JPH11504322A - 利尿剤化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)：［式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルキル；Ｒ²はハロゲン、Ｃ_1-4アルキル；および、Ｒ³はＣ_1-4アルコキシ］で示される利尿剤化合物またはその医薬上許容される塩、好ましくは、ベンズアミド，３-クロロ-Ｎ-(２-エチル-２-(３-メトキシフェニル)-４-(１-ピペリジニル)ブチル)，一塩酸塩を開示する。該化合物は、電解質排泄をほとんど増加することなく、水分の排泄を増加させる有効な利尿剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 利尿剤化合物 発明の背景 本発明は、式Ｉで示される強力な水分利尿剤医薬化合物に指向される。この利 尿剤化合物は、尿電解質の排泄を増加させることなく、尿排泄容量を増加させる ようであるため、特に有用である。 利尿剤は、流体鬱滞、鬱血性心不全、および高血圧を発生する種々の医学疾患 の治療に有用である。該医薬化合物自体は、鬱血性心不全、慢性肝臓病、肝臓- 腎臓症候群、ならびに肺、肝臓および中枢神経系の良性および悪性の腫瘍のごと き多種の重篤な病理に関連する流体鬱滞および希釈低ナトリウム血症の治療に有 用となり得る。利尿剤はかかる非常に多様な疾患に有用であるため、その使用は 広範であるが、神経系機能を行うに重要であるカリウムのごとき電解質の関連す る損失によって複雑化される。 望ましい目標は、治療患者において重要な電解質を枯渇することなく、尿排泄 を効果的に増加させる改善された利尿剤を開発することにある。本発明の医薬化 合物はまさにこの特性を有する。 米国特許第3,103,516号；第5,236,921号；および第5,350,852号は、関連化合 物を開示しており、ここに引用して技術水準を表す。 発明の概要 １つの態様において、本発明は構造式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、 Ｒ²はハロゲンまたはＣ_1-4アルキル、および Ｒ³はＣ_1-4アルコキシ］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩である。 好ましくは、Ｒ¹はＣ_1-4アルキルであり、より好ましくはエチルであり；Ｒ² はハロゲンまたは塩素であって、Ｒ³はメトキシである。式Ｉで示される特に好 ましい化合物は、ベンズアミド、３-クロロ-Ｎ-(２-エチル-２-(３-メトキシフ ェニル)-４-(１-ピペリジニル)ブチル)，一塩酸塩である。 もう１つの態様において、本発明は、水分鬱滞を患った患者に前記の式Ｉで示 される化合物の利尿有効量を投与することによる該患者を治療する方法に指向さ れる。該化合物は、経口、非経口または局所のいずれかの医薬組成物で投与する ことができる。該化合物は、利尿剤として、約０.１５ないし約３０ｍｇ／ｋｇ 体重の量で投与することができる。 なおもう１つの態様において、本発明は、それを要する患者のために抗利尿ホ ルモンの、またはκ受容体アゴニストとしての放出を抑制するための医療方法に 指向される。 発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉで示される医薬化合物、好ましくはベンズアミド，３-クロロ- Ｎ-(２-エチル-２-(３-メトキシフェニル)-４-(１-ピペリジニル)ブチル)，一塩 酸塩である。 Ｒ基は前記同様である。本明細書において用いる「Ｃ_n-m」なる語は、Ｃ_1-6で 示される化合物が１ないし６個の炭素の化合物およびそれらの異性体形を含むよ うに包含する。種々の炭素基は以下のごとく定義される：アルキルとは脂肪族炭 化水素基をいい、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ- ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｉ-ペンチル、ｎｅｏ-ペンチル 、ｎ-ヘキシル、またはｉ-ヘキシルのごとき分岐または非分岐形を包含する。ハ ロ ゲンとは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素である。 有機および無機の両方の酸を用いて、本発明の化合物の非-毒性の医薬上許容 される酸付加塩を形成させることができる。例示的な酸は、硫酸、硝酸、リン酸 、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パモ酸、エタンジスルホン酸、スルフ ァミン酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸、 および安息香酸である。これらの塩は、当該分野で公知の方法によって容易に調 製することができる。 