JPS60190710A - 単ラメラリポゾームを含有する医薬組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、単ラメラリポゾームを含んで成る医薬組成
物の製造のための新規、且つ有利な方法、及びこの方法
により得られる医薬組成物の使用に関する。

（従来の技術〕 リポゾームは多くの文献に記載されている。多くの研究
はこれらの構造及び使用に関する。脂質の二重層を有す
る単ラメラリポゾームとたまねぎの皮のようになった複
数の脂質二重層を有する多ラメラリポゾームとは区別さ
れる。

単ラメラリポゾームはおよそ２．ＯＸ　１０＝〜５．０
Ｘ１０　ｍ、好ましくはおよそ２．０Ｘ１０　〜３．０
Ｘ１０　ｍの直径を有する。球形の殻は、脂質成分、例
えば両親媒性脂質、例えばホスホリピド、例えばレシチ
ン、ケファリン又はホスファチジン酸、及び場合によっ
ては中性脂質、例えばコレステロールの二重層から成る
。この二重層は、封入すべき化合物と共に水相を含む内
部空間を包囲しており、化合物の構造及び他の・やラメ
−ター、例えば温度又は濃度に依存して、封入されるべ
き化合物は水相中に存在しそして／又は二重層中に存在
する。

広範囲の種類の活性成分の担体としてリポゾームを医療
的に使用することに大きな関心が持たれている。従って
、すＩシームは、蛋白質、例えば抗体又は酵素、ホルモ
ン、ビタミン又は遺伝子の担体として、あるいは分析目
的のために標識化合物の担体として提案されている。例
として米国特許第３，９９３，７５４号明細書を挙げる
ことができ、これは担体としてリポゾームを使用する腫
瘍細胞の処理における化学療法に関する。

約２．０Ｘ１０　〜１．０Ｘ１０−７ｍの直径を有する
小車ラメラリＩシーム（ＳＵＬ　）は、大リポゾームに
対して透過性を有しない生物中の障壁を通して、例えば
有窓毛細管（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｅｄ　ｃａｐｉｌｌａ
ｒｉｅｓ）、リンパ節組織、及び種々の組織の間質空間
中の「窓」を通して、輸送を行うために特に適当である
。

問題の活性成分はりポゾームの形成中に、又はその後の
拡散により封入される。リポゾームの形成、及び活性成
分の封入は種々の方法により行うことができ、そしてＫ
ａｙｅ、　Ｓｔ、　Ｂ、、　ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍ
ｅｎｔ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　（１９８１）　、　Ｂ　ｒ　
２７−５０により概説環に記載されている。活性成分を
封入するためのりポゾームの製造方法は、その他に、Ｂ
ａｒｅｎｈｏｌｚ等＊　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　
Ｖｏｌ　１６　ｔ　＆１２．２８０６〜２８１０；並び
に独国出願公開第２８１９８５５号、第２９０２６７２
号、第２５３２３１９号及び第２８４２６０８号、米国
特許明細書第４，０５３，５８５号、及びヨーロッ・！
特許出願第３６，６７６号に記載されている・今まで知
られて―る方法によれば、脂質成分、例えばホスホリピ
ド、例えばホスファチジン酸、レシチン又はケファリン
、及び場合によっては中性脂質、例えばコレステロール
が有機溶剤１例えばクロロホルム又はベンゼンに溶解さ
れる。蒸発による濃縮の後、特定の脂質成分の均一な層
、例えばフィルム層が残留する。次に、この脂質成分は
、特定の活性成分を含有する水層中に、例えば振とうに
より分散される。次に超音波処理することにより活性成
分を封入した単うメラリＩシームが形成される。

ヨーロ、パ特許出願第８８，０４６号には単ラメラリポ
ゾームの製造方法が記載されており、この方法において
は、２種類の異る脂質例えば卵ホスファチジン酸及びレ
シチン、並びに活性成分、例えばムラミルベグチドを含
んで成す水性分散体が調製され、そして水相の−を変え
ることにより脂質成分、例えばホスファチジン酸がイオ
ン形又は解離形に転換される。

概説書”　Ｌｉｐｏｓｏｍｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　
”　＊　ＣＲＣ７’レス、１９８３年、　Ｇ、　Ｇｅｇ
ｏｒｉａｄｉｓ編、　Ｖｏｌ　ＩＩ　ｅ第４章には、８
−アミノキノリン誘導体を含有する水性ＩＪ　、ｌシー
ム分散体が記載されている。この調製は、ホスホリピド
、例えばゾノ？ルミトイルー又はシミリストイル−ホス
ファチジルコリンを有機溶剤、例えばクロロホルムに溶
解し、脂質フィルムを形成し、この脂質フィルムを活性
成分、例えばグリマキンを含有する水相に分散せしめる
ことにより行われる。この方法の欠点は、この刊行物の
６４頁に記載されており、そして封入される活性成分の
ロスを生じさせるリポゾームの透過性にある。

（発明が解決しようとする問題点） この発明の基礎となる問題点は、適当な安定性、及び封
入された活性成分と単ラメラリポゾームとの高い比率を
有する医薬組成物を製造するための有利なそして一般的
に適用し得る方法を掛供することである。

（問題点を解決するための手段〕 この問題点は、（１）生物学的活性を有する両親媒性化
合物並びに（ｎ）ホスホリピド又は類似のリビド及び場
合によっては追加のリビＰを含んで成る単ラメラＩＪ　
、ｔ？シームを含有する水性分散体の形の医薬組成物の
製造方法により解決される。

この発明の方法は、（１）該生物学的活性を有する両親
媒性化合物並びに（ロ）該ホスホリピド又は類似のリピ
ド及び場合によっては追加のリビドを均一に混合し、そ
して生成した均一な混合物を水相に分散せしめ、そして
必要であれば、生成した水性分散体を中和し、そして必
要であれば、生成した単ラメラリポゾームを濃縮し、そ
して／又は分離することを特徴とする。

この発明の記載に関し、この明細書中で使用する一般的
用語は次の意味を有する。

有機基、例えば低級アルキル、低級アルキレン、低級ア
ルコキシ、低級アルカノイル等に関して使用する「低級
」なる語は、これらの有機基が、特にことわらない限り
、７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含有する
ことを意味する。

特にことわらない限り、活性成分について、世界保健機
構い■Ｏ）により提案された一般名称（Ｒｅｃｏｍｍｅ
ｎｄｅｄ　Ｉｎｔｅｒｎｏｔｉｏｎａｌ　Ｎｏｎ−ｐｒ
ｏｐｒｉｅｔａｒｙ　Ｎａｍｅｓ　）が使用され、これ
らの名称は”　Ｐｈａｒｍａｚａｕｔｉｇｃｈｅ　Ｃｈ
ｅｍｉｅ　＃（Ｅ。

５ｃｈｒ；ｄｅｒ、　Ｃ，Ｒｕｆｅｒ及びＲ，Ｓｃｈｍ
ｉｅｃｈｅｎ。

Ｔｈｉｅｍｅ出版、スタットガルト、１９８２年）及び
メルクインデックス（第１０版）から採用されている。

ホスホリピド（ｎ）又は類似のリピド及び場合によって
は追加のリビドと均一に混合される生物学的活性を有す
る両親媒性化合物（１）は特に、医薬として使用するこ
とができるものであり、例えば次のように分類すること
ができる。

次の式（１）、 （式中、 （ａ）　Ｒ，は疎水性基であり、そして礼、Ｒｃ及びＲ
４は相互に独立にそれぞれ水素Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
２−ヒドロキシエチル、アリル又はシクロ−Ｃ−Ｃ−ア
ルキル−０１〜Ｃ３−アルキルであり、６ あるいは基Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの内の２つは一緒になっ
てＣ４−又はＣ５−アルキレン〔場合によっては−ＨＮ
−１−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−１−Ｎ（２−ヒド
ロキシエチル）−１又は酸素により中断されている〕で
あり；あるいは、 （ｂ）　Ｒ，及びＲ６は２個の疎水性基であり、又は−
緒になって１個の疎水性基であり、そしてＲｃ及びＲ１
は相互に独立にそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
アリル、又はシクロ−Ｃ３〜Ｃ６−アルキル−０１〜Ｃ
３−アルキルであり；あるいは、（ｃ）　Ｒａ、　Ｒｂ
及びＲｃは一緒になって疎水性基であり、セしてＲ１は
水素、又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；そして Ｘｏは医薬として許容される酸の陰イオンである。） で表わされる置換されたアンモニウム化合物；次の式（
２）、 Ｒ−ＣｏｏθＹ■　（２） （式中、Ｒ８は疎水性基であり、そしてＹｏは医薬とし
て許容される塩基の陽イオンである。）で表わされるカ
ルボン酸塩； 次の式（３）、 Ｒａ （式中、Ｒａは疎水性基であり、そしてＲｂ及びＲｃは
相互に独立にそれぞれ水素、又は０１〜Ｃ４−アルキル
である。） で表わされるα−アミノ酸化合物； 次の式（４）、 （式中、Ｒは疎水性基であり、そしてＹｏは医薬として
許容される塩基の陽イオンである。）で表わされる燐酸
モノエステル；並びに疎水性基Ｒａ、及び親水性基とし
てのイミダシリン、イミダゾリジン又はヒドラ・ジノ基
を有する化合物の酸付加塩。

薬物として使用することができる式（１）の置換された
アンモニウム化合物中、ケース（ａ）において、疎水性
基Ｒは脂肪族炭化水素基〔この基は酸素原子又は硫黄原
子により中断されていることができ、基−ＣＯ（＝Ｏ）
−１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−１−Ｃ（＝Ｏ）−１州−５−０
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又はヒドロキシ基を含有していて
もよく、そして１〜３個の場合によっては置換されてい
る、単環式の、脂肪族もしくは芳香族の炭化水素基によ
り、場合によっては置換されている、２一環式もしくは
３一環式の、芳香族のもしくは部分的に飽和された炭化
水素基により、場合によっては置換されている、単環式
の、芳香族の、部分的に飽和されたもしくは飽和された
複素環により、又は場合によっては置換されている、２
一環式もしくは３一環式の、芳香族の、部分的に飽和さ
れたもしくはベンゾ−融合した複素環により置換されて
いることができる〕であることができる。

疎水性基Ｒａはまた、場合によっては置換されている、
単環式の、脂肪族もしくは芳香族の炭化水素基、又は２
一環式の、脂肪族もしくはベンゾ−融合した炭化水素基
であることができる。親水性基は、例えば次の式、 （式中、Ｒｂ、Ｒｏ及びＲ４は、相互に独立にそれぞれ
水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、
イソゾロビルもしくはｎ−ゾロビル、又は２−ヒドロキ
シエチルであり、あるいは基Ｒｂ、Ｒ及びＲ６中の２つ
が一緒になってピペリジノ、ビベラノニル、１−メチル
ビペラノニル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ヒペラ
ジニルもしくはモルホリノであり、そして他の基は水素
である、）で表わされる基であってもよい。

薬物として使用することができる式（１）の置換された
アンモニウム化合物中、ケース（ｂ）において、Ｒａ及
びＲ６は２個の疎水性基、例えば２個の脂肪族炭化水素
基（この基は、１個又は２個の場合によっては置換され
ている単環式の脂肪族もしくは芳香族の炭化水素基によ
り、又は場合によっては置換されている単環式の、芳香
族の、部分的に飽和されたもしくは飽和された複素環基
により置換されていてもよい）であり、あるいはＲａ及
びＲｂは一緒になって場合によっては置換されている単
環式の、芳香族性の、飽和された、部分的に飽和された
もしくはベンゾ−融合した複素環である。

親水性基は次の式、 （式中、Ｒ及びＲ１は相互に独立にそれぞれ水素又は０
１〜Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルである、） で表わされる基である。

薬物として使用することができる式（１）の置換された
アンモニウム化合物中、ケース（ｃ）において、Ｒ８、
Ｒｂ及びＲは疎水基を構成し、そして−緒になって、場
合によっては置換されている、芳香族性の、部分的に飽
和されたもしくはベンゾ−融合した複素環である。親水
性基は次の式、（式中、Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ４−ア
ルキル、好ましくはメチルである、） で表わされる基である。

