JPS5980685A - Ｎ−低級アルカノイルグアニン誘導体およびそれを用いる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はグアニン誘導体の新規な製造法および該製造
法で使用される新規な合成中間体に関し、さらに詳しく
は一般式 （式中、Ａ　およびＡ　は低級アルキレン基、点線はグ
アニン環の乙８位もしくは８．９位が二重結合であるこ
とをそれぞれ意味する） な製ヤよびこの製造法で使用される新規な中間体に関す
るものである。

グアニン誘導体［１］は抗ビールス作用を有する化合物
として特開昭５１−５４５８９号公報に記載されている
。北治セ＝ネネ＝そして、その製造法としては、次の方
法が知られている。

バ しかしながら、これらいずれの方法も目的物の収率がそ
れぞれ１６．１％、８．８チ、１０．５％と極めて低く
、工業的に充分ではない。

この発明の発明者らは工業的に有利な方法を開発すべく
鋭意研究の結果、入手が容易なＮ−低級アルカノイルグ
アニン［１Ｆまだはその塩から出発して、新規でかつ安
定な中間体を経由することによシ、僅か２工程でグアニ
ン誘導体［１１を極めて容易にかつ収率良く製造できる
という新知見を得、この発明を完成した。

メ　　　　　　この発明によるグアニン誘導体［１１お
よびその塩の製造法の概略を示すと次の通９である。

Ｆザ’−０−Ａ　”−０−Ａ２−０−Ｆ　”　　　　　
　　　［１１１１０ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は低級アルカノイル基、
Ａ１　およびＡ２は低級アルキレン基、点線はグアニン
環の乙８位もしくは８，９位のいずれかが二重結合であ
ることをそれぞれ意味する）この発明の方法で使用され
るＮ−低級アルカノイルグアニンは前記の一般式［１Ｆ
で表わされるが、サラニ詳細にはホルミル ル、イソプロピオール、ブチリル、イソブチリル、パＶ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ／Ｉ／等
の低級アルカノイル基をＲ　として有する化合物を意味
する。そしてその塩としては、塩酸、臭化水素酸、ベン
ゼンスルホン酸等の無機酸もしくは有機酸との塩が挙げ
られる。

もう一方の原料化合物は前記の一般式（組で表わされる
が、さらに詳細には、前記のような低級アルカノイル基
をＲ　およびＲ　として有し、メチレン、エチレン、プ
ロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキザメチレン等の低級アルキレン基をＡ　およ
びＡ　として有する化合物を意味する。

この反応は、通常溶媒の非存在下で行われるが、ベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の
溶媒の存在下に反応を行ってもよい。

まだ、この反応はメタンスルホン酸、ヌルホ酢酸、ｏ　
−”！タハｐーニトロベンゼンヌルホン酸、スルファニ
ル酸、スルファミン酸、ビス（ｐ−ニトロフェニル）リ
ン酸等のプロトン酸の存在下で行うと、好収率で化合物
ｒｌＶ］が得られることが多い，反応温度は特に限定さ
れないが、通常加温もしくは加熱下、例えば溶媒の沸点
程度の温度で、また溶媒を使用しない場合は１００°Ｃ
〜２５０°Ｃ程度の瀦、度で反応を行うのが好ましい。

このようにして得られるＮ−低級アルカノイルクアニン
誘導体ＦＩＶ］の塩としては、原料イし合物［１］の塩
として例示しだようなものが挙げられる。

このようにして得られるＮ−低級アルカノイルグアニン
誘導体（Ｖ）は、一般式 で表わされる化合物と、一般式 ○ で表わされる化合物との混合物として得られることがあ
る。これらの混合物は所望により公知の方法、例えばク
ロマトグラフィー、分別結晶などの任意の手段で単離、
精製することができるカニ、特に単離、精製することな
く次の説アルカノイル応に付しても良い。この段階で中
用ｊ体（　ＩＶ　ａ．　〕と（ＩＶｂ］を単離しないで
次の脱アルカノイル 合には、脱アルカノイル反応後に雨具１生イ本を分離し
てもよい。

