JPS59225190A - 新規なセフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の技術分野］ 本発明は下記一般式（Ｉ）で示される新規なセファロス
ポリン誘導体及びその塩に関する。

［式中　Ｂｌはカルボキシ基又はカルバモイル基で置換
されていてもよい低級アルキル基を。

Ｒ２はカルボキシ基又はシアノ基を　ＢＳはカルバモイ
ル基又はアミジノ基を意味し、波線の結合はアンチ（ａ
ｎｔｉ　）形又はシン（ｓｙｎ）形の結合を表わす。以
下同様］ なる語は炭素数１〜５個を有する直鎖又は分枝状の炭素
鎖を意味する。従って、低級アルキル基としては具体的
にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、インブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、
アミル基、インペンチル基、１−メチルブチル詰　２−
メチルプチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。

本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学上許容
される非毒性の塩類をも包含するものであり、かかる塩
としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カル
シウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属等の無機塩
基との塩。

アンモニウム塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン
、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジ
ェタノールアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基や
塩基性アミノ酸との塩、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸塩
、酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙
げられる。

本発明化合物（Ｉ）は、イミノエーテル型のオキシムや
２−置換チアゾール基を有しており。

これらの化合物には幾何異性体や互変異性体が存在する
。本発明はこれらシン（ｓｙｎ　）、アンチ（ａｎｔｉ
　）形の幾何異性体や相互の互変異性体の全てを包含す
るものである。

［化合物の効果］ 本発明によって提供される上記一般式（Ｉ）で示される
化合物及びその塩は、セファ０スポリン骨格の３位に置
換イミノアルキリデンジチェタン−２−イル基を有する
点に化学構造上の特徴を有する新規化合物であり、ダラ
ム陽性菌ならびにダラム陰性菌殊に緑膿菌に対して優れ
た抗菌作用を有し、抗菌剤として有用である。本発明化
合物の抗菌作用を セフォタジジム（Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ　）さＨ３ と対比して次表に示す。

［化合物の製造］ 本発明化合物は種々の方法により製造することができる
。代表的な方法を以下に例示する。

（式中　Ｂ４は保護基により保護されていてもよいアミ
ン基を　Ｈ５は保護基により保護され本発明化合物は３
位が置換インチアゾール−５−イルチオメチル基である
対応するセファ０スポリン化合物を塩基で処理して転位
させることにより製造される。

ここに、アミン基の保護基としては当該ペプチド化学の
分野において通常用（・もれ、容易に除去できる保護基
を意味し、具体的にはたとえば、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基。

ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチル基
、メトキシプロピオニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアシル
基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のア
ラルキル基等が挙げられる。

また、カルボキシ基の保護基としては具体的にはトリメ
チルシリル基、ベンズヒドリル基。

β−メチルスルホニルエチル基、フェナシル基。

ｐ−メトキシベンジル基ｒ　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ
−ニトロベンジル基など、緩和な条件下容易に脱離しう
る保護基が挙げられる。

この反応に用いられる塩基としては炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンな
どの弱塩基性物質が挙げられる。

この反応は通常溶媒中で室温乃至冷却下で行なわれる。

溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は
ないが、好ましくは水又は水と混和し５るメタノール、
アセトン。

テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド。

ジメチルホルムアミドなどを単独または適宜混で保護基
を除去する。

アミノ基の保護基の脱離は保護基として前述したトリチ
ル基の如きアラルキル基やアシル基を用いる場合には酸
で処理することによって容易に行なうことができる。こ
の際用いられる酸としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩
酸等が好ましい。

また、カルボキシ基の保護基の除去はたとえばベンズヒ
ドリル基、ｐ−メトキシベンジル基等は酸忙よって、ト
リメチルシリル基は水と接触させることによって容易に
行なうことができる。

なお、カルボキシ基及びアミン基の保護基の脱離は同時
に行なうことも可能である。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の塩はたとえば上
記製法において予じめ原料化合物の塩を用いて製造する
ことにより、あるいは上記製法により製造された遊離の
化合物に当分野で慣用されている造塩反応を適用するこ
とにより製造することができる。

