JPH09511517A - 生解性で制御放出性のマイクロカプセルを含んだ発泡性の医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カルシウム経路遮断薬、ACE 抑制薬、麻酔性鎮痛薬、またはこれらの類似物もしくは組み合わせ物から選ばれる薬物を維持・制御された形で経口投与するための発泡性医薬製剤であって、前記発泡性医薬製剤はマイクロカプセルを含み、前記マイクロカプセル中において前記薬物が生分解性ポリマー（例えばポリ−Ｌ−ラクチド）中に捕捉されている。前記医薬製剤のpHを調節して、製剤からの前記or各薬物の放出を最適化することができる。マイクロカプセルは、約100 〜900nm の D50 ％および約10〜70重量％の薬物装入量を有するのが適切である。実質的に24時間にわたって治療効果が達成されるよう、前記医薬製剤を使用して、一日一回方式で患者に薬物を投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 生解性で制御放出性のマイクロカプセルを含んだ発泡性の医薬製剤 技術分野 本発明は、生分解性で制御放出性の薬物入りマイクロカプセル(biodegradable controlled release drug-loaded microcapsules)を含んだ発泡性の医薬製剤（e ffervescent pharmaceutical formulations）に関する。さらに詳細には、本発 明は、カルシウム拮抗薬（例えばニフェジピン）、麻酔性鎮痛薬（例えばヒドロ モルホン）、ACE 抑制薬（例えばカプトプリル）、これらの類似薬、あるいはこ れらの混合物もしくは組み合わせ物を含有した粉末製剤またはタブレット製剤（ 特に一日一回服用製剤）に関する。背景となる技術 カルシウム拮抗薬とアンギオテンシン転化酵素（ACE ）抑制薬は心臓血管疾患 に罹っている患者に広く使用されており、モノテラピー（monotherapy ）として 、または併用の形で投与したときに抗高血圧効果及び血管保護効果を有すると考 えられている。カルシウム拮抗薬は一般に、高血圧症や慢性の安定アンギナの治 療に使用されており、ACE 抑制薬は、アテローム性動脈硬化の生起を防ぎ、冠動 脈疾患や左心室の機能不全に罹った患者に対する心臓虚血発生の回数を少なくす ると考えられている。麻酔性鎮痛薬は、手術後の痛みや慢性的な痛みに対する大 幅な解除をもたらすのに広く使用されている。しかしながら、これらの臨床面で の有用性は、慢性治療の過程においてはこれらの作用に対する依存性が生じるこ とにより制約を受ける。最近、舌下のカルシウム拮抗薬と硬膜外の麻酔性鎮痛薬 とを共投与（co-administration ）すると、麻酔性鎮痛薬の鎮痛効果を高めると いうことが報告され、共投与は麻酔薬に対する人体依存性の発現を防止する、と 説明されている〔ペレイラ(Pereira),Pain，53: 341-355(1993); Antkiewicz Mi chaluk，Psychopharmacology，111: 457-64(1993)〕。一般には、これらの薬物 はタブレット／カプセル製剤の形で経口投与されるが、麻酔性鎮痛薬の場合は非 経口投与されることもある。 これらの薬物の有効性は、制御された仕方で被験者に投与すると改良される。 通常の薬物投与は、過剰プラズマレベル−非効果的なプラスマレベル（ excessive-ineffective plasma levels）のプロフィールにしたがって行われ、 このため投与量は初期において所望の治療学的レベルを越え、それから亜臨床的 なレベルに降下する。しかしながら、制御・維持された形の薬物送達は、薬物レ ベルの望ましくない変動を少なくし、治療効果を促進し、そして毒性の影響を最 小限に抑える。さらに、予めプログラム化されたターゲット細胞の近くへの薬物 送達、あるいは予めプログラム化された吸収サイトへの薬物送達は、他の組織を 巻き込んだ全身性作用または副作用を防止することができる。 したがって、これらの薬物またはこれら薬物の組み合わせ物を含有した、医薬 用として有効な制御放出性の標的製剤が必要とされている。 生分解性ポリマー（例えば、乳酸やグリコール酸から形成されるもの）をベー スとした微粒子薬物送達システムは、種々の薬物の制御・維持された送達に関し て広く研究されている。特定の薬物特性を考慮してのポリマー種類の選択、製造 プロセス、およびプロセス変数によってミクロスフェアのモルホロジー（形態） と大きさが決まり、これが製剤の放出特性に影響を及ぼす。これらのファクター （場合によっては互いに打ち消しあうこともある）により、一日一回の経口投与 も含めて、制御・維持された放出に適した製剤および製剤の製造法が制約を受け る。 微粒子中に含まれた医薬成分が実質的に即時に放出されるよう工夫された、微 粒子を組み込んだ発泡性の投与形態物が、米国特許第5,178,878 号及び5,223.26 4 号に開示されている。発明の開示内容 本発明によれば、カルシウム経路遮断薬（calcium channel blocker ）、ACE 抑制薬、麻酔性鎮痛薬、またはこれらの組み合わせ物から選ばれる薬物を維持・ 制御された形で経口投与するための発泡性医薬製剤が提供され、前記製剤はマイ クロカプセルからなっており、これらのマイクロカプセルにおいて、薬物が生分 解性ポリマー中に捕捉されている。 本明細書で使用しているマイクロカプセルという用語は、“ミクロスフェア” “ミクロ粒子”“ナノスフェア”“ナノ粒子”を含む。これらの用語は、必ずし も薬物と封入用ポリマーとの間の何らかの構造上の関係（例えば、ポリマー膜中 に封入された薬物、あるいはマトリックス構造にされた薬物と封入用ポリマー） に言及しているわけではない。これらの用語はむしろ、単にその中で薬物がポリ マー中に捕捉されている粒子（ミクロンサイズ以下）を述べているにすぎない。 本明細書で使用している“維持・制御された放出”とは、所定時間（例えば一 日一回）にわたって有効な治療をもたらしつつ、特定の吸収部位（例えば胃およ び／または小腸）への薬物送達を最適化するよう設計された薬物放出プロフィー ルを表している。 本発明の経口製剤は、発泡性もしくは水分散性タブレットの利点とマイクロカ プセル封入されたシステムの利点とを有利な形で結びつけるよう設計されている 。例えば、発泡性の経口製剤は投与するのが簡単なので、かむタブレットやのみ 下しタブレットに付きものの問題点が避けられ、したがって患者が受け入れやす くなる。経口製剤中にマイクロカプセルを組み込むことにより、吸収部位への薬 物放出のターゲット処理が可能となるだけでなく、時間に関して放出される薬物 の程度を制御するためのビヒクルが得られる。 さらに、薬物はマイクロカプセルが形成されるように封入されており、発泡性 製剤に水を加えると、これらのマイクロカプセルが分散されて微細懸濁液を生成 する。この均一な懸濁液は、対象者が発泡性ドリンク（effervescent drink）を 摂取する前に形成されるので、投与形態物の溶解に及ぼす食物、胆汁の有無、お よびｐＨ等の影響は最小限に抑えられる。これは、水に溶解しにくい薬物〔例え ば、ニフェジピンやジルティアゼム塩基（diltiazem base）〕に対して特に有用 である。したがって、投与量の再現性を改良することができる。 さらに、胃腸管への流入の前にあまりよく吸収されない薬物の場合、普通の即 時放出性の発泡性製剤は吸収前に薬物を保護せず、したがって生物学的利用能が 低下する。しかしながら、製剤にマイクロカプセル封入を組み込むと、制御・維 持された放出のためのターゲットエリアへの薬物送達を促進しつつ、例えば口腔 での望ましくない放出を防ぐために種々の対応策をとることができるようになる 。 破裂効果（burst effect）は多くのマイクロカプセルに共通しているものであ る。この破裂効果が口腔においては望ましくない場合には、この破裂効果を最小 限に抑える（あるいは、必要ならば最大にする）よう本発明の製剤を設計するこ とができる。破裂効果を最小限に抑えるための特に効果的な方法は、発泡性ドリ ンク溶液のｐＨを調節して、ターゲット吸収部位への各カプセル封入薬物の送達 を最適化する、という方法である。 本発明の製剤は、実質的に24時間以上にわたって治療効果を達成するように、 一日一回という投与方式にて患者に薬物を送達するよう使用するのが適切である 。 本発明のマイクロカプセルは、約100 〜900nm の、さらに好ましくは約200 〜 400nm のD50 ％を有するのが適切である。 さらに、マイクロカプセルの薬物装入量は、好ましくは約10〜70重量％の範囲 であり、さらに好ましくは20〜50重量％の範囲である。 本発明はさらに、カルシウム経路遮断薬、ACE 抑制薬物、麻酔性鎮痛薬、また はこれらの組み合わせ物から選ばれる薬物を投与するための発泡性の医薬製剤を 提供し、このとき前記製剤は、約100 〜900nm のD50 ％と約10〜70重量％の範囲 の薬物装入量を有する、薬物入りの生分解性マイクロカプセルを含んでいる。 したがって、本発明の製剤を使用して、選定した薬物を、実質的に24時間以上 にわたって治療効果を達成するよう一日一回方式で患者に投与することができる 。 適切なカルシウム拮抗薬としては、ジルティアゼム（diltiazem ）、ベラパミ ール、ニフェジピン、ニモジピン、およびニカルジピンなどがある。 適切な麻酔性鎮痛薬としては、ヒドロモルホン、硫酸コデイン、オキシコドン 、酒石酸ジヒドロコデイン、オキシコデイノン、モルフィン、フェンタニール、 スフェンタニール、オキシモルホン、およびブプレノルフィンなどがある。 適切なACE 抑制薬としては、カプトプリル、エナラプリル、およびリシノプリ ルなどがある。 