JPH11513697A - 経口投与または直腸投与のための多層固体薬剤形の製造 - Google Patents

経口投与または直腸投与のための多層固体薬剤形の製造

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JPH11513697A
JPH11513697A JP9516274A JP51627497A JPH11513697A JP H11513697 A JPH11513697 A JP H11513697A JP 9516274 A JP9516274 A JP 9516274A JP 51627497 A JP51627497 A JP 51627497A JP H11513697 A JPH11513697 A JP H11513697A
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パウル ヘルトゥル アクセル
ホーフマン ユルゲン
ローゼンベルク イェルク
シースル ミヒャエル
ディーター ツェットラー ハンス
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、そのつど、生理学的環境で可溶性であるかまたは膨潤性である熱可塑性の薬理学的認容性のポリマーバインダを含有する少なくとも２つの組成物を同時押出し、この場合この少なくとも２つの組成物の中の少なくとも１つが製薬学的な活性成分を含有しており、同時押出された多層材料を要求される薬剤形に成形することを特徴とする、経口投与または直腸投与のための多層固形薬剤を製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 経口投与または直腸投与のための 多層固体薬剤形の製造 本発明は、経口投与または直腸投与のための多層固体薬剤形を製造する方法な らびに本発明による方法により得ることの可能な薬剤形に関する。 コーティングされていてよい、幾つかの層からなる薬剤形、例えば積層錠また は多層錠は、例えば、互いに非相溶性である活性成分を合わせるために、または 制御放出薬剤形の場合での初期量および維持量の放出をもたらすために、ますま す使用されている。この種類の薬剤形は、古典的方法により製造される。それゆ え、積層錠は、ドライコーティングにより製造され、かつ多層錠は、２つまたは それ以上の層の粒体を圧縮することにより製造される。このために、特別な機械 は要求され、かつこの運転様式において常用の回転機械に類似しており、この場 合充填装置および圧縮装置の少なくとも２つが必要とされる。それゆえ、これら の常法は複雑であり、かつ費用がかかる。 古典的な多段階のバッチ式製錠法よりも相当により簡単な錠剤製造法は、久し く公知である。この方法は、ポリマーバインダ中に活性成分をとり、活性成分を 含有するポリマー溶融物を押出し、かつ適当な方法で 押出機から出てくる押出物を成形することからなる、例えば欧州特許出願公開第 ２４０９０４号明細書および同第２４０９０６号明細書参照。 同時押出は、プラスチック技術において公知であり、かつ様々な熱可塑性プラ スチックの要求される層構造が生じるように、複数の押出機からの溶融物の流れ をモールド中で合わされることを包含する。製薬工業における同時押出の使用は 、主として包装フィルムの製造に制限される。加えて、魚用薬（fish medicine ）および植え込み剤の形のポリマーカプセルおよびコーティングされた活性成分 の製造は、公知である： 国際特許出願公表第８９／１２４４２号明細書には、魚の薬物療法のための製 薬学的剤形が記載されている。原則として、薬剤は、魚に飼料を介して投与され 、即ち薬剤は、飼料に混合される。これに伴う問題は、薬剤含有飼料は、その味 のために魚に認容されないことであった。この重要性は、薬剤含有飼料の大部分 が長期間水中に残留し、使用されないままであり、かつ沈んでいるであろうとい うことであった。このことは、水中への薬剤の望まれない放出をもたらし、自然 に水の汚濁をもたらす。 この問題を解決するために、国際特許出願公表第８９／１２４４２号明細書で は、同時押出により得られかつ内部室を囲む外層からなる剤形を提案している。 外層は、魚に認容性の剤形を製造するために適当な動 物性または植物性材料を含有するデンプン誘導体からなる。加えて、外層は、水 および内部室中に含有される活性成分に対して非浸透性である。内部室は、単に 、部分的に室を充填する粘稠な懸濁液中に活性成分を含有する。このことは、そ れが水中に沈まないだけでなく浮遊するのに必要な浮力を剤形に与える空隙を提 供する。 米国特許第５２８３１８７号明細書には、活性成分として半透性のポリマー膜 中に囲まれる細胞懸濁液を含有する植え込み剤が記載されている。植え込み剤は 、適当な水−混合性有機溶剤中のポリマー溶液を有する細胞懸濁液の同時押出に より製造される。ポリマーは、それが押出時に凝固するように、かつ膜が半透性 になるように流路のネットワークを形成するように選択されなければならない。 欧州特許出願公開第３０３３０６号明細書には、１０ｇ／分より大きいメルト フローインデックスおよび２０重量％未満のビニルアセテート含量を有する円柱 形植え込み剤が記載されている。コアは、同様にエチレン／ビニルアセテートコ ポリマーからなる、５０〜２５０μｍの層厚を有する膜により囲まれている。