JPH11171861A - ドネペジルの製造法 - Google Patents
ドネペジルの製造法Info
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Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬として優れた作用を有する塩酸ドネペジ
ルの製造前駆体である、1-ベンジル-4-[(1-インダノン)
-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)の、工業的
・経済的に優れた新規製造方法を提供する。 【解決手段】 1-インダノン誘導体(I)を、アルカリ金
属アルコキシド(II)の存在下に1-ベンジル-4-ホルミル
ピペリジン(III)と反応させる。（式中、Ｒは水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基を、nは1〜4の整数を意味する。） 【化１】
ルの製造前駆体である、1-ベンジル-4-[(1-インダノン)
-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)の、工業的
・経済的に優れた新規製造方法を提供する。 【解決手段】 1-インダノン誘導体(I)を、アルカリ金
属アルコキシド(II)の存在下に1-ベンジル-4-ホルミル
ピペリジン(III)と反応させる。（式中、Ｒは水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基を、nは1〜4の整数を意味する。） 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、例えば特開昭64-79151
号公報等に記載されている医薬、より具体的にはアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤、特に各種老人性痴呆症治
療・予防剤、さらにはアルツハイマー型老人性痴呆症治
療・予防剤あるいはそれらの製造中間体として有用な1-
ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペ
リジン誘導体の、工業的・経済的に優れた新規製造方法
に関する。
号公報等に記載されている医薬、より具体的にはアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤、特に各種老人性痴呆症治
療・予防剤、さらにはアルツハイマー型老人性痴呆症治
療・予防剤あるいはそれらの製造中間体として有用な1-
ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペ
リジン誘導体の、工業的・経済的に優れた新規製造方法
に関する。
【０００２】
【従来技術】従来1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イ
リデニル]メチルピペリジン誘導体は、特開昭64-79151
号公報の実施例3等に記載されているように、1-インダ
ノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(II
I)を、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基の存在
下に反応させ、製造されてきた。同じく特開昭64-79151
号公報の発明の詳細な説明欄中に記載された、一般的製
法Ｇにかかる製造方法２においては、1-ベンジル-4-[(1
-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体の
別製法として、インダノン化合物(XXIII)とアルデヒド
化合物(XX)をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、
約0℃にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を
加えて、室温にて反応させることによっても製造できる
ことが記載されている。
リデニル]メチルピペリジン誘導体は、特開昭64-79151
号公報の実施例3等に記載されているように、1-インダ
ノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(II
I)を、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基の存在
下に反応させ、製造されてきた。同じく特開昭64-79151
号公報の発明の詳細な説明欄中に記載された、一般的製
法Ｇにかかる製造方法２においては、1-ベンジル-4-[(1
-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体の
別製法として、インダノン化合物(XXIII)とアルデヒド
化合物(XX)をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、
約0℃にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を
加えて、室温にて反応させることによっても製造できる
ことが記載されている。
【０００３】
【本発明が解決しようとする問題点】しかし、特開昭64
-79151号公報の実施例3等において塩基として使用して
いるリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基は、発火
性が極めて高く、かつ湿気により分解しやすい性質を有
する。従って、安全性および品質保持の観点から、長期
保存あるいは長距離運搬することができず、使用時調製
する必要があった。また、使用にあたっては危険を伴う
ため細心の注意が必要であり、さらに高価でもあるた
め、工業的製造法には適していなかった。また同公報の
製造方法２に記載された方法においては、約0℃で塩基
を加える必要があり、工業的大量生産においては冷却に
多大なコストを要するため、経済的に不十分であった。
-79151号公報の実施例3等において塩基として使用して
いるリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基は、発火
性が極めて高く、かつ湿気により分解しやすい性質を有
する。従って、安全性および品質保持の観点から、長期
保存あるいは長距離運搬することができず、使用時調製
する必要があった。また、使用にあたっては危険を伴う
ため細心の注意が必要であり、さらに高価でもあるた
め、工業的製造法には適していなかった。また同公報の
製造方法２に記載された方法においては、約0℃で塩基
を加える必要があり、工業的大量生産においては冷却に
多大なコストを要するため、経済的に不十分であった。
【０００４】このように、工業的に優れた1-ベンジル-4
-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導
体の製造方法は、まだ確立されていないのが現状であ
り、新たな優れた方法が求められていた。
-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導
体の製造方法は、まだ確立されていないのが現状であ
り、新たな優れた方法が求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
1-インダノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-ホルミルピペリ
ジン(III)にアルカリ金属アルコキシド(II)を滴下する
ことにより、目的とする1-ベンジル-4-[(1-インダノン)
-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体を高収率・安全