本発明の製剤はさらに、上記薬物の２種以上の組み合わせ物を含んでもよい。 特に好ましい組み合わせ物は、カルシウム拮抗薬と麻酔性鎮痛薬との組み合わせ 物である。このような組み合わせ物によって相乗効果が現れる。適切な組み合わ せ物は、ニフェジピンとヒドロモルホンを含む。 ポリマーマトリックスは、ポリラクチド；ポリグリコリド；ポリ（乳酸−co− グリコール酸）；ポリ（ε−カプロラクトン）；ポリ（ヒドロキシ酪酸）；ポリ オルト−エステル；ポリアセタール；ポリジヒドロピラン；ポリシアノアクリレ ート；ポリペプチド；架橋ポリペプチド；ならびにこれらの立体異性体、ラセミ 混合物、コポリマー、およびポリマー混合物を含むのが適切である。 特に適切なポリマーマトリックスはポリ−D,L −ラクチドを含む。 米国薬局方XXのパドル法にしたがって、薬物又は各薬物に関して37℃および75 rpm にて測定した適切な放出プロフィール〔シンク条件（sink conditions）、 例えばジルティアゼムに対してｐＨ６水溶液〕は、実質的には以下の通りである 。 ａ） 投与後２時間以内に10〜30％放出、 ｂ） 投与後４時間以内に30〜60％放出、 ｃ） 投与後８時間以内に60〜80％放出、および ｄ） 投与後24時間以内に80％以上放出。 米国薬局方XXのパドル法にしたがって、薬物または各薬物に関して37℃および 75rpm にて測定したさらに適切な放出プロフィール（シンク条件、例えばカプト プリルに対して胃液をシミュレートしたもの）は、実質的には以下の通りである 。 ａ） 投与後１時間以内に10〜40％放出、 ｂ） 投与後４時間以内に20〜60％放出、 ｃ） 投与後８時間以内に40〜80％放出、および ｄ） 投与後16時間以内に80％以上放出。 米国薬局方XXのパドル法にしたがって、薬物または各薬物に関して37℃および 75rpm にて測定したさらに適切な放出プロフィール（シンク条件、例えばヒドロ モルホンに対して胃液をシミュレートしたもの）は、実質的には以下の通りであ る。 ａ） 投与後１時間以内に10〜50％放出、 ｂ） 投与後４時間以内に40〜90％放出、および ｃ） 投与後８時間以内に90％以上放出。 本発明による発泡性製剤は、カプセル、タブレット、または粉末として作製す るのが適切である。 したがって、扱いやすくて効果的な発泡性の経口投与に対しては、本発明のマ イクロカプセルの有効量を１種以上の賦形剤と共にタブレット化してもよいし、 あるいはカプセル（例えばゲルカプセルなど）中に入れてもよい。 言うまでもないことであるが、本発明による医薬製剤は、生物学的に有効量の 少なくとも１種の薬物を本発明にしたがってマイクロカプセル封入した形で含ん だ製剤を動物、好ましくはヒトに、24時間の実質的な部分にわたって臨床的に有 効なプラスマレベルの薬物を供給・保持するように投与することによって、とり わけアンギナ、高血圧症、または痛みなどを治療する方法において使用すること ができる。 本発明はさらに、 ａ） 薬物と生分解性ポリマーを溶媒中に溶解もしくは分散して混合物を形 成する工程； ｂ） 前記混合物を分散媒中にミクロ流体化してエマルジョンを形成する工 程、このときエマルジョン液滴は１mm未満の平均直径を有する；および ｃ） 前記エマルジョンを攪拌して、約100 〜900 nmのサイズ（D50 ％）を 有す るマイクロカプセルを形成する工程； を含む、前記マイクロカプセルの製造法を提供する。 本明細書にて使用している、ポリマーに適用の“生分解性の(biodegradable) ”とは、酵素作用もしくは非酵素作用により生体内で分解して、通常の生理学的 経路を介してさらに代謝または排泄の可能な生物学的適合性または無毒性の副生 物を生成することのできる合成ポリマーもしくは天然ポリマーを意味している。 例えば、長時間の薬物放出または薬物ターゲット処理を達成するために、ある範 囲の天然もしくは合成の生分解性ポリマーを使用して種々の薬物を含有したミク ロ粒子を形成することができる。ヒトの血清アルブミン(HSA )、ウシの血清アル ブミン(BSA )、コラーゲン、およびゼラチンを使用して、薬物をマイクロカプセ ル封入することができる。しかしながら、天然ポリマーはコストが高く純度が不 明確であるために使用が限定され、したがってプロセス条件と入手性を調整 することのできる合成の生分解性ポリマーに関心が注がれている。生分解性の合 成ポリマーとしては、前記したもの、ならびにポリ乳酸(ポリラクチド；PLA)； ポリグリコール酸(ポリグリコリド；PGA); ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA ); ポリ(ε−カプロラクトン);ポリ(ヒドロキシ酪酸):ポリオルト−エステル; ポリアセタール; ポリジヒドロピラン; ポリシアノアクリレート; ポリペプチド ; 架橋ポリペプチド; ならびにこれらの立体異性体（すなわち D,L）、ラセミ混 合物、コポリマー、およびポリマー混合物がある。 溶媒蒸発法（solvent evaporation method）は、PLA/PLGAミクロスフェアを製 造するための最も普通の方法の１つである。この方法の最初の工程は、水中油形 エマルジョン（oil-in-water emulsion）（o/w エマルジョン）の形成を必要と する。ポリマーを揮発性有機溶媒中に溶解し、次いでこのポリマー溶液中に薬物 を溶解もしくは分散する。この手順は、有機相の形成法として知られている。こ うして得られるポリマー／薬物溶液を適切な懸濁用媒体中で攪拌して、液滴懸濁 液（droplet suspension）（o/wエマルジョン）を形成させる。懸濁用媒体（ポ リマーを可溶化してはならない）は通常、液滴の凝集を防止するための分散剤を 含有する。懸濁用媒体はさらに、連続相（continuous phase）または水性分散媒 （external aqueous phase）とも呼ばれ、ここでは後者の用語を使用する。 この溶媒抽出法の変形を使用することができる。この変形によれば、先ずポリ マーと薬物を水混和性有機溶媒（例えばアセトニトリル）中に溶解し、引き続き 鉱油または軽質液体パラフィン中で均質化して油中水形エマルジョン（“W”-in - oil emulsion）（“w”/oエマルジョン）を形成させる。本方法の他の変形も 使用することができ、この場合は水−油−水(w/o/w )エマルジョンを生成させる 。薬物を少量の水に溶解し、この薬物溶液をポリマー／有機溶媒（例えばジクロ ロメタン）溶液中に均質化させる。次いでこの一次の油中水形エマルジョンを分 散媒と共に乳化し、w/o/w エマルジョンを生成させる。 エマルジョンが形成されたら（o/w，w/o，または w/o/w）、エマルジョンを溶 媒蒸発処理し、液滴の‘硬化（hardening ）’（ポリマーの固化）および液滴の ミクロスフェアへの転化を起こさせる。蒸発プロセス中はエマルジョンを絶えず 攪拌しておく。液滴の硬化プロセス中、液滴は先ず溶媒の分散媒への拡散によっ て 、次いで表面からの溶媒の蒸発によって溶媒を失う。溶媒の蒸発は、大気圧でも 減圧でも行うことができる。蒸発温度も変えることができる。溶媒の蒸発は２つ の方法で達成することができる。すなわち、（１）有機溶媒を完全に除去する前 に蒸発を停止し、半固体のミクロスフェアを乳化剤非含有の媒体中に移し、そこ で蒸発を完全に行う、という断続蒸発法（interrupted evaporation ）、あるい は（２）全ての有機溶媒が完全に蒸発されるまで系を連続的に攪拌する、という 連続蒸発法（continuous evaporation）である。固体ミクロスフェアを濾過また は遠心分離によって捕集し、洗浄し、そして減圧下で乾燥する。 溶媒蒸発法に付きものの問題点は、粒子の凝集、薬物の水相への損失、および 粒子表面への薬物結晶の形成である。溶媒蒸発法によって生成されるミクロスフ ェアの性質（すなわち、薬物装入量や表面のモルホロジーなど）に影響を及ぼす ファクターを以下に詳細に説明する。 溶媒蒸発法においては、使用する有機溶媒は、薬物とポリマーを溶解しうるこ とに加えて、分散媒に対して不混和性でなければならず、またその沸点は、液滴 硬化プロセス時に容易に蒸発する程度に充分に低くなければならない。o/w 系が 使用される場合、溶媒蒸発法は、水性分散媒に不溶のコアー物質に対して最もよ く機能する。コアー物質が分散媒に溶解しうる場合は、ミクロスフェア壁体が形 成される前にコアー物質がミクロ液滴（microdroplet）から抽出され、その結果 、薬物装入量はより少なくなる。例えば、ボドメイヤー（Bodmeier）とマクギニ ティ（McGinity）による“J．Microencap.，4:279-288(1987)”は、水溶性の薬 物（テオフィリン、カフェイン、およびサリチル酸など）は、o/w エマルジョン の溶媒蒸発法によっては捕捉できないことを報告している。水性分散媒への薬物 損失を最小限に抑えることは、多くの方法で達成することができる。例えば、（ １）水相のpHを薬物の溶解度が最小となるようなpHに変えることによって；（２ ）水相を薬物で飽和させることによって；および（３）乳化相を逆にすることに よって（o/w をw/o に）達成することができる。 ある特定のポリマーに関して異なった分子量のポリマーを使用すると、ミクロ スフェアの表面特性とモルホロジーに影響を及ぼす。例えば、高分子量のポリ− Ｌ−ラクチドポリマーを使用すると、ポリマーのもつ固有の粘着性と熱可塑性の ために凝集しやすい大きめの粒子が得られる。さらに、高分子量のポリマーから はかなり多孔質のミクロスフェアが得られる。一方、低分子量のポリマーを使用 して作製したミクロスフェアは滑らかで非多孔質である。 