JPS58500665A - 酪農家畜の授乳熱病の予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ここに記述する本発明はデパートメント・オプ・ヘルス・アンド・ヒユーマン・ サービスの賞金ないしは授与金のもとに行われた研究においてなされたものであ る。

技術分野 本発明は、ビタミンＤ様活性で特徴付けられる化合物に関する。さらに詳細には 、本発明は、ビタミンＤ誘導体の組合せ、すなわちその一方が２５−ヒドロキシ ル化物であり他方がｌα−ヒドロキシル化物であるものに関する。

さらにより詳細には、本発明は２５−ヒドロキシコレカルシフェロールと１α− ヒドロキシコレカルシフェロールとの混合物に関する。

このような混合物は、特に、酪農家畜の分娩麻痺の予防治療に好適であることが 見出された。

分娩麻痺（授乳熱）は酪農雌牛（乳牛）の代謝病で、これはひどい低カルシウム 血症が、出産と最初の牛乳形成によって生じ、雌牛が自身の筋肉を自由に使うこ とができず、−見穏やかで、動けない、ように見えることＫよって特徴付けられ る病気をもたらす。

この病気は、血漿カルシウムの減少、すなわちこれは通常、分娩後６〜３０時間 後に現われ、痙彎をひき起し、必然的に雌牛は、動けないようになる程度の値へ の減少によってはっきり示される。また、一般的に１これに伴って血液中のリン 酸塩レベルの減少も起きる。

例をあげると、子牛を産む前の雌牛の血漿カルシウムレベルは約１０ｑ／１００ ｍｔ（又は１０”ｌｆパーセント）である。分娩後このレベルは通常約７〜８１ １Ｆパーセントに急降下するが、適当な時間経過後、１０岬パーセントの範囲に 上昇するであろう。しかしながら、授乳熱に悩む雌牛では、分娩後、血漿カル７ ウムレベルはさらに激しく急降下し、例えば５岬パーセントの範囲にまでなる。

そしてこのような血漿カルシウムレベルでは、雌牛は痙撃とドゥナーのシンドロ ーム（Ｄｏｗｎｅ　ｒ’ｓＳｙｎｄｒｏｍｅ　）として知られる状ＭＫおちいる 。

そのような低血漿カルシウムレベルは、授乳熱病を誘発するため全ての場合に必 要という訳ではなく、この病気は、それが関与する動物によっては、実質的に高 カルシウムレベルにおいても経験されている。しかしながらもし、そのような状 態の治療が、ただちに行われ成功しないと、雌牛が死ぬか又は継続する麻痺に苦 しみ、また症状が最も軽くても少くともその牛乳生産は実質的に減少するのは避 けられない。（「授乳熱の原因、その治療と防止方法」ニス、エッチ、モリリン Ｖｏ１．１．ムコボーデンケミカル社発行）及びジュイ。

エム、ベイネＢｒ１ｔ、　Ｖｅｔ、　Ａｓ５ｎ、　ｒ我々の　授乳熱の知識に関 する最近の進歩」回合の第８７回年次総会で発表（１９６４年９月６日）を参照 ）。

授乳熱病の発生率は、概算、世界の酪農雌牛の約３．５チからの範囲であるとさ れている。個々の群れでは、しかしながら、発生率６０〜７０％の高さであろう 。この病気の発生率は、高牛乳生産雌牛において、時々第２授乳期の場合も観察 されるが、第３及び後期授乳期の間が最も高い。いずれにしろ、一度雌牛が授乳 熱にかかると、次の分娩後に再びそれに苦しむ確率は８０〜９０％ＩＩＣなる。

