丸薬もしくはカプセルは、製薬的に活性 な物質が胃腸管から吸収されるように、一般的には水とともに飲み込まなければ ならないものである。特に小児科の患者及び老年の患者の場合のように、錠剤、 丸薬もしくはカプセルを飲み込むことが困難もしくは不可能である患者もいる。 ヒト以外の、錠剤、丸薬もしくはカプセルを飲むことに応じない恐れのある動物 に、錠剤を投与しようとする際にも、しばしば同様の困難に遭遇する。 経口による口の中で迅速に分解する固形の薬用調剤形態及びその製法は、ＧＢ −Ａ−１５４８０２２及びＧＢ−Ａ−２１１１４２３に提案されている。開示さ れている固形の調剤形態は、製薬的に活性な物質を担持する開放基質ネットワー ク（open matrix network）を含み、該開放基質は、製薬的に活性な物質に対し て不活性な水溶性担体物質もしくは水中分散性担体物質を含む。溶媒の昇華もし くは除去は、凍結乾燥によって行われることが好ましい。 経口による口の中で迅速に分解する固形の薬用調剤形態の他の製法は、ＵＳ− Ａ−５０３９５４０、ＵＳ−Ａ−５１２０５４９、ＵＳ−Ａ−５３３０７６３、 ＰＣＴ／ＪＰ９３／０１６３１及びＰＣＴ／ＵＳ９３／１２５６６に開示されて いる。 これらの様々な方法で製造される固形の調剤形態は、患者の口の中に置かれた 直後から迅速に分解し、それによって製薬的に活性な物質の望ましい投与量を分 配するものである。 前述の固形の調剤形態は、錠剤、丸薬もしくはカプセルを飲み込むことの問題 を解消するが、患者は調剤形態が分解する際に製薬的に活性な物質の味を感じる であろう。製薬的に活性な物質の中で、少々不快な味のものでも、この味を隠す ための甘味料もしくは調味料の使用により許容されるとすることができる。しか しながら、製薬的に活性な物質の中には、甘味料及び調味料の使用にも関わらず 、患者の了承を得難くするような、口に合わない製品となるものも依然として製 造される。 我々はここに、甘味料、調味料その他の使用によって許容しがたい味を隠そう とすることのみによるものではない、許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質 の、経口により即座に分解する固形投薬形態の薬剤の製法を開発した。 従って、本発明は、許容しがたい味をもつような製薬的に活性な物質の、経口 による迅速に分解する固形の調剤形態の製法を提供するが、この製法は、許容し がたい味をもつ形態よりも水に溶けにくい形態の製薬的に活性な物質と、水溶性 もしくは水中分散性担体物質の溶媒中の溶液もしくは懸濁液を形成すること、溶 液もしくは懸濁液の不連続な単位を形成すること及び、疎水性の薬用の活性物質 の投薬単位を担持する担体物質のネットワークが形成されるような条件の下で、 不連続な単位から溶媒を除去することを含む。 ここで用いられている“迅速に分解する”という用語は、錠剤の壊変試験Ｂ． Ｐ．１９７３に類似であり、英国特許Ｎｏ．１５４８０２２に記載のような下記 の操作によって試験した際に、固形の調剤形態が３７℃の水中で、６０秒間もし くはそれ以下、好ましくは５〜１０秒間もしくはそれ以下で分解することを意味 する。 装置 ８０〜１００mm長さのガラスもしくは適当なプラスチックの管であって、内径 が約２８mmで、外径が約３０〜３１mmであり、Ｎｏ．１．７０のふるい（Ｂ．Ｐ ．１９７３、Ａ１３６頁）の要件に見合う、さびない金網の円盤に、その下端で 固定されてバスケット形状をなしている。 平らな底部を有し、内径が約４５mmであるガラスシリンダーで、３６〜３８℃ の温度の水が少なくとも深さ１５cm入っているもの。 バスケットは、一定の方法で繰り返し上げ下げができ、最高位置で金網がちょ うど水面に接し、最低位置ではバスケットの上部の縁がちょうど水に接触しない ように、シリンダー内で中央につるされている。 方法 バスケット内に成型した物質を置き、完全な上下運動が１分に３０回の割合で 繰り返されるように、これを上下させる。