・容易かつ安価に製造できることを見出し本発明を完成
するに至った。
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
1-インダノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-ホルミルピペリ
ジン(III)にアルカリ金属アルコキシド(II)を滴下する
ことにより、目的とする1-ベンジル-4-[(1-インダノン)
-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体を高収率・安全
・容易かつ安価に製造できることを見出し本発明を完成
するに至った。
【０００６】続いて本発明について詳述する。本発明
は、下記一般式で表される1-インダノン誘導体(I)
は、下記一般式で表される1-インダノン誘導体(I)
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を、nは1〜4の整
数を意味する。）を、アルカリ金属アルコキシド(II)の
存在下に、下記化学式で表される1-ベンジル-4-ホルミ
ルピペリジン(III)
級アルキル基または低級アルコキシ基を、nは1〜4の整
数を意味する。）を、アルカリ金属アルコキシド(II)の
存在下に、下記化学式で表される1-ベンジル-4-ホルミ
ルピペリジン(III)
【０００９】
【化５】
【００１０】と反応させることを特徴とする、下記一般
式で表される1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン誘導体(IV)の製造法である。
式で表される1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン誘導体(IV)の製造法である。
【００１１】
【化６】
【００１２】ここで本発明を化学反応式で表せば、以下
の通りである。
の通りである。
【００１３】
【化７】
【００１４】上記各一般式中、Ｒおよびnは、前記と同
様の意味を有する。ここで、上記一般式中のＲの定義に
おける低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-
ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、t-ペンチル
基、ネオペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のア
ルキル基を意味する。次に低級アルコキシ基とは、メト
キシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ
基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペン
チルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の低
級アルキル基に酸素原子が結合した基をを意味する。ま
たハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子またはフッ素
原子を意味する。
様の意味を有する。ここで、上記一般式中のＲの定義に
おける低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-
ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、t-ペンチル
基、ネオペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のア
ルキル基を意味する。次に低級アルコキシ基とは、メト
キシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ
基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペン
チルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の低
級アルキル基に酸素原子が結合した基をを意味する。ま
たハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子またはフッ素
原子を意味する。
【００１５】1-インダノン誘導体(I)として具体的に
は、例えば以下の化合物を挙げることができる。 (1) 1-インダノン、(2) 2-メチル-1-インダノン（CAS登
録番号：17496-14-9）、(3) 3-メチル-1-インダノン（C
AS登録番号：6072-57-7）、(4) 4-メチル-1-インダノン
（CAS登録番号：24644-78-8）、(5) 6-メチル-1-インダ
ノン（CAS登録番号：24623-20-9）、(6) 5-クロロ-1-イ
ンダノン（CAS登録番号：42348-86-7）、(7) 5-ブロモ-
1-インダノン（CAS登録番号：34598-49-7）、(8) 5-フ
ルオロ-1-インダノン（CAS登録番号：700-84-5）、(9)
4-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：13336-31-
7）、(10) 5-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：51
11-70-6）、(11) 6-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番
号：13623-25-1）、(12) 5,6-ジメトキシ-1-インダノン
（CAS登録番号：2107-69-6）。本発明にかかる1-インダ
ノン誘導体(I)は公知化合物であり、試薬・工業原料と
して入手可能である。
は、例えば以下の化合物を挙げることができる。 (1) 1-インダノン、(2) 2-メチル-1-インダノン（CAS登
録番号：17496-14-9）、(3) 3-メチル-1-インダノン（C
AS登録番号：6072-57-7）、(4) 4-メチル-1-インダノン
（CAS登録番号：24644-78-8）、(5) 6-メチル-1-インダ
ノン（CAS登録番号：24623-20-9）、(6) 5-クロロ-1-イ
ンダノン（CAS登録番号：42348-86-7）、(7) 5-ブロモ-
1-インダノン（CAS登録番号：34598-49-7）、(8) 5-フ
ルオロ-1-インダノン（CAS登録番号：700-84-5）、(9)
4-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：13336-31-
7）、(10) 5-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：51
11-70-6）、(11) 6-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番
号：13623-25-1）、(12) 5,6-ジメトキシ-1-インダノン
（CAS登録番号：2107-69-6）。本発明にかかる1-インダ
ノン誘導体(I)は公知化合物であり、試薬・工業原料と
して入手可能である。
【００１６】続いてアルカリ金属アルコキシド(II)とし
て具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができ
る。 (1) ナトリウムメトキシド、(2) ナトリウムエトキシ
ド、(3) ナトリウムプロポキシド、(4) ナトリウムイソ
プロポキシド、(5) ナトリウム・t-ブトキシド、(6) カ
リウムメトキシド、(7) カリウムエトキシド、(8) カリ
ウムプロポキシド、(9) カリウムイソプロポキシド、(1
0) カリウム・t-ブトキシド。アルカリ金属アルコキシ
ド(II)も公知化合物であり、試薬・工業原料として入手
可能である。