たとえば、２−エチルヘキサン酸アルカリのｎ−ブタノ
ール溶液を加え１次に溶−解性の異なるエーテル、酢酸
エチル等の有機溶媒を加えることによりアルカリ金属塩
を、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、シク
ロヘキシルし少過剰量加え反応させることにより有機塩
基や塩基性アミノ酸との塩を、アンモニア水を加えるこ
とによりアンモニウム塩を製造できる。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィーによる分離精製が用いられる。

［化合物の利用］ 一般式（Ｉ）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は任意慣用の製薬用担体や、賦形剤を用
いて任意慣用の方法で調製される。投与は錠剤、丸剤、
カプセル剤、顆粒剤等の経口投与あるいは静注、筋注等
の注射剤。

半開等の非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状や投与対象者の年令、性別等を考慮して個々
の場合に°応じて適宜決定されるが２通常成人１日当り
２５０〜３０００　ＩＩ＠であり。

これを１日２〜４回に分けて投与する。

実施例］ 以下に実施例を掲記し２本発明を更に詳細に説明する。

なお、一般式（ｎ）で示される原料化合物はいずれも新
規物質であり、原出願である特開昭５７−１６７９９２
号に記載した方法により容易に入手することができる。

参考例　１、 晶３ Ｈｓ さＨ３ （Ｚ）−α−（１−ｔｅｒｔ−フートキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）−α−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸３．８７ｇ　（０，００
６７モル）をジオキサン４５ｍ１Ｋ懸濁させて、これに
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９１４　ｒＩ！ｇ　
（０，００６７モ／’）、及ヒジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．４２ｇを加え、室温で１時間反応させる。

反応終了後析出するジシクロヘキシル尿素を沢過して除
き、活性エステルのジオキサ°ン溶液を得る。一方、７
−アミノ−３−［（４−カルボキシ−３−ヒト、ロキシ
イソチアゾールー５−イル）チオメチル］−Δ３−セフ
ェム−４−カルボン酸１．７ｇ　（０，００４３７モル
）をジメチルスルホキシド１７ｍ１Ｋ溶解し氷水冷却下
トリエチルアミン１．５　ｍｌを加える。それに先ノ活
性エステルジオキサン溶液を滴下する。滴下終了後室温
にて３日間反応させる。反応終了後減圧下にジオキサン
を留去した残渣に水５ｍｌ炭酸水素ナトリウム水溶液５
　ｍｌを加えて溶解し酢酸エチル２０　Ｉ［Ｉｌ、　　
１０　ｍｌで２回洗浄する。つ（・で水層をメチルエチ
ルケトン５０　ｍＺを張って２Ｎ塩酸で酸性にする。不
溶物をｒ過して除き、メチルエチルケトン３０　ｍｌ、
　　１５　ｍｌで水層を再度抽出する。有機層を集め、
飽和食塩水で充分に洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、メチルエチルケトンを減圧下留去してカラメル３
．５ｇを得る。カラメルをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルム−メタノール−ギ酸（容量
比９０　：　１０　：　２　）で溶出し目的物を含むフ
ラクションを集め溶媒を留去すれば（ｚ）　−３−［４
−（カルバモイルカルボキシメチレフ　）　−１，３−
ジチェタン−２−イル］−７−［α−（１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−α
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセタ
ミドコーΔ３−セフェム−４−カルボン酸６４０ｆｆ１
ｇヲ４る。

赤外線吸収スペクトル νｍａｙ　ａｍ　　、　　３３６０．２９７０．１７８
０．１７２０．１６６５〜７０．１６２５．１４９０．
１３６５．１１４０核磁気共鳴スペクトル（ｄ６．−Ｄ
ＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）　；　１．３８　（９Ｈ，８，
ｔＢｕ　）３．９０　（２Ｈ，ｓ、　　２位ＣＨ２）−
５，１２（１［（、ｄ、　　６位ＣＨ）５．６４〜５．
８　（１）Ｉ、　７位ＣＨ）５．７０　（ＩＨ，ｓ、了
：×） ６°６６（”１・°・、η−） ７．２４〜７．２８　（１５Ｈ，Ｃ〆３）８．７２　（
ＩＨ，９６３ＣＨＮ　−）９．２〜９．３６　（ＩＨ，
Ｃ０ＮＨ）実施例　１゜ さＨ３ トリフルオロ酢酸５ｆｆＩｌを５１ＴＫ冷却し、それに
前記参考例１で得られた化合物６４０　ｆｆ１ｇを添加
する。

