JPS58126894A - ２−アゼチジノン誘導体の製法 - Google Patents
２−アゼチジノン誘導体の製法Info
- Publication number
- JPS58126894A JPS58126894A JP57009812A JP981282A JPS58126894A JP S58126894 A JPS58126894 A JP S58126894A JP 57009812 A JP57009812 A JP 57009812A JP 981282 A JP981282 A JP 981282A JP S58126894 A JPS58126894 A JP S58126894A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- producing
- azetidinone
- added
- azetidinone derivatives
- Prior art date
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- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２−アゼチジノン誘導体の製法に関する。
近年、有用な生物活性を有するチェナマイシンが見出さ
れたのを契機として、抗菌剤として有用なカルバペネム
化合物を合成しようとする試みが盛んになされている。
れたのを契機として、抗菌剤として有用なカルバペネム
化合物を合成しようとする試みが盛んになされている。
カルバペネム類はその構造式から明らかなように種々の
光学異性体が存在するが、抗菌剤として有用なものはあ
る特定の立体構造を有する光学活性体であることがわか
っている。
光学異性体が存在するが、抗菌剤として有用なものはあ
る特定の立体構造を有する光学活性体であることがわか
っている。
しかしながら、従来得られているカルバペネム類はラセ
ミ体であることがしばしばでちるから、これを更に複雑
な工程からなる分割を経なければ有用な光学活性体を得
ることはできない。
ミ体であることがしばしばでちるから、これを更に複雑
な工程からなる分割を経なければ有用な光学活性体を得
ることはできない。
本発明者らは、分割を行なうことなく特定の立体構造を
有する光学活性体を得ようとして柚々研究の結果、必要
とする特定の立体構造を有する４−アリル−２−アゼチ
ジノン誘導体をアルデヒド体となした後ヴイッティッヒ
・ホルナー反応を行なうことによって、その立体構造を
そのまま保持し、医薬として有用なカルバペネム化合物
に容易に変えることができる２−アゼチジノン誘導体を
得ることに成功し、本発明を完成した。
有する光学活性体を得ようとして柚々研究の結果、必要
とする特定の立体構造を有する４−アリル−２−アゼチ
ジノン誘導体をアルデヒド体となした後ヴイッティッヒ
・ホルナー反応を行なうことによって、その立体構造を
そのまま保持し、医薬として有用なカルバペネム化合物
に容易に変えることができる２−アゼチジノン誘導体を
得ることに成功し、本発明を完成した。
本発明は、
式
％式％
）
で表わされる化合物（以下、化合物Ｉと称する。）を、
その４位のアリル基を酸化することによって対応するア
ルデヒド体（以下、化合物■と称する。）とした後、こ
れをウィノティ、ヒ・ホル丈−試楽と反応させて、 ＯＨ３Ｓｉ ＣＨ３ Ｃ（ＣＨ３）３ で表わされる化合物（以下、化合物■と称する。）とす
ることを特徴とする２−アゼチジノンｂ導体の製法であ
る。
その４位のアリル基を酸化することによって対応するア
ルデヒド体（以下、化合物■と称する。）とした後、こ
れをウィノティ、ヒ・ホル丈−試楽と反応させて、 ＯＨ３Ｓｉ ＣＨ３ Ｃ（ＣＨ３）３ で表わされる化合物（以下、化合物■と称する。）とす
ることを特徴とする２−アゼチジノンｂ導体の製法であ
る。
本発明において、出発原料である化合物夏０４位のアリ
ル基の酸化は、たとえば、含水テトラヒドロフラン中で
四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムの系で酸化す