て具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができ
る。 (1) ナトリウムメトキシド、(2) ナトリウムエトキシ
ド、(3) ナトリウムプロポキシド、(4) ナトリウムイソ
プロポキシド、(5) ナトリウム・t-ブトキシド、(6) カ
リウムメトキシド、(7) カリウムエトキシド、(8) カリ
ウムプロポキシド、(9) カリウムイソプロポキシド、(1
0) カリウム・t-ブトキシド。アルカリ金属アルコキシ
ド(II)も公知化合物であり、試薬・工業原料として入手
可能である。
【００１７】さらに目的とする1-ベンジル-4-[(1-イン
ダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)と
して具体的には、例えば以下の化合物を挙げることがで
きる。 (1) 1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチ
ルピペリジン (2) 1-ベンジル-4-[(2-メチル-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (3) 1-ベンジル-4-[(3-メチル-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (4) 1-ベンジル-4-[(4-メチル-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (5) 1-ベンジル-4-[(6-メチル-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (6) 1-ベンジル-4-[(5-クロロ-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (7) 1-ベンジル-4-[(5-ブロモ-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (8) 1-ベンジル-4-[(5-フルオロ-1-インダノン)-2-イリ
デニル]メチルピペリジン (9) 1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2-イリ
デニル]メチルピペリジン (10) 1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2-イ
リデニル]メチルピペリジン (11) 1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2-イ
リデニル]メチルピペリジン (12) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2
-イリデニル]メチルピペリジン ここで、本発明にかかる1-ベンジル-4-[(1-インダノン)
-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)は分子内に
二重結合を有しており、幾何異性体が存在することもあ
るが、本発明においては限定されず、いずれか一方の異
性体であってもよいし混合物であってもよい。これらの
中でも、それ自身が優れたアセチルコリンエステラーゼ
阻害剤、特に各種老人性痴呆症治療・予防剤、さらには
アルツハイマー型老人性痴呆症治療・予防剤であり、か
つアルツハイマー型老人性痴呆症治療・予防剤として新
薬承認されたドネペジル（Donepezil, 1-ベンジル-4-
[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリ
ジン）の製造中間体でもある1-ベンジル-4-[(5,6-ジメ
トキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
が本発明の最好適対象である。なお本発明にかかる1-ベ
ンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリ
ジン誘導体(IV)は、常法により、塩酸塩等の薬理学的に
許容される塩に導くこともできる。
ダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)と
して具体的には、例えば以下の化合物を挙げることがで
きる。 (1) 1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチ
ルピペリジン (2) 1-ベンジル-4-[(2-メチル-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (3) 1-ベンジル-4-[(3-メチル-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (4) 1-ベンジル-4-[(4-メチル-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (5) 1-ベンジル-4-[(6-メチル-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (6) 1-ベンジル-4-[(5-クロロ-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (7) 1-ベンジル-4-[(5-ブロモ-1-インダノン)-2-イリデ
ニル]メチルピペリジン (8) 1-ベンジル-4-[(5-フルオロ-1-インダノン)-2-イリ
デニル]メチルピペリジン (9) 1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2-イリ
デニル]メチルピペリジン (10) 1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2-イ
リデニル]メチルピペリジン (11) 1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2-イ
リデニル]メチルピペリジン (12) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2
-イリデニル]メチルピペリジン ここで、本発明にかかる1-ベンジル-4-[(1-インダノン)
-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)は分子内に
二重結合を有しており、幾何異性体が存在することもあ
るが、本発明においては限定されず、いずれか一方の異
性体であってもよいし混合物であってもよい。これらの
中でも、それ自身が優れたアセチルコリンエステラーゼ
阻害剤、特に各種老人性痴呆症治療・予防剤、さらには
アルツハイマー型老人性痴呆症治療・予防剤であり、か
つアルツハイマー型老人性痴呆症治療・予防剤として新
薬承認されたドネペジル（Donepezil, 1-ベンジル-4-
[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリ
ジン）の製造中間体でもある1-ベンジル-4-[(5,6-ジメ
トキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
が本発明の最好適対象である。なお本発明にかかる1-ベ
ンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリ
ジン誘導体(IV)は、常法により、塩酸塩等の薬理学的に
許容される塩に導くこともできる。
【００１８】次に、本発明の製造条件について詳述す
る。本発明においては、撹拌容易性、反応熱制御、空気
(酸素)遮断等の観点から、溶媒の利用が好ましい。ここ
で使用できる溶媒としては、1-インダノン誘導体(I)、
アルカリ金属アルコキシド(II)、1-ベンジル-4-ホルミ
ルピペリジン(III)あるいは1-ベンジル-4-[(1-インダノ