ミクロスフェアの直径は、エマルジョン中に形成されるミクロ液滴のサイズに よって決定することができる。ミクロ液滴のサイズは幾つかの方法にて、例えば 、攪拌速度、乳化剤の種類と量、水相の量、および容器と攪拌機の配置構成を調 整することによって制御することができる。一般には攪拌速度を増大させると、 より微細なエマルジョンとなり、したがってより小さなミクロスフェアが得られ 、またより小さくて未発達のミクロスフェア（smaller immature microsphere） の凝集が防止される。 本発明者らは、ミクロフルイダイザー（Microfluidiser）（商標；ミクロフル イディクス社）を使用することによって、極めて微細なエマルジョン液滴を作製 できることを見いだした。ミクロフルイダイザーは、極めて小さなサイズのエマ ルジョン液滴（液滴の平均直径が１mm未満）をつくることのできる高圧ホモジナ イザーである。ミクロ流動化中、高い操作圧力にて、ミクロチャンネルを通して エマルジョンを衝撃エリアにポンプ送りする。キャビテーションおよびそれに付 随する剪断と衝撃により、“相互作用チャンバー（interaction chamber）”内 にて粒子サイズが減少する。 生分解性システムからの薬物放出には、ポリマーの分解速度が遅くて薬物分子 が小さいという場合の、マトリックス系からの単に拡散制御による溶解から、薬 物分子が大きくてポリマーに対するその透過性が低いという場合の、分解制御に よる放出までの範囲がある。より速やかに分解するポリマーでは、薬物の放出は 、ポリマーの拡散と分解との組み合わせによって起こる。生分解性ミクロスフェ ア系からの薬物放出に対して考えられるメカニズムは、以下のように要約するこ とができる。（１）ミクロスフェアの表面にゆるく結合されているか、あるいは ミクロスフェアの表面中に埋め込まれている薬物が最初に放出され、その結果“ 破裂効果（burst effect）”が起こる；（２）ミクロスフェアの構造に応じて、 ミクロスフェアの孔を介して薬物が放出される；（３）ポリマー膜に対する薬物 の溶解性およびポリマー固有の特性に応じて、ポリマー膜を通して薬物が拡散す る；（４）ポリマーの親水性および分子量に応じて、水により膨潤したポリマー バリヤーを通して薬物が拡散する；および（５）ポリマー鎖の浸食と加水分解が ミクロスフェア構造中に孔の形成を引き起こし、したがって薬物放出速度に影響 を及ぼす。考えられるこれら全てのメカニズムが組み合わさって、ミクロスフェ ア系のモルホロジー（これは製造技術によって影響される）、ポリマーの組成、 および薬物の生理化学的特性に応じて、放出プロセスにおいてある役割を果たす 。 ミクロスフェア系からの薬物放出は、ポリマーバリヤーを通る薬物の拡散性、 バルク相に対する薬物の溶解性、薬物分子の大きさ、およびミクロスフェアマト リックス全体にわたる薬物の分布によってその状況が異なる。ポリマーの性質（ 特にポリマーの分子量）は、放出特性を決定する上で大きな役割を果たす。例え ば、11,000〜21,000の範囲の分子量のポリ−DL−ラクチドをpH7.0 のリン酸塩緩 衝液中にて使用した場合の、クロルプロマジン入りのポリ−DL−ラクチドミクロ スフェアからのクロルプロマジンの生体外放出に及ぼすポリマー分子量の影響が 報告されている。ポリマー分子量を増大させると、50％放出に必要な時間が増大 した。より高い分子量のポリマーからつくられるミクロエフェアは24時間以上の 遅延時間を示し、このとき放出速度は、約£40％放出に速やかに増大した。 さらに、薬物放出に影響を及ぼす最も重要なミクロスフェア特性のうちの２つ は、薬物装入量とミクロスフェアのサイズである。 マトリックス系からの溶解プロセスを説明するのに適用された初期理論は、フ ィックの拡散法則に基づいたものが極めて多かった。フィックの第一拡散法則に よれば、所定の基準平面の単位面積を横切る化合物のフラックス（J ）は当該平 面の前後の濃度差に比例し、このときの比例定数が拡散率である。フィックの第 一拡散法則に基づいて、ヒグチ（Higuchi ）は、軟膏ベースからの固体薬物の放 出に対する式を考案し、この式を、均質で粒状のマトリックス系中に分散させた 固体薬物の拡散に以下のように適用した。 Ｑ＝（Ｄ（２Ａ−Ｃｓ）ＣｓＴ）− （式１） 式中、 Ｄ＝マトリックスに対する薬物の拡散率； Ａ＝マトリックスの単位体積当たりの薬物のトータル量； Ｃ_s ＝ポリマーマトリックスに対する薬物の溶解度； Ｑ＝マトリックスの単位面積当たりの薬物の量；および Ｔ＝時間； である。 ヒグチと同じ拡散原理を使用して、コビー（Cobby ）らは球状、円柱状、また は両凸状の形状を有するマトリックスタブレットからの薬物の放出を説明する式 を提唱した。いずれの場合も、三次元の式は三乗の形を有した。 Ｆ＝Ｇ₁（ＫＴ−）−Ｇ₂（ＫＴ−）²＋Ｇ₃（ＫＴ−）³ （式２） 式中、 Ｆ＝放出された薬物のフラクション； Ｔ＝経過時間； Ｋ＝放出速度定数； Ｇ₁ 〜Ｇ₃ は形状因子であり、球形状に対してはＧ₁ とＧ₂ が３、そしてＧ₃ が１である。 放出速度定数の基本パラメーターは次の式によって示される。 Ｋ＝１／Ａ.ｒ＋ＤＣｓ（２Ａ-ｅＣｓ）ｅ／ｔ． 式中、 ｒ＝タブレットの初期半径； ｅ＝多孔度；および ｔ＝ねじれ（tortuosity）。 固体の自触媒分解〔すなわち、薬物がポリマー分解のマーカー（marker）とし て作用する〕にプルート−トムキンスの式（Prout-Tomkins' equation ）が適用 された。 ｌｎ（ｃ／ｌ−ｃ）＝Ｋｘｔ＋ｃ （式３） 式中、 ｃ＝時間Ｔにて放出された薬物のフラクション； Ｋ＝速度定数；および ｃ＝Ｋ×ｔ_max（ｔ_max は薬物の50％が放出されるのにかかる時間）。 pH7.4 のリン酸塩緩衝液中におけるDL-PGLA ミクロスフェアからのジルティア ゼム塩基の放出をプルート−トムキンスの式に当てはめた〔フィッツジェラルド ら，ポリマー送達系，特性と応用，第23章（ACS シンポジウム・シリーズ520 ） (1992 )〕。研究した系の薬物装入量は4.45％、10.06 ％、および20.22 ％であ り、サイズ範囲は125mm 未満であった。全ての場合において、得られた適合度は 良好であり、したがってこれらの系からの放出はポリマーの分解と溶解に依存し ていることを示している。 マイクロカプセルは、以下のように種々の方法を使用して得ることができる。溶媒中薬物溶解法（方法Ａ） 本方法は、水中油形（o/w ）エマルジョンの溶媒蒸発法に類似している。薬物 とポリマーを適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中に溶解して油相を形成させ る。0.27％w/vのPVA 水溶液を分散媒として使用するのが適している。例えば下 記の方法のどちらかによって、油相を分散媒中に乳化させて液滴懸濁液を形成さ せる。 （ｉ） IKA ウルトラ・トゥラックス（IKA Ultra Turrax）T25（商標）を8 .000rpm，9,500rpm，13.500rpm，または24,000rpm で２分間使用する。 （ii） M120E ミクロフルイダイザー（ミクロフルイディクス社）をある決 まったサイクル数に関して10,000psi で使用する。 こうして得られるエマルジョンを、例えばIKA RW25 モーターと４- ブレード 攪拌機を使用して1,400rpmで１時間攪拌し、最初は水性分散媒への溶媒の拡散に よって、次いで蒸発によってホリマー液滴から溶媒を失わさせる。このようにし て、ポリマー液滴を対応する固体ミクロスフェアに転化させる。 HFA13.5 ローターを使用した遠心分離機（Heraeus Sepatech Biofuge 28RS ） により13,000rpm で15分処理することによってミクロスフェアを捕集し、減圧オ ーブン（ガレンカンプ）中1,000 ミリバールで24時間乾燥する。ミクロスフェア を気密容器中で室温にて保存する。分散法（方法Ｂ） 超音波処理を使用して薬物をポリマー／溶媒溶液（polymer/solvent solution ）中に分散させることによって油相を形成する。方法Ａの（ｉ）または（ii）に よって油相を水性分散媒中に乳化させる。次いで溶媒を蒸発させ、捕集し、乾燥 し、そして方法Ａにおいて記載したように保存する。ミクロスフェアの最終的な 大きさは、薬物結晶の大きさに依存する。こうした制約は、下記の方法Ｃにおい て説明するように、薬物を共溶媒中に溶解することによって解消することができ る。共溶媒法（方法Ｃ） 先ず薬物を最小量の適切な溶媒（例えばメタノール）中に溶解する。次いでこ の薬物溶液にポリマー／溶媒溶液を加え、超音波処理して油相を形成する。方法 Ａの（ｉ）または（ii）によって、この油相を水性分散媒中に乳化する。次いで 、溶媒を蒸発させ、捕集し、乾燥し、そして方法Ａにおいて説明したように保存 する。後述するように、方法Ｃを使用して、109,000 の平均分子量を有するPLA( PLA 109K)から形成されるミクロスフェア中に塩酸ジルティアゼムが捕捉された 。10％w/wの初期装入量に対して使用された処方は次の通りであった。 PLA 109K ：グクロロメタン 0.9g：10ml 塩酸ジルティアゼム：メタノール 0.1g：0.5ml ジクロロメタン：0.27 ％ PVA 1ml：10ml いずれの方法に対しても、ジルティアゼムを捕捉する場合は、下記のように調 製した炭酸塩緩衝液を使用して、PVA 溶液をpH10.0（水溶液中におけるジルティ アゼムが最小溶解度を示すときのpH）になるよう処理する。 NaHCO ₃ 3.915g/l Na2CO ₃ 5.660g/l二重エマルジョン法（double emulsion method）（方法Ｄ） 本方法は、親水性薬剤をポリラクチド−co−グリコリドのミクロ粒子中に捕捉 する際に旨くいくことがわかっている水中-（油中水）〔(water-in-oil)-in- water(w/o/w)〕溶媒蒸発法（オガワら、Chem.Pharm Bull.