し かしながら、このポリマーは、１０ｇ／１０分未満のメルトフローインデックス を有し、かつ２０重量％未満のビニルアセテート含量を有する。膜は、コア 中 に含有される活性成分、避妊薬の放出を制御するのに 役立ち、こうして避妊薬は、１５〜３０μｇの一日量で少なくとも２年に亘って 放出される。植え込み剤は、２つのポリマー層の同時押出により製造される。 上記の植え込み剤は、非経口的に、例えば皮下に投与される。植え込み剤の外 層は、体液中に溶解しないように設計され、かつこうして植え込み剤は、簡単な 方法で体内から再び取り除かれることができる。 経口投与または直腸投与されることができ、かつ要求される活性成分の放出特 性の特別な調節を可能にすることを目的とする薬剤形により対処されるべき要求 は、これとは全く異なる。この種類の薬剤形は、要求される方法で、および要求 される部位に、植え込み剤と比較して、相対的に急速な活性成分を放出すること 、ならびに有利に体液中に溶解させることを目的とする。 本発明の課題は、経口投与または直腸投与されることができる薬剤形、ならび にそれを製造する方法を提供し、これは、簡単かつ温和な方法で、薬剤形を製造 されることを可能にし、ならびに要求される放出特性を確実にされることを可能 にする。 この課題は、製薬学的に認容性の熱可塑性ポリマーの２つの組成物を同時押出 することにより得ることが可能であり、その少なくとも１つが製薬学的な活性成 分を含有する、多層固体薬剤形により達成されることが見出された。 それゆえ、本発明は、そのつど、生理学的環境で可溶性であるかまたは膨潤性 である熱可塑性の生理学的に認容性のポリマーバインダを含有する少なくとも２ つの組成物を同時押出し、この場合この少なくとも２つの組成物の中の少なくと も１つが製薬学的な活性成分を含有しており、同時押出された多層材料を要求さ れる薬剤形および当該方法により得ることの可能な薬剤形に成形することを特徴 とする、経口投与または直腸投与のための多層固形薬剤を製造する方法に関する 。 図１は、成形ロールを用いる、錠剤の同時押出および成形の略示断面図を示す 。 図２は、ピンチ装置での錠剤成形の略示断面図を示す。 経口投与および直腸投与のための固体薬剤形は、殊に錠剤、錠剤、フィルム被 覆錠剤、トローチ剤およびペレットならびに坐剤を包含する。 本発明により製造される薬剤形は、有利に、外層が膜であるばかりでなく体液 中で可溶性および／または膨潤性であり、および必要に応じて、保護層または接 着層に相当するように設計される。 本発明により製造されることができる薬剤形は、有利に２つまたは３つの層を 含有する。これらは、殊に、開いた、または閉じた多層錠として、開放系または 閉鎖系であることができる。 層の少なくとも１つは、製薬学的な活性成分の少なくとも１つを含有する。ま た、別の活性成分が別の層に適応されることも可能である。このことは、互いに 非相溶性である２つの活性成分が処理されることができるか、または活性成分の 放出特性が制御されることができるという利点を有する。例えば、１つの外層中 に活性成分を含有することによる初期量および内層中に活性成分を含有すること による維持量を提供することが可能である。 層厚は、要求される放出特性に依存して選択されることができる。活性成分の 放出の遅延は、層厚で増大し、即ち、作用は、より長く持続する。 本発明による薬剤形は、殊に、いわゆる大腸ターゲッティングをもたらすのに 適当である。このためには、活性成分の放出は、適当な材料の選択による時間− 、ｐＨ−または酵素−依存による方法で制御されることができる。時間−依存制 御は、例えば、層厚および／または急速にまたはゆっくりと材料を溶解させるこ とによりもたらされることができる。相対的に急速な溶解は、例えば、ポリビニ ルピロリドンで行われ、かつ相対的にゆっくりな溶解は、エチルセルロース、ポ リアクリレートまたはポリメタクリレート（オイドラギト(Eudragit)ＲＬ、ＲＳ ）で行われる。 ｐＨ−依存制御は、胃液に可溶である（例えばポリビニルピロリドン）および ／または胃液に抗しかつ腸 液に可溶である（例えばフタル酸セルロース、ポリアクリレートまたはポリメタ クリレート（オイドラギト(Eudragit)Ｌ ３０ ＤまたはＳ））材料を使用する ことによりもたらされることができる。 酵素−依存制御は、例えば、活性成分を腸中の酵素に暴露するだけで放出する 材料、例えばガラクトマンナス(galactomannans)を使用することによりもたらさ れることができる。 薬剤形は、そのつど熱可塑性の薬理学的に認容性のポリマーバインダ、必要に 応じて、１つまたはそれ以上の製薬学的な活性成分および１つまたはそれ以上の 常用の助剤を含有しかつ、少なくとも１つの成分を溶融または軟化させるために 、ペースト状または粘稠になり（熱可塑性）かつそれゆえに押出可能になる、少 なくとも２つの別個の組成物（混合物）から出発して製造される。この組成物の ガラス転移温度は、組成物中に存在する全ての成分の分解温度未満である。バイ ンダは、有利に、生理学的環境において、可溶性または膨潤性であるべきである 。