Ｎ−（ＩＬ級アルカノイルグアニア誘導（ｎ−ＩＪＶ３
まだはその塩の脱アルカノイル反応は、・ｌｊｔ用の＋
ＩＣアシル化反応、すなわち、Ｎ−低級アルカノイルり
゛アニン誘導体［Ｔｈ’ｌまだはその塩を、酸もしくは
塩基で無溶媒下もしくは不活性溶媒中で処用↓すること
により行われる。溶媒中で反応を行う場合の溶媒として
は例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、エチレンク゛リコール等のアルコール類、
ジエチルエーテル、テトラノ＼イドロフラン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒
、クロロホルム、塩（Ｌ．メーｙ−ｖン、四塩化炭素等
の／１０ゲン化炭イヒ水素類、ジメチルホルムアミドの
ごときアミド類など７５−挙げられる。この反応で使用
される酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機
酸、義酸、西ト酸、プロピオン酸、ベンゼンヌ）Ｌ／７
１ｚン酸，ｐ−）／レエンヌルホン酸などの有機酸が挙
げられ、まだ塩基トシては、アンモニア、ジメチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
、Ｎ−シペンシルアミン、ピリジン、ピコリン等の窒素
含有ｉ基、ナトリウムメトキシド゛、ナトリウムメトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水
酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、炭酸す
）　ＩＪウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類
金属、炭酸水素すｌ・ＩＪウム、炭酸水素カリウムなど
の炭酸水素アルカリ金属などが挙げられる。これらのう
ち、塩基、殊に窒素含有塩基が特に好ましい。なお、酸
または塩基が液体の場合には、溶媒を兼ねて使用するこ
ともできる。

この発明の方法で得られるＮ−低級アルカノイルグアニ
ン誘導体［１■１は新規であり、前記のグアニン誘導体
［］およびその塩への優れた合成中間体として有用であ
る。

次に、この発明を実施例によりさらに詳細に説明する。

実施例１ （ｉ）　　Ｎ−アセチルグアニン（３，６ｙ）および２
−アセ１−キシエ１−キシメチル　アセテート（４ｙ）
をフラスコに入れ攪拌しなから外温１８０°Ｃに加熱す
る。これにビス（ｐ−ニトロフエニ７１ｚ）リン酸（０
，２ｙ）を一度加えた後、同温度で６分間、さらに減圧
（４０ｙｙｍＨｙ）下に同温度で６０分間攪拌する。反
応液を室温まで冷却した後、少量のクロロホルムに溶解
し、シリカゲル（メルク社製、１００．５’）カラムク
ロマトグラフィー（クロロホルムとメタノールの混合溶
媒１０：１により溶出）に付す。先に溶出してくる目的
物を含むフラクションを集め、溶媒を減圧留去すると白
色結晶のＮ−アセチルー７−（２−アセトキシエ１−キ
シメチ／Ｌ／）グアニン（１，５ｙ　２６．１％）を得
る。融点１７５〜１７８°Ｃ。

イ亥磁気共鳴ｙ、ペク）／Ｌ’（ＤＭＳＯ−ｄ６；６０
ＭＨｚ）ｐＩ）］Ｔ］１．９５（３Ｈ，Ｓ）、２．２０
（３Ｈ，ｓ）、３．６７〜３．８３（２Ｈ，ｍ）。

４．００〜４．１６（２Ｈ，ｍ）、５．６８（２Ｈ，ｓ
）、８．３３（ＩＩ−Ｔ、ｓ）。

１１．６７〜１２Ｄ５（２Ｈ，ｂ−ｓ、　　）赤外線吸
収スペクト′しくヌジョー／Ｉ／）３２５０、．５１２
０，１７４０．１６７０〜１７００．１６５０ａａマヌ
ヌペクトル（ｍｌｅ　） 、５０９．２’６７．２２．５，１５１後に溶出してく
る目的物を含むフラクションから溶媒を減圧留去すると
白色結晶のＮ−アセチ／ｌ／−９１９７℃ 核磁気共鳴ヌペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ　６　、６０ＭＨ
ｚ　）　ｐｐｍ１．９３（３Ｈ，ｓ）、　２．１７（３
Ｈ，ｓ）、’３．６３〜６．７７（２Ｈ，ｍ）、４．０
０〜４．１７（２Ｈ，ｍ）、５．４７（２Ｈ，ｓ）。