本発明の医薬組成物は、標準的かつ慣用的な技術を用いて、式Ｉで示される化 合物と、固体または液体の医薬上許容される担体とを、または所望により、医薬 上許容されるアジュバントおよび賦形剤とを合することによって調製し得る。つ いで、かかる医薬組成物は、有効量または治療有効量で、種々の経路で投与する ことによってヒトまたは他の恒温動物(患者)における水鬱滞状態を治療すること に用いることができる。典型的な量は、約０.１５ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重 ／日、より好ましくは約１ないし約１０ｍｇ／ｋg体重／日とし得る。 固体形の組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カッシュ剤お よび坐薬が包含される。固体担体は、希釈剤、賦香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁 化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも １種の物質とし得る。不活性の固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸 マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン 、ゼラチン、セルロール性材料、低融点ワックス、カカオバターなどが包含され る。液体形態の組成物には、溶液、懸濁液および乳液が包含される。例えば、所 望により、適当な慣用的な着色剤、賦香剤、安定化剤および粘結剤を含有してい てもよい、水および水-プロピレングリコールならびに水-ポリエチレングリコー ル系に本発明の化合物を溶解した溶液で提供し得る。 好ましくは、該医薬組成物は、慣用的な技術を用いて、有効または適当な量の 有効成分、すなわち、本発明による式Ｉで示される化合物を含有する単位用量形 で供される。 医薬組成物およびその単位用量形中の有効成分、すなわち、本発明による式Ｉ で示される化合物の量は、特定の適用、特定の化合物の性能、所望の濃度に応じ て、広範囲に変動または調整することができる。一般的に、有効成分の量は、組 成物の０.５ないし９０重量％の範囲であろう。 恒温動物における水分鬱滞状態を治療または駆逐するための治療用途において は、該化合物またはその医薬組成物は、利尿剤として有効であろう、治療を行う 動物において有効成分の濃度、すなわち、量または血中レベルを得て維持するた めの用量で経口的および／または非経口的に投与するであろう。一般的に、有効 成分のかかる利尿剤有効用量は、約０.１５ないし約３０、より好ましくは約１ ないし約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であろう。該用量が患者の要求性、治療する水 分鬱滞の程度、および用いる特定の化合物に依存して変動し得ることは理解され よう。また、初期用量を上記の上限レベルを超えて増加させて投与して、所望の 血中-レベルを迅速に達成し得ること、あるいは、初期用量を最適量よりも少量 にし、日用量を特定の状態に応じて治療過程で漸次増加させ得ることも理解され よう。望むなら、該日用量は投与用の複数用量に、例えば、一日当たり２ないし ４回に分割することもできる。 本発明による式Ｉで示される化合物は、非経口、すなわち、例えば、静脈内注 射または他の非経口経路の投与によって非経口投与される。非経口投与用の医薬 組成物は、一般的に、例えば、注射用水および緩衝液のごとき医薬上許容される 液体担体中に溶解した医薬上許容される量の式Ｉで示される化合物を水溶性塩( 酸付加塩または塩基性塩)として含有し、例えば、約３-７のｐＨを有する適当に 緩衝化された等張溶液を供するであろう。適当な緩衝化剤には、例えば、オルト リン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ-メチルグル カミン、Ｌ-(＋)-リジンおよびＬ-(＋)-アルギニンが包含されるが、これらは数 種の代表的な緩衝化剤に過ぎない。式Ｉで示される化合物は、一般的に、約１ｍ ｇ／ｍｌないし約４００ｍｇ／ｍｌの範囲の医薬上許容される注射濃度の溶液を 供するに十分な量で、担体に溶解する。得られた液体医薬組成物は、前記の利尿 有効量の用量が得られるように投与されるであろう。 式Ｉで示される化合物は、腹膜内および経口投与した場合には独特かつ有効な 水分利尿剤である。該利尿用量は重大な明白な副作用をなんら起こさない。本発 明の化合物の投与の直または後に、抗利尿ホルモン(ＡＤＨ；アルギニンバソプ レシン)を投与した場合には、水分利尿が遮断される。このことは、本発明の化 合物が、下垂体後葉腺からの内因性ＡＤＨの合成または放出を抑制することによ って本発明の化合物が水分利尿を誘導するという間接的な証拠である。