，36:1502-1507(1988) ）の変形である。我々が行った変形においては、薬物を5％w/v のゼラチン溶液 （水性分散相）中に溶解した。薬物溶液にポリマー／ジクロロメタン溶液を加え 、IKA ウルトラ・トゥラックスT10 を使用して、24,000rpm で１分乳化した。こ うして得られたw/o エマルジョンを、下記の方法のいずれかを使用することによ って、0.27％w/v PVAの水性分散媒中に乳化した。 （ｉ） IKA ウルトラ・トゥラックスT18 を8,000rpmrpm で２分間使用する 。 （ii） M120E ミクロフルイダイザー（ミクロフルイディクス社）をある決 まったサイクル数に関して10,000psi で使用する。 IKA RW25と４- ブレード攪拌機を使用して、w/o/w エマルジョンを1,400rpmで 30分〜１時間（使用する溶媒の量によって異なる）攪拌することによって、液滴 硬化プロセスを行った。ミクロスフェアを捕集し、乾燥し、そして方法Ａに関し て説明したように保存した。塩酸ジルティアゼムの場合、薬物対ゼラチン溶液比 は0.1g：0.1ml であり；ポリマー対溶媒比は PLA 109K １ｇ：４mlであり；そし て分散媒は、全バッチ重量２ｇ当たり100ml であった。生体外の溶解に関する研究 溶解に関する研究は、以下のような溶解媒体中で行った。 （ｉ） 等張リン酸塩緩衝液 pH7.4 NaCl 4.4 g/l NaH₂PO₄ （無水） 1.615 g/l Na₂HPO ₄ （無水） 7.571 g/l （ii） 模擬胃腸液（SGF ）pH1.2 NaCl 2.0 g/l 濃塩酸 7.0 ml/l 栓のついた溶解用フラスコに計量済みの所望の溶解媒体を満たし、37℃の一定 温度にて水浴中に配置した。溶液が平衡に達した後、所望量のサンプルをフラス コ中に加えた。サンプルの重量を予め測定しておき、媒体中の薬物濃度がその溶 解度の10％を越えないように、したがってシンク条件を保持するようにした。サ ンプルは溶解媒体中に分散させるか、あるいはサンプルの大きさがミクロン未満 の範囲の場合は、両端を連結した長さ14cmのビスキング管（Visking tubing）中 に収容した。溶解用フラスコを60spm で振とうした。図面の簡単な説明 図１は、方法Ｃ、Ｄ₁（12.56mm のＤ50％）、Ｄ₂（5.76mmのＤ50％）、Ｄ₃（2 .86mmのＤ50％）、およびＤ₄（1.41mmのＤ50％）に従って作製した10％w/w装入 量の PLA 109K ミクロスフェア系からの、リン酸塩緩衝液（pH7.4 ）中における 塩酸ジルティアゼムの放出プロフィールを示している。 図２は、方法Ｃ、Ｄ₁（12.56mm のＤ50％）、Ｄ₂（5.76mmのＤ50％）、Ｄ₃（2 .86mmのＤ50％）、およびＤ₄（1.41mmのＤ50％）に従って作製した10％w/w装入 量の PLA 109K ミクロスフェア系からの、模擬胃液(SGF)(pH1.2)中における塩酸 ジルティアゼムの放出プロフィールを示している。 図３は、ウルトラ・トゥラックス（Ｄｂ₂〜Ｄｂ₅；それぞれ10％，20％，30％ ，および50％w/w）を使用して、方法Ａに従って作製したPLA 109K ミクロスフェ ア系からの、リン酸塩緩衝液（pH7.4 ）中におけるジルティアゼム塩基の放出プ ロフィールを示している。 図４は、ウルトラ・トゥラックス（Ｄｂ₂〜Ｄｂ₅：それぞれ10〜50％）を使用 して、方法Ａに従って作製した PLA 109K ミクロスフェア系からの、SGF（pH1.2 ）中におけるジルティアゼム塩基の放出プロフィールを示している。 図５、６、および７はそれぞれ、ジルティアゼム塩基を20％、30％、および50 ％装入した PLA 109K ナノスフェアからの、pH1.2 、pH6.0 、およびpH7.4 にお ける放出プロフィールを示している（実施例８にしたがって作製）。 図８は、ジルティアゼム塩基を20％、30％、および50％装入した PLA 109K ナ ノスフェアをヒトに投与した後の、36時間にわたるジルティアゼムのプラスマレ ベルを示している（リファレンスはカルディゼムCDである）。 図９は、ゲルカプセル中に入れたヒドロモルホン装入マイクロカプセルから模 擬胃液（0.01M HCl ）中への放出を示している。 図10は、ニフェジピン装入マイクロカプセル（50％装入のR203マイクロスフェ アと50％装入のRG504 マイクロスフェア）、および溶解の前にラクトースと混合 してタブレット化したニフェジピン装入マイクロカプセル（30％装入のR203ミク ロスフェアと50％装入のRG504 ミクロスフェア）からの放出を示している。ニフ ェド・リタード（Nifed retard）が対照標準として示されている。 ジルティアゼム塩基が必要とされる場合は、塩酸ジルティアゼムの飽和水溶液 を作製し、沈殿が生じるまで過剰の１M NaOHを加えることによって塩酸ジルティ アゼムを塩基形に転化させた。デシケーター中、減圧下で２日間乾燥することに よってジルティアゼム塩基を回収した。本発明を実施するための態様 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。 実施例１ 方法Ａ（前述したように、この方法はo/w エマルジョンからの溶媒の蒸発とい う工程を含み、薬物とポリマーをジクロロメタン中に溶解することによって油相 が形成される）を使用して、ジルティアゼムを装入したPLA ミクロスフェアを製 造しようとした。塩酸ジルティアゼムがジクロロメタンに溶解しなかったので、 この方法は適切でなかった。 実施例２ 方法Ｂによって塩酸ジルティアゼム装入のPLA ミクロスフェアを製造しようと する試みは失敗に終わった。方法Ｂは、o/w エマルジョンからの溶媒の蒸発を含 み、超音波処理を利用して薬物をポリマー／溶媒溶液中に分散することによって 油相が形成される。塩酸ジルティアゼムの結晶は、光学顕微鏡で観察したところ 、本方法によって捕捉するには大きすぎ、そして形状も不規則であるように見え た。この知見は、粒子サイズの分析結果によって実証された。塩酸ジルティアゼ ムのD10 ％は19.01mm，D50％は41.83mm,そしてD90 ％は72.61mm であった。 実施例３ 方法Ｃ〔先ず最初に、薬物を最小量の適切な溶媒（メタノール）中に溶解する 〕を使用して、塩酸ジルティアゼムを装入した PLA 109K ミクロスフェアを製造 した。次いでポリマー／溶媒溶液を薬物溶液に加え、超音波処理して油相を形成 した。１KAウルトラ・トゥラックスを使用し、４つの異なった均質化速度で、油 相を水性分散媒（pH10.0に緩衝処理されている）中に乳化した。方法Ｃによって 製造した系はいずれも、初期装入量は10％w/w であった。ウルトラ・トゥラック スに関して最も低い均質化速度設定（すなわち8,000rpm）にてミクロスフェア系 Ｄ₁ を製造した。得られたミクロスフェアの薬物捕捉効率（entrapment efficie ncy）は86.0％であった。引き続き均質化速度を9,500rpm，13,500rpm，および24 ,000rpm に増大して、それぞれ 98.7％，89.4％，および63.8％の薬物捕捉効率 を有するミクロスフェア系Ｄ₂ ，Ｄ₃ ，およびＤ₄ を得た（表１参照）。 均質化速度の増大につれてミクロスフェアのサイズが大幅に減少した。均質化 速度が8,000rpmから24,000rpm に増大するにつれて、ミクロスフェアのD50 ％は 12.85mm から1.41mmに減少した。これに対応して、D90 ％に関しては67.61mm から 3.59mm に、そしてD10 ％に関しては3.76mmから0.65mmに減少した。この関 係は、log-logスケールでのプロットによると直線的ではなかった。 ミクロスフェアの捕捉効率は、使用する均質化速度に依存することがわかった 。均質化速度の増大につれて、捕捉効率は初期においてわずかに増大し、次いで ミクロスフェアのサイズの減少につれて捕捉効率は低下する。これは、より小さ な粒子はより大きな表面積／体積比をもち、その結果、プロセス中における水性 分散媒への薬物損失がより大きくなる、という事実によるものであろう。捕捉効 率の範囲は63.8〜98.7％であった。10％w/w より多い初期装入に必要なジルティ アゼムの量は0.5ml のメタノール中に溶解せず、またこの処方においては、メタ ノール対ジクロロメタンの比は0.5ml :10mlを越えてはならないので、10％w/wの 初期装入量を越えることはできなかった。 方法Ｃにしたがって製造した全てのミクロスフェア系のSEM 顕微鏡写真は、滑 らかで球状のミクロスフェアを示した。最も低い均質化速度（8,000rpm）にて製 造したミクロスフェアは12.56mm という大きなD50 ％値をもち、また4.97という スパン値で示されるように広いサイズ分布を有していた。比較すると、最も高い 均質化速度（24,000rpm ）にて製造したミクロスフェアは1.41mmというより小さ なD50 ％値をもち、また2.09というスパン値で示されるようにより狭いサイズ分 布を有していた。9,500rpmと13,000rpm にて製造したミクロスフェアは、それぞ れ2.44と1.73のスパン値を有しており、D ₁ よりサイズが均一であった。 方法Ｃに従って製造した塩酸ジルティアゼム装入のPLA 109K ミクロスフェア を、示差走査熱量法（DSC ）によって分析した。使用した塩酸ジルティアゼムは 、217℃にて熱事象（thermal event ）を有する結晶であった。