１５〜１７ｔｌ’で６０分間次いで水冷下水２．５　ｍ
ｌを加え１０〜１５Ｃで６０分間反応させる。反応終了
後トリフルオロ酢酸、水を減圧下に留去し得られた残渣
にエタノール３ｍＺを加え溶解し一部エタノールを減圧
下に留去してエーテル２０　ｍｌで粉末化してｒ遇する
。粉末をエーテルで充分洗って乾燥して。

（Ｚ）　−７−［α−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−α−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセタミド］−３−［４−（カルバモイルカルボキ
シメチレン）−１，３−ジチェタン−２−イル］−Δ３
−セフェムー４−カルボン酸３０８■を得る。

赤外線吸収スペクトル ν＋’ｎａｘ　　Ｃｍ　　、　３４００．１７７０．１
６２０〜１６８０．１４８０゜１３５５、１２６０．１
１８０〜８５．１１４０核磁気共鳴スペクトル（ｄ、　
−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）　；　１．４６　（６Ｈ１
８＋　　　ＣＨ３）−３，９４（２Ｈ，２位ＣＨ３） ５．１６（ＩＨ，ｄ、　　６位ＣＨ） ５．７１　　（ＩＨ，ｓ、’　　　−ｃ見く。〉−）５
．８８（ＬＨ，ｑ、　　７位ＣＨ） ６・６２　（ＩＨ・°・　夏。） ９．４２（ＩＨ，ｄ、　　Ｃ０ＮＨ−）参考例　２゜ （ｚ）二３−［（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソ
チアゾール−５−イル）チオメチル］−７−［α−（メ
トキシイミノ）−α−（２−トリチルアミンチアゾール
−４−イル）アセタミド］−Δ３−セフェム−４−カル
ボン酸２４７　ｒＱｇ　（０，０００３モル）をジメチ
ルスルホキシド１　ｍｌ’に溶がしジオキサン３ｍｌを
加える。室温下トリエチルアミン１１７μＬを加え、３
日間室温にて反応させる。反応液よりジオキサンを減圧
下に留去し得られた残留物に水１゜ｍＺを加え飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液０．５　ｍＺを加えて溶解し、酢
酸エチル２０　ｍｌ、　　１０　ｍｌで順次洗浄する。

水層にメチルエチルケト７２０　ｍｌを張って２Ｎ−塩
酸で酸性にして抽出後火に水層をメチルエチルケトン１
０ｍｔで抽出する。メチルエチルケトン層を合せて最初
水１０ｍＺ次いで飽和貴塩水１０ｍ１で洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後メチルエチルケト
ンを留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーＶＣ付しクロロホルム−インプロパノ−
〃−ギ酸（容量比９０　：　１０　：　２　）で溶出し
目的物な含むフラクションを集め濃縮して（Ｚ）−３−
［４−（カルバモイルカルボキシメチレン）−Ｌ３−ジ
チェタン−２−イル］−７−［α−メトキシイミノ−α
−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル）アセタ
ミド］−Δ３−セフェム−４−カルボン酸３６１１１ｇ
を得る。

赤外線吸収スペクトル νｍａｘ　　ｅｍ　　、　　３３５０．２９１０．１７
７５．１６７０．１６２０゜１４９０、１３５０〜１３
８０．１２６０．１０２０核磁気共鳴スペクトル（ｄ６
−　ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）　；　　３．８０（３Ｈ
，８，ＯＣＨ３）３．８４　（２Ｈ，ｓ、　　２位ＣＨ
２）５．１２（ＩＨ，ａ、　　６位ＣＨ） ／８Ｕ ５．７１　（ＬＨ，８，〜、８凸 ５．６６〜５．７８（ＩＨ，ｑ、　　７位ＣＨ）６．７
２　（ＩＨ，ｓ、県。） ７．２８　（１５Ｈ，ｓ、　　Ｃ９６ｓ　　）８．７６
（ＬＨ，ｓ、　　ＮＨ） ９．５８（ＩＨ，ｄ、　　−ＮＨＣＯ−）実施例　２゜ トリフルオロ酢酸３ｒｎｌを氷水にて冷却し前記参考例
２で得られた化合物３５ｍｇを加える。溶解してから水
１．５　ｍｌを加えて、１０〜１５Ｃで６０分間反応さ
せる。反応終了後２反応液より水、トリフルオロ酢酸を
留去してエタノール３　ｍｌを加え均一にとかし一部分
エタノールを留去して得られた溶液にエーテル１０ｍ１
を加え粉末化する。ｒ過後エーテルで洗浄して２３．３
１４ｇの（Ｚ）−７−［ａ　−（２−−ｒミノチアゾー
ル−４−イル）−α−メトキシイミノアセタミド］−３
−［４−（カルバモイルカルボキシメチレン）　−１，
３−ジチェタン−２−イル）−Δ３−セフェムー４−カ
ルボン酸ヲ得る。