ン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)に対し
て不活性な溶媒であれば限定されない。溶媒として具体
的には、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、メトキシエタノー
ル、メタノール変性アルコール、酢酸エチル、酢酸メチ
ルおよびトルエン等を挙げることができ、これらは単独
でもよいし、２種以上の混合物であってもよい。混合物
として利用する場合の組み合わせも限定されないが、例
えばTHF／メタノール、トルエン／エタノール等を挙げ
ることができる。またその混合比率も限定されない。溶
媒の利用量も限定されないが、通常は1-インダノン誘導
体(I) 1gに対して、0〜100mlを、より好ましくは0.5〜5
0mlを、さらに好ましくは1〜30mlを利用する。
る。本発明においては、撹拌容易性、反応熱制御、空気
(酸素)遮断等の観点から、溶媒の利用が好ましい。ここ
で使用できる溶媒としては、1-インダノン誘導体(I)、
アルカリ金属アルコキシド(II)、1-ベンジル-4-ホルミ
ルピペリジン(III)あるいは1-ベンジル-4-[(1-インダノ
ン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)に対し
て不活性な溶媒であれば限定されない。溶媒として具体
的には、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、メトキシエタノー
ル、メタノール変性アルコール、酢酸エチル、酢酸メチ
ルおよびトルエン等を挙げることができ、これらは単独
でもよいし、２種以上の混合物であってもよい。混合物
として利用する場合の組み合わせも限定されないが、例
えばTHF／メタノール、トルエン／エタノール等を挙げ
ることができる。またその混合比率も限定されない。溶
媒の利用量も限定されないが、通常は1-インダノン誘導
体(I) 1gに対して、0〜100mlを、より好ましくは0.5〜5
0mlを、さらに好ましくは1〜30mlを利用する。
【００１９】アルカリ金属アルコキシド(II)の使用量も
限定されないが、通常は1-インダノン誘導体(I)に対し
て0.7〜2.0当量が好ましく、より好ましくは0.8〜1.5当
量であり、さらに好ましくは0.9〜1.3当量である。な
お、アルカリ金属アルコキシド(II)は固体(粉末)のまま
添加してもよいし、溶液として滴下してもよい。
限定されないが、通常は1-インダノン誘導体(I)に対し
て0.7〜2.0当量が好ましく、より好ましくは0.8〜1.5当
量であり、さらに好ましくは0.9〜1.3当量である。な
お、アルカリ金属アルコキシド(II)は固体(粉末)のまま
添加してもよいし、溶液として滴下してもよい。
【００２０】続いて1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン
(III)の使用量も限定されないが、通常は1-インダノン
誘導体(I)に対して0.7〜2.0当量が好ましく、より好ま
しくは0.8〜1.5当量であり、さらに好ましくは0.9〜1.3
当量である。なお1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(II
I)は、特開昭64-79151号公報の実施例3(a)に記載された
方法等に従って、製造することができる。
(III)の使用量も限定されないが、通常は1-インダノン
誘導体(I)に対して0.7〜2.0当量が好ましく、より好ま
しくは0.8〜1.5当量であり、さらに好ましくは0.9〜1.3
当量である。なお1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(II
I)は、特開昭64-79151号公報の実施例3(a)に記載された
方法等に従って、製造することができる。
【００２１】本発明における反応温度も限定されず、任
意の温度において実施できる。ただし、収率・製品純度
・反応時間等の観点からは、1-インダノン誘導体(I)と1
-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)に、室温以上で
アルカリ金属アルコキシド(II)を添加または滴下し、さ
らに室温〜70℃で反応することが最も好ましい結果を与
える。
意の温度において実施できる。ただし、収率・製品純度
・反応時間等の観点からは、1-インダノン誘導体(I)と1
-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)に、室温以上で
アルカリ金属アルコキシド(II)を添加または滴下し、さ
らに室温〜70℃で反応することが最も好ましい結果を与
える。
【００２２】反応時間は、溶媒の使用量、反応温度等に
より異なるが、通常は数時間以内に終了する。本発明に
よって得られた生成物は高い純度を有しており、そのま
ま次工程の原料とすることもできるが、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等の常法により精製することもでき
る。
より異なるが、通常は数時間以内に終了する。本発明に
よって得られた生成物は高い純度を有しており、そのま
ま次工程の原料とすることもできるが、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等の常法により精製することもでき
る。
【００２３】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例および比較例を掲げるが、本発明がこれらに
限定されないことは言うまでもない。
下に実施例および比較例を掲げるが、本発明がこれらに
限定されないことは言うまでもない。
【実施例】実施例１ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-
1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合成
（テトラヒドロフラン溶媒）
1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合成
（テトラヒドロフラン溶媒）
【００２４】
【化８】
【００２５】100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-
ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル
-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol, 1.2当量)およ
びTHF30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタ
ノール溶液 2.4g(12.4mmol, 1.2当量)を17〜21℃で滴下
した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反
応液に水 40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結
晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール
(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶
3.5gを得た。(収率：89.1%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.59-1.78(4H,m)、2.08-
2.93(5H,m)、3.54(2H,s)、3.59(2H,d,J=2.0Hz)、3.92(3H,
s)、3.97(3H,s)、6.67(1H,dt,J=9.5,2.0Hz)、6.90(1H,s)、
7.29(1H,s)、7.21-7.39(5H,m).
ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル
-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol, 1.2当量)およ
びTHF30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタ
ノール溶液 2.4g(12.4mmol, 1.2当量)を17〜21℃で滴下
した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反
応液に水 40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結
晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール
(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶
3.5gを得た。(収率：89.1%)1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.59-1.78(4H,m)、2.08-
2.93(5H,m)、3.54(2H,s)、3.59(2H,d,J=2.0Hz)、3.92(3H,
s)、3.97(3H,s)、6.67(1H,dt,J=9.5,2.0Hz)、6.90(1H,s)、
7.29(1H,s)、7.21-7.39(5H,m).
【００２６】実施例２ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキ
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（テトラヒドロフラン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびTHF 30mlを仕込み、28%
-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmo
l)を37〜42℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間
撹拌を継続した。反応液に水 40mlを加えた後、氷水で
冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(5
0ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥し
て、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（テトラヒドロフラン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびTHF 30mlを仕込み、28%
-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmo
l)を37〜42℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間
撹拌を継続した。反応液に水 40mlを加えた後、氷水で
冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(5
0ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥し
て、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
【００２７】実施例３ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキ
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（テトラヒドロフラン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびTHF 30mlを仕込み、28%
-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmo
l)を60〜62℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間
撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷
却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50m
l)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、
標題化合物の結晶 3.0gを得た。(収率：76.3%)
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（テトラヒドロフラン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびTHF 30mlを仕込み、28%
-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmo
l)を60〜62℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間
撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷
却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50m
l)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、
標題化合物の結晶 3.0gを得た。(収率：76.3%)
【００２８】実施例４ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキ
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（ジメトキシエタン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびジメトキシエタン30ml
を仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液
2.4g(12.4mmol)を39〜45℃で滴下した。滴下終了後、
そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加え
た後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取し
た結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25
℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：
86.5%)
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（ジメトキシエタン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびジメトキシエタン30ml
を仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液
2.4g(12.4mmol)を39〜45℃で滴下した。滴下終了後、
そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加え
た後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取し
た結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25
℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：
86.5%)
【００２９】実施例５ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキ
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（ジオキサン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびジオキサン30mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g
(12.4mmol)を21〜26℃で滴下した。滴下終了後、そのま
ま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、
氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶
を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾
燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（ジオキサン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびジオキサン30mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g
(12.4mmol)を21〜26℃で滴下した。滴下終了後、そのま
ま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、
氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶
を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾
燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００３０】実施例６ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキ
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（1,3-ジオキソラン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)、1,3-ジオキソラン30mlを仕
込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4
g(12.4mmol)を60〜64℃で滴下した。滴下終了後、その
まま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた
後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した
結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃
で乾燥して、標題化合物の結晶 3.3gを得た。(収率：8
4.0%)
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（1,3-ジオキソラン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)、1,3-ジオキソラン30mlを仕
込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4
g(12.4mmol)を60〜64℃で滴下した。滴下終了後、その
まま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた
後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した
結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃
で乾燥して、標題化合物の結晶 3.3gを得た。(収率：8
4.0%)
【００３１】実施例７ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキ
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（メタノール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメタノール 30mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g
(12.4mmol)を64〜６４℃で滴下した。滴下終了後、その
まま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた
後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した
結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃
で乾燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：9
1.6%)
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（メタノール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメタノール 30mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g
(12.4mmol)を64〜６４℃で滴下した。滴下終了後、その
まま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた
後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した
結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃
で乾燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：9
1.6%)
【００３２】実施例８ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキ
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（メタノール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメタノール 40mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g
(12.4mmol)を63〜66℃で滴下した。滴下終了後、そのま
ま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、
氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶
を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾
燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：91.6%)
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（メタノール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメタノール 40mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g
(12.4mmol)を63〜66℃で滴下した。滴下終了後、そのま
ま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、
氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶
を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾
燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：91.6%)
【００３３】実施例９ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキ
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（エタノール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびエタノール 30mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g
(12.4mmol)を62〜63℃で滴下した。滴下終了後、そのま
ま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、
氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶
を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾
燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：91.6%)