適当なバインダの例は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリ ドン（ＮＶＰ）とビニルエステル、殊にビニルアセテートとのコポリマー、ビニ ルアセテートとクロトン酸とのコポリマー、部分加水分解されたポリビニルアセ テート、ポリビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキル アクリレート）、 ポリ（ヒドロキシアルキル メタクリレート）、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（オイドラギト (Eudragit)タイプ）、メタクリル酸メチルとアクリル酸とのコポリマー、セルロ ースエステル、セルロースエーテル、殊にメチルセルロースおよびエチルセルロ ース、ヒドロキシアルキルセルロース、殊にヒドロキシプロピルセルロース、ヒ ドロキシアルキルアルキルセルロース、殊にヒドロキシプロピルエチルセルロー ス、フタル酸セルロース、殊に酢酸フタル酸セルロースおよびヒドロキシプロピ ルメチルセルロース フタレート、デンプン、デンプン誘導体、例えばマルトデ キストリン、糖アルコール、例えばマンニトールまたはパラチノースならびにマ ンナス、殊にガラクトマンナスである。ポリマーのＫ値（H．フィッケンチャー( Fikentscher)、Cellulose Chemie 第13巻、58〜64および71〜74(1932)による） は、１０〜１００、有利に１２〜７０、殊に１２〜３５の範囲内にあり、ＰＶＰ では１２〜３５、殊に１２〜１７の範囲内にある。 活性成分を適応するのに好ましいバインダは、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビ ニルピロリドンおよびビニルエステルのコポリマー、ならびにヒドロキシアルキ ル アクリレートである。 活性成分を含有しない層に好ましいバインダは、水性媒体中に不溶であるか、 またはｐＨ５未満であるバインダであり、殊にヒドロキシアルキルセルロース、 アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリアクリレー ト、フタル酸セルロース、ポリラクチドおよびガラクトマンナスである。 ポリマーバインダは、組成物が押出されることができるように、５０〜１８０ ℃、有利に６０〜１３０℃の範囲内に全ての成分の完全な混合物中に軟化または 溶融しなくてはならない。それゆえ混合物のガラス転移温度は、１８０℃未満、 有利に１３０℃未満でなくてはならない。必要に応じて、常用の薬理学的に認容 性の塑性助剤、例えば長鎖のアルコール、エチレングリコール、プロピレングリ コール、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリエチレングリコール、糖 アルコール、例えば、ブタンジオール、ペンタノール、例えばペンタエリトリト ールもしくはヘキサノール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコー ル、ポリエチレン／プロピレングリコール、シリコーン、芳香族カルボン酸エス テル（例えばフタル酸ジアルキル、トリメリト酸エステル、安息香酸エステル、 テレフタル酸エステル）もしくは脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばアジピン 酸ジアルキル、セバシン酸エステル、アゼライン酸エステル、クエン酸エステル および酒石酸エステル）、脂肪酸エステル、例えばグリセロールのモノアセテー ト、ジアセテートもしくはトリアセテートまたはスルホコハク酸ジエチルナトリ ウムによって減少される。可塑剤濃度は、一般に特別 な層のための組成物の全重量の０．５〜１５％、有利に０．５〜５％である。混 合物は有利に可塑剤を含有しない。 その全体量がポリマーの重量の１００％までであることができる、常用の製薬 学的な助剤の例は次のものである： エキステンダーまたは増量剤、例えばシリケートまたは珪藻土、酸化マグネシウ ム、酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸もしくはその塩、例えばマグ ネシウムもしくはカルシウム塩、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース、タルク、ショ糖、ラクトース、穀類またはコーンスターチ、ジャ ガイモ粉、ポリビニルアルコール、殊に特別な層のための組成物の全重量の０． ０２〜５０％、有利に０．２０〜２０％の濃度； 潤滑剤、例えばステアリン酸アルミニウムおよびステアリン酸カルシウム、タル クおよびシリコーン、特別な層のための組成物の全重量の０．１〜５％、有利に ０．１〜３％の濃度； 染料、例えばアゾ染料、有機もしくは無機顔料、または無機顔料を有する天然由 来の染料、特別な層のための組成物の全重量の０．００１〜１０％、有利に０． ５〜３％の濃度が好ましい； 流動剤、例えば動物または植物脂肪、殊に水素化形でかつ室温で固体であるもの 。有利にこれらの脂肪は、 ５０℃またはそれ以上の融点を有する。Ｃ12、Ｃ14、Ｃ16およびＣ18脂肪酸のト リグリセリドが好ましい。また、ワックス、例えばカルナウバろうも使用される ことができる。これらの脂肪およびワックスは、有利に、単独で、またはモノグ リセリドおよび／またはジグリセリドまたはホスファチド、殊にレシチンと一緒 に混合されることができる。モノグリセリドおよびジグリセリドは、有利に上記 の脂肪酸の種類から誘導される。脂肪、ワックス、モノグリセリドおよびジグリ セリドおよび／またはレシチンの全量は、特別な層のための組成物の全重量の０ ．１〜３０％、有利に０．１〜５％であり； 安定化剤、例えば酸化防止剤、光安定化剤、過酸化物破壊剤、ラジカル捕捉剤、 微生物攻撃に対する安定化剤。 