PLA 109Kは65.6 ℃において熱事象を示した。方法Ｃに従って製造したミクロスフェアのDSC サー モグラムによれば、結晶質の塩酸酸ジルティアゼムは検出されなかった。10％w/ w と５％w/w の塩酸ジルティアゼムをPLA 109K 中に収容した形の物理的混合物 は、それぞれ 215.2℃と65.5℃、及び214.0 ℃と63.9℃において熱事象を示した 。３％のジルティアゼムを PLA 109K 中に収容した形の物理的混合物のDSC スキ ャンは、65.9℃においてのみ熱事象を示し、このことは塩酸ジルティアゼム／PL A 109K系に対しては３〜５％が検出限界であることを示している。 Ｘ線回折パターンは、方法Ｃに従って製造した系中には結晶質の塩酸ジルティ アゼムが存在していないことを示しており、このことは、塩酸ジルティアゼムが 非晶質もしくは可溶化された状態で存在していることを示している。 実施例４ 方法Ｄ〔本方法は、二重エマルジョン（w/o/w エマルジョン）からの溶媒の蒸 発を含む〕に従って、塩酸ジルティアゼム装入の PLA 109K ミクロスフェア系を 製造した。先ず最初に、薬物を５％w/w ゼラチン溶液中に溶解して水性分散相を 形成する。この薬物溶液にポリマー／ジクロロメタン溶液を加え、ウルトラ・ト ゥラックスを24,000rpm で１分使用して乳化した。次いでこうして得られたw/o エマルジョンを、ウルトラ・トゥラックスを8,000rpmにて２分使用して水性分散 媒（pH10.0に緩衝処理されている）中に乳化した。10％w/w の初期装入量（Ｄ₅ ）を有するミクロスフェアが得られ、捕捉効率は96.8％であった。引き続き初期 装入量を20％w/w（Ｄ₆ ）に増大させたところ、得られたミクロスフェアの捕捉 効率は85.5％であった。最後に、30％w/w の初期装入量（Ｄ₇ ）を有するミクロ スフェアの捕捉効率は71.5％であった。初期装入量を10％w/w から30％w/w まで 増大させるにつれて、捕捉効率は96.8％から71.5％に減少した。 方法Ｄを使用すると、最大30％w/w の初期装入量までのミクロスフェアを製造 することができたが、方法Ｃの場合には、共溶媒（メタノール）に対する塩酸ジ ルティアゼムの溶解度が限定されているために、10％w/w の初期装入量を越える ことができなかった。方法Ｄの場合、一次エマルジョンの粘度を調節するために 、薬物対ゼラチンの比を0.1g：0.1ml に保持した。したがって、30％w/w より多 い薬物装入量を達成するのに必要な塩酸ジルティアゼムがゼラチン溶液中に溶解 しないので、30％w/w の初期装入量を越えることができなかった。 方法Ｄでは、方法Ｃを使用して得られた収率（79.5〜86.0％）より低い収率（ 54.0〜63.5％）のバッチとなった。これは、方法Ｄに含まれる２つの工程時にお ける容器表面やホモジナイザーヘッド等への生成物の損失がより大きいことによ るものであろう。方法ＣとＤに関して表２に示されている捕捉効率の結果は同等 レベルであり、方法Ｃでは63.8〜98.7％の範囲、方法Ｄでは71.5〜96.8％の範囲 であった。 方法Ｄにより製造した系のSEM 光顕微鏡写真から、粒子が球状であることがか った。しかしながら、これら粒子の表面は幾らかの不規則性を示した。系Ｄ₇ （ 初期装入量30％w/w ）は、ミクロスフェア間およびミクロスフェア表面上に幾 らかの薬物結晶が存在していた。ミクロスフェア系Ｄ₅ に対する粒子サイズ分布 のプロットは粒子の２モード分布を示したが、ミクロスフェア系Ｄ₇ に対する粒 子サイズ分布のプロットは粒子の多モード分布を示した。これは、薬物結晶、ポ リマー崩壊物、または極めて小さな粒子が存在することによるものであろう。ミ クロスフェアのサイズは、薬物装入量の増大とともに増大することがわかった。 初期装入量が10％w/w のミクロスフェア系Ｄ₅ のD10 ％は1.37mm、そしてD90 ％ は15.81mm であり、初期装入量が30％w/w のミクロスフェア系Ｄ₅ のD10 ％は2. 99mm、そしてD90 ％は 60.65mm であった。 実施例５ 生体外放出に関する研究: 10 ％装入量の PLA 109K ミクロスフェア からの塩酸ジルティアゼムの放出に及ぼす粒子サイズの影響 生体外放出の研究を行う前に、シンク条件（sink conditions）を確立するた めに塩酸ジルティアゼムの飽和溶解度を測定した。塩酸ジルティアゼムは、pH7. 4 のリン酸塩緩衝液中では2.39g/l のＣ_s 値を有し、またpH1.2 のリン酸塩緩衝 液中では１g/ml以上のＣ_s 値を有することが見いだされた。研究したミクロスフ ェア系は、塩酸ジルティアゼムの装入量が10％w/w であり、方法Ｃによって製造 した。 等張リン酸塩緩衝液（pH7.4 ）中での PLA 109K ミクロスフェアからの塩酸ジ ルティアゼムの放出プロフィールから、塩酸ジルティアゼム単一の放出の場合と 比較すると、放出速度が遅くなっていることがわかった。第二に、放出速度は粒 子のサイズに関係していることがわかった。ある与えられたマスの粒子の場合、 より大きなサイズのミクロスフェアのほうが、より小さなサイズの粒子より遅い 速度でジルティアゼムを放出した。放出プロフィールのランク順序は、最も大き なミクロスフェアＤ₁（12.56mm のD50 ％で8,000rpmにて製造）からＤ₄（1.41mm のD50 ％で24,000rpm にて製造）へという順序である（図１）。 SGF（pH1.2 ）中において得られる PLA 109K ミクロスフェアからの塩酸ジルテ ィアゼムの放出プロフィールも、塩酸ジルティアゼム単一の放出の場合に比較し て、放出速度が遅速化されていることを示している。SGF においては、高い初期 “破裂”効果があり、より小さな粒子が最初の24時間で最大60％の薬物を放出し た 。これは、リン酸塩緩衝液より模擬胃液（SGF ）に対して薬物の溶解性がより高 いためであると考えられる。より大きなミクロスフェア系Ｄ₁（12.56mm のD50％ ）から1.41μm のD50 ％で24,000rpm にて製造したＤ₄ までの放出プロフィール 。 SGF（pH1.2 ）中において得られる、PLA 109K ミクロスフェアからの塩酸ジル ティアゼムの放出プロフィールも、塩酸ジルティアゼム単一の場合の放出と比較 して、放出速度が遅速化されることを示している。SGF においては、高い初期“ 破裂”効果があり、より小さな粒子が最初の24時間で最大60％の薬物を放出した 。これは、リン酸塩緩衝液よりSGF に対して薬物の溶解性がより高いためである と考えられる。より大きなミクロスフェア系Ｄ₁（12.56mm のD50 ％）とＤ₂（5. 76mm の D50 ％）は類似しており、これらの系からの薬物放出はかなり遅かった 。より小さな系であるＤ₃（2.86mmのD50 ％）とＤ₄（1.41mmのD50 ％）も類似の 放出プロフィールを有しており、より高い速度でジルテイアゼムを放出した（図 ２）。 球状マトリックスからの薬物の放出を説明している式２に放出プロフィールを 当てはめてみた。速度定数Ｋはヒグチタイプの式によって定義される。非線形最 小２乗法によるＫと相関係数の算出値が表３に記載されている。相関係数からわ かるように、pH7.4 のリン酸塩緩衝液においては、適合性は比較的良好であると 考えられる。放出は、主として拡散により制御されるようである。 pH1.2 における放出データの相関係数は不良であった。SGF におけるジルティ アゼム放出について最初の５時間の放出データを式２に当てはめてみると、相関 係数が大幅に改良され、このことは初期時点での放出が拡散により制御されたこ とを示している。Ｋの値は、粒子のサイズに反比例していることがわかった。D5 0 ％が12.85mm（D₁ ）から1.41mm（D₄ ）へと減少するにつれて、Ｋ値は、リン 酸塩緩衝液中では0.00382 から0.29023 に増大し、そしてSGF 中では最初の５時 間での放出に関して0.00783 から0.03586 に増大した。 500 時間後、放出に関する検討をやめた。ミクロスフェアを捕集し、乾燥し、 そしてSGF 中に溶解後に分析評価を行った。ミクロスフェアの薬物含量はD₁： 6 .70 ％w/w; D₂ :7.42 ％w/w; D₃ :3.06 ％w/w; D₄ :2.25 ％w/w であった（すな わち、薬物はミクロスフェア中で分解していなかった）。これら系からのその後 の放出は、ポリマーの分解によって制御することができた。 実施例６ ジルティアゼム塩基はジクロロメタンに溶解するので、ジルティアゼム塩基を 装入したPLA 109K ミクロスフェアを製造するには、方法Ａ（o/w エマルジョン からの溶媒の蒸発を含み、薬物とポリマーをジクロロメタン中に溶解することに よって油相が形成される）が適していた。PLA 109Kとジクロロメタンとを１:11 の比で使用して全てのバッチを製造した。10％w/w から最大80％w/w までの初期 装入量を有するミクロスフェアを製造した。Db₁ を除く全ての系に対し、１KAウ ルトラ・トゥラックスを8,000rpmにて使用して、油相を水性分散媒（pH10.0に緩 衝処理されている）中に均質化した。表４に示されているように、61.85 〜88.5 ％の範囲の捕捉効率が達成された。生成物の収率はいずれの装入量においても高 く、83.0〜97.0％の範囲であった。 10％w/w の初期装入量を適用し、１KAのウルトラ・トゥラックスを8,000ppmと いう最も低い速度設定にて使用して油相を水性分散媒中に乳化することによって ミクロスフェア系Db₂ を製造した。