Ｘｅは、医薬として許容される酸の陰イオン、例えば塩
素イオン、硫酸水素イオンもしくは燐酸二水素イオン、
臭素イオンもしくはヨウ累イオン、又は有機酸の陰イオ
ン、例えば低級アルカンカルボン酸イオン、例えば酢酸
イオン、不飽和カルボン酸のイオン、例えばフマル駿イ
オンもしくはマレイン酸イオン、ヒドロキシ酸のイオン
、例えば乳酸イオン、酒石酸イオンもしくはクエン酸イ
オン、又は芳香族酸のイオン、例えばサリチル酸イオン
である。　以下余白 薬物として使用することができる式（１）の両親媒性の
置換されたアンモニウム化合物、又は塩の形成によりア
ンモニウム化合物に転換することができる対応するアミ
ン化合物は、例えば第四級もしくは第三級アンモニウム
基を有する副交感神経刺激興奮剤、例えばアセチルコリ
ンクロリド、メタコリンクロリド、カルバコール（ｃａ
ｒｂａｃｈｏｌ　）、ムスカリン（ｍｕｓｃａｒｉｎｅ
　）、ピロカルビン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ　）もし
くはアレコリン（ａｒｅａｏ−１ｉｎｅ）；２個の第三
級アミン基を有するコリンエステラーゼ阻害物質、例え
ばフィオスチグミン（ｐｈｙｏｓｔｌｇｍｉｎｓ　）、
又は第四アンモニウム基を有するコリンエステラーゼ阻
害物質、例えばネオスチグミンプロミド（ｎｅｏｓｔｉ
ｇｍｉｎｅ　ｂｒｏｍｉｄｅ　）もしくはビリドスチグ
ミンブロミド（１’ｙｒｉｄｏ−ｓｔｉｇｍｉｎｅ　ｂ
ｒｏｍｉｄｅ　）　；第一級アミン基を有する神経伝達
物質、例えばセロトニンもしくはヒスタミン；疎水性基
がインドール−３−イルエチル構造を有しそして親水性
基が第一級もしくは第三級アミン基であるセロトニン拮
抗薬、例えばトリブタミン（ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ　）
、デフォテニン（ｂｕｆｏｔｅ−ｎｉｎｅ　）もしくは
グシロシビン（ｐａｉｌｏｃｙｂｉｎ　）　：第三級ア
ミン基を有するモルフインタイブの鎮痛薬及びその拮抗
物質、例えば次の式（１，１，）、式中、Ｒ１、Ｒ２及
びＲ３は次の意味を有する、以下余白 で表わされる物質；第三級アミン基を有するペンゾモル
ファンタイグの鎮痛薬、例えばメタゾシン（ｍ５ｔａｚ
ｏｃｉｎｅ　）、ペンタシアン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎ
ｅ　）もしくはシクラゾシン（ｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ
　）　；ペチジン（ｐｅｔｈｉｄｉｎｅ　）タイプの鎮
痛薬、例えばベチジン、セトベミドｙ　（ｃｅｔｏｂｅ
ｍｉｄｏｎ　）、アルファフロジン（ａｌｐｈａｐｈｒ
ｏｄｉｎｅ　）、エソヘプタジン（ｅｔｈｏｈｅｐｔａ
ｚｉｎｅ　）、ゾロジリジン（ｐｒｏｄｉｌｉｄｉｎｅ
　）もしくはゾロファドール（ｐｒｏｆａｄｏｌ　）　
；疎水性基が例えば１，１−ジフェニル−１−低級アル
キ／Ｉ／−２−ブタノン基でありそして親水性基がツノ
チルアミン、モルホリノもしくはピペリジノであるメサ
トン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ　）タイプの鎮痛薬、例えば
次の式（１，２）、 （式中、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ２及びＲ５は
それぞれメチルであり、又はＲ２及びＲ５は一緒になっ
てモルホリノもしくはピペリジノを構成する、） で表わされる化合物の塩酸塩、例えばメサトン、ノルメ
サトン、インメサトン、ノビパノン（ｄｉｐｉｐａｎｏ
ｎｅ　）、フェナドキンン（ｐ　ｈｅｎａｄｏｘｏｎｅ
　）の塩酸塩、又はシュードメサトン構造を有するその
類似体、例えばジメフェタノ−１（ｄｉｍｅｐｈｅ−ｔ
ｈａｎｏｌ　）もしくはデキストロモジミド（ｄｅｘｔ
ｒｏ−ｍｏｒａｍｉｄｅ　）　；脂肪族もしくは脂環族
の第三級アミン基を有するモルフイン類似の鎮痛薬、例
えばＤ−プｏｆキシフェｙ　（Ｄ−ｐｒｏｐｏｘｙｐｈ
ｅｎｅ　）、１−ベンジル−２−ツメチルアミノメチル
−１−ゾロノ９ノイルオキシテトラリン、ドラマドール
（ｔｒａｍａｄｏｌ　）、ジメチルチアンブテン（ｄｉ
ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ　）、シアンプロ
ミド（ｄｉａｍｐｒｏｍｉｄｅ　）、フェナンゾロミド
（ｐｈｅｎａｍ−ｐｒｏｍｉｄｅ　）　、ゾロピラム（
ｐｒｏｐｉｒａｍ　）、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ　
）、メトフォリン（ｍｅｔｏｐｈｏｌ　ｌｎｅ　）もし
くはエトニタゼン（ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ　）　；ベ
ンズイミグゾールタイプの鎮痛薬、例えば次の式％式％
） （式中、Ｒ１は５−１６−もしくは７−二トロであり、
Ｒ２は水素、３′−もしくは４′−メトキシ、４′−エ
トキシ、４′−インプロポキシ、４′−メチル、又は４
′−クロロである、） で表わされる化合物；局所麻酔薬〔式（１）において、
Ｒａ及びＲ６が窒素と一緒になってビにリジル基（この
基は低級アルキレン橋、例えば１，３−プロピレンによ
り置換されており、この基自体メトキシカル？ニル及び
ベンゾイルオキシ基により置換されている）を構成する
〕、例えばシュードコカインもしくはコカイン；局所麻
酔薬〔式（１）において、疎水性基Ｒａが４−アミノベ
ンゾイルオキシエチル、４−アミノ−２−クロロ−１２
−ｎ−ブトキシ−もしくは２−ヒドロキシ−ベンゾイル
オキシエチル、４−アミノ−３−ｎ−ブトキシベンゾイ
ルオキシエチル、３−アミノ−４−ｎ−ブトキシベンゾ
イルオキシエチル、２−アミノベンゾイルオキシエチル
、２−（４−アミノベンゾイルオキシ）−６−メチル−
ｎ−被ンチル、４−アミノベンゾイルオキシ−ｎ−プロ
ピル、４−ｎ−ブチルアミノベンゾイルオキシエチル、
４−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンゾイルオキ７エチ
ル、３−（４−ｎ−プロポキンベンゾイルオキシ−２−
ヒドロキシ）−プロピル、２−ｎ−ベンゾイルオキシ−
ｎ−プロピル、２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ
）−ｎ−プロピル、ペンツイルオキシ−ｎ−７’口ビル
、４−シクロへキ／ルオキシ檀ンゾイルオキシエチル、
４−エチル−もしくは４−ｎ−ブチル−ベンゾイルオキ
シエチル、２−ｎ−ブトキシキノール−４−イルカルビ
ニルオキシエチル、２．４−ジメチルアニリノカルブニ
ルメチル、２−エチル−１２−クロロ−モジ＜は２−メ
トキシカルゲニルメチルー４−メチルアニリノカルアｊ
？ニルメチル、１−（２−メチルアニリノカルボニル）
−エチル、（２−工トキシカルン２ニル−４−メチルチ
ェン−３−１ルアミノカルボニル）−エチル、２，３−
ノアニリノカル鱈？ニルオキシゾロピル、４−ｎ−プロ
ピル−モジくは４−ｎ−ブチル−ベンゾイルエチル、４
−フェノキシメチルフェニル−ｎ−ブチル、４−ｎ−ブ
トキシフェノキシ−ｎ−プロピル、２−ｎ−ブチルキノ
ール−８−イルオキシメチル、又は８−ペンゾイルオキ
シカルゼニルー１．２，３．４−テトラヒドロナツタ−
２−イル基であり、そしで親水性基が低級アルキルアミ
ノ、例えばメチル−、エチル−、イソプロピルーもしく
はｎ−ブチル−アミノ、ジー低級アルキルアミノ、例え
ばジメチル−１・ジエチル−もしくはジ−ｎ−ノロビル
−アミノ、シクロへキシルアミノ、１−メチルピペリド
−２−イル、ビにリド−１−もしくは−２−イル、又は
モルホリン−１−イルである〕、例えば局所麻酔薬、神
経弛緩剤及び／又は感情調整剤（ｔｈｙｍｏｌｏｐｔｉ
ｅｓ　）　［：これらは、ゾロカイン（ｐｒｏｃａｉｎ
ｅ　）　、クロロゾロカイン、ヒドロキシゾロカイン、
ゾロホキシカイン（ｐｒｏｐｏｘｙｃａｉｎｅ　）、オ
キシブゾロ力イン（ｏｘｙｂｕｐｒｏｃａｉｎｅ　）、
プロポキシメタ力イン（ｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔａｃａｉ
ｎｅ　）、ピリドカイン、ロイシノカイン、ブタカイン
、テトラカイン、ヒドロキシテトラカイン、コルネカイ
ン（ｃｏｒｎｅｃａｉｎｅ　）、アミノ（ｅｄａｎ　）
、ビベロカイン、シクロメチカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔ
ｈｙｃａｉｎｅ　）、パレトキシカイン（ｐａｒｅｔｈ
ｏｘｙｃａｉｎｅ　）、スタダカイン（５ｔａｄａｃａ
ｔｎ　）、グラツカイン（ｃｉｎｃｈｏ−ｃａｉｎｅ　
）、リドカイン（１ｉｄｏｃａｉｎｅ　）、ビロカイン
（ｐｙｒｒｏｃａｉｎｅ　）、グラツカイン（ｇｒａｎ
ｏｃａｉｎｅ　）、ブタニリカイン（ｂｕｔａｎｉｔｉ
ｃａｉｎｅ　）、トリカイン（ｔｏｌｙｃａｉｎｅ　）
、メピパカイン（ｍｅｐｊｖａｃａｉｎｅ　）、プビ・
ゞカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ　）、プリロカイン
（ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ　）、カルチオイン（ｃａｒｔ
ｉｃａｉｎｅ　）、ジビ（リドｙ（ｄｉｐｉｐｅｒｉｄ
ｏｎ　）、ゾロビコカイン（ｐｒｏｐｉｃｏｃａｉｎｅ
　）、ゾクロニン（ｄｙｃｌｏｎｉｎｅ　）　。