８．１０（ＩＨ，Ｓ）、、１１．８〜１１．９５　（２
Ｈ，ｂ、　ｓ　、　）赤外線吸収スペクトル（ヌジョー
／Ｉ／）３１５０〜３２００．１７２０．１６５０〜１
７００．１６００ｎ　’マスヌベクトル（ｍｌｅ） ６０９．２６７、２０７．１５１ 欠チル）クアニベ２０ｙ）を１７％アンモニア−メタノ
ールＲ１（１００ｔｘｔ　）に溶解し、密栓して室温で
２日間放置する。反応液から溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をニー７−／Ｉ／でよく洗浄後残渣を９０％エタ
ノールから再結晶すると、白色結晶の９−（２−ヒドロ
キシエトキシメチル）グアニン（１，２Ｐ’　　８２．
７％）を得る。融点２５１〜２５６°Ｃ（分解） 赤外線吸収スベクｌ−／ｌ’　（ヌジョール）３４５０
．３３００．３２００．１７２０．１６３０１１ｍ核磁
気共鳴７．ヘクトル（ＤＭＳ　Ｏ’ｌ　ｂ　、６０　Ｊ
ｖｉＥ（ｚ　）　ｐ　ｐｒｙ３．５３（４［（、ｍ）、
４．６７（ＩＨ，ｂ、ｓ、）、５．４０（２Ｈ，ｓ）。

６．５３＋２Ｈ，ｂ、ｓ　　）、７．８３（ＩＨ，ｓ）
、１０．８０（１Ｈ，ｂ、　８．　） （６）Ｎ−アセチ７１／−７−（２−アセ１−ギシエト
キシメチル）グアニン（１，０ｙ）を２０％アンモニア
−メタノ−／Ｉ／液（５０ｍｌ　）に溶解し、密栓して
１夜放置する。反応液をろ過して析出物を集め、メタノ
ールから再結晶すると、白色結晶の７−（２〜ヒドロキ
シエトキシメチ／Ｌ’　）　クアニン（０，４１３ｙ６
−６．０％）を得る。融点２７０°Ｃ赤外線吸収ヌペク
ト／しくヌジョー／Ｉ／）５５００．５１５０．１６５
０〜１６８ＣＪ、１６１５ｃｍ−１核磁気共鳴スヘク１
−ル（ＤＭＳＯ−ｄ６，６０ｒｖＩＨ２）ｐｐｎ１３．
５０（４１（、ｍ）、５．６３（２１−１，ｓ）、６．
２３（’２ＥＩ。

ｂ、ｓ、）、８．１０（１）Ｔ、ｓ） 特γＦ出願人　藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 （式中、ＲおよびＲは低級アルカノイル基、Ａ１および
   Ａ２は低級アルキレン基、点線はグアニン環の７．８位
   もしくは８．９位のいずれかが二重結合であることをそ
   れぞれ意味する）で示されるＮ−低級アルカノイルダア
   ニン誘導体およびその塩。 （２）一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は低級アルカノイル基、Ａ１お
   よびＡ　は低級アルキレン基、点線はグアニン環の乙８
   位もしくは８．９位のいずれがが二重結合であることを
   それぞれ意味する）で示されるＮ−低級アルカノイルグ
   アニン誘導体またはその塩を脱アルカノイル反応にイー
   シて、一般式 （式中、ＡＩ　、ｐ、２および点線はそれぞれ前と同じ
   意味） で示されるグアニン誘導体重だはその塩を得ることを特
   徴とせるグアニン誘導体の製造法。 （６）式 （式中、Ｒ２は低級アルカノイル基を意味せる）で示さ
   れるＮ−低級アルカノイルグアニンまだはその塩と、式 Ｒ３−０−Ａ１−０−Ａ２−０−Ｒ’ （式中、Ｒ１およびＲ３は低級アルカノイルＡ　および
   Ａ　は低級アルキレン基をそれぞれ意味する） で示される化合物を反応させて、一般式（式中、Ｒ　　
   、Ｒ　　、Ａ　　およびＡ　はそれぞれ前と同じ意味で
   あり、点線はグアニン環の７。 ８荀もしくは８，９位が二重結合であることを意味する
   ） で示されるＮ−低級アルカノイルグアニン誘導体１だけ
   その塩を得、次いでこれを脱アルカノイル反応に付して
   、一般式 （式中、Ａ１、Ａ２および点線はそれぞれ前と同じ意味
   ） で示されるグアニン誘導体またはその塩を得ることを特
   徴とするグアニン誘導体の製造法。