さらに、湿潤剤、防腐剤、崩壊剤、吸収剤ならびに離型剤および膨張剤を添加 することが可能である（例えば、H．Sucker他、Phamazeutische Technologie、T hieme-Verlag、Stuttgart(1978)参照）。 また、助剤は、本発明の目的には、製薬学的な活性成分を有する固溶体を製造 するための物質を意味する。これらの助剤の例は、ペンタエリトリトールおよび ペンタエリトリトールテトラアセテート、ポリマー、例えばポリエチレンオキシ ドおよびポリプロピレンオキシドならびにこれらのブロックコポリマー（ポロ キサマー(Poloxamer)）、フォスファチド、例えばレシチン、ビニルピロリドン のホモポリマーおよびコポリマー、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン４０ ステアレートならびにクエン酸およびコハク酸、胆汁酸、ステロールおよび例え ばJ．L．Ford、Pharm．Acta．Helv、第61巻、69〜88(1986)により示されている ような他のものである。 助剤の適合性のための唯一の前提条件は、適当な温度安定性である。 製薬学的活性成分は、本発明の目的のためには、処理条件下で分解しさえしな ければ製薬学的作用および最小限の副作用を有する全ての物質を意味する。一日 量あたりの活性成分の量および濃度は、効能および放出速度に依存している幅広 い制限内で変化しうる。唯一の条件は、これらが要求される効果を達成するのに 十分であることである。こうして、活性成分濃度は、０．１〜９５重量％、有利 に２０〜８０重量％、殊に３０〜７０重量％の範囲内にあることができる。また 、活性成分の組合せ物、例えばイブプロフェン／カフェインを使用することも可 能である。また本発明の目的のための活性成分は、ビタミンおよびミネラル、作 物処理剤および殺虫剤である。ビタミンは、ビタミンＡ群、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6およ びＢ12ならびにニコチン酸およびニコチンアミドに加えて、ビタミンＢの性質を 有する化合物、例えばアデニン、コリン、パント テン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガミン酸、カルニチン、 ｐ−アミノ安息香酸、ミオイノシトールおよびリポ酸を意味するＢ群、およびビ タミンＣ、ビタミンＤ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群およびＪ群、Ｋ群ならびにＰ 群を包含する。また、本発明の目的のための活性成分は、治療学のペプチドを包 含する。 本発明による方法は、例えば次の活性成分を処理するのに適当である： アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビア、 アルプラゾラム、α−カルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロ キソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチ リン、アムロジピン(amlodipine)、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビ ン酸、アスパルテーム、アステミゾール(astemizole)、アテノロール、ベクロメ タゾン、ベンセラジド、ベンザルコニウム ヒドロクロリド、ベンゾカイン、安 息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブレート(bezafibrate)、ビオチン、ビペリデ ン、ビソプロロール(bisoprolol)、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリ プチン、ブデソニド(budesonide)、ブフェキサマク、ブフロメジル(buflomedil) 、ブスピロン(buspirone)、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマ ゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、セファクロ ール(cefachlor)、セファレキシン、セファトロキシル(cefatroxil)、セファゾ リン、セフィキシム(cefixime)、セホタキシム、セフタジジム、セフトリアキソ ン、セフロキシム、セレギリン(selegilin)、クロラムフェニコール、クロルヘ キシジン、クロルフェニルアミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、 シラスタチン(cilastatin)、シメチジン、シプロフロキサシン(ciprofloxacin) 、シサプリド(cisapride)、シスプラチン、クラリスロマイシン(clarithromycin )、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾ ール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロ テロン、デソゲストレル(desogestrel)、デキサメタゾン、デクスパンテノール 