ゾラモカイン（ｐｒａｍｏｃａｉｎｅ　）、フオモカイ
ン（ｆｏｍｏｃａｉｎｅ　）もしくはキニソカイン（ｑ
ｕｎｉｓｏ−ｃａｉｎｅ　）として知られている〕〔式
（１）中非極性疎水性基Ｒａは、低級アルキル基、例え
ばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチル
、又はヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキ
シ−ｎ−プロピル（これは、２−シアノ−１２−メトキ
シ−１２−クロロ−１２−トリフルオロメチル−１２−
メチルチオ−１２−アセチル−もしくは２−エチル−１
０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル、９Ｈ−アクリジン
−１０−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｆｌアゼピン−５
−イル、７−り００−１０．１１−ジヒドｏ−５Ｈ−ノ
ベンゾ［ｂ、ｒ：］］アゼピンー５−イル５．１０−ジ
ヒドロ−５−メチル−１１−ジベンゾ［ｂ、ｅ］−１，
４−ジアゼピン−１１−オニル、２−クロロ−１２−ト
リフルオロメチル−もしくは２−・ジメチル−アミンス
ルホニル−９Ｈ−チオキサンチン−９−イリデン、１０
，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジペンゾ（ａ、ｄ）シクロヘ
ノテン−５−イル、又はｌ０Ｈ−ピリド［３，２−ｂ）
−（１，４）ベンゾチアシン−１０−イルにより置換さ
れている）であり、そして極性親水性基はアミン、低級
アルキルアミノ、例えばメチルアミン、ノー低級アルキ
ルアミノ、例えばツメチルアミノもしくはノエチアミノ
、トリー低級アルキルアミノ、例えばトリメチル−もし
くはトリエチルアミン、ピ啄リッツ又は４−ヒドロキシ
エチルピイラノノである〕、例えばプロフェタミｙ　（
ｐｒｏｆｅｔａｍｌｎｅ　）、ノロメタノン（ｐｒｏｍ
ｅｔｈａｚｉｎｅ　）、ペリシアノン（ｐｅｒｉｃｉａ
ｚｉｎｅ　）、被すメタノン（ｐｅｒｉｍｅｔｈａｚｉ
ｎｅ　）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚ
ｉｎｅ　）、被ルフェナノン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚ　ｉ
ｎｅ　）、プロクロル波うジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅ
ｒａｚｉｎｅ　）、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕ
ｍｐｒｏｍａｚｉｎｅ　）、　トリフルオロメチル（ｔ
ｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｊｎｅ　）、フルツェナ・シン
（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ　）、チオリドノン（ｔｈ
ｉ　ｏｒｉｄａｚｉｎｅ　）、メンリドジン（ｍｅｓｏ
ｒｉｄａｚｉｎｅ　）、ビベラセタジン（ｐｉｐｅｒａ
ｃｅｔａｚｉｎｅ　）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏ
ｐｈｅｎａｚｉｎｅ　）、エチメマジン（ｅｔｈｙｍｅ
−ｍａｚｉｎｅ　）、ジメタクリ：／　（ｄｉｍｅ　ｔ
ｈａｃｒｌｎｅ　）、オビグラモール（ｏｐｉｐｒａｍ
ｏｌ　）、クロミグラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ
　）、イミゾラミン（ｉｍｉ　ｐｒａｍｉ　ｎｅ　）、
デスイミゾラミン（ｄｅｓｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ　）、
トリミゾラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ　）、クロ
ログロチキセ７　（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｔｈ　１ｘｅｎ
ｅ　）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ　）、
アミトリゾチリン（ａｍｉｔｒｉ−ｐｔ）’１ｉｎｅ　
）、ノルゾリゾチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ　
）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ　）、チェピン（ｔｈ
ｉｅｐｉｎ　）、プロトリゾチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔ
ｙｌｉｎｅ　）、プロチペンジ／Ｌ／　（ｐｒｏｔｈｉ
ｐｅｎｄｙｌ　）　；第三級アミン基を有する抗低血圧
剤であって、シタロブラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ　）
、ジノリジン（ｚ　ｉｍｅｌ　ｔｄｉｎｅ　）、トレベ
ンゾミン（ｔｒｅｂｅｎｚｏｍｉｎ　）、ピロキサジン
（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ　）、ノミフェンシン（ｎｏｍ
ｉｆｅｎｓｉｎｅ　）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅ
ｔｉｎ　）から選ばれたもの；第一級アミン基又はメチ
ル−及びプロ／ぞルギルーガ換アミノ基を有する感情調
整剤、例えば、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙ
ｐｒｏｍｉｎｅ　）、ノ４ルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎ
ｅ　）もしくはニトリブタミン（ｅｔｒｙｐｔａｍｉｎ
ｅ　）　；鎮静剤〔式（１）中線水性基Ｒａが２−（７
−１０ロー５−〇−フルオロフェニルー１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン−１−
イル）−エチル基であり、そして親水性基がジエチルア
ミノである〕、例えばフルラゼ／ぐム（ｆｌ　ｕｒａｚ
ｅｐａｍ　）、β−フェニルエチルアミン構造を有する
精神異常治療薬（ｐｓｙｃｈｏｄｙａｌｅｐｔｉｃａ　
）、例えばメスカリン（ｍｅｓｃａｌｉｎｅ　）　；精
神異常治療薬〔式（１）中線水性基Ｒａが３−インドー
ル基により置換されたエチル基である〕、例えばＮ１２
．Ｎａ−ジノチルトリプタミン、デフォテニン（６ｕｆ
ｏｔｅｎｉｎｅ　）、プシロシン（ｐｓｉｌｏｓｉｎ　
）、プシロシレイン（ｐＩＩｉｌｏｃｙ−１ｅｉｎ　）
　；　精神異常治療薬〔式（１）中ＲＩＬ及びＲｂが窒
素原子と一緒になってモルホリン又はピロリジンｉ（１
，３−低級アルキレンにより置換されている〕である〕
、例えばスコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ　）も
しくはアトロビン（ａｔｒｏｐｉｎｅ）　；アトロピン
構造を有するコリン抑制薬、例えばベンザトロピン（ｂ
ｅｎｚａｔｒｏｐｉｎｅ　）　；次の式（１，４）、以
下余白 に （１・４） （式中、Ｒはシクロヘキシル、シクロ被ンチル、フェニ
ル、又ハノルポルンー５−エンー２−イルである、〕 で表わされるコリン抑制薬（・や−キンノン病に対する
薬剤〕、例えばトリへキシフェニンル（ｔｒｉｈｅｘｙ
ｐｈｅｎｉｄｙｌ　）　、シクリミン（（！ｙｃｒｉｍ
ｉｎｓ　）、プリシノール（ｐｒｉｄｉｎｏｌ　）、ピ
ペリジン（ｂｉ　ｐｅｒｉｄｉｎ　）　、及び類似体、
例えばノロシクリクン（ｐｒｏｃｙｃｌ　１ｄｉｎｅ　
）　；第三級アミノ基を有するコリン抑制薬、例えばカ
ラミフェン（ｃａｒａｍｉｐｈｅｎ）、フェンフルラミ
ン（ｐｈｅｎｇｌｕｔａｒｉｍｉｄｅ　）、オルフェナ
ドリン（ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ　）もしくはりＯ／
Ｌ／フェノキサミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎａｘａｍｉｎ
ｅ　）　：モＡ／ホリン基を有する中枢強壮興奮薬、例
えばドキサゾラム（ｄｏｘａｐｒａｍ　）　；　フェニ
ルアミノノロノやン構造を有する精神興奮薬（ｐａｙｃ
ｈｏａｎａｌｅｐｔ　ｉｃｓ　）、例えばアンフェタミ
ン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ　）、メタンフェタミン（
ｍｅｔｈａｎｐｈｅｔａｍｉｎｎ　）、ブレピルへキセ
ドリ７　（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘｅｄｒｉｎｅ　）、プロ
リンタン（ｐｒｏｌｉｎｔａｎｅ　）、フェンカンフア
ミン（ｆｅｍｃａｍｆａｍｉｎｅ　）、メチルフ、１＝
デート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ　）、ビシラ
ドロール（ｐｉｐｒａｄｏｒｏｌ　）もしくはフェンメ
トラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ　）　’、疎水
性基として４−クロロ−フェノキシアセトキシエチル基
を有しそして親水性基としてジメチルアミノ基を有する
精神興奮薬、例えばメクロフェノキセート（ｍｅｃｌｏ
ｆｅｎｏ−ｘａｔｅ）；第三級アミン基を有する血管拡
張薬、例えばナフチドロフリル（ｎａｆｔｉｄｒｏｆｕ
ｒｙｌ　）　：アンフェタミン構造を有する食欲抑制薬
、例えばデキサンフェタミン（ｄｅｘａｍｐｈｅｔａｍ
ｉｎｅ　）、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ
　）、クロルフェンテルミン、フェンフルラミン（ｆｅ
ｎｆ　ｌｕｒａｍｉｎｅ　）、アンフェグラモン（ａｍ
ｆｅｐｒａｍｏｎｅ　）、フェンメトラジｙ　（ｐｈｅ
ｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ　）もしくはフエンジノトラジン
（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚ　ｉｎｅ　）　；疎水性基
及び複数の第四級アミン基を有する筋肉弛緩薬、例えば
、ツボクマリ７　（ｔｕｂｏｃｕｍａｒｉｎ　）、アル
クロニウムクロリド（ａｌｃｕｒｏｎｉｕｍ　ｃｈｌｏ
ｒｉｄｅ　）、がラミントリエチオシト（ｇａｌｌａｍ
ｉｎ　ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ　）、ヘキサカルバコ
リンプロミド（ｈｅｘａｃａｒｂａｃｈｏｌ　ｉｎｅｄ
ｒｏｍｉｄｅ　）、ｚｅノンロニウムプロミド（ｐａｎ
ｃｕｒｏｎｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ　）、スキサメトニ
ウムクロリド（ｓｕｘａｍｅｔｈｏｎｉｕｍ　ｃｈｌｏ
ｒｉｄｅ　）もしくはデカメトニウムプロミド（ｄｅｃ
ａｍｅｔｈｏｎｉｕｍｂｒｏｍｊｄｅ　）　；第四級ア
ミン基を有する向神経性鎮痙薬、例えばスコポラミンブ
チルプロミド（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ　ｂｕｔｙｌ　
ｂｒｏｍｉｄｅ　）、ぺ鱈？ニウムメチルサルフェ）　
（ｂｅｖｏｎｉｕｍ　ｍｅｔｈｙｌ　５ｕｌｐｈａｔｅ
　）。

パレタメートブロミド（ｖａｌｅｔｈａｍａｔｅ　ｂｒ
ｏｍｉｄｅ　）もしくはメタンテリンブロミド（ｍｅｔ
ｈａｎｔｅｌｉｎｅｂｒｏｍｉｄｅ　）　；第三級アミ
ノ基を有する向筋肉性鎮痙薬、例えばカミロフィン（ａ
ｍｙｌｏｆｉｎｅ　）、ヘキサヒトロアシフｘ”−ン（
ｈｅｘａｈｙｄｒｏａｄｉｐｈｅｎｉｎｅ）、アジフェ
ニンもしくはフェンカルバミド（ｆｅｎｃａｒｂａｍｉ
ｄｅ　）　；　４−アミノキノリン抗すウマチ薬、例え
ばクロロキシ（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ　）　；第三級
アミン基を有する抗−エストログン薬、例えばタモキシ
フェン（ｔａｍｏｘＨｅｎ　）もしくはエタモキシトリ
フェトール（ｅｔｈａｍｏｘｙｔｒｉｐｈｅｔ−ｏｌ　
）　；エチレンジアミン基を有するヒスタミンＨ１−リ
セプター拮抗薬（抗ヒスタミン〕、例えばフェンベンザ
ミン（ｐｈｅｎｂｅｎｚａｍｉｎｅ　）−ｖ　）リベレ
ナミ／（ｔｒｉｐｅｌｅｎａｍｉｎ　）、クロルビラミ
ン（ｃｈｌｏｒ−ｐｙｒａｍｉｎｅ　）、メビラミン（
ｍｅｐｙｒａｍｉ　ｎｅ　）、メタフェニレン（ｍｅｔ
ａｐｈｅｎｉｌｅｎｅ　）、メタビリレｙ　（ｍａｔａ
ｐｙｒｉｌｅｎｅ　）、りｏｏビリレン（ｃｈｌｏｒｏ
ｐｙｒｉｌｅｎｅ　）、ヒストピロジン（ｈｉｓｔｐｙ
ｒｒｏｄｉｎ　）、バミビン（ｂａｍｉｐｉｎ　）、セ
ナリジン（ｔｈｅｎａｌ　１ｄｔｎｅ　）、クレミゾー
ル（ｃｌｅｍｉｚｏｌｅ　）　、メト・シラノン（ｍｅ
ｔｈｄｌａｚｆｎｅ　）、イソチペン・ゾル（１ｓｏｔ
ｈｉｐｅｎｄｙｌ　）もしくはオキソメナジン（ｏｘｏ
ｍｅｎａｚｉｎｅ　）、２−アミノエタノール基を有す
る前記拮抗薬、例えばノフェンヒドラミ７　（ｄｉ　ｐ
ｈｅｎｈｙｄ　ｒａｍｌ　ｎｅ　）、メトリラミン（ｍ
ｅｄｒｙｌａｍｉｎｓ　）、クロロフェノキサミン（ｃ
ｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘａｍｌｎｅ　）、シラクロロフ
ェノキサミ７　（ｓｉｌａｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘａ
ｍｊｎ　）、カルビノキサミン（ｃａｒｂｉｎｏｘａｍ
ｉｎｅ　）、シフエンピラリン（ｄｉｐｈｅｎｐｙｒａ
ｌ　ｉｎｅ　）、フレマスチン（ｃｌｅｍａｓ−ｔｉｎ
ｅ　）もしくはアメトペンゼビン（ａｍｅｔｈｏｂｅｎ
−ｚｅｐｊｎｅ　）　、又は３−アミノゾロ・母ン基を
有する前記拮抗薬、例えばフェニラミン（ｐｈｅｎｉｒ
ａｍｉｎｅ　）、クロロフェナミン（ｃｈｌｏｒｏｐｈ
ｅｎａｍｉｎｅ　）、プロモフェ”−ラミン（ｂｒｏｍ
ｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ　）、トリプロリジン（ｔｒ
ｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ　）、シクリラミン（ｃｙｃｌｉ
ｒａｍｉｎｅ　）、フェニンダミン（ｐｈａｎｉｎｄａ
ｍｉｎｅ　）、ジメチンデン（ｄｉｍｅｔｉｎｄｅｎｅ
　）、シプロヘプタソン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎ
ｅ　）もしくはケトチフェン（ｋｅｔｏｔ　ｉ　ｆｅｎ
　）　；次の式（１，５）で表わされる交感神経興奮薬
： 式中、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は次の意味を有
する： 次の式（１，６）で表わされるβ−リセゾター遮断薬：
（１，６） 火中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は次の意味を有する二以下余
白 ２一環式縮合アリールオキシ基、例えばナフチルオキシ
、インドリルオキシ、２−メチルインドリルオキシ、１
，２．３．４−テトラヒドロナツタ−２，３−ジオール
−１−イル又は１．２，３゜４−テトラヒドロナフター
５−オン−１−イル基を有するβ−遮断薬、例えばプロ
・ンノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏ！　）、インデノロ
ール（１ｎｄｅｎｏｌｏｌ　）、ビンドロー／Ｌ／　（
ｐｉｎｄｏｌｏｌ　）、メビンドロール（ｍｅｐｉｎｄ
ｏｌｏｌ　）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ　）もしく
はブノロール（ｂｕｎｏｌｏｌ　）　：及び次のセグメ
ント、 −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ，−Ｎ）−１−Ｈ が次のセグメントニ −ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ− Ｈ により置き代えられているβ遮断薬、例えばツタｏ　−
／ｌ／　（５ｏｔａｌｏｌ　）　、　ニフェナロール（
ｎｉｆｅｎａ−１ｏ１）、ラペタｏ−／Ｉ／（１ａｂｅ
ｔａｌｏｌ　）もしくはデフラロール（ｂｕｆｕｒａｌ
ｏｌ　）　；末梢ノルアドレナリンストアラ−に対する
作用を有する化合物１例えばレセルピンタイプの化合物
、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ　）、レシナミン（
ｒｅｓｃｉｎｎａｍｉｎｅ　）もしくはシリンボビン（
ｓｙｒｉｎｇｏｐｉｎｅ　）　；次の式（１７） （式中、Ｒ１は水素又はピロリノン−１−イルメチルで
あり、Ｒ２は水素又はヒドロキシであり、Ｒ３は水素、
ヒドロキシ又はメチルであり、Ｒ４は水素又はメチルで
あり、モしてＲ５は水素、塩素又は・クメチルアミノで
ある、）で表わされるテトラサイクリン抗性物質、例え
ばクロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
テトラサイクリン、デメチルクロロテトラサイクリン、
メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンも
しくはロリテトラサイクリン；キニンタイプの抗マラリ
ャ薬、例えばコンキニジン（ｃｏｎｑｕｉｎｉｄｉｎｅ
）、キニジン（ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ　）もしくはシンコ
ニン（ｃｉｎｃｈｏｎｉｎｅ　）、及び８−アミノキノ
リン構造を有する類似体、例えばＡ？マキン（ｐａｍａ
ｑｕｉｎｅ　）、プリマキン（ｐｒｉｍａｑｕｉｎｅ　
）もしくは被ンタキン（ｐｅｎｔａｑｕｉｎｅ　）、４
−アミノキノリン構造もしくは９−アミノアクリジン構
造を有する類似体、例えばりｏｏキン（ｃｈｌｏｒｏｑ
ｕｉｎｅ　）　、サントキン（５ａｎｔｏｑｕｉｎ　）
、ヒドロキシクロロキン、アモジアキン（ａｍｏｄｉａ
ｑｕｉｎ　）もしくはメパクリン（ｍｅｐａｃｒｉｎｅ
　）、１，３．５−１リアノン構造もしくはピリミジン
構造を有する類似体、例えばプログアニル（ｐｒｏｇｕ
ａｎｉｌ　）もしくはゾロギアニル（ｐｒｏｇｉａｎｉ
ｌ　）　；住血吸虫駆除薬（疎水性非極性基が場合によ
っては６−クロロ−及び／又は４−メチル−又は４−ヒ
ドロキシメチル−置換されているキサントニル又はチオ
キサントニルであり、そして親水性極性基がジエチルア
ミノである）、例えばルカントン（１ｕｃａｎｔｈｏｎ
ｅ　）、ヒカントン（ｈｙｃａｎｔｈｏｎｅ　）、ミラ
シル（ｍｙｒａｃｉｌ　）　ＡもしくはＢ；環状アミン
タイプの抗ウィルス剤、例えばアマンタジン（ａｍａｎ
ｔａｄｉｎｅ　）、シクロオクチルアミンもしくはりマ
ンタジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）；並びに２１−位
がアミノ酸によりエステル化されているグルココルチコ
イド、例えばグレドニンロンノエチルアミンアセテート
（ｐｒｏｄｎｉｓｏｌｏｎｅｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ
ａｃｅｔａｔｅ　）である。