金網を容易に通り抜けない粒子が金網 の上に残っていなければ、成型した物質が壊変したといえる。 本発明の固形投与形態を、患者へ経口により投与すると、薬用調剤形態は口の 中で迅速に壊変する。 本発明の経口により迅速に分解する固形の調剤形態によれば、味の劣悪な製薬 的に活性な物質を、より溶解性の高い化合物を含む現存する市販の固形の調剤形 態に対して、製薬的に活性な物質の生体有効性（bioavailability）を変えるこ となく口に合う形態として与えることができる。製薬的に活性な物質は、唾液中 で溶解／分解する固形の調剤形態として薬剤の味がよりわかり難いようなより溶 解性の低い形態として与えられる。 許容しがたい味をもち、製薬的に活性な物質は、前記の溶液もしくは懸濁液の 形成に先立ってより溶解性の低い形態として与えることができる。あるいはまた 、製薬的に活性な形態は、本発明の方法の間、例えば、溶液もしくは懸濁液の調 製の間に、より溶解性の低い形態に変換してもよい。 許容しがたい味をもち、製薬的に活性な物質は、遊離の酸もしくは遊離の塩基 に塩を変換すること、塩の形態を変えること、水和物を形成すること、もしくは その多形の形態（polymorphic form）を変えることにより、もしくは他のあらゆ る適切な方法によって、より溶解性の低いものとして与えることができる。 懸濁液もしくは溶液の不連続な単位は、例えば、適当な型のポケットに入れら れた液状の単位、例えば凍結した単位のような固形状単位、もしくは担体物質が 容易にゲルを形成するゲル化した単位であってよい。 より溶解性の低い形態での製薬的に活性な物質及び水溶性もしくは水中分散性 の担体物質を含む溶液もしくは懸濁液の不連続な単位からの溶媒の除去は、当業 者にはよく知られた技術により行うことができる。 不連続な単位が液状の形態である場合には、これらは通常、乾燥に先立って凍 結もしくはゲル化される。 適切な型のポケット内に入った液状の溶液もしくは懸濁液は、例えば、型越し に液体窒素のような気体冷却媒体を通すことにより、もしくは型を窒素スプレー 冷凍室に挿入することにより、もしくは型を冷却表面の上に通して冷却すること によって、凍結する。一度調剤形態を凍結させた後は、この型は乾燥に先立って 冷蔵庫内に貯蔵される。凍結した不連続な単位は、当業者にはよく知られた技術 の凍結乾燥によって乾燥させることができる。溶媒は、固体溶媒を直接気体に変 化させるような、減圧下での凍結乾燥工程において昇華させる。通常、凍結乾燥 工程は、０．１〜１．０mBarの真空の下で操作されるのが典型的な凍結乾燥チャ ンバにおいて１８０〜５００分間行われる。 あるいは、凍結した不連続な単位は、米国特許Ｎｏ．５１２０５４９及び５３ ３０７６３に記載の方法により乾燥することができる。この方法において、第一 の溶媒中に分散させた製薬的に活性な物質及び担体物質を凝固させ、続けて凝固 させた基質を第二の溶媒に接触させる。この第二の溶媒は本質的には第一の溶媒 の凝固点よりも低い温度で第一の溶媒と混和するが、基質成分は本質的に第二の 溶媒には不溶であり、このため第一の溶媒は基質より除去される。 さらに別の不連続な単位の凍結乾燥法については、ＷＯ９４／１４４２２に記 載されている。この方法では、溶媒は、凍結乾燥のように固体から気体へ昇華す るよりもむしろ固体から液体を経て気体へと蒸発するような条件の下で除去され る。これは、溶媒（例えば水）が相を変えるような、組成物の平行凍結点よりも 低い温度での真空乾燥によって行われる。 不連続な単位がゲル化した単位である場合は、調合物の特性に影響しないよう なあらゆる乾燥方法を用いることができる。例えば、乾燥は減圧下で、もしくは 強制空気乾燥によって行うことができる。減圧下での乾燥は、２５〜３５℃の温 度にて、−７５０mm Hg以下の真空下で２〜５時間行うのが好ましく、一方の強 制空気乾燥は３〜１５℃の温度にて１〜６日間行うのが好ましい。 製薬的に活性な物質の懸濁液の形成に用いられる溶媒としては、水が好ましい が、これは活性物質の溶解性を向上させたい場合には、アルコールのような共溶 媒と混合してもよい。 