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（エタノール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびエタノール 30mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g
(12.4mmol)を62〜63℃で滴下した。滴下終了後、そのま
ま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、
氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶
を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾
燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：91.6%)
【００３４】実施例１０ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（エタノール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびエタノール 40mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g
(12.4mmol)を62〜65℃で滴下した。滴下終了後、そのま
ま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、
氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶
を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾
燥して、標題化合物の結晶 3.3gを得た。(収率：84.0%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（エタノール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびエタノール 40mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g
(12.4mmol)を62〜65℃で滴下した。滴下終了後、そのま
ま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、
氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶
を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾
燥して、標題化合物の結晶 3.3gを得た。(収率：84.0%)
【００３５】実施例１１ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（イソプロピルアルコール溶媒） 100ml四頸フラスコを窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-イ
ンダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペ
リジン 2.5g(12.3mmol)、イソプロピルアルコール(IPA,
30ml)を仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノー
ル溶液 l2.4g(12.4mmol)を61.5〜69℃で滴下した。滴下
終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40m
lを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取し
た。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で
洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.2gを得
た。(収率：81.4%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（イソプロピルアルコール溶媒） 100ml四頸フラスコを窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-イ
ンダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペ
リジン 2.5g(12.3mmol)、イソプロピルアルコール(IPA,
30ml)を仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノー
ル溶液 l2.4g(12.4mmol)を61.5〜69℃で滴下した。滴下
終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40m
lを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取し
た。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で
洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.2gを得
た。(収率：81.4%)
【００３６】実施例１２ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（イソプロピルアルコール溶媒） 100ml四頸フラスコに5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0
g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g
(12.3mmol)およびIPA 40mlを仕込み、窒素気流下、28%-
ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmo
l)／IPA 20mlを32〜33℃で滴下した。滴下終了後、反応
液に水40mlを加え，析出した結晶を濾取した。濾取した
結晶を25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得
た。(収率：86.5%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（イソプロピルアルコール溶媒） 100ml四頸フラスコに5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0
g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g
(12.3mmol)およびIPA 40mlを仕込み、窒素気流下、28%-
ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmo
l)／IPA 20mlを32〜33℃で滴下した。滴下終了後、反応
液に水40mlを加え，析出した結晶を濾取した。濾取した
結晶を25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得
た。(収率：86.5%)
【００３７】実施例１３ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（メトキシエタノール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメトキシエタノール30m
lを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶
液 2.4g(12.4mmol)を40〜45℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを
加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾
取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄
し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶3.7gを得た。
(収率：94.1%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（メトキシエタノール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメトキシエタノール30m
lを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶
液 2.4g(12.4mmol)を40〜45℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを
加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾
取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄
し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶3.7gを得た。
(収率：94.1%)
【００３８】実施例１４ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（メタノール変性アルコール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)、メタノール変性アルコール
30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール
溶液 2.4g(12.4mmol)を23〜26℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを
加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾
取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄
し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。
(収率：86.5%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（メタノール変性アルコール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)、メタノール変性アルコール
30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール
溶液 2.4g(12.4mmol)を23〜26℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを
加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾
取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄
し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。
(収率：86.5%)
【００３９】実施例１５ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（メタノール変性アルコール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)、メタノール変性アルコール
30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール
溶液 2.4g(12.4mmol)を59〜62℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水４０ml
を加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。
濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄
し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。
(収率：89.1%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（メタノール変性アルコール溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)、メタノール変性アルコール
30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール
溶液 2.4g(12.4mmol)を59〜62℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水４０ml
を加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。
濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄
し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。
(収率：89.1%)
【００４０】実施例１６ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（酢酸エチル溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸エチル30mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g
(12.4mmol)を40〜44℃で滴下した。滴下終了後、そのま
ま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出
した結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸エチル(30ml)
及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標
題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（酢酸エチル溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸エチル30mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g
(12.4mmol)を40〜44℃で滴下した。滴下終了後、そのま
ま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出
した結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸エチル(30ml)
及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標
題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００４１】実施例１７ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（酢酸メチル溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸メチル 30mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g
(12.4mmol)を57℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1
時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した
結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸メチル、メタノー
ル(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃
で乾燥して、標題化合物の結晶3.1gを得た。(収率：78.
9%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（酢酸メチル溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸メチル 30mlを仕込
み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g
(12.4mmol)を57℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1
時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した
結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸メチル、メタノー
ル(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃
で乾燥して、標題化合物の結晶3.1gを得た。(収率：78.