薬物として使用することができる式（２つのカルデン酸
塩において、疎水性基Ｒａは脂肪族炭化水素基（この基
は、場合によっては置換されている単環式の芳香族炭化
水素基により、場合によっては置換されている２一環式
もしくは３一環式の、芳香族のもしくは部分的に飽和さ
れた炭化水素基により、場合によってはＭ％Ａされてい
る単環式の、芳香族性もしくは部分的に飽和された複素
環により、場合によっては置換されている２一環式もし
くは３一環式の、芳香族性の、部分的に飽和されたもし
くはベンゾ−融合した複素環により、又はステロイド基
により置換されていてもよい）であている２一環式もし
くは３一環式の、芳香族性のもしくは部分的に飽和され
た炭化水素基、場合によっては置換されている単環式の
、芳香族性のもしくは部分的に飽和された複素環、又は
場合によっては置換されている２一環式もしくは３一環
式の芳香族性の、部分的に飽和されたもしくはベンゾ−
融合した複素環であってもよい。

医薬として許容される塩基の陽イオンＹ０は、例えばア
ルカリ金属イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウム
イオンもしくはカリウムイオン、アルカリ土類金属イオ
ン、例えばマグネシウムイオンもしくはカルシウムイオ
ン、あるいはアンモニウムイオン、又はモノ−、ノーも
しくはトリーＣ１〜Ｃ４−アルキルアンモニウムイオン
、例えばトリメチル−、エチル−、ジエチル−もしくは
トリエチル−アンモニウムイオン、２−ヒドロキシエチ
ル−トリーＣ１〜Ｃ４−アルキルアンモニウムイオン、
例えばコリニル、又は塩基性アミノ酸、例えばリシンも
しくはアルギニンの陽イオンである。

生物学的活性を有する式（２）のカルぜン酸の塩、又は
塩の形成によりこれらに転換することができるカルデン
酸は、例えば、２１−位におりてツカルピン酸によりエ
ステル化されたグルココルチコイドの塩、例えばメチル
プレドニソロンナトリウムサクシネート、プレドニソロ
ンザク／ネート、コハク酸によりエステル化することが
できる３゜２０−ジオキシ−５β−プレグナンタイプの
短時間麻酔薬、例えばヒドロキシジオンサクシネートナ
トリウムもしくは１１．２０−ジオキシ−３α−ヒドロ
キシ−５α−プレグナン、例えばアルファドロン（ａｌ
ｐｈａｘｏｌｏｎｅ　）、又は２１−化合物、例えばア
ルファドロン（ａｌｐｈａｄｏｌｏｎｅ　）の塩；胆汁
分泌薬の塩、例えばコール酸塩もしくはデオキシコール
酸塩；鎮痛薬、例えば置換はれたフェニル酢酸又は２−
フェニルゾロピオン酸の塩、例えばアルクロ７エナノク
（ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ　）　、イブフェナック（１ｂ
ｕｆｅｎａｃ　）、イブプロフェン（１ｂｕｐｒｏｆｅ
ｎ　）、クリンダナック（ｃｌ　１ｎｄａｎａｃ　）、
フェンクロラック（ｆｓｎｃｌｏｒａｃ　）、ケトゾロ
フェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ　）、フェノゾロフェン
（ｆｅｎｐｒｏｆｅｎ　）、インドプロフェン（１ｎｄ
ｏｐｒｏｆ　ｅｎ　）、フェンフロツェナ、り（ｆｅｎ
ｃｌｏｆｅｎａｃ　）、　ジクロツェナ。

り（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ　）、フルルビプ０７エ７（
ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ　）、ビルゾロフエｙ　（ｐ
ｉｒｐｒｏｆｅｎ　）、ナゾロキサン（ｎａ、ｐｒｏｘ
ａｎ　）、ベノキサゾロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆ
ｅｎ　）、カルプロフェア　（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ　）
もしくはシクロプロフェン（ｃｊｃｌｏｐｒｏｆ　ｅｎ
　）　；鎮痛活性を有するアンスラニル酸誘導体、例え
ば次の式（，２，１）、 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は相互に独立にそれぞれ水
素、メチル、塩素又はトリフルオロメチルである、） で表わされる誘導体、例えばメツエナミン酸（ｍｅｆｅ
ｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ　）、７／１７７エナミン酸（ｆ
ｌｕｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ　）、　トロフェナミン
酸（ｔｏｌｆｅｎａｍｔｃ　ａｃｉｄ　）もしくはメク
ロフェナミン酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ
　）　；鎮痛活性を有するアニリノ置換ニコチン酸誘導
体、例えばミルフ／Ｌ／ミン酸（ｍｌ　ｉｆ　ｌｕｍｉ
ｃ　ａｃｉｄ　）、クロニキシン（ｃｌｏｎｉｘｉｎ　
）もしくはフルニキシン（ｆｌｕｎｉｘｉｎ　）　；鎮
痛活性を有するヘテロアリール酢酸又は２−へテロアリ
ールプロピオン酸（２−インドール−３−イル又はビロ
ール−２−イル基を有する）、例えばインドメタシン（
ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ　）、オキシツタシン（ｏｘｍ
ｅｔａｃｉ　ｎ　）、イントラゾール（１ｎｔｒａｚｏ
ｌ　）、アセメタノ：／　（ａｃｅｍｅｔａｚｔｎ　）
、シンメタシン（ｃｌｎｍｅｔａｃｉｎ　）、ダメピラ
ツク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ　）、トルメチン（ｔｏｌｍ
ｅｔｉｎ　）、コルピラツク（ｃｏｌｐｉｒａｃ　）も
しくはチアゾロフエニン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ　
ａｃｉｄ　）　；　鎮痛活性を有するインデニル酢酸、
例えばスリンダック（５ｕｌｉｎｄａｃ　）　；鎮痛活
性を有する５テロアリールオキシ酢酸、例えばベンザダ
ック（ｂ　ｅｎｚａｄａｃ　）、平滑筋を刺激するゾラ
スタノン酸、例えばＰＧＥ２（ジノグロストン）、ＰＧ
Ｆ２α（・クツプロスト）、１５（Ｓ）−１５〜ノチル
ーＰＧＥ２．１５（Ｓ）−１５メチル−ＰＧＦ２（１（
カルブプロスト〕、（±）１５（Ｘｔ）−１５−メチル
−１３，１４−ノとドロー１１−デオキシ−ＰＧＥ、（
デシロスチル）、１５（Ｓ）−１５−メチル−１１−デ
オキシ−ＰＧＥ、（ドキサプロスト〕、１６．１６−シ
ンチルーＰＧＥ２．１７−フェニル−１８，１９，２０
−１リノルーＰＧＦ２Ｃｔ、１６−フエツキシー１７．
１８．１９゜２０−テトラツルーＰＧＦ２ａ、例えばク
ロゾロステノール（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ　）もし
くはフルグロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ　
）、又はＮ−メチルスルホニル−１６−フエツキシー１
７．１８，１９．２０−テトラツルーＰＧＦ２ｃｔ（ス
ルゾロストン）；抗細菌剤、例えばナリノキシン酸誘導
体の塩、例えばナリキシジン酸（ｎａｌｉｘｉｄｊｃ　
ａｃｉｄ　）、ジノキサジン（ｃｉｎｏｘａｃｉｎ　）
、オキソリニン［（ｏｘｏｌｉｎｉｃａｃｉｄ　）、ピ
ロニシン酸（ｐｉｒｏｎｉｄｉｃ　ａｃｉｄ　）もしく
はピペラジリン（ｐｅｐｅｎｉｄｉｃ　ａｃｉｄ　）の
塩、６β−もしくは７β−アシルアミノ基を有し抗生物
質活性を有するベニシアン酸及びセファロスポラン酸誘
導体（これらは、発酵的に、半合成的に又は全合成的に
得られる６β−アシルアミノペニシラン酸もしくは７β
−アシルアミノセファロスポラン酸誘導体、又は３−位
において変形された７β−アシルアミノセファロスポラ
ン酸誘導体中に存在する）、例えばペニシリンＧ又はＶ
、フェネチシリン、ゾロピシリン、ナフシリン、オキサ
シリン、クロキサシリン、シクロキサシリン、フルクロ
キサシリン、サイクラシリン、エビシリン、メ／リナム
、メチシリン、アズロシリン、スルペニシリン、チカル
シリン、ノズロシリン、ピペラジリン、カリンダシリン
、アソドゾリン、シフラノリン、又は次の名称のもとに
知られているセファロスポリン誘導体、すなわちセファ
クロール、セゾロキシム、セフアズルール、セファゾリ
ン、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル
、セファログリシン、セフオキシチン、セファロリシン
、セフスロジン、セフォチアム、七７りシリン、セフオ
ニシト、セフオニシト、セフメツキシム、セフオニシト
、セファロチン、セフラ・シン、セファマンドール、セ
ファノン、セファビリン、セゾロキサジン、セファトリ
・シン、セフアゾトン、セファリンン、セフオニシト及
び他のβ−ラクタム抗生物質、例えばモキサラクタム（
ｍｏｘａｌａｃｔａｍ　）、クラプラン酸、ノカルジ７
ンＡ１スルバクタム、アズトレオナームもしくはチェナ
マイシン、又は４−〔ビス−（２−１０ロエチル）−ア
ミノフェニル〕−酪酸構造を有する抗新生物剤、例えば
クロラムブシル、又は２個のカルボキシ基を有する抗新
生物剤、例えばメトトン生物学的活性を有する式（３）
の化合物は、例えば疎水性基がヒドロキシフェニルによ
り［換されているメチルである神経伝達物質、例えばＬ
−チロシン、Ｌ−ドーハ、α−メメチドー７９もしくは
メチロシン、ヨウ素−置換フェニル基を有する甲状腺ホ
ルモン、例工ばベロチロシン、ノイオドチロシンもしく
はりオテロシン、又はアミノ酸構造を有する抗新生物剤
、例えばメルフアレン（ｍｅｌｐｈａｌｅｎ　）である
。

生物学的活性を有する式（４）の化合物において、非極
性疎水性基Ｒ＆はグルココルチコイド基であ広そし、て
迎はナトリウムであって、例えばベータメサゾンジナト
リウムホスフェート（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｄｉｓ
ｏｄｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　）、デキサメサゾン
ジナトリウムホスフェート（ｄｅｘａｍ’ｅ’ｔｈａｓ
ｏｎｅｄｉｓｏｄｌｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　）−、
コルチゾンホスフェ−）　（ｃｏｒｔｉａｏｎｅ　ｐｈ
ｏｓｐｈａｔｅ　）、ヒドロコルチホスフェート、グレ
ドニンロンソナトリウムホスフエート（ｐｒｅｄｏｎｉ
ｓｏｌｏｎｓ　ｄｉｓｏｄｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ　
）、又はバラメサゾン−２１−ジナトリウムホスンｘ−
ト（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　−２１−ｄｉｓｏｄ
ｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　）である。

疎水性基、及び親水性基としてのイミダシリン、イミダ
ゾリジン又はヒドラジノ基を有する塩の形の化合物は、
例えば抗抑性活性を有するヒドラジ訪導体、例えばイブ
ロニアジド（１ｐｒｏＨ１ａｚｉ’ｄ、）、ニアラミド
（ｎｉａｌａｍｉｄｅ　）　、イソカル？キサシト（１
ｓｏｃａｒｂｘａｚｉｄ　）、フェネルジン（ｐｈｅｎ
ｅｌｚｉｎｅ　）、フエニグラジン（ｐｈｅｎｉｐｒａ
ｚｉｎｅ　）、メパナジ７　（ｍｅｂａｎａ、ｚｉｎｅ
）、もしくは７　ｘ　／キシプロｚ＋ジン（ｆｅｎｏｘ
ｙｐｒｏｐａｚｌｎｅ）；イミダシリン構造を有するα
−交感神経興奮素、例えばナファゾリｙ　（ｎａｐｈａ
ｚｏｌｉｎｅ　）、チドリゾリン（ｔｅｔｒｙｚｏｌｉ
ｎ　）、ドラマゾリン（ｔｒａｍａｚｏｌｉｎ　）、キ
シロメタゾリン（ｘｙｌｏｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ　）も
しくはオキシメタゾリン（ｏｘｙｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ
　）　：イミダゾリン構造を有するα−交感神経遮断薬
、例えはフェントラミン（ｐｈｓｎｔｏｌａｍｉｎｓ　
）もしくはトラゾリン（ｔｏｌａｚｏｌｉｎｅ　）、又
はイミダシリン構造を有する中枢活性抗高血圧薬、例え
ばクロニジン（ｃｌｏｎ’１ｄｉｎｅ　）、トロニシン
（ｔｏｌｏｎｌｄｉｎｅ　）もしくはフルトニジ：Ｊ　
（ｆｌｕｔｏｎｉｄｉｎｅ　）、又はヒドラジノ基を有
する血管拡張剤、例えばジヒドラシジン（ｄｉｈｙｄｒ
ａｌａｚｉｎｅ　）、ヒドラジノ基　ｈｙｄｒａｌａｚ
ｉｎｅ　）もしくはビコドララジン（ｐｃｏｄｒａｌａ
ｚｉｎｅ　）である。