製薬的に活性な物質を含むネットワークを形成するために用いられる担体物質 は、製薬的に許容され、製薬的に活性な物質に対して不活性であり、また、迅速 に分解するネットワークを形成することのできるあらゆる水溶性もしくは水中分 散性の物質であってよい。本発明において好ましい担体物質は、ゼラチンであり 、好ましくは製薬用等級のゼラチンである。 他の物質、例えば、加水分解したデキストロース、デキストラン、デキストリ ン、モルトデキストリン、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ キシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、固体コーンシロップ、ペ クチン、カラゲナン、アガー、キトサン、ハリエンジュガム、キサンタンガム、 グアーガム、アカシアガム、トラガカント、こんにゃく粉（konjac fluor）、米 粉、小麦グルテン、デンプングリコール酸ナトリウム、大豆繊維タンパク質、ジ ャガイモタンパク質、パパイン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、グリシ ンもしくはマンニトールもまた用いることができる。 本発明の方法により調製される懸濁液もしくは溶液は、好ましくは複数の窪み を有し、各窪みが経口による調剤形態の製品に相応しい形状及び大きさであるよ うな型に導入することによって、不連続な単位に形成されることが好ましい。型 は、従来から薬剤のブリスタ包装に用いられている材料に類似の、フィルム物質 のシートに形成された複数の窪みを有することが好ましい。本発明において型と しての使用に最も好ましいフィルム物質は、ＷＯ９４／１２１４２に記載されて いる。型の各窪みに予め決めた投薬量を分配する自動充愼手段を用いて、懸濁液 もしくは溶液の望ましい量を型に充愼することができる。 窪みを満たす溶液もしくは懸濁液から溶媒を除去した後、窪みの周りの領域に おいて被覆物質をフィルム物質に接着することができる。被覆シートは、例えば 感熱性物質等により窪みの周りのフィルム物質に接着することのできるような、 アルミニウムホイルもしくはアルミニウムホイル積層品であることが好ましい。 被覆シートは、型の窪み内の経口による調剤形態を取り出すために、使用者によ り剥離することができるような、あるいはまた経口による調剤形態を押し出すの に適当な方式でフィルム物質に接着することができる。 溶液もしくは懸濁液の不連続で、凍結したもしくはゲル化した単位を形成する 別の方法は、滴下により混合物を凝固させることを含むものである。例えば、懸 濁液は、一以上の穴を通り抜けて、例えば液体窒素等の低温の気体もしくは液体 中を通すことにより凝固させることができるような、滴、小球もしくは小粒子の スプレーを形成することができる。あるいはまた、滴、小球もしくはスプレーは 、凝固した滴が不混和の液体中を落下するか、またはこの不混和の液体の表面に 浮くような密度を有し、懸濁液と不混和である冷却した液体と接触することによ って、凝固させることができる。 本発明の方法により調製される懸濁液もしくは溶液はまた、着色料、調味料、 甘味料もしくは保存料、あるいは経口による調剤形態の物理特性を向上させるマ ンニトールもしくはソルビトールのような充愼剤等の他の成分をさらに含んでも よい。 本発明の方法は、許容しがたい味をもつ、様々な製薬的に活性な物質の経口に よる迅速に分解する固形の調剤形態の調製に用いることができる。例えば、ロペ ラミドは、経口による迅速に分解する調剤形態の製剤には許容しがたい味をもつ 塩酸塩の形態で、従来の錠剤に混入されている。しかしながら、遊離の塩基の形 態でのロペラミドの使用によれば、口に合う製剤を調製することが可能になる。 同様に、ドンペリドンは、経口による迅速に分解する調剤形態の製剤には許容し がたい味をもつマレイン酸塩の形態で、従来の錠剤に混入されている。