ラットで 適度の鎮静作用を起こすよりも低い全身用量でこのことが認められたため、この ことは比較的に選択的な効果のようである。 式Ｉで示される化合物は、μ、κおよびδサブクラスのアヘン受容体に対する 親和性の非選択的アッセイであるＣＮＳ受容体結合アッセイにおいてアヘン結合 活性を有することが示されている。該薬剤は、幾つかのＣＮＳ同定アッセイにお いても鎮静性であった。鎮静作用はしばしばκアゴニスト活性と関連しているた め、本発明の化合物の水分利尿および鎮静効果もκ受容体活性化による可能性が ある。 κ受容体アゴニストとして、本発明の化合物は、コカインおよびモルヒネの麻 薬常用癖、関節炎、および局在性脳虚血障害の治療において有効となり得る。 式Ｉで示される化合物は、下垂体後葉腺からの望ましくない、過剰な、または 異常生理学的ＡＤＨ放出を止めるための非常に有効な剤である。それ自体で、該 剤は、鬱血性心不全(ＣＨＦ)、慢性肝臓疾患、肝臓-腎臓症候群、ならびに肺、 肝臓および中枢神経系(ＣＮＳ)の良性および悪性の腫瘍のごとき多種の重篤な病 理に関連する流体鬱滞および希釈低ナトリウム血症の治療に非常に有用となり得 る。また、月経前症候群はそのベースとしてＡＤＨ放出を有するため、これらの 化合物は月経前症候群またはストレス症の治療にも有用となり得る。ＡＤＨも非 常に強力な血管収縮剤であり、ＡＤＨ放出を遮断することによってＣＮＳ血流を 低下させるように局所的に作用し得るため、本発明の化合物は、クモ膜下出血、 卒中、およびＣＮＳ外傷および振とう症を経験した患者における脳および脊髄の 循環を改善するのに有効となり得る。加えて、その水分利尿作用を介して血漿モ ル浸透圧濃度を上昇させることによって、該薬剤は、前掲のＣＮＳ疾患および障 害に関連する浸透圧-誘導性の組織膨潤を低下させる傾向であろう。３番目に、 月経前体重増加のごとき流体鬱滞の軽度の状態においては、該薬剤は軽減も提供 する。４番目に、過剰なＡＤＨ放出により誘導された血管収縮が高血圧、ＣＨＦ 、および周辺血管疾患(ＰＶＤ)の発生または維持において役割を担っていること はわからないが、ＡＤＨを抑制することにより、本発明の化合物が抗高血圧剤と なり得、ＣＨＦおよびＰＶＤにおける収縮した血管を弛緩させることができるこ とが予想されることは妥当である。 本発明の化合物は、以下に示す実施例に従って調製することができる。 実施例１：ベンズアミド,３-クロロ-Ｎ-(２-エチル-２-(３-メトキシフェニル)- ４-(１-ピペリジニル)ブチル)，一塩酸塩 ナトリウムアミド(８.１９ｇ、０.２１０モル)を(３-メトキシフェニル)アセ トニトリル(２５.３ｇ、０.１７２モル)およびトルエン(１００ｍｌ)の撹拌溶液 に３０分間にわたって少量づつ添加した。その反応物を４５℃の油浴中にて３０ 分間加熱した。室温に冷却した後に、ヨードエタン(２９.５ｇ、０.８９モル)お よびトルエン(１００ｍｌ)の溶液を３０分間にわたって添加した。添加の間に、 内部温度は６０℃に達した。その溶液を、放冷して室温とする前に１７時間加熱 還流した。水性仕上げ処理(エーテル、ＭｇＳＯ₄、ブライン洗浄)し、残渣を蒸 留(８４-８７℃、０.１ｍｍ)して、無色油性物２３.８ｇ(７９％)を得た：(２-( ３’-メトキシフェニル)ブチロニトリル。 ナトリウムアミド(６.３７ｇ、０.１６３モル)をトルエン(２００ｍｌ)中のブ チル-ニトリル(２３.８ｇ、０.１３６モル)に２０分間にわって少量づつ添加し た。得られた混合物を４０-４５℃にて１.５時間加熱して、深赤茶色溶液を得た 。室温に冷却した後、１-(２-クロロエチル)ピペリジン(２２.１ｇ、０.１５０ モル)およびトルエン(１００ｍｌ)の溶液を２５分間にわたって添加した。その 加温混合物を２時間加熱還流し、その後に粘稠なスラリーを放冷した。濃縮およ び酸性仕上げ処理(エーテル、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＭｇＳＯ₄)により、続く反応に十分 に純粋な茶色油性物(３０.８ｇ、７９％)を得た。 油性物の試料を塩酸塩に変換し、ＣＨ₃ＯＨ-エーテルから結晶化させて、無色 針状物(融点２０７-２０８℃)を得た：(２-エチル-２-(３'-メトキシフェニル)- ４-ピペラジノ-ブチロニトリル。 エーテル(３０ｍｌ)中の前記で調製したニトリルの溶液(５.００ｇ、１７.５ ミリモル)を水素化アルミニウムリチウム(０.８００ｇ、２１.１ミリモル)およ びエーテル(７５ｍｌ)の撹拌懸濁液に添加した。その混合物を室温にて１８時間 撹拌した。水(０.８ｍｌ)、１５％ＮａＯＨ(０.８ｍｌ)および水(２.４ｍｌ)を 順次添加した。その残渣を１時間撹拌し、濾過し、そのアルミニウム塩をエーテ ルで洗浄した。その濾液を乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮して黄色油性物(４.８０ｇ 、９４％)を得た：(２-(３’-メトキシフェニル)-２-(β-ピペリジノエチル)ブ チルアミン。 ３-クロロベンゾイル(０.６００ｇ、３.４３ミリモル)およびエーテル(３０ml )の溶液を、前記で調製したジアミン(１.００ｇ、３.４４ミリモル)、トリエチ ルアミン(０.３８ｇ)およびエーテル(４０ｍｌ)の溶液に０℃にて５分間にわた って滴下した。得られた懸濁液を０℃にて１時間撹拌し、放置して室温まで温め て、１６時間撹拌した。塩基性仕上げ処理(エーテル、ＮａＨＣＯ₃、ＭｇＳＯ₄ 、ブライン洗浄)およびフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨＣｌ₃)による精製に よって、所望の生成物１.１０ｇ(７５％)を油性物として得た。分析試料は、塩 酸塩(エーテル性ＨＣｌ)を形成させることによって調製し、白色固形物として単 離した(融点１２０℃)：ベンズアミド，３-クロロ-Ｎ-(２-エチル-２-(３-メト キシフェニル)-４-(１-ピペリジニル)ブチル)，一塩酸塩。 生物データ 実施例１をラットおよびイヌの利尿スクリーニング試験において広範に試験し た。本発明の化合物は、認識し得るＮａ⁺またはＫ⁺の損失を起こすことなく、試 験期間にわたり尿容量において５ないし１０倍の増加を誘導する非常に強力、か つ有効な水分利尿剤であることが証明された。 病期ラット利尿スクリーンの一般的方法は以下の通りであった。１８０ないし ２５０ｇ体重の雌Harlan Sprague Dawleyラットを絶食させ、薬剤または担体を 入れた経口セーライン２ｍｌをi.p.またはp.o.投与し、ついでステンレス鋼代謝 ケージ中でペアーで収容した。処理から２および５時間後に排泄された尿を代謝 ケージから採取し、尿容量を記録し、そのアリコットを、NOVA 13 イオン選択電 解質アナライザーを用いたＮａ⁺およびＫ⁺分析用に確保した。ついで、これらの カチオン濃度をＥｘｅｌスプレッドシートを用いた各尿容積に乗じたところ、０ -２、２-５および合計０-５時間尿Ｎａ⁺およびＫ⁺排泄と算出された。データは 、薬物処理にしたがって平均化した。利尿活性は、２カ月の報告期間の間に、検 査したすべての対照の平均よりも＞５０％だけ尿容量排泄を増加させた処理に帰 せられ、ナトリウム尿排泄活性は、平均化した対照よりも＞５０％だけ尿Ｎａ⁺排 泄を増加させた処理に帰せられた。実施例１を用いたこの方法の結果を表１に示 す。 低用量(i.p.)での実施例１の繰返し試験を表２に示す。 実施例１の化合物を意識のあるイヌで試験したところ、電解質とはほとんど無 関係に独立して水分の排泄が増加し、強力な利尿活性を示した。該化合物は１. ０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、尿排泄物を採取し、電解質含量について分析した。 プラセボと比較して、本発明の化合物は、Ｎａ⁺排泄を僅かに減少しつつ３-倍近 く尿容量を増加させた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジェイコブセン，エリック・ジョン アメリカ合衆国49080ミシガン州 プレイ ンウェル、サウス・レイク・ドスター・ド ライブ74番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式Ｉ： [式中、 Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、 Ｒ²はハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、および Ｒ³はＣ_1-4アルコキシ] で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ¹がＣ_1-4アルキルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ¹がエチルである請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ²がハロゲンである請求項１記載の化合物。 ５．Ｒ²が塩素である請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ³がメトキシである請求項１記載の化合物。 ７．ベンズアミド，３-クロロ-Ｎ-(２-エチル-２-(３-メトキシフェニル)-４- (１-ピペリジニル)ブチル)，一塩酸塩である請求項１記載の化合物。 ８．利尿を要する患者に式Ｉで示される化合物の有効量を投与することよりな る尿排泄を増加するのに有用な医薬を調製するための請求項１記載の構造式Ｉで 示される化合物の使用。 ９．それを要する患者につきκ受容体アゴニストとして有用な薬剤を調製する ための請求項１記載の構造式Ｉで示される化合物の使用。 １０．それを要する患者につき抗利尿ホルモンの放出を抑制するための治療剤 として有用な医薬を調製するための請求項１記載の構造式Ｉで示される化合物の 使用。