生物学的活性を有する両親媒性化合物（１）と均一に混
合されるホスホリピド（ｎ）は例えば次の構造（５）、
〔式中、基Ｒ１及びＲ２の一方は水素、ヒドロキシ、又
はＣ１−Ｃ４−アルキルでアシ、そして他方はアルキル
、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ又はアシ
ルオキシ（それぞれ１０〜２０個の炭素原子を有する）
であシ；あるいは、基Ｒ１及びＲ２の両者はアルキル、
アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ又はアシル
オキシ（それぞれ１０〜２０の炭素原子を有する）であ
シ、Ｒ５は水素又はＣ，＜４−アルキルであシ、セして
Ｒ４は水素、場合によっては置換されているＣ　１−Ｃ
、−アルキル、又は炭素原子数５〜１２個の炭水化合物
基である。〕 を有する。

式（５）のホスホリピドにおいて、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３
のＣ４−ＪＣ４−アルキルは、好ましくはメチルであシ
、シかしまたエチル、ｎ−プロピル又はｎ−プテルでも
よい。

アルキルＲ１又はＲ２は、好ましくは、１０〜２０中の
偶数個の炭素原子を有する直鎖アルキルであって、例え
ばｎ−デシル、ｎ−ドデシル（ラウリル）、ｎ−テトジ
デシル（ミリスチル）、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、
ｎ−オクタデシル（ステアリル）又はｎ−エイコシル（
アラキニル）である。

アルケニルＲ４及び／又はＲ２ば、好ましくは、１２〜
２０中偶数個の炭素原子を有し１個の二重結合を有する
直鎖状基であって、例えば９−シス−ドデセニル（ラウ
ロレイル）、９−シス−テトラデセニル（ミリストレイ
ル）、９−シス−ヘキサデセニル（ハルミドレイニル）
、６−シス−オクタデセニル（ヘトロセリニル）、６−
１ラス−オクタデセニル（ペトロセライジニル）、９−
シス−オクタデセニル（オレイル）　、９−　ドア　ン
スーオクタデセニル（エライソニル）、又は９−シス−
ドデセニル（ガドレイニル）である。

アルコキシＲ７及び／又はＲ２は、好１しくは１０〜２
０中偶数個の炭素原子を有する基であって、例えばＤ−
デシルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ（ラウリルオキシ）
、ｎ−テトラデシルオキシ（ミリスチルオキシ）、ｎ−
ヘキサデシルオキシ（セチルオキシ）、ｎ−オクタデシ
ルオキシ（ステアリルオキシ）、及びｎ−エイコシルオ
キシ（アラキニルオキシ）である。

アルケニルオキシＲ１及び／又はＲ２は、好ましくは、
１２〜２０中偶数個の炭素原子を有する直鎖基であって
、例えば９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレイルオ
キシ）、９−シス−テトラデセニルオキシ（ミリストレ
イルオキシ）、９−シス−ヘキサデセニルオキシ（パル
ミトレイニルオキシ）、６−シス−オクタデセニルオキ
シ（ヘトロセリニルオキシ）、６−）ランス−オクタデ
セニルオキシ（ベトロセライジニルオキシ）、９−シス
−オクタデセニルオキシ（オレイルオキシ）、９−トラ
ンス−オクタデセニルオキシ（エイコシルオキシ）、及
び９−シス−ドデセニルオキシ（ｇドレイニルオキシ）
である。

アシルオキシＲ１及び／又はＲ２は、好捷しくは、１０
〜２０中偶数個の炭素原子を有する直鎖基であり、例え
ばアルカノイルオキシ又はアルケノイルオキシ、好１し
くはｎ−デカノイルオキシ、ｎ−ドデカノイルオキシ（
ラウロイルオキシ）、ｎ−テトラゾカッイルオキシ（ミ
リストイルオキシ）、ｎ−へキサデカノイルオキシ（パ
ルミトイルオキシ）、ｎ−オクタデカノイルオキシ（ヌ
テアロイルオキシ）、及びｎ−エイコツイルオキシ（ア
ラキノイルオキシ）である。

アルケノイルオキシＲ１及び／又はＲ２は、好ましくは
、１０〜２０中偶数の炭素原子を有する直鎖基でおり、
例えば９−シス−ドデセニルオキシ（ラウロレオイルオ
キシ）、９−シス−テトラデセノイルオキシ（ミリスト
レオイルオキシ）、９−シス−ヘキサデセノイルオキシ
（パルミトレイノイルオキシ）、６−シス−オクタデセ
ライルオキシ（ヘトロセリノイルオキシ）、６−）ラン
ス−オクタデセノイルオキシ（ペトロセライジノイルオ
キシ）、９−シス−オクタデセノイルオキシ（オレオイ
ルオキシ）、９−）ランス−オクタデセノイルオキシ（
エライノノイルオキシ）、及び９−シス−ドデセニルオ
キシ（ガドレイノイルオキシ）である。

場合によっては置換きれているＣ　１−Ｃ７−アルキル
Ｒ４は、例えばメチル、エチル、インプロピル、ｎ−プ
ロピル、イソブチル又はｎ−ブチルであυ、これらは酸
性基、例えばカルボキシもしくはスルホによシ、酸性基
及び塩基性基、例えばカルボキシ及びアミノ（アミン基
はカルボキシ基のα−位に存在する）によシ、遊離のも
しくはエーテル化ヒドロキシ基（２個のエーテル化ヒド
ロキシ基が二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン
、エチリデン、１，２−プロピレンもしくは２，２−プ
ロピレンによシ相互に結合していてもよい）によシ、又
はハロダン、例えば塩素もしくは臭素によム低級アルコ
キシカルボニル、例えばメトキシ−もしくはエトキシ−
カルボニルによシ、又は低級アルカンスルホニル基、例
えばメタンスルホニル基により置換されていてもよい。

置換されたＣ　１−Ｃ７−アルキルＲ４は、例えばカル
ボキシ低級アルキル、例えばカルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチルもしくは３−カルボキシ−ｎ−プロピル
、ω−アミノ−ω−男ルボキシー低級アルキル、例えば
２−アミノ−２−カルボキシエチルもしくは３−アミノ
−３−カル？キシーｎ−プロピル、ヒドロキシ−低級ア
ルキル、例えば２−ヒドロキシエチルもしくは２．３−
＆ヒナコゾロビル、低級アルコキシ−低級アルキル、例
えばメトキシ−もしくはエトキシ−メチル、２−メトキ
シエチルもしくは３−メトキシ−ｎ−プロピル、”低級
アルキレンジオキシ−低級アルキル、例えば２．３−エ
チレンジオキシゾロビルもしくは２．３−（２，２−プ
ロピレン）−ジオキシゾロビル、又はハロー低級アルキ
ル、例えばクロロ−もしくはブロモ−メチル、２−クロ
ロ−もしくは２−ブロモ−エチル、２−もしくは３−ク
ロロ、もしくは２−もしくは３−プロモーｎ−プロピル
である。

置換されたＣ４５−Ｃ７−アルキルＲ４は、好ましくは
、トリー低級アルキルアンモニウム例えばトリメチル−
もしくはトリエチル−アンモニウムによ多置換されるエ
チル、例えば２−トリメチルアンモニウム−エチルもし
くは２−アンモニウム−エチル、又は例えばω−アミノ
−ω−カルボキシ低級アルキル、例えば２−アミノ−２
−カルボキシエチルである。

炭素原子数５〜１２個の炭水化や基Ｒ４は、例えば、ア
ルドース又はケトースの形で存在するペントース又はヘ
キソースから誘導される天然モノサッカライドである。

アルドースの形で存在するペントースは、例えばＤ−リ
ボース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロース、又はＤ−
リキンースである。

ケトースの形で存在するペントースは、例えばＤ　−！
Ｊ　７’ロース又はＤ−キシルロースである。

アルドースの形で存在するヘキソースは、例えばＤ−７
０−ス、Ｄ−アルドロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マン
ノース、Ｄ−Ｎラクトース、又ハＤ−タロースである。

ケトースの形で存在するヘキソースは、例えばＤ−７’
シコース、Ｄ−７ラクトース、Ｄ−ノルボース、又はＤ
−タガトースである。

ヘキソースは好ましくは環状形で存在し、例えばピラノ
ース（アルドース）の形で存在し、例えばα−又はβ−
Ｄ−フラクトースである。ピラノシル基は好ましくは、
ｌ−又は６−位に位置するヒドロキシ基金弁してホスフ
ァチジル基によジエステル化されてお）、そしてフラノ
シル基又は好ましくは１−又は５−位のヒドロキシル基
を介してエステル化されている。

５〜１２個の炭素原子を有する炭水化物基Ｒ４はまた、
天然ジサッカライド基、例えば２個のアルドース、例え
ばＤ−グルコース又はＤ−ガラクトースの縮合によ多、
あるいは１個のフルドース、例えばＤ−グルコースと１
個のケトース、例えばフラクトースとの縮合によ多形成
されるジサッカライド基である。２個のアルドースから
形成されるジサッカライド、例えばラクトース又はマル
トースは好ましくは、問題のピラノシル基の６−位に位
置するヒドロキシ基を介してホスファチジル基によジエ
ステル化されている。アルドースとケトースとから形成
されるジサッカライド、ｆｌＪえはシュークロースは、
好ましくは、ピラノシル基の６−位に位置するヒドロキ
シル基又はフラノシル基の１−位に位置するヒドロキシ
基を介してホスファチノル基によジエステル化されてい
る。

炭素原子数５〜１２個の炭水化物基Ｒ４はまた、例えは
、アルデヒド基及び／又は１個もしくは２個の末端ヒド
ロキシ基がカルボキシに酸化されている誘導体にされた
モノ−又はジ−サツカライド基、例えば好ましくは環状
ラクトン基の形で存在するＤ−グルコン酸基、Ｄ−グル
コン酸基又はＤ−グルコロン、酸基である。誘導体にさ
れたモノ−又はジ−サツカライド基において、アルデヒ
ド又はケトン基全ヒドロキシ基に還元して、例えばイノ
シトール、ソルビトール又はＤ−マンニトールにし、あ
るいはヒドロキシ基を水素で置き換えて、例えばデンキ
シー糖、例えば２−デツキルーＤ−１ボース、Ｌ−ラム
ノース又はＬ−ココースにし、あるいはアミノ基により
置き換えて、例えばアミノ糖、例えばＤ−グルコサミン
又はＤ−ガラクトサミンにすることが可能のようである
。

炭水化物基Ｒ４はまた、上記の七ノー又はジ−サツカラ
イドのいずれかと強酸化剤、例えば過ヨウ素酸との反応
によ多形成される開裂生成物であってもよい。

ステロイド基Ｒ４は、例えば、ステロイド核の３−位に
位置するヒドロキシ基を介してホスファチジル基により
エステル化されているステロール基である。

ステロール基は、例えばジノステロール、シトステロー
ル、コブロスチロール、コレステロール、グリココール
酸、エルゴステロール又ハスチグマステロール基、好ま
しくはコレステロール基である。

Ｒ４がステロイド基である場合、Ｒ１及びＲ２は好まし
くはヒドロキシであシ、そしてＲ５は水素である。

式（５）のホスホリピドは、遊離酸の形でも塩の形でも
よい。塩は、式（Ｉｔ）の遊離酸と塩基、例えばアルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム、水酸化マグネシウム又は水酸
化カルシウムの冷水溶液、あるいはアミン、例えば七ノ
ー、ノー又はトリー低級アルキルアミン、例えばエチル
−、ジエチル−又はトリエチル−アミン、２−ヒドロキ
シエチル−）　リ−Ｃ，−０４−アルキルアミン、例え
ばコリン、及び塩基性アミノ酸、例えばりシン又はアル
ギニンの冷水溶液との反応によ多形成される。

式（５）のホスホリピドは特に２個の７シルオキシ基Ｒ
１及びＲ２、例えばアルカノイルオキシ叉はアルケノイ
ルオキシ、例えばラウロイルオキシ、ミリストイルオキ
シ、パルミトイルオキシ、ステアロイルオキシ、アラキ
ノイルオキシ、オレオイルオキシ、ジノイルオキシ又は
リルオイルオキシを有し、そして例えば天然レシチン（
Ｒ，が水素であシ、そしてＲ４が２−トリメチルアンモ
ニウムエチルである）、異るアシルオキシ基Ｒ４及びＲ
２ｆ有する天然ケファリン（Ｒ，が水素であり、セして
Ｒ４が２−アンモニウムエチルである）、例えば卵レシ
チンもしくは卵ケファリン、又は大豆からのレシチンも
しくはケファリン、同一の又は異るアシルオキシ基Ｒ１
及びＲ２を有する合成レシチン又はケファリン、例えば
１−／ｆルミトイルー２−オレオイルレシチンもしくは
り７アリン、又はジノ４ルミトイルー、ジステアロイル
−、シアラキノイルージオレオイルー、シリノイル−も
しくはソリルオイルーレシチンもしくはケファリン、異
るアシルオキシ基Ｒ４及びＲ２を有する天然ホス７アチ
ジルセリン（Ｒ３が水素でちゃ、セしテＲ４が２−アミ
ノ−２−カルブキシエチルである）、例えば牛脳からの
ホスファチジルセリン、異る又は同一のアシルオキシ基
Ｒ１及びＲ２ヲ有する合成ホスファチツルセリン、例え
ばジオレオイル−、ノミリストイル−又はソバルミトイ
ルーホスファチジルセリン、あるいは異るアシルオキシ
基Ｒ１及びＲ２を有する天然ホスファチジン酸（Ｒ３Ａ
びＲ４は水素）である。