その結果、この病気の防止方法の開発に大いに関心が寄せられている。

例えば、低カルシウム食を与えるか又はそれは低カルシウム食に等しい高リン酸 塩の穀物飼料を与える方法が、この病気の予防のために示唆されている。しかし ながら、牛の非授乳期において、高カルシウム食を与えて、先に乳をしぼること により使い果した分のカルシウム貯蔵分を補充することが必要であるから、この ような治療方法は授乳熱問題の実際の解決法とは全くなりえない。他の治療法と して提案されているのは牛の乳房の空気膨張−乳房炎や他の病気の伝染の危険の ため用いられない治療法であるが−やその病気の苦しみを軽減する貯蔵牧草の酸 性化がある。この後者の方法は、実際的ではない。というのは、酸摂取により問 題がひき起こされるからである。ヒプスと共同研究者（Ｈｉｂｂｓ、　Ｊ、　Ｗ 、とＣｏｎｒａｄ、　Ｈ，Ｒ，＋　Ｊ、　Ｄａｉｒｙ　５ｃｉｅｎｃｅ４９、　 ２４３．　１９６６）は、最初に、分娩麻痺の発生を低減するために非常に多量 のビタミンＤ投与を行ったが、最近では、授乳熱の治療に最も広く用いられる治 療法は、ビタミンＤの大量の投与である。

例えば、一方法として、子を産む前に雌牛に、１日当り２０，０００，０００単 位のビタミンＤを３〜７日間与える方法があり、一方、他の方法では、子を産む 前に、１日当り１０，０００，０００単位のビタミンＤを筋肉的注射する方法が ある。これらの方法は評価すべき方法ではあるが、一方、潜在的に危険性が高く 、他の欠点も併有している。そのような大量の投薬の投与ではビタミンＤ毒性の 真の危険があり、それ故、雌牛の死や、腎臓や大動脈のような柔らかい組織にお ける異常な石灰沈着などの損傷が起きるＲとがある。たとえ、その動物が、損傷 なく生き永らえるにしても、生産される牛乳は、牛乳中のビタミンＤが高濃度で あるため、人間又は子牛の飲むに、ある期間中適当でなくなる。さらにまた、子 を産む日が予知できないことが、農民に対し、いつビタミンＤ投薬を与えたら良 いのかという困難性を付加することになる。もし、ビタミンＤ投薬を授乳熱の発 生よりあまりに早く、先立って寿えた場合、授乳熱はこの治療により実際に増加 する。

ある種のビタミンＤ誘導体が、授乳熱と戦うのに使用されるのに好適なものとし て知られている（例えば授乳熱の治療におゆる２５−ヒト買キシコレカルシフェ ロールに関する米国特許第３，６４６，２０３号、同様の目的のための１α−ヒ ドロキシコレカルシフエロールの使用に関する米国特許第３，８７９，５４８号 及び同じその目的のだメの１．２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの使用 に関する米国特許第４，１１０，４４６号参照）。

２５−ヒドロキシビタミンＤ３（２５−０Ｈ−Ｄ３）　＃−”分娩麻痺の発生率 を著しく減少させることは次表から明白であるが、同時に、２５−０Ｈ−Ｄ３は 、その病気をなくするか完全に防止するものではないということも理解されるべ きである。

第　１　表 分娩麻痺防止における２５−０Ｈ−Ｄ３の有効性０　１７５　７５　４３ ２　２７　４　１５ ４　１７３　１８　１０ ０投薬は５ｍｔのコーンオイルに溶解し、予知される出産日の７日前から、７日 間筋肉内注射した。

上記データから、この病気の発生を最も低く抑さえるために１好ましいのは２５ −５−０Ｈ−Ｄｓ４の投薬であることがわかる。

同様な方法で、次表の結果から１α−ヒドロキシコレカルシフエロール（１α− ０Ｈ−Ｄ３）　モマタ分娩麻痺の発生率を減少させることができることがわかる であろう。

第　２　表 分娩麻痺防止における１α−ＯＨ−Ｄ３の有効性０　２６　８　３１ ０、３　６　１　１６ ０．５　１０　２　２０ ’　薬’ｔ　５　ｍＡのコーンオイルに溶解し、第１表の場合と同様にして注射 した。

上記データから、２５−　ＯＨ−Ｄｓの使用の場合と同様に、１α−ＯＨ−Ｄ３ による治療はこの病気の発生率を実質上減少させるが、それを完全に防止できな いことが理解されるべきである。