赤外線吸収スペクトル ＫＢ　ｒ　　　　　−Ｈ・ ν　　ｃｍ　　、　３３００．１８７０．１７７０．１
６６０．１６２０゜１４８０〜１４８５．．１３６０〜
１３８０核磁気共鳴スペクトル（ｄａ　　ＤＭＳＯ中）
δ（ｐｐ”　）　；　３．８４　（３Ｈ１８＋　　ＯＣ
Ｈｓ　　）５．１５（ＩＨ，ａ、　　６位Ｃｌ（）５．
７１　（ＩＨ＋　　ｓ　＋　　ＣＨ＜、”＞　）５．７
６　（ＩＨ，ｑ、　　７位Ｃｌ（）９．５２（ＩＨ，ｄ
、　　−ＣＯＮＨ−）参考例　３゜ ＣＨ，ＣＨ。

↓ （ｚ）−３−［（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソ
チアゾール−５−イル）チオメチル］−７［α−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルプロポキシ
イミノ）−α−（２−トリチルアミンチアゾール−４−
イル）アセタミド］−Δ３−セフェム−４−カルボン酸
４６０　ｆｆ１ｇ　（０，４７７ミリモル）をジメチル
スルホキシド３　ｍｌに溶解しジオキサン１０ｒ＋＋Ｚ
を加える。室温下トリエチルアミン２５０μｌを加え４
日間室温にて反応させる。反応液よりジオキサンを減圧
下に留去して得られた残留物を氷水１０ｍ１Ｋ分散し、
２Ｎ−塩酸５　ｍｌを加えメチルエチルケトン２０　ｍ
ｌで２回抽出する。有機層を合せて最初水５ｍｌ、次（
・で飽和食塩水１０＋ｎｔで洗浄する。メチルエチルケ
トン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去し
て得たカラメルをシ比９０　：　１０　：　２　）で溶
出する。目的物を含むフラジジョンを集め減圧濃縮して
（Ｚ）−３−［４−（カルバモイルカルボキシメチレン
）　−１，３−ジチェタン−２−イル］−７−［α−（
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルプロボ
キシイミノ）−α−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセタミドコーΔ３−セフェム−４−カルボ
ン酸２４５■を得た。

赤外線吸収スペクトル ν　　ａｍ　　、　３３００〜３４００．２９７０，１
７７０．１６７０゜１６２０、１４９０．１３６５．　
［２５５，１１４０゜００ 核磁気共鳴スペクトル（ｄａ　　ＤＭＳＯ中）δ（Ｐｐ
ｍ　）　；　０．９１　（３Ｈ＋　ｔ　＋　ＣＨｓ　　
　　　　）１．４０（９Ｈ２３Ｈ，ｓ、　ｔＢｕ、　Ｃ
Ｈ３）１．９０　（２Ｈ，ｑ、　　、−ＣＨ２−−）３
．９８　（２Ｈ，２位ＣＨ） ５．０７（ＩＨ，ｄ、　　６位ＣＨ） ５．９０．５．９４（ＩＨ，各々８．〉Ｃ見＜：＞Ｃ＝
）５．８〜５．９６　（ＩＨ，７位ＣＨ）６．６８　（
ＬＨ，・、　えり。　　）７．１〜７．４　（１５Ｈ，
３０） ８．５０（ＩＦＩ、　　−ＮＨ−） 実施例　３゜ トリフルオロ酢酸９ｍＺ、アニソール１　ｍｌの混液に
上記参考例３で得られた化合物２４０１１１ｇを加え１
９〜２１　ｔＺ’で１時間反応させる。反応終了後減圧
下にトリフルオロ酢酸を留去して得たオイルをエーテル
で粉末化させる。沢取した粉末な再度トリフルオロ酢酸
７ｍｌに溶かし２（ｌ　Ｃ以下で水４ｍｌを滴下する。