、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロ フェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエ ルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン 、ジイソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、ドキシサイクリン、エナラプリ ル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エ リスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド(e toposide)、ユーカリノキ、ファモチジン、フェロジピン(felodipine)、フェノ フィブレート(fenofibrate)、フェノテロール、フェン タニール、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール(fluconazole)、フルナ リジン、フルオロウラシル、フルオキセチン(fluoxetine)、フルルビプロフェン 、フロセミド、ガロパミル(gallopamil)、ゲンフィブロージル(gemfibrozil)、 ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピジド(glipizide)、クロ ザピン、カンゾウ、グリセオフルビン(griseofulvin)、グアイフェネシン、ハロ ペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、 ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン 、イミペネム(imipenem)、インドメタシン、イオヘキソール(iohexol)、イオパ ミドール、イソソルビド ジニトレート、イソソルビド モノニトレート、イソ トレチノイン(isotretinoin)、ケトチフェン、ケトコナゾール(ketoconazole)、 ケトプロフェン、ケトロラク(ketorolac)、ラベタロール、ラクツロース、レシ チン、レボカルニチン、レボドーパ、レボグルタミド(levoglutamide)、レボノ ルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、イミプラミン、リシノ プリル(lisinopril)、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロ ゲステロン、メントール、メトトレキセート、メチルドーパ、メチルプレドニゾ ロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサ イクリン、ミノキシジル、ミソプロストール(misopro stol)、モルヒネ、マルチビタミン混合物または組合せ物およびミネラル塩、Ｎ −メチルエフェドリン、ナフチドロフリル(naftidrofuryl)、ナプロキセン、ネ オマイシン、ニカルジビン、ニセルゴリン(nicergoline)、ニコチンアミド、ニ コチン、ニコチン酸、ニフエジピン、ニモジピン(nimodipine)、ニトラゼパム、 ニトレンジピン(nitrendipine)、ニザチジン(nizatidine)、ノルエチステロン、 ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロ キサシン、オメプラゾール(omeprazole)、オンダンセトロン(ondansetron)、パ ンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリン Ｇ 、ペニシリン Ｖ、フェノバルビタール、ペントキシフィリン、フェノキシメチ ルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、 ピロキシカム、ポリミキシン Ｂ、ポビドン−ヨード、プラバスタチン、プラゼ パム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブロモクリプテン、プロパ フェノン(propafenone)、プロプラノロール、プロポキシフィリン、プソイドエ フェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル(ramipril)、ラニチジン、レ セルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド(rutoside)、 サッカリン、サルブタモール、サルカトニン(salcatonin)、サリチル酸、シムバ スタチン、ソマトトロピン、ソタロール、スピロノラ クトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファ サラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン (terazosin)、テルブタリン、テルフェナジン(terfenadine)、テトラサイクリン 、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレ チノイン、トリアムシノロン アセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、 トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル(verapam il)、ビタミンＥ、フォリン酸、ジドブジン(zidovudine)。 