発明の説明 酪貴家畜を授乳熱から完全に保護することができるという特徴を有するビタミン Ｄ誘導体混合物がここに見出された。それは２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ化 合物と１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物との混合物からなる。

発明を実施するための最良の形態 この産業において、高生産性の酪農雌牛は第３授乳期の開始により授乳熱Ｋかか りやすいというのがコンセンサスであるので、本発明のヒドロキシル化ビタミン Ｄ化合物はそのような動物についてのみ評価された。

第３授乳期もしくはより良いホルスタイン乳牛（高生産品種）は、高カルシウム で低リンの餌料を乳の出ない期間与えられた。この飼料はまた実験の分娩期間を 通して維持した。ランダムに選んだ半数の乳牛を何も治療せず、一方、残りの乳 牛に、５ｍｌのコーンオイルに溶かした０、　５　Ｗの１α−ＯＨ−Ｄ３と４Ｍ ｇの２５−　ＯＨ−Ｄ３とを、予知される出産日の少なくとも７日前から、筋肉 内に与えた。乳牛に、同じ調合のものを７日目毎に３週間、再び注射した。無事 分娩が行われてから、治療をやめた。結果を下記第３表に示した。

第　３　表 分娩麻痺防止における２５−０Ｈ−Ｄ３（４Ｗ）＋１α−雌牛の頭数 グループ　全　体　正　常　不全麻痺　発生率治療せず　２３　１５　８　３４ ．８％治療”　２２　２２　０　０％ 憂最高、３回注射した。最後の注射から７日以内に分娩しなかった乳牛は試験か ら除いた。これは２角の乳牛について起こり、内−峻は分娩麻痺を起こし、もう −蹟は正常だった。

上記データより２５−０ＨＤｓと１α−ＯＨ−Ｄ３の組合せは、授乳熱から保護 するのに関し予想を越え、非常に有効である。前記結果から２５−ヒドロキシル 化型ビタミンＤのいずれかと１α−ヒドロキシル化型ビタミンＤのいずれかとの 以下に説明するような比率及び量での組み合せが授乳熱の防止に思いもよらない 有効な手段を提供することが予期されるであろう。

有効で、かつ、実際的な２５−ＯＨ−Ｄ３と１α−０Ｈ−Ｄ３との組合せ又はさ らに広くは、２５−ヒドロキシル化型ビタミンＤと１α−ヒドロキシル化型ビタ ミンＤとの組合せの投与は、その物質を無害な油又はプロピレングリコールのよ うな適当な媒体に溶解し静脈注射、筋肉内注射又は皮下注射することにより実行 することができる。あるいはまた、２５−０Ｈ−Ｄ３と１α−０Ｈ−Ｄ３との組 合せを他の材料と混ぜ合せて、丸薬とし、又はカプセル化し、経口投与を投与の 好ましいルートとするようにしてもよい。さらにまた、これらの物質は適当な媒 体中として局所に適用しても良い。

一般に、２５−ヒドロキシル化型ビタミンは２５−ヒドロキシル化ビタミンと１ α−ヒドロキシル化ビタミンとの約４：１から１０：１の比の混和物として存在 する。１回分の投薬形中、上−記比率の範囲で、１α−ヒドロキシル化型ビタミ ンは約０．３　ｑから約０．８■の量、つまり１回分の投薬を受ける動物に対し 、上記で表わした範囲内の量の１α−ヒドロキシル化ビタミンを与えるようにす る。この１個の投薬剤形は、次のような形を含む。液体として、筋肉内又は静脈 投薬に用いられ、ここで活性ビタミンＤ誘導体は植物油又はグロピレングリコー ルのような非毒性担体と共に用いられる。経口投与用の丸薬として用いられ、こ れは、活性成分が不活性の固体担体と混合されているものである。またカプセル とし、液形として又は適当な賦形剤と共に固形としてカプセル化を可能にしたも のがある。さらに局所用として軟膏、膏薬又は液体として調剤したものでもよい 。これは経皮吸収を向上させる少なくとも１種の非壽性溶剤例えばジメチルスル ホキシドを含む（これは他の賦形剤又は成分もまた非毒性であることを理解すべ きである）。動物飼料の上層ドレッシングとして用いられ、これは活性成分は、 液体の摂取性担体又は上層ドレッシングとして用いた時に蒸発するような溶剤に 溶解され、又は固体の食用増量剤、例えば、からす麦、ふすま、大豆粉、綿の実 のしぼりかす、細かくひいた穀物が飼料の追加物と共に完全に混合され、こうし てドレッシングは動物飼料の上に吹きかけ、又は機械的に拡げもしくは混ぜられ る。