3.27mmのD50 ％を有するミクロスフェアが得 られた（方法Ｃを使用して同じ均質化速度にて製造した塩酸ジルティアゼム装入 マイクロスフェアは、12.56mm というより大きなD50 ％を有した）。 T25 スターラーを1,400rpmというかなり低い速度設定で使用して油相を水性分 散媒中に乳化することによって、ミクロスフェア系Db₁ を製造した。18.58mm と いうD50 ％から予測されるように、ミクロスフェアは大きめであった。１KAウル トラ・トゥラックスを使用して製造したミクロスフェアは、T25 スターラーを使 用して製造したミクロスフェアより捕捉効率が高かった。１KAウルトラ・トゥラ ックスは、方法Ａを使用して8,000rpmにて小さな粒子を効率的に生成することが 確立されているので、その後のバッチDb₃ 〜Db₇ に対してはこの速度設定を使用 した。 ジルティアゼム塩基は塩酸ジルティアゼムより水に対する溶解性が低く、した がって、水性分散媒への薬物の損失が殆どないのでかなり高めの薬物装入量（最 大30％w/w の初期装入量）を達成することができた。80％w/w より高い装入量を 達成するのに必要な量のジルティアゼム塩基は与えられた量のジクロロメタンに は溶解しないので、80％w/w という初期装入量を越えることはできなかった。ウ ルトラ・トゥラックスを用いた方法Ａを使用して、61.8〜88.5％の範囲の捕捉効 率を有するミクロスフェアを製造した。捕捉効率は初期装入量とは無関係であっ た。生成物の収率は83.0〜97.0％の範囲であり、これも初期装入量とは無関係で あった。 10、20、50,および80％w/w の薬物装入量にて方法Ａに従って製造した、ジル ティアゼム塩基装入の PLA 109K ミクロスフェア系をDSCにより分析した。使用 したジルティアゼム塩基出発物質は105 ℃にて熱事象を示した。PLA 109Kは65.6 ℃にて熱事象を示した。10％w/w および30％w/w のジルティアゼム塩基を含有し た物理的混合物は、それぞれ64.8℃と104.4 ℃、および64.6℃と104.7 ℃にて熱 事象を示した。ジルティアゼム塩基／PLA 109K系に対する検出限界は10％w/w で ある。系Db₂ 、Db₃ 、およびDb₅ のDSC サーモグラムは、検出可能な結晶質のジ ルティアゼム塩基の存在を示さなかったが、Db₇ は105.4 ℃にて熱事象を示して おり、このことは結晶質のジルティアゼム塩基が存在していることを示し ている。 ウルトラ・トゥラックスを使用して方法Ａに従って製造した、ジルティアゼム 塩基装入の PLA 109K 系のSEM 光顕微鏡写真は、球状の粒子を示した。粒子の表 面は滑らかであった。しかしながら、50％w/w の装入量においては、ミクロスフ ェアの表面上およびミクロスフェア間に幾らかの崩壊物が認められた（これはお そらくポリマーまたは薬物の結晶であろう）。80％w/w の装入量においては、相 当量の薬物結晶の存在が認められた。 ウルトラ・トゥラックスを使用して製造した全てのミクロスフェア系の粒子サ イズの結果は、Db₇ を除いてかなり再現性が高かった。D10 ％は1.19〜1.69mmの 範囲、D50 ％は3.27〜5.86mmの範囲、そしてD90 ％は6.10〜8.90mmの範囲であっ た。系Db₇ のミクロスフェアはより大きく、D50 ％は13.07mm であった。ウルト ラ・トゥラックスを使用して製造したミクロスフェア系（Db₂ 〜Db₆ ）はさらに サイズが比較的均一であり、スパン値は1.23〜1.82の範囲であった。これとは反 対に、T25 スターラーを使用して1,400rpmにて製造した系Db₁ のミクロスフェア はかなり大きく（18.58mm のD50 ％）、より広いサイズ分布を示した（4.00とい うスパン値と粒子サイズ分布のプロットからわかる）。 実施例７ 生体外放出に関する研究: PLA 109K ミクロスフェアからのジルティア ゼム塩基の放出に及ぼす薬物装入量の影響 生体外放出に関する研究を行う前に、シンク条件を明確にするためにジルティ アゼム塩基の飽和溶解度を測定した。ジルティアゼム塩基は、pH1.2 のSGF に対 しては227.47g/l のC _s 値を、そしてpH7.4 のリン酸塩緩衝液に対しては1.06g/ lのＣ_s 値を有することがわかった。検討したミクロスフェア系は、それぞれ10 ％w/w 、20％w/w 、30％w/w 、および50％w/w のジルティアゼム塩基初期装入量 、ならびに 3.27mm 、3.45mm、4.02mmのD50 ％を有し、ウルトラ・トゥラックス を使用して方法Ａにより製造した。 等張リン酸塩緩衝液（PH7.4 ）中での PLA 109K ミクロスフェアからのジルテ ィアゼム塩基放出プロフィールは、放出速度が薬物装入量（％）に依存すること を示した。10％w/w というより低い薬物装入量のミクロスフェアは、ジルティア ゼム塩基をより遅い速度で放出した。放出プロフィールは、最も低い薬物装入量 の10％w/w から最も高い薬物装入量の50％w/w へというランク順であった。30％ w/w と50 ％w/w でのミクロスフェアについては、放出プロフィールにほとんど 差はなかった（図３）。pH1.2 のSGF 中におけるPLA 109K ミクロスフェアから のジルティアゼム塩基放出プロフィールも、放出速度が薬物装入量（％）に依存 することを示した。この場合も放出プロフィールはランク順であった（図４）。 30％w/w 装入量と50％w/w 装入量のミクロスフェアの放出プロフィール間に顕著 な差が認められた。50％w/w 装入量のミクロスフェアは、ジルティアゼム塩基を かなり速い速度で放出した。ジルティアゼム塩基はSGF に対する溶解性が高かっ た。さらに、薬物装入量が高いと、ミクロスフェアの表面もしくはその付近に薬 物が存在する。このため、50％w/w 装入量においてはミクロスフェアからの放出 速度が極めて速いものと考えられる。リン酸塩緩衝液中およびSFG 中における放 出プロフィールは、式２に適合した。 この適合性は、相関係数からみて比較的良好であると考えられる。リン酸塩緩 衝液中での放出は、主として拡散により制御されているようであった。薬物装入 量の多いミクロスフェアからのSGF 中での放出も、主として拡散により制御され ているようであった。薬物装入量が低い場合（20％w/w ）、放出は、初期の時点 では拡散により制御された。その後の放出は、拡散とポリマー分解との組み合わ せによって制御された（溶解後のSEM 光顕微鏡写真からわかる）。Ｋの値はＡ（ 初期に存在する薬物の量）に比例することがわかった。薬物の初期装入量が 10 ％w/w （Db₂）から50％w/w （Db₅）に増大するにつれて、Ｋの値は、リン酸塩 緩衝液の場合は0.00378 から0.02130 に、またSGF の場合は0.00229 から0.2201 5 に増大した。 ミクロスフェア系Db₃ （薬物装入量20％w/w ）の溶解後にとったSEM 光顕微鏡 写真から、リン酸塩緩衝液中もSGF 中もミクロスフェアが完全に分解しているこ とがわかり、これはあとの時点での放出が、薬物の溶解媒体中への拡散とポリマ ーの分解との組み合わせによって制御されたことを示している。薬物装入量が50 ％w/w のミクロスフェア（Db₅ ）はSGF中ではもとのままであり、このことは、 薬物装入量がより高い場合は、SGF 中での放出は、SGF に対する薬物の溶解性が 高いために完全に拡散依然性であることを示している。リン酸塩緩衝液において は、薬物の溶解性の低下のためにリン酸塩緩衝液中の放出が遅くなり、そしてpH 7.4 にてポリマーの分解が速くなったときに、これらのミクロスフェアがリン酸 緩衝液中で分解した。 実施例８ ミクロフルイダイザー（商標）（高圧ホモジナイザー）を使用して油相を水性 分散媒（pH10.0に緩衝剤処理されている）中に均質化することにより、方法Ａに したがってジルティアゼム塩基装入の PLA 109K ミクロスフェアを製造した。ミ クロフルイダイザーは10,000psiにて１サイクル作動させた。バッチは全てをPLA 109K：ジクロロメタンの比を１：１として製造した。表５に示されているよう に、10％w/w の初期装入量のミクロスフェアを製造し、53.7％の捕捉効率を達成 した。次いで20％、30％、および50％w/w の初期装入量を有する系を製造した。 それぞれ68.1％、65.2％、および84.5％のの捕捉効率を達成し、生成物の収率は 56.0〜 67.5％の範囲であった。 均質化に際してウルトラ・トゥラックスを使おうと、ミクロフルイダイザーを 使用しようと、捕捉効率の範囲は影響を受けなかった。ウルトラ・トゥラックス は61.8〜88.5％の範囲の捕捉効率をもったバッチを生成し、ミクロフルイダイザ ーは53.7〜84.2％の範囲の捕捉効率をもったバッチを生成した。しかしながら、 均質化にミクロフルイダイザーを使用したときのほうが収率（％）が低かった。 すなわち、ミクロフルイダイザーを使用したときは56.0〜67.0％の収率が得られ 、ウルトラ・トゥラックスを使用したときは83.0〜97.0％の収率が得られた。こ れは、ミクロフルイダイザーから生成物を完全に回収するのが困難であるためと 思われる。 ミクロフルイダイザーを使用して方法Ａにしたがって製造したミクロスフェア 系（Db9 〜Db12）は、294 〜310nm の範囲のＺ平均サイズ値を有しており、この ことはミクロフルイダイザーが、非常に微細なエマルジョン液滴をつくりだすこ とのできる極めて有効なホモジナイザーであることを示している。粒子サイズは 薬物の装入量とは無関係であった。10％w/w の装入量の系は302.5nm のＺ平均サ イズ値を有し、50％w/w の装入量の系は310.0nm のＺ平均サイズ値を有した。本 方法によって得た粒子の表面は滑らかであり、形状は球状であった。