滴下終了後１９〜２１　Ｃで１時間反応させる。反応終
了後減圧下トリフルオロ酢酸を留去して得た残留物にエ
タノール１０　ｍｌを加えて均一化シ、エタノールを一
部留去したオイルにエチルエーテルを加えて粉末化して （Ｚ）　−７−［α−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−α−（１−カルボキシ−１−メチルプロボキシイ
ミノ）アセタミド］−３−［４−（カルバモイルカルボ
キシメチレン）−，１，３−ジチェタン−２−イル］−
Δ３−セフェムー４−カルボン酸１４６　［ｒｌｇを得
た。

赤外線吸収スペクトル Ｖ　”’　ａｍ　’　；　３３００．２９６０．１７６
５．１４９０　、１３７０゜１２６０、１１４０．１０
００．８００．７２０核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−　
ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ）　；　　０．８５（３Ｈ，ｔ
、　　ｃｌ（、−）１．３８．１．４０　（３１，各々
ｓ、　ＣＨ３）１．７７　（２Ｈ，ｑ、　　　ＣＨ２）
３．９３　（２１（、２位ＣＨ２） ５．１５　（ＩＩ（、ｄ、　　６位ＣＨ）５．７２　（
ＩＨｌ　ｇ　＋　−明＜’；、＞ｃｍ＞　）５．８８　
（ＩＨ，Ｑ、　　７位ＣＨ）６．６９（ＩＨ，ｓ、芭Ｊ
。　　） ９．４４　（ＩＨ，ｄ、　　−ＣＯＮＨ−）１１〜 Ｑ（（ＣＨ，）２ 前記参考例３と同様の方法で、（Ｚ）−３−［４−（カ
ルバモイルカルボキシメチレン）−１，３−ジチェタン
−２−イル］−７−［α−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルイソブチルオキシイミノ）−α−（２−）リチ
ルアミノチアゾー／ｌ／　−４−イル）アセタミド］−
Δ３−セフェム−４−カルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル ν　　ａｍ　　；３３５０．２９６０．１７８０．１６
７０．１４９０゜１３６０、１２５０．１１５０．１０
２０．６９０核磁気共鳴スペクトル（ｄｏ　　ＤＭＳＯ
中）δ（ｐｐｍ　）　；　０．９４　（６Ｈ＋　ｄ＋　
　ＣＨ８）１．４０　（９Ｈ，ｓ、　　ｔ−Ｂｕ　　）
１．９〜２．２　（１１（、−ＣＨ−）３．９０　（２
Ｈ９Ｑ　＋　　２位ＣＦＩ２）４．１８（ＩＨ，ｄ、　
　−ＣＨ−） ５．１４（ＬＨ，ｄ、　　６位ＣＨ−）５−７３　（Ｉ
Ｈｒ　ｓｒ　　ｃｐ＜：＞Ｃ＝）５．６〜５．８６　（
ＩＨ，７位ＣＩ　　）６．７２　（ＩＨ，早　　） ■ ７．１〜７．５　（１５Ｈ，３ダ　　）８．７６（ＩＨ
，−ＮＨ−） ９．３〜９．５４（ＬＨ，−ｃｏＮＨ−）実施例　４゜ 実施例３と同一にギ酸で保護基を除去して（Ｚ）−７−
［α−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イル−α−（
１−カルボキシイソブチルオキシイミノ）アセタミド］
−３−［４−（カルバモイルカルボキシメチレン）−２
−イル］−Δ３−セフェムー４−カルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル ν　　ｃｍ　　、　３１００〜３４００．２９６０．１
７７０．１６２０゜１５２０、１３８０．１２３０〜１
２７０．１０２０核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−　ＤＭ
ＳＯ中）δ（ｐｐｍ）；０．９７（６Ｈ，ｄ、　　ＣＨ
３−）１．９〜２．３　（ＩＨ，ｍ、　　−Ｃｔ（）３
．９３　（２Ｆ（、ｑ、　　２位ＣＩ（２）４．２２．
４．２８　（ＩＨ，各々ｄ、　　６位Ｃ１，）５．１８
（ＬＨ，ｄ、　　６位ＣＵ　　）５．６６　（ＩＨ，８
，Ｃ且＜：＞ｃｍ　　＞５．８〜５．９８（ＩＨ，ｍ、
　　７位ＣＨ）６．７３．６．７８　（１１（、各々８
．　−ＩＬＴ＠　　）７．２３　（ＩＨ，−ＮＨ−） ９．３８〜９．６４　（１’Ｈ，−ＣＯＮＨ−）参考例
　５ 晶３ ジオキサ７５　ｍｌに２　　（１ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルエトキシイミノ）−２−（２−）リチル７ミ／
チアゾールー４−イル）酢酸５１０　ｒｒｒｇ　（０，
９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１２
４ｍｇ　（０，９３ミリモル）及びジシクロへキシルカ
ルボジイミド１９０　ｌ１１ｇ　（０，９２モル）を加
えて室温にて１時間反応させる。