ることにより行なう。
ル基の酸化は、たとえば、含水テトラヒドロフラン中で
四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムの系で酸化す
ることにより行なう。
その結果、
０（ＯＨ３）３１
で表わされるアルデヒド体（化合物■）が得られる。っ
また、ヴイ、ティッヒ・ホルナー試薬は、アルゴン気流
中、水冷下に水素化ア／ｌカリ金属化合物（たとえば、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、リチウム金
属化合物（たとえば、ブチルリチウム、フェニルリチウ
ムなと）などの強塩基をジアルキル ペンジルオキンア
セチルフォスフォネート（たとえば、ジメチル ベンジ
ルオキンアセチルフォスフォネート、／エテル ベンジ
ルオキンアセチルフォスフォネ−１７ｉ１．ど）とを反
応させることによって得られる化合物を意味する。
中、水冷下に水素化ア／ｌカリ金属化合物（たとえば、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、リチウム金
属化合物（たとえば、ブチルリチウム、フェニルリチウ
ムなと）などの強塩基をジアルキル ペンジルオキンア
セチルフォスフォネート（たとえば、ジメチル ベンジ
ルオキンアセチルフォスフォネート、／エテル ベンジ
ルオキンアセチルフォスフォネ−１７ｉ１．ど）とを反
応させることによって得られる化合物を意味する。
本発明の目的化合物である化合物■は、たとえば次の方
法により製造することができる。
法により製造することができる。
すなわち、出発原料である化合物１を含水テトラヒドロ
フラン中で、冷却子四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナト
リウムで酸化し、生成したアルデヒド体（化合物■）を
単離することなく、その反尾、液を別に予め前記方法で
調製したヴイッティンヒ・ホルナー試薬の溶液中に強冷
上滴下して反応させ、目的とする化合物■を製造するこ
とができる。
フラン中で、冷却子四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナト
リウムで酸化し、生成したアルデヒド体（化合物■）を
単離することなく、その反尾、液を別に予め前記方法で
調製したヴイッティンヒ・ホルナー試薬の溶液中に強冷
上滴下して反応させ、目的とする化合物■を製造するこ
とができる。
出発物質である化合物Ｉは、次の方法により製造するこ
とができる。
とができる。
すなわち、
で表わされる化合物を、そのアミン基の保護基を脱離し
て対応するβ−アミノ酸とした後、これを閉環すること
により、 で表わされる化合物（以下、化合物■と称する。）とな
し、この化合物■とターシャリイプチルジメチルンリル
クロリドとを常法により反応させることにより化合物Ｉ
を製造することができる。
て対応するβ−アミノ酸とした後、これを閉環すること
により、 で表わされる化合物（以下、化合物■と称する。）とな
し、この化合物■とターシャリイプチルジメチルンリル
クロリドとを常法により反応させることにより化合物Ｉ
を製造することができる。
本発明の方法により、抗菌性を有する、光学活性構造の
アザビシ’Ａ〔５，２，０）ヘプテン環を有するカルバ
ペネム化合物（たとえは、アザビシクロ（３，２，Ｏ〕
〕ヘプトー２−エンー２−カルボン酸を合成する原料と
して有用な化合物■を、光学分割などの？ｉｔｈな工程
を経ることなく原料化合物の立体構造を保持したまま効
率よく製造することができる。
アザビシ’Ａ〔５，２，０）ヘプテン環を有するカルバ
ペネム化合物（たとえは、アザビシクロ（３，２，Ｏ〕
〕ヘプトー２−エンー２−カルボン酸を合成する原料と
して有用な化合物■を、光学分割などの？ｉｔｈな工程
を経ることなく原料化合物の立体構造を保持したまま効
率よく製造することができる。
以下、化合物■からの化合物１の製造例を示す参考例、
および化合物Ｉからの化合物■の製造例を不す実施例を