しかしな がら、遊離の塩基の形態でのドンペリドンの使用によれば、口に合う製剤を調製 することが可能になる。 製薬的に活性な物質の、溶解性の低い形態での本発明の方法における使用の利 点は、溶解性の低い形態は一般的に凍結乾燥、真空乾燥もしくは従来の乾燥が容 易に行えることである。 経口による迅速に分解する調剤形態をより口に合うようにする本発明の方法に よれば、製薬的に活性な物質の味を隠すために、高コストの薬剤被覆技術もしく は薬剤合成技術（complexation techniques）を用いる必要性を無くすことがで きる。 本発明はまた、本発明の方法により調製される経口により迅速に分解する調剤 形態をその範囲に含むものである。 従って、本発明は、前述の方法によってより口に合うようにした、製薬的に活 性な物質の経口により迅速に分解する調剤形態をその範囲に含むものである。 本発明を、下記の実施例を参照してさらに説明する。 実施例１ ロペラミドの経口による迅速に分解する固形の調剤形態を、下記のように塩酸 ロペラミドより調製した。 成分 ４００単位分の量 塩酸ロペラミド 0.800g ゼラチン 2.345g マンニトール 1.759g アスパルテーム 0.300g ミントフレーバー 0.120g 炭酸水素ナトリウム 0.150g 純水 54.526g 混合容器中で水にゼラチンを加え、混合しながら約４０℃に加熱した。この混 合物は、ゼラチンが完全に溶解するまで真空中で混合し、均質化した。 ゼラチン溶液をマンニトール、炭酸水素ナトリウム及び塩酸ロペラミドの混合 物に加え、この混合物を溶解性の成分が溶解し、完全に薬剤粒子が分散するまで 混合し、均質化した。該混合物を真空中で冷却し、ここにアスパルテーム及びミ ントフレーバーを加えた。 懸濁液をブリスタポケットに分け入れ、凍結し、凍結乾燥させて調剤形態を完 成させた。 この製造の間に、塩酸ロペラミドを炭酸水素ナトリウム緩衝液によって、より 溶解性の低いロペラミド遊離塩基の形態に変換した。 製品は許容される味をもつものとなった。 実施例２ マレイン酸ドンペリドンは、劣悪な味の製薬化合物であって、当初、凍結乾燥 した経口による迅速に分解する調剤形態を製剤した際には、許容しがたい製品を 製造することになった。 ドンペリドンを遊離の塩基の形態で用い（これはマレイン酸ドンペリドンより も水もしくは唾液中でより溶解性が低い）、下記の成分を用いて、経口による迅 速に分解する固形の調剤形態を製剤した。 成分 単位あたりの重量 ドンペリドン 10mg アスパルテーム 0.75mg ペパーミントフレーバー 0.15mg ゼラチン 5.70mg マンニトール 5.20mg 純水 128.20mg ゼラチン及びマンニトールを含む溶液を調製し、ここにアスパルテーム及びペ パーミントフレーバーを加えた。得られた溶液のアリコートをドンパリドンパウ ダーに加え、攪拌したところペーストが形成された。アリコート１５０mg中の懸 濁液をブリスタ包装のポケットに分配した。凍結させ、乾燥させて調剤形態を完 成させた。 製品は、許容される味をもつものとなった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カーニー， パトリック イギリス国 ＳＮ５ ８ＨＤ ウィルトシ ャイヤー スィンドン トゥートヒル ベ ルセイ 59 (72)発明者 トンプソン， アンドリュー ロイ イギリス国 ＳＮ５ ８ＲＪ ウィルトシ ャイヤー スィンドン パートン ウィロ ーブルック １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質の、経口による迅速に分解する 固形の調剤形態の製法において、溶媒中に、許容しがたい味をもつ形態よりも水 に対して溶解性がより低く、より口に合うような形態の製薬的に活性な物質の形 態と、水溶性もしくは水中分散性の担体物質との溶液もしくは懸澗液を形成し、 この溶液もしくは懸濁液の不連続な単位を形成し、溶解性がより低くより口に合 う製薬的に活性な物質を担持する担体物質のネットワークが形成される条件の下 で不連続な単位から溶媒を除去することからなる製法。 ２． 許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質が、前記溶液もしくは懸濁液の 形成に先立って、より溶解性の低い形態で与えられる請求項１に記載の製法。 ３． 許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質が、溶液もしくは懸濁液の調製 の間に溶解性がより低いものに変換される請求項１に記載の製法。 ４． 許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質が、塩から遊離の酸もしくは遊 離の塩基への変換、塩の形態を変えること、水和物の形成、もしくはその多形の 形態を変えることによって溶解性がより低いものとされる請求項１から３のいず れか一項に記載の製法。 ５． 溶媒が水を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の製法。 ６． 水が共溶媒を含む請求項５の製法。 ７． 担体物質がゼラチンである請求項１から６のいずれか一項に記載の製法。 ８． 不連続な単位が、液状の、凍結したもしくはゲル化した単位である請求項 １から７のいずれか一項に記載の製法。 ９． 不連続な単位が、複数のポケットを備えた型において成型される請求項８ に記載の製法。 １０． 不連続な単位が、溶媒の除去に先立って凍結される液状の単位である請 求項８または９に記載の製法。 １１． 前記単位が凍結した単位であって、溶媒が凍結乾燥によって除去される 請求項８または９に記載の製法。 １２． 前記単位が凍結した単位であって、第一の溶媒、製薬的に活性な物質及 び担体物質を含む凍結した基質と、第一の溶媒の凝固点よりも低い温度において 第一の溶媒と本質的に混和することによって第一の溶媒を基質から除去すること のできる第二の溶媒とを、接触させることによって溶媒を除去する請求項８また は９に記載の製法。 １３． 前記単位が凍結した単位であって、溶媒が液相を経て気体へと蒸発する ような条件の下での凍結乾燥により、溶媒が除去される請求項８または９に記載 の製法。 １４． 不連続な単位がゲル化した単位であって、これより減圧もしくは強制空 気乾燥によって溶媒が除去される請求項８または９に記載の製法。 １５． 型が、フィルム物質のシートに形成された一以上の窪みからなる請求項 ９に記載の製法。 １６． 溶液もしくは懸濁液から溶媒を除去した後、窪みの周囲の領域で被覆物 質のシートがフィルム物質に粘着される請求項１５に記載の製法。 １７． 許容しがたい味をもつ製薬的に活性な物質が、溶液もしくは懸濁液の調 製の間にロペラミド遊離塩基の形態に変換されるロペラミド塩酸塩である請求項 １から１６のいずれか一項に記載の製法。 １８． 溶解性がより低い、製薬的に活性な物質が、遊離のドンペリドン塩基で ある請求項１から１６のいずれか一項に記載の製法。 １９． 常に請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法により調製される、 製薬的に活性な物質の、経口により迅速に分解する固形の調剤形態。 ２０． 製薬的に活性な物質が、ロペラミド遊離塩基の形態で組成物中に存在す るロペラミドである請求項１９に記載の経口により迅速に分解する固形の調剤形 態。 ２１． 製薬的に活性な物質が、ドンペリドン遊離塩基の形態で組成物中に存在 するドンペリドンである請求項１９に記載の経口により迅速に分解する固形の調 剤形態。 ２２． 水性もしくは水中分散性の担体物質中に、製薬的に活性な成分としてロ ペラミド遊離塩基を含む経口により迅速に分解する固形の調剤形態。 ２３． 水性もしくは水中分散性の担体物質中に、製薬的に許容される界面活性 剤と共に製薬的に活性な成分としてドンペリドン遊離塩基を含む経口により迅速 に分解する固形の調剤形態。