式（５）のホスホリピドはまた、ｋ、及びＲ２が２個の
同一のアルコキシ基例えばｎ−テトラデシルオキシ又は
ｎ−ヘキサデシルオキシである（合成ジテトラデシルー
又はジヘキサテデシルーレシチン又はケンアリン）、Ｒ
４がアルケニルでありそしてＲ２がアシルオキシ、例え
ばミリストイルオキシ又はパルミトイルオキシである（
ｆラスマローシン、Ｒ，＝水素、Ｒ４＝２−）リメチル
アンモニウムエチル）、Ｒ１がアシルオキシでアシ、ナ
してＲ２がヒドロキシである（天然又は合成リソレシチ
ン又はリソケファリン、例えば１−ミリストイル−又は
１−ｔ４ルミトイルーリソ−レシチン又は−ケファリン
、天然又は合成リソホスファチジルセリン、Ｒ３＝水素
、Ｒ４＝２−アミノ−２−カルがキシエチル、例えば牛
脳からのりソホスファチジルセリン、又は１−ミリスト
イル−又は１−ノぐルミトイルーリソホスファチジルセ
リン、合成リソホスファチジルグリセリン、Ｒ３＝水素
、Ｒ４＝’　ＣＨ２０Ｈ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−１天然又
は合成リソホスファチジン酸、Ｒ３＝水素、Ｒ４＝水素
、例えば卵リソホスファチジン酸、又は１−ラウロイル
−１，１−ミリストイル−又は１−ノやルミトイルーリ
ソホスファチジン酸）ホスホリピドである。

ホスホリピド（■）ではないがホスホリピドと類似して
おシ、そして生物学的活性を有する両親媒性化合物（１
）と均一に混合することができるリピドは、例えば、リ
ソレシチン類似体、例えば１−ラウロイル−１，３−ｆ
ロパンノオール−３−ホスホリルコリン、モノグリセラ
イド、例えばモノオレイン又はモノミリスチン、セレプ
ロシド、ガングリオシド、又はグリセライド（３−位に
遊離の又はエステル化されたホスホリル基又はホスホニ
ル基を含有しない）、例えば前記のアシル基又はアルケ
ニル基を有するジアシルグリセライド又は１−アルケニ
ル−１−ヒドロキシ−２−アシルグリセ２イド（３−ヒ
ドロキシ基は前記の炭水化物基の１つ、例えばガラクト
シル基によジエーテル化されておシ、例えばモノガラク
トシルグリセリンである）である。

生物学的活性を有する両親媒性化合物（１）、ホスホリ
ピド（［Ｉ）又は類似のリビドと共に、さらに、均一混
合物中に、細胞膜に含まれておりそして非極性有機溶剤
、例えばクロロホルム、にのみ溶解する中性リビドを加
えることができる。

このような天然リビドは、例えばステロイド、例えばエ
ストラジオール、又はステロール、例工ばコレステロー
ル、β−シトステロール、デスモスチロール、７−チト
ーコレステロールもしくはβ−コレステロール、脂溶性
ビタミン、例えばビタミンＡ、及びＡ２、又はビタミン
Ｅ、に１、Ｒ２、Ｄ２又はり、である。

キラル炭素原子を有するこの明細書に記載のリビドは、
この発明に従って製造することができる医薬組成物中に
、ラセミ体混合物の形、及び光学活性な純粋なエナンチ
オマーの形のいずれの形で存在してもよい。

この発明は特に、単ラメラリポゾームを含有する水性分
散体の形の医薬組成物の製造方法に関し、このりＩシー
ムは（Ｉ）次の式（１，８）、（式中、Ｒ１は低級アル
ギル、例えばメチルであｊ）、Ｒ２は低級アルキレン、
例えばメチレン、エチレンもしくは１，３−プロピレン
、又はヒドロキシ−低級アルキレン、例えば２−ヒドロ
キシ−１，３−ゾロピレンであシ、そしてｎはＯ又は２
である） で表わされる抗抑制薬の酸付加塩；次の式（ｌ・９）、
（式中、Ｒ１は低級アルキル、例えばメチルであυ、Ａ
は基Ｎ−Ｒ１、酸素又は硫黄であシ、そしてＲ２は水素
又はシアンである。） で表わされる抗抑制薬の酸付加塩；次の式（１，１０）
、１ （式中、Ｒ１は低級アルキルアミノ−低級アルキル、例
えば３−メチルアミノ−ｎ−ゾロビル、ジー低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル、例えば３−ジメチルアミノ−
ｎ−プロピル、又は３−（４−（２−ヒドロキシエチル
）−ピペラジン−１−イル）−ｎ−プロピルであυ、そ
してＡはエチレン又はビニレンで６る） で表わされる抗抑ｆｆｊｌｌ薬の酸付加塩；フェニルア
ミノプロパン構造又はシクロヘキシルアミノプロパン構
造を有する精神興奮剤、食欲減退薬又はアドレナリン作
動薬の酸付加塩、例えば、アンフェタミン（ａｍｐｈｅ
ｔａｍｉｎｅ　）、メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｎｐ
ｂｅｔａｍｉｎｅ　）、ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐ
ｈｅｔａｍｉｎｅ　）、プロピルへキセドリン（ｐｒｏ
ｐｔｌｈｅｘｅｄｒｉｎｅ　）、プロリンタン（ｐｒｏ
ｌｉｎｊａｎ　）、フエンカンン４　ン（ｆｅｎｃａｍ
ｆｉｎ）メチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｂｅｎｉ
ｄａｔｅ　）、ビプラドロール（ｐｉｐｒａｄｒｏｌ　
）又はフェンメトラジン（ｐｈａｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ
　）の酸付加塩；鎮痒剤の酸付加塩、例えばアジフェニ
ン（ａｄｉｐｈｅｎｌｎｅ　）式（１，５）の交感神経
興奮剤の酸付加塩、例えばエピネプリン（ｅｐｉｎｅｐ
ｈｒｉｎｅ　）、ノルエフェドリン、ドーパミン、ノル
デフリン（ｎｏｒｄｅｆｒｆｎ　）。

エチルノルエピネプリン、イソエトリン、イソエトリン
（１ｓｏｅｔｈｏｒＬｎｅ　）、メタゾロテネロール（
ｍａｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ　）＼オルシプレナリン
（ｏｒｃｆｐｒｅｎａｌｉｎｅ　）Ｘメタラミノール（
ｍｅｔａｒａｍｉｎｏｌ　）、フｘ　：　／ｌ／エフリ
ン（ｐｈｅｎ、ｙｌｅｐｈ、ｒｉｎ、ｅ　）、ヒドロキ
シアンンエクミン（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｐｈｅｔａｍｉ
ｎｅ　）、メトキシ７　エナミ７　（ｍｅｔｈｏｘｙｐ
ｈｅｎａｍｉｎｅ　）、エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉ
ｎｅ　）、ノルエフェドリン、ホレドリン（ｐｈｏｌｅ
ｄｒｉｎｅ　）、チラミン（ｔｙｒａｍｉｎｅ　）、ノ
ルエフェン（ｎｏｒｆｅｎｅｆｒｌｎ　）又はオクトパ
ミン（ｏｃｔｏｐａｍｌｎｅ　）　：式（１，６）のβ
−リセグター遮断薬、例えばアセブトロール（ａｃｅｂ
ｕｔｏｌｏｌ　）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）
、トリノｏ　ｏ−ル（ｔｏｒｌｐｒｏｌｏｌ　）、アル
ブレノロ−／ｌ／　（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ　）、オキ
シブレノロール、プニトＯｏ−ル（ｂｕｎｔｔｒｏｌｏ
ｌ　）、ブプラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ　）、
タリノｏ−ル（ｔａｌｌｎｏｌｏｌ　）、フェンブトロ
ール（ｐｈｅｎｂｕｔｏｌｏｌ　）、プフェトロール（
ｂｕｆｅｔｏｌｏｌ　）、バルビアン（ｖａｒｂｌａｎ
）、（Ｒ，Ｓ−形又はＳ−形）；末梢ノルアドレナリン
ストアラ−に対する作用を有する化合物、例えばレセル
ピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ　）、レシンナミン（ｒｅｓ
ｉｎｎａｍｉｎｅ　）又はシリンボビン（ｓｙｒｉｎｇ
ｏｐｉｎｅ）；２１−位においてアミノ酸によジエステ
ル化されているグルココルチコイド、例えばダレドリソ
ンジエチルアミノアセテート、又（主鎮痛活性ヲ有する
フェニル酢酸塩、例えばジクロフェナック（ｄｉｃｌｏ
ｆｅｎａｃ　）及びピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅ
ｎ）のナトリウム塩；並びに、（ＩＩ）　２個のアシル
オキシ基Ｒ４及びＲ２、例えばラウロイルオキシ、ミリ
ストイルオキシ、パルミトイルオキシ、ステアロイルオ
キシ、アラキノイルオキシ、オレオイルオキシ、リンイ
ルオキシ又はリルオイルオキシヲ有する式（５）のホス
ホリピド、例えば異るＲ１及びＲ２を有する天然レシチ
ン（Ｒ３−水素、Ｒ４＝２−トリメチルアンモニウムエ
チル）又は天然ケファリン（Ｒ３＝水素、Ｒ４＝２−ア
ンモニウムエチル）、例えば卵レジチルもしくはケファ
リン、又は大豆からのレシチンもしくはケファリン、異
る又は同一のアシルオキシ基Ｒ４及びＲ２ヲ有する合成
レシチンもしくはケファリン、例えば１−バルミトイル
−２−オレオイルレシチンもしくはケファリン、又はジ
パルミトイル−１・システアロイル−、シアラキノイル
ー、ノオレオイルー、シリノイル−もしくはノリルオイ
ル−レシチンもしくはケファリン、異るアシルオキシ基
Ｒ１及びＲ２を有する天然ホスファチノルセリン（Ｒ３
＝水素、Ｒ４＝２−アミノ−２−カル？キシエテ／Ｌ＝
）、例えば牛脳からのホスファチノルセリン、異るもし
くは同一のアシルオキシ基Ｒ１及びＲ２を有する合成ホ
スファチジルセリン、例えばノオレオイルー、シミリス
トイル−もしくはジ／々ルミトイルーホスフアナジルセ
リン、又は異るアシルオキシ基Ｒ１及びＲ２を有する天
然ホスファチジン酸（Ｒ５及びＲ４−水素）を含んで成
る。

この発明は特に、単ラメラリポゾームを含有する水性分
散体の形の医薬組成物の製造方法に関し、このリポゾー
ムは（１）式（１，８）の抗抑制薬の酸付加塩、例えば
１−（２Ｒ−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピ
ル）ジペンゾ［ｂ、ｅ：ｌビシクロ（２，２，２）オク
タジエン、及び２Ｒ，Ｓ−異性体混合物、マグロチリン
（ｍａｐｒｏｔｌｌｉｎｅ　）、ペンゾクタミン（ｂｅ
ｎｚｏｃｔａｍｌｎｅ　）　：式（１，９）の抗抑制薬
の酸付加塩、例えば３−メチルジペンゾ（２，３：６．
７）−オキセピノ（４、５−ｄ）アゼピンヒドロクロリ
ド、７−ジアツー４−メチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−ジペンゾ（２，３：６，７）−チェピノ
［４，５−ｄ、１アゼピンメタンスルホネ−）、３．１
０−ジメチル−１，２，３，４，５，１０−へキサヒド
ロジペンゾ〔ｂ、ｆ〕アゼピノ（４，５）アゼピンマレ
エートの酸付加塩；式（１，１０）の抗抑制薬の酸付加
塩、例えは、クロミプラミ７　（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉ
ｎｅ）、オピグラモール（ｏｐｉｐｒａｍｏｌ　）、デ
ツプ２ミン（ｄｅＳｉｐｒａｍｉｎｅ　）、イミプラミ
ン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）又はイミノラミンＮ−オキ
シドの酸付加塩；式（１，５）の交感神経興奮薬の酸付
加塩、例えばエフェドリン又はノルエフェドリンの酸付
加塩；式（１，６）のβ−リセプター遮断薬の醒伺加塩
、例えば１−イソプロピルアミノー３−（４−（２−メ
チルチオエテル）−フェノキシ〕−グロノ９ンー２−オ
ール、１−イソプロピルアミノ−３−（２−ビロール−
１−イルフェノキシ）−プロパン−２−オール、オキシ
ブレノロールの塩性加塩；鎮痙薬、例えばアジフェニン
；末梢ノルアドレナリンストアラ−に使用する化合物、
例えばレセルピン、２１−位においてアミノ酸によジエ
ステル化されているグルココルチコイド、例えばプレド
ニンロンジエチルアミノアセテート；鎮痛活性を有する
フェニル酢酸塩、例えばジクロフェナック及びピルプロ
フェンのナトリウム塩； 並ヒに、式（５）のホスホリピド、例えば天然レシチン
又はケファリン、合成１−バルミトイル−２−オレオイ
ルレシチン又はケファリン、ジノ４ルミトイルー、ジス
テアロイル−、ゾアラキノイルー、ジオレオイル−、シ
リノイル−又はソリルイルーレシチン又はケファリン、
天然ホス７アチジルセリン、合成１−／４ルミトイルー
２−オレオイルホスファチジルセリン、ノミリストイル
−又はジパルミトイル−ホスファチジルセリン、又は天
然ホスファチジン酸を含んで成る。