挙けて本発明を具体的に説明する。
および化合物Ｉからの化合物■の製造例を不す実施例を
挙けて本発明を具体的に説明する。
参考例
化合物■６６６■（６ｒｒｍｏｔ ）およびターンヤリ
イブチルジメチルンリルクロリド９０５〜（６ｍｒｎｏ
ｔ）のジメチルホルムアミド２０ｍ１溶液に、アルゴン
気流下、０℃でトリエチルアミン１ ｍｌ（７，２ｍｍ
ｏｔ）を加え、同温下で３０分間攪拌後、この反応液に
水８０ｄ’ｉ加え、ジエチルエーテルで抽出した。
イブチルジメチルンリルクロリド９０５〜（６ｍｒｎｏ
ｔ）のジメチルホルムアミド２０ｍ１溶液に、アルゴン
気流下、０℃でトリエチルアミン１ ｍｌ（７，２ｍｍ
ｏｔ）を加え、同温下で３０分間攪拌後、この反応液に
水８０ｄ’ｉ加え、ジエチルエーテルで抽出した。
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧
下、溶媒を留去し、油状物１４１２を侍、これをシリカ
ゲル１４９を用いてカラムクロマトグラフィーに付し、
ジエチルエーテル−ヘキサン（５： Ｉ Ｖ／Ｖ）混合
液の流分より、無色油状物として化合物１１．２２９を
得た。
下、溶媒を留去し、油状物１４１２を侍、これをシリカ
ゲル１４９を用いてカラムクロマトグラフィーに付し、
ジエチルエーテル−ヘキサン（５： Ｉ Ｖ／Ｖ）混合
液の流分より、無色油状物として化合物１１．２２９を
得た。
収率 ９０％
Ｎ Ｍ Ｒ（ｃＤｃｚ３）
δｐｐｍ ： ４．８３〜６．１０ （３Ｈ，ｍ ）、
３．３７〜３．８５（Ｉ Ｈ，ｍ ）、 １．８３〜３
．２３ （４Ｈ，ｍ）。
３．３７〜３．８５（Ｉ Ｈ，ｍ ）、 １．８３〜３
．２３ （４Ｈ，ｍ）。
０．８０（９Ｈ，Ｓ）、０．１７（３Ｈ，８）Ｍａｓｓ
（ｍ／ｅ）：１８５（Ｍ”） 実施例 （１）化合物１１．２２２（５，４ｍｍｏｌ ）を３０
％含水テトラヒドロフラン２０−に溶解し、０℃で四酸
化オスミウムのターシャリイブタノール溶液（０，０２
ｍｍｏｔ／ｄ） ２ｍ（０，０４ｍｍ○ｔ）を刃口え、
１司温下で５分間攪拌後、過ヨウ素酸ナトリウムｔ ４
ｔ （６，６ｍｍｏｔ）を３０分かけて加え、更に
１４時間攪拌し、この反応溶液に水５−を加え、ジ
エチルエーテルで抽出した。
（ｍ／ｅ）：１８５（Ｍ”） 実施例 （１）化合物１１．２２２（５，４ｍｍｏｌ ）を３０
％含水テトラヒドロフラン２０−に溶解し、０℃で四酸
化オスミウムのターシャリイブタノール溶液（０，０２
ｍｍｏｔ／ｄ） ２ｍ（０，０４ｍｍ○ｔ）を刃口え、
１司温下で５分間攪拌後、過ヨウ素酸ナトリウムｔ ４
ｔ （６，６ｍｍｏｔ）を３０分かけて加え、更に
１４時間攪拌し、この反応溶液に水５−を加え、ジ
エチルエーテルで抽出した。
この有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧
下で溶媒を留去し、黒色油状物（四酸化オスミウムを含
む）として化合物■（アルデヒド体）を得た。
下で溶媒を留去し、黒色油状物（四酸化オスミウムを含
む）として化合物■（アルデヒド体）を得た。
これを単離、精製することなく次の反応に使用する。
（２）５０％水素化ナトリウム２５７ ＋ｙ（５，３７
ｍｍｏｔ）をヘキサンで洗浄し、これにテトラヒドロフ
ラン５−を加え、ついでアルゴン気流中、メタノール−
水冷下、ジエチル ベンジルオキシアセチルフォスフォ
ネート１，５４ｒ（５，３７ｍｍｏｔ）のテトラヒドロ
フラン溶液２−を滴下し、同温下で３０分間攪拌後、こ
の反応溶液を一７８℃に冷却し、これに前項（１）で得
た化合物１１１．２２１ｉ’（５，５７ｍｍｏｔ）のテ
トラヒドロフラン浴’Ｑ５１ｎｌを滴下し、同温度で３
０分間、更ＫＯ℃で６０分間指押し、反応溶液に飽和塩
化アンモニア水溶ｉ２ｍＡ’を加えて数分間攪拌後、水
層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥
した。
ｍｍｏｔ）をヘキサンで洗浄し、これにテトラヒドロフ
ラン５−を加え、ついでアルゴン気流中、メタノール−
水冷下、ジエチル ベンジルオキシアセチルフォスフォ