これらの系 はさらにサイズが均一であり、これは系のSEM 光顕微鏡写真からわかる。 実施例９ ミクロフルイダイザーを使用して製造したPLA 109K ミクロス フェアからのジルティアゼム塩基の生体外放出に及ぼす薬物装 入量とpHの影響 研究したミクロスフェア系は、ジルティアゼム塩基初期装入量がそれぞれ10％ w/w 、20％w/w 、30％w/w 、および50％w/w であり、直径のＺ平均サイズ（D50 ％）がそれぞれ302.5nm 、294.0nm 、307.5nm 、および310.0nm であり、ミクロ フルイダイザーを使用して方法Ａに従って製造した。pH7.4 の等張リン酸塩緩衝 液において得られた、PLA 109Kミクロスフェアからのジルティアゼム塩基の放出 プロフィールは、放出速度が初期時点においては（すなわち１〜25時間）薬物装 入量に依存することを示した。200 時間以上になると、放出プロフィールは重ね 合わすことができ、放出速度に及ぼす薬物装入量の影響は認められなかった。こ れとは対照的に、SGF 中における、PLA 109Kミクロスフェアからのジルティアゼ ム塩基の放出は、薬物装入量に依存することがわかった。放出プロフィールはラ ンク順であり、10％w/w の初期装入量のミクロスフェアはジルティアゼム塩基を 最も低い速度で放出し、50％w/w の初期装入量のミクロスフェアはジルテイアゼ ム塩基を殆ど直ちに放出した。図５〜７は、それぞれ20％、30％、および50％の ジルテイアゼム塩基を装入した PLA 109K ナノスフェアからの、pH1.2 、pH6.0 、およびpH7.4 における放出を示している（実施例８にしたがって製造）。これ らマイクロカプセルの24時間にわたる送達特性からみて、これらの製剤はジルテ ィアゼムの一日一回方式の投与に適している。 どちらの媒体においても、ミクロフルイダイザーを使用して製造したミクロス フェア系からのジルティアゼム塩基の放出は、ウルトラ・トゥラックスを使用し て製造したミクロスフェア系の放出よりはるかに速かった。168 時間の時点にお いて、Db₉ ミクロスフェア（10％w/w の装入量、ミクロフルイダイザーを使用し て製造）はpH7.4 のリン酸塩緩衝液においてジルテイアゼム塩基を100 ％放出し ているが、Db₂ ミクロスフェア（10％w/w の装入量、ウルトラ・トゥラックスを 使用して製造）は16.06 ％を放出しているにすぎない。 放出プロフィールを式２に当てはめてみた。非線形最小二乗法によるＫの最良 概算値および相関係数の値を下記の表に示す。相関係数からわかるように、適合 性は比較的良好である。放出速度は、拡散により制御されているようである。 放出研究の全過程にわたってプロットした場合は（特に、薬物の装入量が10％ w/w/および20％w/w/という低めのとき）、pH1.2 のSGF 中での放出データの相関 係数は不良であった。より高い薬物装入量（50％w/w ）におけるジルテイアゼム の放出に対しては、適合性は比較的良好であるとみなすことができ、このことは 放出速度が拡散により制御されていることを示している。SGF 中のジルティアゼ ム放出の最初の５時間に対する放出データを式２に当てはめたところ、相関係数 は格段に向上した。このことは、初期時点での放出が拡散により制御され、その 後の放出がポリマーの分解によって制御されていることを示している。これは、 低めの薬物装入量においては、ミクロスフェアの表面もしくはその付近に存在す る薬物がより少なく、したがって溶解用媒体に接近しうる薬物もより少ない、と いう事実によるものであろう。薬物の放出を可能にするためには、ポリマーの分 解が起こらなければならない。Ｋの値は薬物装入量に比例することがわかった。 薬物装入量が5.37％w/w （Db₉ ）から42.08 ％w/w(Db₁₂)に増大するにつれて、 Ｋの値は、リン酸塩緩衝液においては0.03572 から0.04358 に、またSGF の最初 の５時間における放出に対しては0.07678 から0.44293 に増大した。 実施例10 ジルティアゼムに関する生体内研究 カプセル（例えばゲルカプセル）中に封入するためのジルテイアゼムナノ粒子 を、実施例８と９に従って、20％、30％、および50％の初期装入量にて製造した 。塩酸ジルティアゼム（USP グレード）を活性成分として使用した。ポリ−D,L −ラクチド（R206ベーリンガー・インゲルハイム；分子量109,000 、内部粘度 1 .0）を生分解性ポリマーとして使用した。カプセルのポテンシー（potency ） は、USP に記載の方法にしたがって高速液体クロマトグラフィーを使用して測定 した。 米国薬局方XXのパドル法に従って37℃および75rpm にて研究する前に、試験物 質の放出特性を確認した。試験物質は、下記のような生体外放出プロフィールを 示すことがわかった。 時間（hr） 放出量（％） ２ 10〜30 ４ 30〜60 ８ 60〜80 24 80以上 180mg の３種の試験物質をボランティアに投与した。本研究における対照標準 としてカルディゼムCD 180mg〔商標、マリオン・メーレル・ダウ（Marion Merre l Dow ）を使用した。ミクロ流体化されたマイクロカプセル／ナノ粒子（実施例 ８に従って製造）を優先的に使用した。なぜなら、Ｚ平均による平均直径範囲（ 294 〜310nm ）と初期装入量（10％〜50％w/w ）が、これらの調製に使用するの に最も好ましい特性を与えるからである。図８に示すように、36時間にわたって ジルティアゼムのプラスマレベルを測定した。20％と30％の初期装入量の調製物 はいずれも、少なくとも24時間にわたって、制御された望ましい放出・バイオア ベイラビリティ特性を示した。 実施例11 カプトプリルに関する生体内研究 噴霧乾燥法を使用してカプトプリルナノ粒子カプセルを製造した。カプトプリ ル（USP グレード）を活性成分として使用した。ポリ−D,L −ラクチド（R206ベ ーリンガー・インゲルハイム；分子量16,000）を生分解性ポリマーとして使用し た。 試験物質のポテンシーは、USP に記載の方法にしたがってHPLCを使用して測定 した。実施例10に記載の生体外試験手順を使用して研究を開始する前に、試験物 質の放出特性を確認した。試験物質は、下記のような生体外放出プロフィールを 示すことがわかった。 時間（hr） 放出量（％） １ 10〜40 ４ 20〜60 ８ 40〜80 16 80より多い 37.5mgのカプトプリルを含有した製剤を２回ボランティア（ヒト）に投与した 。本研究においては、カポテン（商標）〔スクイブ（Squibb）〕を対照標準とし て使用した。カプトプリルミクロ流体化マイクロカプセル／ナノ粒子（実施例８ に従って前述のように製造）は、一日一回方式の投与に適していた。 実施例12 ヒドロモルホン装入マイクロカプセルからの生体外放出 二重エマルジョン法を使用して、以下のようにヒドロモルホン装入マイクロカ プセルを製造した。 R206ポリマーを塩化メチレン溶媒中に溶解し、ヒドロモルホンをゼラチン中に 溶解した。薬物／ゼラチン混合物をポリマー／溶媒中に乳化した〔S10 ホモジナ イジング・シャフト・サイズ／13,5000 、Hm32に対しては２ 分およびHm30に対 しては２分(S10 homogenizing shaft size/13,5000 for 2#min for Hm32 and 2 min fo rHm30)〕。こうして得られたエマルジョン自体を水性トリス緩衝液中に 乳化して（S10 ホモジナイジング・シャフト・サイズ/13500 、Hm32に対しては ３ 分およびHm30に対しては３分）マイクロカプセルを形成させた。Hm32マイク ロカプセルを1,000rpmで１ 時間攪拌してマイクロカプセルを硬化させた。Hm30 マイクロカプセルを1,200rpmで15分攪拌し、アセトンを加え、混合物を再び1,20 0rpmでさらに１ 時間攪拌した。13,500rpm で15分遠心分離処理し、減圧で乾燥 することによってマイクロカプセルを回収した。マイクロカプセルの直径は20〜 30mmであった。図９は、模擬胃液（0.1M HCl）中における、ゼラチンカプセル中 に封入されたヒドロモルホンミクロスフェアからのヒドロモルホンの溶解を示し ている。 実施例13 ニフェジピン装入マイクロカプセルからの生体外放出 ジルティアゼム塩基装入ミクロスフェアに関して実施例８に記載したのと類似 の手順を使用して、ニフェジピン装入ミクロスフェアを製造した〔最大50％w/w の薬物装入量、R203（ポリ−D,L −ラクチド; mw16000）またはRG504（ポリ−D, L −ラクチド−co−グリコリド; 50:50）を使用〕。ミクロスフェアの直径は５m m未満であり、捕捉効率は全ての場合において90％を越えていた。図10に示すよ うに、シンク条件下での50％装入のR203系ミクロスフェアおよび50％装入のRG50 4 系ミクロスフェアからのニフェジピンの放出と、溶解処理前にラクトースと混 合してタブレット化した30％装入のR203系ミクロスフェアおよび50％装入のRG50 4 系ミクロスフェアからのニフェジピンの放出とを25時間にわたって比較した〔 ローワ・ファーマスーティカル（Rowa Pharmaceutical）社のニフェド・リター ド（Nifed retard）を対照標準として使用〕。 実施例14 発泡性製剤 実施例８に類似の本発明のマイクロカプセル調製物から、以下のような発泡性 ジルティアゼム製剤を製造した。 処方EFF6のミクロスフェアは、先ずマイクロカプセルにナトリウム・ドキュセ ート（sodium docusate ）の１％溶液を噴霧することによって被覆した。