成分の均一混合物の調製は、それ自体公知の方法におい
て、フィルム又は凍結乾燥物の形成によシ行うことがで
きる。フィルムの形成においては、リビド、例えば大豆
レシチン、及び生物学的に活性な化合物、例えは原票活
性化合物、例えばジクロフェナックのナトリウム塩を有
４１剤に溶解する。最も有利には真空中で、好ましくは
高真空中で有機溶剤を除去することによシ、又は不活性
気体、例えば窒素と共に吹き飛ばすことによシ成分の薄
膜全調製する。

フィルムを調製するための適切な溶剤の選択はリビド成
分の溶解性及び封入化合物に依存する。

フィルム形成によシ均−混合物′？を調製するために適
当な溶剤は、例えば非置換の又は置換された、例えばノ
・ログン化された脂肪族又は脂頑族炭化水素、例えはｎ
−ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレンモジくはク
ロロホルム、アルコール、例えばメタノールもしくはエ
タノール、低級アルカンカルメン酸エステル、汐悦ば酢
酸エチル、又はエーテル、例えばジエチルエーテル、あ
るいはこれらの溶剤の混合物である。溶剤は真空中で、
好ましくは高真空中で、又は不活性気体、例えば窒素と
共に除去する。

凍結乾燥物の形成は独国出願公開Ａ　２８１８６５５に
記載されているようにして、封入すべき活性成分及びリ
ピド成分の溶液の凍結乾燥によシ行う。

適当な溶剤は、凍結乾燥中、例えばリビド成分及び封入
化合物とのメタノール、エタノール又はアセトン乾燥混
合物の蒙において固体であシ、そして例えば０℃よシ高
い融点を有する有機溶剤、例えば氷酢酸、ベンゼン又は
ジオキサン、特にｔｅｒｔ−ブタノールである。均一混
合物はまた、有機溶剤中陽イオン性界面活性剤、ホスホ
リピド及び封入化合物の溶液を噴霧乾燥することによっ
ても調製することができる。均一混合物は粉末の形で得
られる。

均一混合物において、生物学的に活性な化合物トリビド
とのおよそのモル比は約０．１〜約２：１、好ましくは
約Ｏ１８〜約１．２：１である。

分散は例えば、あらかじめ調製した均一混合物を含有す
る水相を振とう（例えば渦流ミキサーによる）又は攪拌
することによシ行う。単ラメラリボゾーム（ＳＵＬ　）
及び（ＬＵＬ）の形成は自発的に、すなわち外部エネル
ギーの追加の供給を伴わないで、高速で生ずる。約０．
１〜５０ｔｆｔ％、好ましくは約２〜２０重量％（水性
分散体の全重量に対して）の均一混合物を水相に分散せ
しめることができる。

約８以上のＰＨ値を有する水性分散体は、分散操作の後
、例えば７．２の生理的ＰＨ値に中和する。この中和は
、塩基性条件下での活性成分及び／又はリポゾームの破
壊を防止するため、並びにリポゾーム混合物を伴う投与
用水性分散体の生理的許容性を保証するために必要であ
る。中和は、生理的に許容される酸の希水溶液、又は７
〜８の一値を有する緩衝液によシ行う。生理的に許容さ
れる酸は例えば鉱酸の希水溶液、例えば希塩酸、硫酸も
しくは燐酸、又は希有機酸、例えば低級アルカンカルボ
ン眺、例えば酢酸の希溶液である。

式（１）の両親媒性化合物の水性分散体は酸性反応を示
す場合がある。これらは、水酸化ナトリウムもしくは水
酸化カリウムの希水溶液、又は７〜８、特に７．２のＰ
Ｈを有する緩衝液により中和する。

式（２）及び（４）の両親媒性化合物の水性分散体は塩
基性反応を示す場合がある。これらは、適当な生理的に
許容される酸、例えば弱有機酸、例えば酢酸、又は鉱酸
の希水溶液、例えば硫酸の希水溶液によシ中和する。中
和は声値全同時健監視しながら行う。

操作は、室温、又は一層高い温度、例えば約６０℃まで
の温度において、そして攪拌又は振とうしながら有利に
行われる。封入される活性成分の感受性によっては、冷
却しながら、そして場合によっては不活性気体雰囲気下
で、例えば窒素又はアルゴン雰囲気下で行う。

形成される単ラメラリポゾームのサイズは特に１活性成
分及びリピド成分、成分の混合比、並びに水性分散体中
におけるこれらの成分の濃度に依存する。すなわち、例
えばリピド成分の濃度を上昇又は低下させることにより
高含量の小又は太単ラメラリポゾームを有する水性分散
体を製造することができる。ＳＵＬのほかに、太単ラメ
ラリポゾーム（ＬＵＬ　、直径５．ＯＸ　１０−６ｍｔ
で）、及びおそらく多ラメラリポゾームも形成される。

所望により、ＬＵ玖及び二次生成物として形成された多
ラメラリポゾームからの５ＵＸｉ）分離を、常用の分離
技法、例えば超遠心中でのＬＵＬの沈澱、ダル濾過、又
は直孔フィルター全通しての排除により行う。例えは、
５，０００〜４０，００（ｌの重力場に相当する慣性力
を与える回転場において５〜３０分間遠心分離した後、
ＬＵＬは沈澱し、他方ＳＵｕ’！、分散したままであり
、デカントによシ取シ出すことができる。遠心分１１ｉ
１ｔｋ反復した後、ＳＵＬからのＬＵＬの完全な分離が
達成される。

さらに、６．ＯＸ　１０＝　ｍよシ大きな直径を有する
水相中のすべてのりポゾーム、例えばＬＵＬ又は多ラメ
ラリポゾーム、並びに封入されていない活性成分及び過
剰の分散したリビド（高分子凝集体として存在する）を
、ダル濾過によシ、例えば担体トシてセファロース又は
セファクリルを用いるダル濾過により分離して、比較的
均一なサイズのＳＵＬ画分を有する水相全得ることがで
きる。

直孔フィルターを通しての排除により、例えは約５．Ｏ
Ｘｌｏｍの孔直径を有するヌクレオホア（Ｎｕｃｌｅｏ
ｐｏｒｅ　）　（商標）タイプのメンブランフィルタ−
２約０１〜１５バールの圧力、及び約２０ｍ７！／時の
濾過速度において、単ラメラリポゾームの特に均一なサ
イズ分布を得ることができる。

次に、限界濾過器、例えばアミコン１０（商標）によシ
単うメラリポゾームヲ濃縮することができる。

得られたりポゾームは患者に投与するために適当であｐ
ｌそして比較的長期間（数日間〜数週間まで）水相中で
安定である。この発明に従って製造することができる単
ラメラリポゾームの水性分散体は安定剤、例えばマンニ
トール又はラクトースを添加することによって貯蔵に適
するようにすることかできる。

小単ラメラリポゾーム（ＳＵＬ　）の形成の完了及び水
相中でのその含量はそれ自体公知の方法で、種々の物理
的測定方法例えば電子顕微鏡における凍結−破砕サンプ
ル及び薄片によシ、又はＸ線回析によシ、動的光散乱に
よシ、分析用超遠心分離におけるＦ液の質量決定により
、そして特に分光法によシ、例えば核共鳴スペクトル（
Ｈ，Ｃ。

及び３１Ｐ）により検出することができる。例えば、核
共鳴スペクトル中の狭い線幅を有する鋭いシグナルは約
１０００Ｘ未満の直径を有する単ラメラリポゾームの形
成の完了を示す。δ−約０８９ｐｐｍ　（−ＣＨ３）、
δ＝約１．２８　ｐｐｍ　（−ＣＨ２−）及びδ＝約３
−２３　ｐｐｍ　（−Ｎ（ＣＨ３）３　）における鋭い
シグナルは、例えば、成分としてホスファチジルコリン
（レシチン）を用いるこの発明の方法によ〕得られた小
単ラメラリポゾーム（小胞）に特徴的である。核共鳴ス
ペクトルにおいて、これらのシグナルは単ラメラリポゾ
ームに特異的で１ムそして混合されたミセル、並びに犬
単ラメラリポゾーム及び多ラメラリポゾームによシ生ず
るシグナルとは顕しく異る。成分としてレシチンを用い
た犬単ラメラリポゾーム及び多ラメラリポゾームは一層
低い強度の広密着メチル及びメチレンシグナルを生ずる
。δ＝約０．８９ｐｐｍのメチルシグナルは成分として
レシチンを有する混合されたミセルに特徴的であり、こ
のシグナルはトリブレットに分解され、そして単ラメラ
リポゾームから生ずるメチルシグナル（シングレット、
同様にδ＝約０．８９　ｐｐｍ　）よシ相当に細い線幅
を有する。

この発明に従って得られ活性成分を封入したりポゾーム
の水性分散体は、場合によっては例えば超遠心によシリ
ポゾームを濃縮又は分離した後、経口投与（ｐ−ｏ　）
、非経腸投与（ｉ、ｖ、、ｉ　、ｍ、、又はｉ、ｐ−）
又は局所投与のための医療目的のために適当な投与系で
ある。

経口投与の場合、リポゾームに基礎を置く投与系は活性
成分の吸収を改良することができる。

経口投与のためには、リポゾーム含有水性分散体を、医
薬として許容される稀釈剤もしくは担体又は常用の添加
剤、例えば着色剤もしくは香味料と混合することができ
、あるいはシロップＱ形又はカプセルの形で使用するこ
とができる。

非経腸投与のためには、水性分散体又は濃縮されたを適
当な担体液、例えば場合によってはＰＨ７，２に緩衝化
された無菌等張食塩又はグルコース溶液に懸濁すること
ができる。

局所投与のためには、リポゾーム含−石水性分散体全常
用の増粘剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、適
当な防腐剤、酸化防止剤及び香料と混合することができ
、そして皮膚又は粘膜に適用するためのローション又は
グルの形で使用することができる。

投与すべき活性成分の量は一般に、問題の活性成分、特
定の投与形態、患者の年齢、及び患者の健康状態に従っ
て、例えば独国薬局法に規定されている最高量〜最低量
である。しかしながら、この発明に従って製造するここ
ができるり？シームの水性分散体はまた、一層少量投与
された活性成分がリセプターに通じることができ、そし
て医療効果を発揮することができ、あるいは一層大量の
投与において不所望の副作用を防止することができると
いう利点を有する。

前に記載した活性成分は公知である。一般名称が付され
ている活性成分は商業的に入手可能である。前記のリビ
ド、特に式（５）のホスホリピドは公知で６Ｄ、そして
幾つかは商業的に入手することができる。

次に、例によりこの発明を説明するが、これによシこの
発明の範囲を限定するものではない。温度は℃で示し、
そしてＮＭＲ中の化学シフトは標準テトラメチルシラン
のｐｐｍで示す。特に示さない限シシグナルはシングレ
ットである。１．２６〜１、３２　ｐｐｍの鋭いシング
レットシグナルは、小学ラメラリポゾームの形で水性分
散体中に存在する式（５）のホスホリピドのメチレン基
に特徴的である。

大半ラメラリポゾーム又は多ラメラリポゾームの形で水
性分散体中に存在する式（５）のホスホリピドは、約ｏ
、ｓ〜約１．８ｐｐｍの広いシグナルる有する。

リビドのメチレン基と標準酢酸ナトリウムとのシングレ
ットシグナルの強度の比から小単ラメラリポゾーム（Ｓ
ＵＬ　）の収２Ｚｋ計算することができる。

粒子を含まないように洗浄された無菌水を水性分散体の
製造のために使用した。

例１゜ １．１　５０ｍ９（約０．０６６ｍモル）の大豆レシチ
ン１１５ｍ１．のバイアルに秤シ込み、そしてこれにメ
タノール／クロロホルム（１：１）混合物３　ｍｌ中２
０．３３ｍ＆（０，０６６ｍモル）の１−インゾロビル
アミノー３−（２−ビロール−１−イルフェノキシ）−
プロパン−２−オールヒドロクロリドの溶液を加える。

レシチンが有機層に溶解した後、水平位置にあるバイア
ルを、リビドのフィルムがガラス壁に付着するまで急速
に回転させる。窒素と共に吹き飛ばすことによって溶剤
を除去し、そして形成された脂質フィルムを高真空下で
数時間乾燥する。

１．２　次に、このリピドフィルムに、１．５＋ｎｌの
水又は（’Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録しようとする場
合には）Ｄ２０を加え、そしてバイアルを、場合によっ
ては機械的にそして高速で（渦流ミキサー）、数分聞損
とりする。わずかに乳光を発する水性分散体が得られる
。

小単ラメラリポゾーム（ＳＵＬ　）の完全な形成は、’
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３６０ＭＨｚ）において、特に
、リビドである大豆レシチンのメチル基に特異的な９．
５３ｐｐｍにおける鋭いシングレットシグナルにより検
出することができる。このスペクトルはまた、０５３〜
１．６３　ｐｐｍの範囲に一層低い強度の広いシグナル
を示し、これは大半ラメラリボゾーム及び多ラメラリポ
ゾーム中に含まれる大豆レシチンのメチル基及びメチレ
ン基に帰属する。

他のシグナルのほかに、活性成分の−ＣＨ（ＣＨρ２基
に帰属する１、２６のダブレットが特徴的である。

ＳＵＬの収量：２３．４係。

形成された単ラメラリポゾームは電子顕微鏡によシ観察
することができる。リポゾーム分散体をまず常用の凍結
−破砕法にかける。平均サイズを異にする単ラメラリポ
ゾームの主たる２つの「集団」が存在する。

１、約２０〜Ｇ、０Ｘ１０　ｍの直径を有する小単ラメ
ラリボゾーム（ＳＵＬ　）　；及び２、約１．０Ｘ１０
−７〜１．０Ｘ１０　ｍの直径７有する犬単ラメラリボ
ゾーム（ＬＵＬ　）　；である。