ネート１，５４ｒ（５，３７ｍｍｏｔ）のテトラヒドロ
フラン溶液２−を滴下し、同温下で３０分間攪拌後、こ
の反応溶液を一７８℃に冷却し、これに前項（１）で得
た化合物１１１．２２１ｉ’（５，５７ｍｍｏｔ）のテ
トラヒドロフラン浴’Ｑ５１ｎｌを滴下し、同温度で３
０分間、更ＫＯ℃で６０分間指押し、反応溶液に飽和塩
化アンモニア水溶ｉ２ｍＡ’を加えて数分間攪拌後、水
層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥
した。
これを減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ
ル２０７を用い、カラムクロマトグラフィーに付し、ジ
エチルエーテル流分より黒色油状物として化合物［１１
，４９を得た。
ル２０７を用い、カラムクロマトグラフィーに付し、ジ
エチルエーテル流分より黒色油状物として化合物［１１
，４９を得た。
収率 ７７１％
工Ｒｖ ｎ０８″ｃｍ−’： １７５５．１７２ＯＮＭ
Ｒ（ｃＤｃｔ３） δｐｐｍニア、３ （５Ｈ，ｓ ）、 ６．５７〜７．
３ （ＩＨ，ｍ）。
Ｒ（ｃＤｃｔ３） δｐｐｍニア、３ （５Ｈ，ｓ ）、 ６．５７〜７．
３ （ＩＨ，ｍ）。
５．８３ （Ｉ Ｈ，ｂｒ、ｄ、 Ｊ＝１４ Ｈｚ）
。
。
５．１０ （２Ｈ，ｓ ）、 ３．３７〜３．８０（Ｉ
Ｈ。
Ｈ。
ｍ ）、 １．９０〜ｉ３７ （４Ｈ，ｍ ）、 ０．
７６（９Ｈ，８）、０．１７（３Ｈ，８） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３６０（Ｍ＋） Ｃａ ）＋６＝ −２ｓｌｏ （Ｃ＝４．８． ｃａｃ
ｚ３）特許出願人 大正製薬株式会社 代理人 弁理士 北 川 富 造
７６（９Ｈ，８）、０．１７（３Ｈ，８） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３６０（Ｍ＋） Ｃａ ）＋６＝ −２ｓｌｏ （Ｃ＝４．８． ｃａｃ
ｚ３）特許出願人 大正製薬株式会社 代理人 弁理士 北 川 富 造
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １） ＣＨ３−８ｉ ＣＨ３ Ｃ（ＣＨ３）３ で表わされる化合物を、その４位のアリル基を酸化する
ことによって対応するアノ１、デヒド体とした俊、これ
をグイ、フィ、ヒ・ホルナー試薬と反応させて、 ＯＨ３Ｓｉ ＣＨ３ Ｃ（ＣＨ３遍 で表わされる化合物とすることを特徴とする２−アゼチ
ジノン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57009812A JPS58126894A (ja) | 1982-01-25 | 1982-01-25 | ２−アゼチジノン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57009812A JPS58126894A (ja) | 1982-01-25 | 1982-01-25 | ２−アゼチジノン誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58126894A true JPS58126894A (ja) | 1983-07-28 |
Family
ID=11730573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57009812A Pending JPS58126894A (ja) | 1982-01-25 | 1982-01-25 | ２−アゼチジノン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58126894A (ja) |
-
1982
- 1982-01-25 JP JP57009812A patent/JPS58126894A/ja active Pending
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