好ましい活性成分は、イブプロフェン（ラセミ体、エナンチオマーまたは富ま せたエナンチオマーとして）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチル サリチル酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェジピンまたはカプトリルであ る。 特別な場合に、固溶体は、形成されうる。“固溶体”の用語は、例えば冒頭に 引用された文献から当業者に知られている。ポリマー中の製薬学的な活性成分の 固溶体において、活性成分は、ポリマー中の分子分散液の形で存在する。 同時押出前に、組成物は、薬剤形のそれぞれの層のために別個に製造されなけ ればならない。このためには、出発成分は、下流ギアポンプで別個の押出機また はメルトコンテナー中で溶剤不含で処理される。この 出発成分は、単独で、またはドライ混合物として連続的に（例えば様々な秤量供 給装置を介して）供給される成分を包含する。次に、組成物の混合および／また は軟化または溶融は、押出機中またはメルトコンテナー中で行われる。特別な温 度感受性の活性成分の配合が望まれる場合には、この活性成分は有利に組成物の 軟化後または溶融後にのみ添加され、かつ押出機中またはニーダー中または混合 反応器中での縦方向および横方向の混合により配合され、かつ組成物と一緒に均 質化される。押出機、殊に混合セクションを有する二軸スクリュー押出機または 一軸スクリュー押出機は、殊に組成物を製造するのに有利である、というのも、 この押出機は、特別な材料に最適である条件下での運転を可能にするからである 。例えば、異なる処理温度をそれぞれの層のために選択することができる。 個々の押出機または他の装置からの溶融組成物または塑性組成物は、ジョイン ト同時押出ダイ上を通過し、かつ押出される。同時押出ダイの形状は、要求され る薬剤形に依存する。例えば、プレーンダイギャップを有するダイ、いわゆるス ロットダイ、および環状スリットを有するダイが適当である。さらに、ダイの設 計は、使用されるポリマーバインダおよび要求される薬剤形に依存する。 要求される薬剤形への成形は、同時押出ダイの下流で行われる。同時押出ダイ および成形の種類に応じて 、多数の形状を製造することが可能である。例えば、開いた多層錠は、殊に、２ つまたは３つの層を有する、スロットダイからの押出物から、打ち抜きまたは切 り出し、例えば白熱ワイヤを使用することにより製造されることができる。選択 的に、開いた多層錠を、環状スリットを有するダイを介して、押出後直ちに押出 物を切るかもしくは細断することにより、または有利に少なくとも部分的に冷却 した後に押出物を切るかまたは細断することにより、切離すことができる。 閉じた薬剤形、即ち、活性成分を含有する層が活性成分を含まない層により完 全に囲まれている場合の薬剤形は、殊に、環状スリットを有するダイを用いて、 例えば図１および図２に示されているような、適当なピンチ装置中で押出物を処 理することにより得られ、これは次の例で説明されている。このことは、この点 について、外層が冷却された後、多層錠の内層が、依然としてピンチ装置中への 入口で可塑的に変形可能であることは有利である。こうして、殊に、錠剤、有利 に長円形錠剤、フィルム被覆錠剤、トローチ剤およびペレットを製造することが 可能である。 多層薬剤形は、下流段階において常法により、丸み付けをすることができ、お よび／またはコーティングを備えさせることができる。丸み付けは、有利にロー ル、ベルトおよびプレスにより達成され、かつコーティングは、コーティングパ ン中または流動床装置中で の処理により行われる。 こうして、本発明による方法で、殊に簡単かつ温和な方法で経口投与および直 腸投与のための固体薬剤形を製造することが可能である。加えて、本方法は、薬 剤形およびその構造の選択により、かつポリマーバインダの選択により、幅広い 範囲の要求される放出特性に調節する可能性を提供する。 次の例は、これにより制限されずに本発明を説明する。 例１ ヒドロキシプロピルセルロース（クルセル(Krucel)Ｆ）１０ｋｇ／時を、連続 的に計量供給し、かつ二軸スクリュー押出機（ＺＳＫ ２５タイプ）を通して溶 融させる。これと同時に、活性成分としてイブプロフェン３０重量％を含有する ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）３０ｋｇ／時を別の二軸スクリュー押出機（Ｚ ＳＫ ３０）中で製造する。これらの押出物を、環状スリットを有する同軸の同 時押出ダイを通して押出して活性成分を含有するＰＶＰのコアおよびクルセルの 被覆からなる押出物を次の条件下で製造する： ＺＳＫ３０押出機： ＺＳＫ２５押出機： セクション１： ４３℃ セクション１： ７０℃ セクション２： ５７℃ セクション２：１２０℃ セクション３：１２０℃ セクション３：１１０℃ セクション４：１００℃ セクション４：１００℃ セクション５：１００℃ セクション５：１００℃ ヘッド：１００℃ ヘッド：１１０℃ ダイ ：１００℃ ダイ ：１００℃ 次に、この押出物を、図１および図２に示されたピンチ装置により閉じた長円 形錠剤に細断する。