9%)
【００４２】実施例１８ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（酢酸メチル溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸メチル 30mlを仕込
み、冷却下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶
液 2.4g(12.4mmol)を21〜29℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷
却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸メ
チル、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)
で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを
得た。(収率：86.5%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（酢酸メチル溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸メチル 30mlを仕込
み、冷却下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶
液 2.4g(12.4mmol)を21〜29℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷
却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸メ
チル、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)
で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを
得た。(収率：86.5%)
【００４３】実施例１９ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（トルエン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびトルエン30mlを仕込
み、加温下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶
液 l2.4g(12.4mmol)を60〜64℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷
却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をトルエ
ン、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で
洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 2.8gを得
た。(収率：71.2%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（トルエン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびトルエン30mlを仕込
み、加温下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶
液 l2.4g(12.4mmol)を60〜64℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷
却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をトルエ
ン、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で
洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 2.8gを得
た。(収率：71.2%)
【００４４】実施例２０ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（トルエン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびトルエン30mlを仕込
み、冷却下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶
液 2.4g(12.4mmol)を24〜27℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷
却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をトルエ
ン、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で
洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.2gを得
た。(収率：81.4%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（トルエン溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)およびトルエン30mlを仕込
み、冷却下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶
液 2.4g(12.4mmol)を24〜27℃で滴下した。滴下終了
後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷
却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をトルエ
ン、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で
洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.2gを得
た。(収率：81.4%)
【００４５】実施例２１ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（THF／メタノール系混合溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)、混合溶媒(THF:メタノール=
1:1) 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタ
ノール溶液 ２.4g(12.4mmol)を28〜34℃で滴下した。滴
下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水4
0mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取し
た。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で
洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得
た。(収率：89.1%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（THF／メタノール系混合溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)、混合溶媒(THF:メタノール=
1:1) 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタ
ノール溶液 ２.4g(12.4mmol)を28〜34℃で滴下した。滴
下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水4
0mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取し
た。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で
洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得
た。(収率：89.1%)
【００４６】実施例２２ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメト
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（トルエン／エタノール系混合溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)、混合溶媒(THF:メタノール=
1:1) 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタ
ノール溶液 2.4g(12.4mmol)を滴下した(32〜39℃)。滴
下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷
水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を
メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄
し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。
(収率：89.1%)
キシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの
合成（トルエン／エタノール系混合溶媒） 100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-
インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピ
ペリジン 2.5g(12.3mmol)、混合溶媒(THF:メタノール=
1:1) 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタ
ノール溶液 2.4g(12.4mmol)を滴下した(32〜39℃)。滴
下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷
水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を
メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄
し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。
(収率：89.1%)
【００４７】比較例１ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキ
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（特開昭64-79151号公報の実施例4） 3l四頸フラスコに無水THF(250ml)とジイソプロピルアミ
ン(24.6g)を加え、0℃にてn-ブチルリチウム／n-ヘキサ
ン(153.6ml)を注入した。0℃にて10分間撹拌した後、-7
8℃まで冷却し、5,6-ジメトキシ-1-インダノン／無水TH