被覆し たミクロスフェアを減圧オーブン中で一晩乾燥し、表記した他の賦形剤とドライ ブレンドし、そしてタブレット化した。 処方EFF9、EFF16 、およびEFF19 の成分を一緒にドライブレンドし、タブレッ ト化した。 EFF10 のミクロスフェアを酸相（acid pHase）および塩基相（base phase）と ブレンドし、ナトリウム・ドキュセートの１％溶液を使用して湿潤状態の粒状物 を作製した。この粒状物を減圧オーブン中で一晩乾燥し、粉砕して粉末状にした 。粒状物を残りの乾燥賦形剤とブレンドし、タブレット化した。 EFF24 においては、ナトリウム・ドキュセートの５％加熱溶液を粒状化剤とし て使用して、ミクロスフェア、メトセル、酸成分、および塩基成分から湿潤粒状 物を作製した。この粒状物を減圧下にて乾燥し、粉砕して粉末状にした。粒状物 を残りの乾燥賦形剤とブレンドし、タブレット化した。 これらの発泡性製剤は、実施例８に記載のものと類似のジルティアゼム塩基装 入マイクロカプセルを含んでおり、種々のpH環境におけるそれらの一般的な放出 特性は図５〜７とそれに付随したテキストに示してあり、またそれらのバイオア ベイラビリティ結果は図８とそれに付随したテキストに説明してある。図５〜７ に示されているように（例えばpH7.4 とpH1.2 における放出プロフィール）、ジ ルティアゼムの水溶性はそのpK_a （約８）未満のpHにおいて増大し、pHが７未満 では溶解性と放出速度がかなり増大する。したがって、ジルティアゼム塩基を含 有した発泡性製剤は、胃のかなり高い酸性環境に達する前に、懸濁液中または対 象物中でジルティアゼムの破裂放出（burst release ）が起こってしまうのを防 止するために、pH７以上の懸濁液を生成するよう調整するのが望ましい。懸濁状 態の発泡性製剤のpHを調節することによって、ジルティアゼムがジルティアゼム のための吸収部位（例えば、胃や小腸）に送達されるまで、ジルティアゼムの放 出が最小限に抑えられる。このように、発泡性投与形態物に固有の利点を有する 製剤に関して、維持・制御された放出を保持しつつジルティアゼムの送達を最適 化することができる。 発泡性製剤のpHは、例えば重炭酸ナトリウムの量を相対的に増やすことによっ て（pHを上昇させるため）、あるいはクエン酸成分を増やすことによって（pHを 下げるため）、pHを約５から８まで調節することができる。例えば、表９のジル ティアゼム製剤は、発泡性ドリンク溶液中でのマイクロカプセルの破裂効果を最 小限に抑えるために、pHを約7.4 に調節することができる。 ニフェジピン、カプトプリル、およびヒドロモルホン等を含んだ類似の発泡性 製剤も、適切なpHになるように処方して、対象者に経口投与したときのそれらの バイオアベイラビリティを最適化することができる。例えば、ニフェジピンは水 溶性がかなり低いので（水溶性はpH<2 〜3 においてのみ増大する）、ニフェジ ピン装入マイクロカプセルを発泡性マトリックス中に導入しても、その放出特性 に悪影響は与えないはずである。すなわち、無視しうる程度の薬物が、経口摂取 の前に発泡性ドリンク中に放出され（破裂効果）、したがってニフェジピンの大 部分は、制御された形でその吸収部位に送達される。一方、ヒドロモルホンはほ ぼ中性pHの発泡性溶液に対して高い溶解性を有しており、したがって摂取の前に ある程度の放出が始まるであろう。これとは別に、破裂効果を少なくするために 、ヒドロモルホン含有発泡性製剤のpHを約pH８に上昇させることもできるし、あ るいは製剤のpHを約６未満に下げることもできる。また薬物が胃を通過するまで 薬物の放出を防ぐために、マイクロカプセルを腸溶性の被覆剤で被覆もしくは噴 霧することができる。 ２種以上の薬物装入マイクロカプセルを含んだ発泡性製剤も、本発明によって 想起することができる。すなわち、同じ薬物を含有したマイクロカプセル（例え ば、放出の速いジルテイアゼムマイクロカプセルと、放出の遅いジルティアゼム マイクロカプセル）を１つの発泡性製剤に組み合わせて、ジルティアゼムに関す る維持・制御された放出プロフィールを改良することができる。これとは別に、 異なった薬物〔例えば、カルシウム経路遮断薬（例えばジルティアゼムやニフェ ジピン）と麻酔性鎮痛薬（例えばヒドロモルホン）〕を１つの発泡性製剤に組み 合わせて、患者の受け入れやすい発泡性投与形態物にて両方の薬物の最適化され た送達を同時にもたらすこともできる。すなわち、ジルティアゼム／ヒドロモル ホンを例として使用すると、ジルティアゼムに関して所望の放出プロフィール（ 例えば、模擬胃液中における生体外放出）を有するマイクロカプセルとヒドロモ ルホン装入マイクロカプセルとを組み合わせたものは、７以上のpH（例えばpH7. 4 ）を有する発泡性製剤である。発泡性ドリンク溶液に対してこの比較的高め p H を選択することによって、ヒドロモルホンの送達プロフィールに悪影響を及ぼ すことなく、ジルティアゼムの送達を最適化することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． カルシウム経路遮断薬、ACE 抑制薬、麻酔性鎮痛薬、またはこれらの類 似物もしくは組み合わせ物から選ばれる医薬用として有効量の薬物を維持・制御 された形で経口投与するための発泡性医薬製剤であって、マイクロカプセルを含 み、前記マイクロカプセル中において前記薬物が生分解性ポリマー中に捕捉され ている、前記発泡性医薬製剤。 ２． 前記発泡性医薬製剤のpHによって前記薬物または各薬物の最適化された 送達が可能となる、請求の範囲第１項に記載の発泡性医薬製剤。 ３． 実質的に24時間にわたって治療効果が達成されるよう、前記発泡性医薬 製剤を、一日一回方式で患者に薬物を投与するための、請求の範囲第１項または 第２項に記載の発泡性医薬製剤。 ４． 前記マイクロカプセルが約100 〜900nm のD50 ％を有する、請求の範囲 第１〜３項のいずれか１項に記載の発泡性医薬製剤。 ５． 前記マイクロカプセルの薬物装入量が約10〜70重量％の範囲である、請 求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の発泡性医薬製剤。 ６． カルシウム経路遮断薬、ACE 抑制薬、麻酔性鎮痛薬、またはこれらの組 み合わせ物から選ばれる医薬用として有効量の薬物を維持・制御された形で経口 投与するための発泡性医薬製剤であって、約100 〜900nm のD50 ％と約10〜70重 量％の範囲の薬物装入量を有する薬物装入した生分解性マイクロカプセルを含み 、前記製剤のpHを調節して前記薬剤または各薬物の送達を最適化する、前記発泡 性医薬製剤。 ７． 実質的に24時間にわたって治療効果が達成されるよう、前記発泡性医薬 製剤を使用して、一日一回方式で患者に薬物を投与するのに使用できる、請求の 範囲第６項に記載の発泡性医薬製剤。 ８． 前記マイクロカプセルが約200 〜400nm のD50 ％を有する、請求の範囲 第１〜７項のいずれか１項に記載の発泡性医薬製剤。 ９． 前記マイクロカプセルの薬物装入量が約20〜50重量％の範囲である、請 求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の発泡性医薬製剤。 10． 前記薬物が、ジルティアゼム、ベラパミール、ニフェジピン、ニモジピ ン、ニカルジピン、ヒドロモルホン、硫酸コデイン、オキシコドン、酒石酸ジヒ ドロコデイン、オキシコデイノン、モルフィン、フェンタニール、スフェンタニ ール、オキシモルホン、ブプレノルフィン、カプトプリル、エナラプリル、リソ ノプリル、およびこれらの混合物から選ばれる、請求の範囲第１〜９項のいずれ か一項に記載の発泡性医薬製剤。 11． 前記薬物がニフェジピンとヒドロモルホンとの混合物である、請求の範 囲第10項に記載の発泡性医薬製剤。 12． 前記ポリマーマトリックスが、ポリラクチド；ポリグリコリド；ポリ（ 乳酸−co−グリコール酸）；ポリ（ε−カプロラクトン）；ポリ（ヒドロキシ酪 酸）；ポリオルト−エステル；ポリアセタール；ポリジヒドロピラン；ポリシア ノアクリレート；ポリペプチド；架橋ポリペプチド；ならびにこれらの立体異性 体、ラセミ混合物、コポリマー、およびポリマー混合物；を含む、請求の範囲第 １〜11項のいずれか一項に記載の医薬製剤。 13． 前記ホリマーマトリックスがポリ−D,L −ラクチドを含む、請求の範囲 第12頁に記載の医薬製剤。 14． 米国薬局方XXのパドル法にしたがって、前記薬物または各薬物に関して 37℃および75rpm にて測定した放出プロフィールが実質的に ａ） 投与後２時間以内に10〜30％放出； ｂ） 投与後４時間以内に30〜60％放出； ｃ） 投与後８時間以内に60〜80％放出；および ｄ） 投与後24時間以内に80％以上放出； である、請求の範囲第１〜13頁のいずれか一項に記載の医薬製剤。 15． 米国薬局方XXのパドル法にしたがって前記薬物または各薬物に関して37 ℃および75rpm にて測定した放出プロフィールが実質的に ａ） 投与後１時間以内に10〜40％放出； ｂ） 投与後４時間以内に20〜60％放出； ｃ） 投与後８時間以内に40〜80％放出；および ｄ） 投与後16時間以内に80％以上放出； である、請求の範囲第１〜13頁のいずれか１項に記載の医薬製剤。 16． ａ） 薬物と生分解性ポリマーを溶媒中に溶解もしくは分散して混合物 を形成する工程； ｂ） 前記混合物を分散媒中にミクロ流体化してエマルジョンを形成する工 程、このときエマルジョン液滴は１mm未満の平均直径を有する；および ｃ） 前記エマルジョンを攪拌して、約100 〜900nm のサイズ（D50 ％）を 有す るマイクロカプセルを形成する工程； を含む、請求の範囲第１〜15項のいずれか１項に記載のマイクロカプセルの製造 法。