筋肉内もしくは静脈注射に好適な活性成分の溶液中、１α−ヒドロキシル化ビタ ミンＤ化合物の濃度は約６■パーセント（Ｗ／ｖ）から約１６■チの範囲である 。

２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の濃度は、前述のような両化合物の比率 に基づいて、約２４■チ（Ｗ／ｖ）から約１６０■パーセントの範囲である。そ のような溶液を５ｍｔ投与すると授乳熱の予防治療用としては適度な投薬量とな る。

ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の混合物を上層ドレッシングとして用いる時は 、十分な混和物を、用いるか又は上層ドレッシングと混合し、２５−ヒドロキシ ル化ビタミンＤ化合物前述の比の範囲であって、上層ドレッシング１ボンド当り 、１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物が約０．３１１ｖから約０．８１’ｖ の範囲のものを提供する。このような上層ドレッシングは、それで動物に対しビ タミンＤ誘導体混和物の摂取Ｑコントロールを確実にすることで都合好く投与さ れる。

全ての場合に１非毒性となる量のビタミンＤ誘導体を動物に投与すべきであるこ とは明らかである。それ故、１回分の動物投薬量中１α−ヒドロキシル化ビタミ ンＤ誘導体の量は約ＩＮ９以下の範囲に保持するのが好ましい。全ての場合に、 成熟した雌牛に適用する好適な投与量を見出したが、動物のサイズに応じて投与 量を変化させることが都合良いであろう。体の大きな動物には一般的沈より多量 の混合ビタミンＤ誘導体を使用してもよい。

この発明のビタミンＤ誘導体は単に２つの成分０、すなわち、１α−ヒドロキシ ル化ビタミンＤ化合物と２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物を一緒に混合す るだけでたやすく得ることができる。これは、誘導体を適当量の共通溶剤中に溶 かしておき、これを混和して誘導体それぞれを完全に混合し、適当な分散体とす ることでさらに容易に達成できる。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．酪農家畜の授乳熱病の予防治療用に好適な、２５−ヒドロキシル化誘導体と １α−ヒドロキシル化誘導体とからなる少なくとも２種のビタミンＤ誘導体混合 物。 ２、２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ誘導体が１α−ヒドロキシビタミンＤ３で ある請求の範囲第１項の混合物。 ３、　１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ誘導体が１α−ヒドロキシビタミンＤ３ である請求の範囲第１項の混合物。 ４．１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ誘導体が１α−ヒドロキシビタミンＤ３で あり、２５−ヒドロキシル化誘導体が２５−ヒドロキシビタミンＤ３である請求 の範囲第１項の混合物。 ５、　適当な溶剤に溶かしてあり、１α−ヒドロキシビタミンＤ３の濃度が６η パーセント（Ｗ／ｖ）から１６Ｍ９　バーセント（Ｗ／ｖ）であり、２５−ヒド ロキシビタミンＤ３濃度が２４”Ｐパーセント（Ｗ／ｖ）から１６０■パーセン ト（Ｗ／ｖ）である請求の範囲４の混合物。 ６、２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ誘導体と１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ 誘導体の比が約４：１から約１０：１である請求の範囲１の混合物。 その中に１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ誘導体が約０．３■から約０．８■の 量存在する請求の範囲６の混合物。 ８、経皮吸収を高める非毒性溶剤を含む請求の範囲７の混合物。