F溶液(42.5g/750ml)、ヘキサメチルホスホンアミド(HMP
A, 39.6g)を加えた。-78℃にて20分間撹拌後、1-ベンジ
ル-4-ホルミルピペリジン／無水THF溶液(45.0g／350ml)
を加えた。-78℃から徐々に室温まで昇温させ、室温に
て約3時間撹拌した後、1%-塩化アンモニウム水溶液 2.5
l中に加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル
(1.0l×3回)にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水
(0.5l×2回)にて洗浄した。乾燥後、減圧濃縮して、10
2.5gのオイルを得た。このオイルを酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶化して 20.5gの結晶を得た。これを再結晶し
て18.4g(HPLC純度 97.7%)の結晶を得た。さらに母液を
濃縮して得たオイル 65.3gをシリカゲルでカラムクロマ
トグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し
て、標題化合物の結晶 40.8gを得た。［収量・収率 4
0.8g+18.4g=59.2g(70.9%)］ 最後に、本発明実施例と比較例の実施結果を以下にまと
める。
シ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンの合
成（特開昭64-79151号公報の実施例4） 3l四頸フラスコに無水THF(250ml)とジイソプロピルアミ
ン(24.6g)を加え、0℃にてn-ブチルリチウム／n-ヘキサ
ン(153.6ml)を注入した。0℃にて10分間撹拌した後、-7
8℃まで冷却し、5,6-ジメトキシ-1-インダノン／無水TH
F溶液(42.5g/750ml)、ヘキサメチルホスホンアミド(HMP
A, 39.6g)を加えた。-78℃にて20分間撹拌後、1-ベンジ
ル-4-ホルミルピペリジン／無水THF溶液(45.0g／350ml)
を加えた。-78℃から徐々に室温まで昇温させ、室温に
て約3時間撹拌した後、1%-塩化アンモニウム水溶液 2.5
l中に加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル
(1.0l×3回)にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水
(0.5l×2回)にて洗浄した。乾燥後、減圧濃縮して、10
2.5gのオイルを得た。このオイルを酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶化して 20.5gの結晶を得た。これを再結晶し
て18.4g(HPLC純度 97.7%)の結晶を得た。さらに母液を
濃縮して得たオイル 65.3gをシリカゲルでカラムクロマ
トグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し
て、標題化合物の結晶 40.8gを得た。［収量・収率 4
0.8g+18.4g=59.2g(70.9%)］ 最後に、本発明実施例と比較例の実施結果を以下にまと
める。
【００４８】 ────────────── 実施例 収率 HPLC純度 ────────────── １ 89.1% 99.1% ２ 86.5% 99.1% ３ 76.3% 97.9% ４ 86.5% 96.5% ５ 89.1% 97.8% ６ 84.0% 97.7% ７ 91.6% 97.8% ８ 91.6% 98.3% ９ 91.6% 97.7% 10 84.0% 97.9% 11 81.4% 99.0% 12 86.5% 13 94.1% 14 86.5% 77.0% 15 89.1% 97.8% 16 89.1% 98.4% 17 78.9% 18 86.5% 93.6% 19 71.2% 98.7% 20 81.4% 21 89.1% 22 89.1% ──────────────
【００４９】 ────────────── 比較例 収率 HPLC純度 ────────────── １ 70.9% ──────────────
【００５０】 ────────────── 特開昭64-79151号公報 実施例 収率(公報記載値) ────────────── ３ 62% ──────────────
【００５１】HPLC条件 検出器： 紫外線吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ） カラム： YMC-Pack ODS-AM-302, 4.6mmφ×150mm 移動相： 水:アセトニトリル:トリフルオロ酢酸=700:300:1 流量： 0.8ml/min 注入量： 10μl カラム温度： 35℃ 面積測定範囲：主ピークの保持時間の２倍以上。 試料： サンプル約10mgを移動相10mlに溶解
【００５２】上記結果から、本発明の優れた効果が明ら
かである。
かである。
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式で表される1-インダノン誘導
体(I) 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を、nは1〜4の整数を意味す
る。）をアルカリ金属アルコキシド(II)の存在下に、下
記化学式で表される1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン
(III) 【化２】 と反応させることを特徴とする、下記一般式で表される
1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピ
ペリジン誘導体(IV)の製造法。 【化３】 （式中、Ｒおよびnは、前記と同様の意味を有する。） - 【請求項２】 アルカリ金属アルコキシド(II)がナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウム
・t-ブトキシドから選ばれた１種である請求項１記載の
1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピ
ペリジン誘導体(IV)の製造法。 - 【請求項３】 溶媒として、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、メトキシ
エタノール、メタノール変性アルコール、酢酸エチル、
酢酸メチルまたはトルエンから選ばれた１種以上を用い
ることを特徴とする請求項１または２記載の1-ベンジル
-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘
導体(IV)の製造法。 - 【請求項４】 1-インダノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-
ホルミルピペリジン(III)にアルカリ金属アルコキシド
(II)を滴下することを特徴とする、請求項１ないし３記
載の1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチ
ルピペリジン誘導体(IV)の製造法。 - 【請求項５】 1-インダノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-
ホルミルピペリジン(III)に、室温以上でアルカリ金属
アルコキシド(II)を滴下し、さらに室温〜70℃で反応す
ることを特徴とする、請求項１ないし４記載の1-ベンジ
ル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
誘導体(IV)の製造法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34258697A JP3992806B2 (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ドネペジル中間体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34258697A JP3992806B2 (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ドネペジル中間体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11171861A true JPH11171861A (ja) | 1999-06-29 |
| JP3992806B2 JP3992806B2 (ja) | 2007-10-17 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34258697A Expired - Fee Related JP3992806B2 (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ドネペジル中間体の製造法 |
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|---|---|
| JP (1) | JP3992806B2 (ja) |
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| WO2007013395A1 (ja) * | 2005-07-25 | 2007-02-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | １－ベンジル－４－［（５，６－ジメトキシ－１－インダノン）－２－イリデン］メチルピペリジンの製造法 |
| WO2007043440A1 (ja) | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | １－ベンジル－４－［（５，６－ジメトキシ－１－インダノン）－２－イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法 |
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| US7795438B2 (en) | 2004-04-28 | 2010-09-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Processes for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine and hydrochloride |
| JP2020203851A (ja) * | 2019-06-17 | 2020-12-24 | 東和薬品株式会社 | 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US7994328B2 (en) | 2006-02-16 | 2011-08-09 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of donepezil hydrochloride |
-
1997
- 1997-12-12 JP JP34258697A patent/JP3992806B2/ja not_active Expired - Fee Related
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