図１において、同時押出ダイは、１で示されている。ダイか ら出てくる押出物２（個々の層は図中に示されていない）は、２本の向流回転成 形ロール３を有するカレンダー中を通過する。成形ロールは、バー６で隔てられ たくぼみ５を有する。成形ロール３間の距離は、成形ロールがバー６の１つ上の 線に沿って互いに接触するようにか、またはただ極めて狭い距離であるように選 択される。くぼみ５の形状は、多数の薬剤形がこの方法で製造されることができ るように幅広い範囲内で選択されることができる。 同時押出ダイ１から出てくる押出物２を、くぼみ５中で受け取り、かつバー６ により個々の薬剤形に細断する。図１に示された装置を使用して、依然としてバ リ８により接続された長円形錠剤４をこうして得る。 選択的に、ピンチングは、図２に示された装置で行われることができる。同時 押出ダイから出てくる押出生成物２は、相互に向かい合いかつ押出物２を包含す る２本のピンチバーを有する装置を通過する。ピンチバー７を、押出物２に対し て垂直方向に移動させて（図２中の矢印により示されている）、かつ図１中のカ レンダーロール３上のくぼみに相当する相互に向かい合ったくぼみを有する。薬 剤形を細断するために、ピンチバー７を、互いに接触するか、または極めて小さ な距離のままであるまで、押出物２の方へ移動させる。これは、薬剤形の細断を もたらすけれども、個々の薬剤形は依然としてバリ８により接続されている。閉 じた長円形錠剤は、図２に示された装置を使用して同様に得られる。 生じる長円形錠剤は、常法で、例えば回転パン中でバリ取りされることができ る。 生じる長円形錠剤のクルセル(Krucel)外側被覆は、ＰＶＰのコア中に分散され た活性成分のよりゆっくりな放出をもたらす。 例２ コア中にイブプロフェンおよび外層中にカフェインを含有する錠剤は、例１に 示された方法により、かつ例１に記載された材料を使用して、５％カフェインを 含有するヒドロキシプロピルセルロースで得られる。 例３ 重量比８：１のヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースの混合 物１０ｋｇ／時を連続的に計量供給し、かつ二軸スクリュー押出機（ＺＳＫ ２ ５タイプ）中で溶融させる。これと同時に、活性成分としてパラセタモール４０ 重量％を含有するポリビニルピロリドン１５ｋｇ／時を第二の二軸スクリュー押 出機（ＺＳＫ ３０）中で製造する。活性成分としてパラセタモール４０重量％ を含有するヒドロキシプロピルセルロース溶融物１５ｋｇ／時を第３の押出物中 にギアポンプで搬送する。 これらの押出物を同軸環状同時押出ダイを通して押出して、低い放出速度を有 するヒドロキシプロピルセルロースのコア、高い放出速度を有するポリビニルピ ロリドンの周囲層およびヒドロキシプロピルセルロース／エチルセルロースの被 覆からなる押出物を製造する（押出条件は例１に示すようである）。 押出物を、図１または図２に示されたピンチ装置により個々の閉じた錠剤に細 断する。 活性成分の放出動力学は、生じる多層錠により最適に制御されて患者の伸展性 を増加させることができる。 例４ 活性成分としてニフェジピン３０重量％を含有するポリビニルピロリドン１５ ｋｇ／時を二軸スクリュー押出機（ＺＳＫ ３０タイプ）中で製造する。これと 同時に、活性成分としてニフェジピン４０重量％を含有するヒドロキシプロピル セルロース溶融物１５ｋｇ／時を別の押出物中にギアポンプにより搬送した。 ２つの押出物を、スロットダイ（３スロット）を通して押出して、低い放出速 度を有するヒドロキシプロピルセルロース層からなりかつ高い放出速度を有する ポリビニルピロリドン層により両側に囲まれたサンドウィッチ構造を有する組成 物を生じる（例１に示されたような押出条件）。 押出物を、ピンチング装置により開いた多層錠に細断する。 同時工程において生じる開いた多層錠を、コーティングパン中でアクリル酸コ ポリマーでコーティングすることができる。 活性成分の放出動力学は、多層錠のサンドウィッチ構造により最適に制御され て患者の伸展性を増加させることができる。 例５ 押出物を、例１に示された方法により、かつ例１に示された材料を用いて製造 し、適当なコールドカット装置により開いた多層錠に細断する。クルセル(Kruce l)外部被覆は、ＰＶＰのコア中に分散された活性成分のよりゆっくりな放出を生 じる。 例６ 低い放出速度を有するヒドロキシプロピルセルロースのコア、高い放出速度を 有するポリビニルピロリドンの周囲層およびヒドロキシプロピルセルロース／エ チルセルロースの外層からなる押出物を、例３に記載された材料を用いて、かつ 例３に記載された方法により製造する。この押出物を、コールドカット装置によ り個々の開いた多層錠に細断する。 放出動力学は、多層錠のこの配置により最適に制御されて患者の伸展性を増加 させることができる。 例７ ポリラクチド１０ｋｇ／時を連続的に計量供給し、かつ二軸スクリュー押出機 （ＺＳＫ ２５タイプ）を通して溶融させる。これと同時に、活性成分としてイ ブプロフェン４０重量％を含有するポリビニルピロリドン３０ｋｇ／時を別の二 軸スクリュー押出機（ＺＳＫ ３０タイプ）中で製造する。２つの押出物を環状 同時押出ダイを通して押出して、活性成分を含有するＰＶＰのコアおよびポリラ クチドの被覆からなる押出物を生じる（例１に示されるような押出条件）。 