反応終了後、析出するジシクロヘキシル尿素なｒ去して
、活性エステルのジオキサン溶液を得る。

一方、７−アミノ−３−［（４−カルボキシ−３−ヒド
ロキシイソチアゾール−５−イル）チオメチル］−Δ３
−セフェム−４−カルボン酸５００　ｍｇをジメチルス
ルホキシド３ｍｌに懸濁させ、２０Ｃ以下でトリエチル
アミン４５０μＬを加え溶解させる。それに先の活性エ
ステルジオキサン溶液を滴下する。滴下終了後室温にて
３日間反応さ°せたのち減圧下にジオキサンを留去した
残渣に水４５ｍ１．飽和炭酸水素ナトリウム５ｍｌを加
え溶かし酢酸エチル５０　ｍｌで２回洗浄する。次いで
水層を２Ｎ−塩酸１０ｍ１を加えメチルエチルケトン５
０ｍ１で２回抽出し、その間析出する不純物はｒ過して
除く。有機層を集め水２０　ａｔで２回、飽和食塩水２
０　ｍｌで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、メチルエチルケトンを減圧上留去してカラメルを得
る。カラメルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し。

ラクションを集め溶媒を留去して（Ｚ）　−３−［４−
（カルバモイルカルボキシメチレン）　−１，３−ジチ
ェタン−２−イル］−７−［α−（１−ｔｅｒｔ−プト
キシカルボニルエトキシイミノ）−α−（２−トリチル
アミンチアゾール−４−イル）アセタミド］−Δ３−セ
フェム−４−カルボッ酸３３５　ｆｒａｇを得た。

赤外線吸収スペクトル ν　　ａｍ　　、　３３００〜３３５０．、２９６０．
１７８０．１７’２０゜１６７５、１６２５．１４９０
．１３６５．１２５０゜９５ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−　ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ
）；　１．２８（３Ｈ，ｄ、　　ＣＨ３−）１．３７　
（９Ｈ，ｓ、　　ｔ−Ｂｕ　　）３．９０　（２Ｈ，ｓ
、　　２位ＣＨ２）４．５０（ＩＨ５’１１　　ＣＨ） ５．１２　（ＩＨ，ｄ、　　６位ＣＨ）５．５５　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　ｄ、　　７位ＣＨ）５．７２（１）（、ｓ、
　−ＣＦｊ＜）　＝　）６．７２　（ＩＨ，ｓ　、　　
平。　）７．１０〜７．４０（１５Ｈ，Ｃ９６３）８．
７８　（ＩＨ，ｓ、　　−ＮＨ−）９．３〜９．５　（
Ｉｔ（、−ＣＯＮＨ−）実施例　５゜ 実施例３と同様に参考例４゛で得られた化合物３３０１
１１ｇより保護基を除去して（Ｚ）−７−［α−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−α−（ｌ−カルボキシ
エトキシイミノ）アセタミド］−３−［４−（カルバモ
イルカルボキシメチレノ）　−１，３−ジチェタン−２
−イル］−Δ３−セフェムー４−カルボン酸２３０１Ｔ
１ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル ν　　ｃｍ　　；　３２６（１−３３２０，１７６５，
１６７０，１６２０゜１４８５、１３６０へ１３９０．
１２５０．１１９０゜１０３０、７９５ 核磁気共鳴スペクトル（ａ６−ＩＤＭｓＯ中）δ（ｐｐ
ｍ）；１．４３（３Ｈ，ｄ、　　ＣＩ（、−）３．９４
　（２Ｈ，８，２位ＣＨ２） ４．６２　（Ｉ　Ｈ＋　　ｑ　ｒ　　　ＣＨ）５、．１
７　（ＩＨ，ｄ、　　６位ＣＨ）５．７３（ＩＨ，８，
−ｃＨ＜：＞＝　　）５．８〜６．０　（ＬＨ，ｍ、　
　７位Ｃ［（）６．７８　ＣＩＨ，Ｓ　ｌ　　１７＠　
　）９．４６．９．５１　（ＩＨ，各々ｄ、−ＣＯＮＨ
−）参考例　６゜ 前記参考例２と同様な方法で、（Ｚ）−３−［４−（カ
ルバモイルカルボキシメチレン）−１，３−ジチェタン
−１−イル］−７−［α−（１＝　ｔｅｒｔ−プトギシ
カルボニルプロポキシイミノ）−α−（２−）ジチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセタミド］−Δ３−セフ
ェム−４−カルボン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル ν　　ｃｍ　　、　３２８０〜３３３０．２９６０．１
７７０．１６７０゜１６２０、１４８５．’　１３６０
．１２３０．１１５０゜９９５、６９０ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐＰｍ
）；０．９４（３Ｈ，ｔ、　　ｃｌ（、−）１．３８　
（９Ｈ，ｓ、　　ｔ−Ｂｕ　　）１．７６　（２Ｈ，ｑ
、、　　−Ｃ）１２−）３．９１　（２Ｅ（２位Ｃｔ（
２） ４．３４　（ＩＨ，ｔ、　　−ｃＨ−）５．１６　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　６位ＣＨ）６．７２．６．７７　（ＬＨ’
、　　各々　ｓ、ｆｆ１７ｏ）７．１〜７．５　（１５
Ｈ，３９６） ８．８０　（ｉｔ（、−Ｎ）Ｉ　−） ９．３〜９．５　（ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）実施例　６゜ 実施例２と同様の方法で保護基を除去して、（２）−７
−［α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（
１−カルボキシプロポキシイミノ）アセタミド］−３−
［４−（カルバモイルカルボキシメチレン）−１，３−
ジチェタン−２−イル］−Δ３−セフェムー４−カルボ
ン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル ｖ”’　Ｃｍ−’　；３２５．０〜３３３９．２９５０
．１７７０．１６２０゜１４８０、１３７０．１２５０
．１０００核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ中）
δ（ｐｐｍ　）　；　０．９８　（３Ｈ＋　　ｔ　＋　
　ＣＨ３）１．８２（２Ｈ，（１，−ＣＨ２−） ３．９６　（２Ｈ，２位ＣＨ，） ４．５０　（ＩＨ，−ＣＨ−−） ５．１８　（ＩＨ，ｄ、　　６位ＣＨ）５．７５　（Ｉ
　Ｈ＋　　ｓ　＋　　ＣＨ＜：＞Ｃ＝）５．８〜６．０
　（ＩＨ，ｍ、　　７位ＣＨ）６．７８〜６．８２　（
ＩＨ，各々ｓ＋　’Ｊ、工。）９．４０〜９．６０　（
ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）特許出願人　山之内製薬株式会社 代理人　弁理士　長井省三

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ［式中Ｒ’はカルボキシ基又はカルノ（モイル基で置換
   されていてもよい低級アルキル基を。 Ｒ２はカルボキシ基又はシアン基な　ＢＳはカルバモイ
   ル基又はアミジノ基を意味し、波線の結合はアンチ（ａ
   ｐｔｉ　）形又は（Ｓｙｎ）形の結合を表わす］ で示される新規なセファ０スポリン誘導体又はその塩