この押出物を、コールドカット装置により個々の開いた多層錠に細断する。 ポリラクチドの被覆は、加水分解に安定であり、かつ酵素および加水分解の双 方により分解されることができるので、活性成分は、コアマトリックスから放出 されることができる。 例８ マンニトール４０重量％およびベラパミル３０重量％を有するビニルピロリド ン／ビニルアセテート（６：４）コポリマー（３０重量％）１０ｋｇ／時を二軸 スクリュー押出機（ＺＳＫ ２５）中で溶融させる。これと同時に、活性成分と してベラパミル３０重量％を含有するヒドロキシプロピルセルロース３０ｋｇ／ 時を別の二軸スクリュー押出機（ＺＳＫ ３０）中で製造する。２つの押出物を 環状同時押出ダイを通して例１に記載された条件下で押出する。錠剤成形は、例 １に示された方法により、図２に示された装置を使用して行われる。錠剤は、活 性成分を含有するヒドロキシプロピルセルロースのコアおよびビニルピロリドン ／ビニルアセテートコポリマー／マンニトールの被覆からなる。 例９ ビタミンＡおよびＥを有するヒドロキシプロピルセルロースのコア（低度置換 を有するヒドロキシプロピルセルロース、ＬＨ３１タイプ）およびビタミンＣを 有するヒドロキシプロピルセルロースの被覆（クルセル(Klucel)Ｆ）を有する錠 剤を例２に示した方法で製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ， ＵＳ (72)発明者 ユルゲン ホーフマン ドイツ連邦共和国 Ｄ−67069 ルートヴ ィッヒスハーフェン ミュンシュブッシュ ヴェーク 30ツェー (72)発明者 イェルク ローゼンベルク ドイツ連邦共和国 Ｄ−67158 エラーシ ュタット ブルーフシュトラーセ 29 (72)発明者 ミヒャエル シースル ドイツ連邦共和国 Ｄ−67454 ハスロッ ホ オットー−ハーン−シュトラーセ 11 ベー (72)発明者 ハンス ディーター ツェットラー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67269 グリュー ンシュタット ビュッケルハウベ 23

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 経口投与または直腸投与のための多層固体薬剤形を製造する方法において 、 そのつど、生理学的環境で可溶性であるかまたは膨潤性である熱可塑性の薬理 学的に認容性のポリマーバインダを含有する少なくとも２つの組成物を同時押出 し、この場合この少なくとも２つの組成物の中の少なくとも１つが製薬学的な活 性成分を含有しており、同時押出された多層材料を要求される薬剤形に成形する ことを特徴とする、経口投与または直腸投与のための多層固体薬剤形の製造法。 ２． 活性成分を含有しない層のためのポリマーバインダを、ヒドロキシアルキ ルセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、 フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ガラクトマンナスおよびポリラクチド の中から選択する、請求項１記載の方法。 ３． 活性成分を含有する層のためのポリマーバインダを、ポリビニルピロリド ン、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルエステルのコポリマーならびにヒドロキ シアルキルアクリレートの中から選択する、請求項１記載の方法。 ４． イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチ ル酸、ベラパミル、パラ セタモール、ニフェジピン、カフェイン、カプトリルおよびビタミンまたは２つ もしくはそれ以上のこれらの活性成分の混合物の中から選択された活性成分を使 用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。 ５． 閉じた薬剤形を製造するために、同時押出を同軸の環状同時押出ダイを用 いて実施し、かつ成形を成形カレンダー中で、またはホットもしくはコールドカ ット法により実施する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。 ６． 開いた薬剤形、殊に開いた多層錠を製造するために、同時押出をスロット ダイを用いて実施し、かつ成形を打抜きにより実施する、請求項１から４までの いずれか１項記載の方法。 ７． 外層にポリマーバインダとしてヒドロキシプロピルセルロースを使用し、 かつ内層およびコアにポリビニルピロリドンを使用する、請求項５または６記載 の方法。 ８． イブプロフェン単独、イブプロフェン／カフェインまたはビタミンＡ、Ｃ 、Ｅを活性成分として使用し、この場合イブプロフェンまたはビタミンＡおよび Ｅがコア中に位置し、かつカフェインまたはビタミンＣが外層中に位置する、請 求項５から７までのいずれか１項記載の方法。 ９． 多層薬剤形に、その後の工程において、丸みを 付け、および／またはコーティングを備えさせる、請求項１から８までのいずれ か１項記載の方法。 １０． 請求項１から９までのいずれか１項記載の方法により得ることの可能な 経口投与または直腸投与のための多層固体薬剤形。
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