例２ 例１．１に記載したのと同様にして、５０　ｍｇ　（約
０．０６６ｙｙ＋モル）の大豆レシチンと等モル琶の下
記の活性成分どからリピドフィルムを調製し、そしてこ
のフィルムを例１．２に記載したのと同様にして２．５
　ｍｌの水又はＤ２０に分散せしめる。

”Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、５ＵＬＯ形で存在するレシ
チンのメチル又はメチレン基の鋭いシングレット、並び
にＬＵＬ及びラメラリポゾームの形で存在するレシチン
のメチル及びメチレン基の一層低い強度の広いシグナル
金子す。さらに、特定の活性成分に特徴的なシグナルを
検出することができる。

２．１　２１．１５ＤＩ＆の１−（２Ｒ−２−ヒドロキ
シ−３−メチルアミノプロピル）−ジベンゾ（ｂ、ｅ：
１ビシクロ［２，２，２）オクタジエンヒドロクロリド
（ＮＭＲ：　３．３０−ＮＨＣＨ５）　、収率ＳＵＬ　
：１２．４％。

２．２　２１．１５７”９−の１−（２Ｒ，５−２−ヒ
ドロキシ−３−メチルアミノプロピル）−ジベンゾ（ｂ
、ｅ）ビシクロ［２，２，２］オクタノエンヒドロクロ
リド（ＮＭＲ：　３．２６−ＮＨＣＨ５）　、収率ＳＵ
Ｌ　：　２２．０チ。

２．３　２０．０６ｒｖの３−メチル・ジベンゾ〔２，
３：６，７）オキセピノ［４，５−ｄ：］アゼピンヒド
ロクロリド（ＮＭＲ：　３゜１９−ＮＣＨ５）　、収率
ＳＵＬ　：　２６．チ。

２．４　２５．４８１１１９の２．３，４．５−テトラ
ヒドロ−３−メチル−ＩＨ−ジペンゾ［２，３：６，７
）チェピノ（４，５−ｄ）アゼピン−７−ジアツメタン
スルホネート（ＮＭＲ：　３．１４−ＮＣＨ５）　、収
率ＳＵＬ　：　２９．５係。

２．５　２６．８０ｍ９の３．１０−ジメチル−１，２
，３，４，５，１０−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ、ｆ〕
アゼピノ（：４．５）アゼピンマレニー　ト（ＮＭＲ：
　１．３８−ＣＨ（ＣＨ３）２−ダブレット。

２、１９−５ＣＨ３）　、収率ＳＵＬ　：　２５チ。

２．６　４６．９９１１１ｇの１−イソプロピ／１，７
ミノー３−（４−（２−メチルチオエトキシ）−７エノ
キシ〕−プロパン−２−オールフマレー）　（ＮＭＲ：
１、３５−ＣＨ（ＣＨ３）２−ダブレット、　２．１９
−５ＣＨ３）。

収率ＳＵＬ：２５％。

２．７　２０．２６２ｎ９ＯＮ、Ｎ−ノンテｈ−５−フ
ェニル−１，２，’４−トリアゾロー［１，５−ａ：１
キノキサリン−２−イルメチルアミノヒドロクロリ　ド
　（ＮＭＲ：　３．０　４　−ＮＣＨ５、２，９１−Ｎ
（ＣＩ、）２）。

収率ＳＵＬ　：　２１．２％。

２．８　２１．１２１ｎ９のクロミプラミンヒドロクロ
リド（ＮＭＲ：　３．２０−Ｎ（ＣＨ５）２）　、収率
ＳＵＩ、　：　２９チ。

２．９　１３．２１１９のエフェドリンヒドロクロリド
（ＮＭＲ：　２．７７−ＮＨＣＨ，）　、収率ＳＵＥ、
　：　１８チ。

２．１０　２６．３３ｍ９のオピプラ％　−ル（ＮＭＲ
：　７．１０−ＣＨ工ＣＨ−マルチプレット）、収率Ｓ
ＵＬ　：　２６％。

２．１１　２０．６５■のマゾロチリンヒドロクロリド
（ＮＭＲ：　３．１７−ＮＨＣＨ５）　、収率ＳＵＬ、
　：　１５．１チ。

２．１２　１２．３８ｒｖのフェニルプロパノ２ミンヒ
ドロクロリド（ノルエフェドリンヒドロクロリド。

ＮＭＲ：　１．１９−ＮＣＨ，）　、収率ＳＵＥ、　：
　Ｉ　Ｏ，８チ。

２．１３　４２．８１■のオキシプレノロールサクシネ
−）　（ＮＭＲ：　１．３０−ＣＨ３−ダブレット）、
収率ＳＵＬ　：　２４チ。

２．１４　１９．９２Ｔｎ９のデシプラミンヒドロクロ
リド（ＮＭＲ：　６．７７〜７．４４．マルチプレット
−ａｒｏｍ、　Ｈ）　ｒ収率ＳＵＬ　：　１７．７％。

２．１５　２０．９１〜のフェントラミンヒドロクロリ
）’　（ＮＭＲ：　２．３０−Ｃ６Ｈ３−ＣＨ３）　、
収率ＳＵＬ　：１２．２チ。

２．１６　１８．８０ｍｇのベンゾブタミンヒドロクロ
リド（ＮＭＲ：　３．６７−ＮＣＨ，）　、収率ＳＵＬ
　：　１０．２チ。

２．１７２０．８４ｍｇのイミゾラミンヒドロクロリド
（ＮＭＲ，：　３．０７−ＮＨ５）　、収率ＳＵＬ　：
　２４．１％。

２．１８　２２．９６■のアジフェニンヒドロクロリド
（ＮＭＲ：　２．　ＯＯ−ＣＯＯＣＨ２−）　、収率Ｓ
ＵＬ　：　５６％。

２．１９３０．０８ｍ９のオキシゾレノロールヒドロク
ロリド（ＮＭＲ：　１．３３−ＣＨ３−メプレット、収
率ＳＵＬ　：　１　６チ。

２．２０　１７．１９　ｍ９のブレナルチロールヒドロ
クロリド（ＮＭＲ１，３３−ＣＩＩ３−ダブレット、６
８７ａｒｏｍ、　Ｈ−マ／ｌ／チプレット）、収率ＳＵ
Ｌ　：　１６　％。

２．２１　１８．６　’Ｈｒｒ９のノクロフエナソクナ
トリウム（ＮＭＲ：　３．００−ＣＨ２−）　、収率Ｓ
ＵＬ　：　１６チ。

２．２２　１７．７４ｍ９のメチルフエニデートヒゝロ
クロリド（’ＮＭＴ？−：　３．７３−ＣＯＣＨ５）　
、双書ＳＵＬ　：１０．３％。

例３ ３．１　２３．２６ｍｇ（約（１，０６６ｍモル）のセ
ゾロキサジンをジオキサン／メタノール（２：１）混合
物５　ｍｌに、微量の水の存在下で溶解する。５０ｍｇ
（約０．０６６ｍモル）の大豆レシチンｔｍ解して透明
な溶液とする。溶剤を真空中５０℃にて除去する。形成
されたリピドフイルムを高真空下で数時間乾燥する。

３．２　次に、このフィルムに、２．５ｍＪの水又は（
’Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録しようとする場合には’
）　Ｄ２０を加え、そして全体を場合によっては機械的
に且つ高速で数分開拓とりする。Ｄ２０中ブロモチモー
ルブルーの１チ浴液１滴を加えた後、数滴のＮａＯＨ又
はＮ　ａＯＤ７’Ｄ　２０溶液で滴定することによシ黄
色から青色への変色（ｐＨ約９〜１０）を生じさせる。

数分間の機械的攪拌の後、ＩＮのＨ２ＳＯ４又はＤ２Ｓ
Ｏ４／Ｄ２０溶液により中和する（青色から黄色への変
色）。わずかな乳光を有する水性分散体が得られる。Ｎ
ＭＲスペクトルにおいて、リヒトに特異的なメチル及び
メチレンシグナル及び他のシグナルのほかに、セゾロキ
サジンのＯＣＨ３基に帰属する３、　７３　ｐｐｍのシ
ブレノトラ検出することができる。収率ＳＵＬ　：　１
３．２　％。

例４゜ ４．１　５０り（約０．０６６ｍモル）の大豆レシチン
を１５−のバイアルに秤シ込み、そしてこれにメタノー
ル／クロロホルム（１：　１　）　混合物ａ　ｍｔ中１
６．５３ｒｖ（０，０６６ｍモル）のビルプロフェンの
溶液を加える。レシチンが有機相に溶解した後、リピド
のフィルムがガラス壁に付着するまでバイアル全急速に
回転させる。窒素で吹き飛ばすことによって溶剤を除去
し、そして形成されたリビドフィルムを高真空下で数分
間乾燥する。

４−２　２．５ｍｌの水又は（Ｈ−ＮＭＲスペクトルを
記録しようとする場合には）Ｄ２０を前記リピドフィル
ムに加え、そして全体ｆ：’ｈ合によっては機械的に、
数分開拓とうする。Ｄ２０中ブロモチモールブルーの溶
液を１滴加えた後、数滴のＩＮのＮａ０Ｄ／Ｄ２０溶液
によシ滴定して黄色から青色への変色（ｐｌｉ約９〜１
０）を生じさせる。数分間の機械的攪拌の後、分散体を
ＩＮのＨ２ＳＯ４又はＤ２ＳＯ４／Ｄ２０　ｍ液により
中和する（青色から黄色への変色）。

わずかな乳光を有する水性分散体が得られる。

ＮＭＲス被クトりにおいて、ホスホリピドに特徴的なメ
チル及びメチレンシグナル、及び他のシグナルのほかに
、ビルプロフェン中のビニル部分に帰属する６、Ｏ４ｐ
ｐｍの広いシングレットが検出される。収率：約１１．
６チ。

例５゜ １４　例４．１に虱裁したのと同様にして、リビドのフ
ィルムを、５０〜（約０．０６６ｍモル）の大豆レシチ
ンと４０．１７ｍｇ（０，０６６ｍモル）のレセルピン
から調製し、そして次に高真空下で乾燥する。

５．２　２５−の水又は（’Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記
録しようとする場合には）Ｄ２０を前記フィルムに加え
、全体を場合によっては機械的にそして高速で振とりす
る。Ｄ２０中ブロモフェノールグルーの０．５チ溶液を
１滴加えた後、数滴のＩＮのＨ２ＳＯ４又はＤ２ＳＯ４
／Ｄ２０溶液で中和して青色から黄色への変色ｃＰ）ｉ
約３）を生じさせる。数分間の機械的攪拌の後、ＩＮの
ＮａＯＨ又はＮ　ａＯＤ／Ｄ２０溶液によシ分散体を中
和する。わずかに乳光を有する水相が得られる。ＮＭＲ
ス被クトりにおいて、リピドに特徴的なメチル及びメチ
レンシグナル差びに他のシグナルのほかに、レセルピン
のフェニル環の一０ＣＨ３に帰属するシングレットｆ　
３．８１　ｐｐｍにおいて検出することができる。

例６゜ 幻ユ　例４．１に記載したのと同様にして、５０ダ（約
０．０６６ｍモル）の大豆レシチンと３１．２６ｍ９　
（約０．０６６　ｍモル）のゾレドニソロンジエチルア
ミノアセテートとからリビドのフィルムを調製し、そし
て高真空下で乾燥する。

６．２　次に、例５．１と同様にして、このフィルムか
ら単ラメラリポゾームを有する水性分散体を得る。ＮＭ
Ｒスペクトルにおいて、リビドに特徴的なメチル及びメ
チレンシグナル並びに他のシグナルのほかに、カルボニ
ル基に対してα−位にあるプレドニソロン核のビニル部
分に帰属するシングレットが７．６６　ｐｐｍに検出さ
れる。

例７゜ ｋユ　２．９ｊ％（３，８８ｍモル）の大豆レシチンを
約５０℃にて、２０　ｍｌのｔｅ　ｒｔ−ゲタノールに
溶解する。攪拌しながらこの温度において２−の水を滴
加し、そして次に２ｉｉ’（３，８８ｍモル）のベータ
ーメサゾンジナトリウムホスフェートヲ浴液に加える。

透明な溶液全一３０℃で凍結し、そしてこの温度におい
て凍結乾燥する。

７．２　得られた凍結乾燥物に２．５ｆｎ１．の水を加
え、そして全体を５分間にわた）機械的に攪拌する。

わずかに乳光全有する水性分散体（単２メラリポゾーム
を含む）を得る。　Ｈ，−ＮＭＲスペクトルにおいて、
リビドのメチレン及びメチルシグナル、及び特に７．４
９（Ｊ＝９Ｈｚ、ステロイド核の１−Ｈ原子）のダブレ
ット、６．３８　（Ｊ＝９　Ｈｚ　、　２−Ｈ原子）の
ダグレット、及び６．１９（４−Ｈ原子）のシングレッ
トを検出することができる。収率ＳＵＬ　：　４４チ。

７．３　無菌の０．ＩＮ塩酸を加えて、前記のようにし
て得られた水性分散体をｐＨ７，４に調整する。攪拌さ
れた限外濾過セル（アミコン）（商標）（これは限外濾
過器と異シ、０．０５μｍの孔直径を有するポリカー）
Ｉネートの直孔膜フイルタ−〔ヌクレオポア（Ｎｕｃｌ
ｅｏｐｏｒｅ　）　（商標）〕が装着されており、そし
て粒子が存在しないように洗浄されている）に導入した
後、約０．１〜１．５バールのわずかな過剰圧のもとで
、そしてドルベコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の無菌ｐ過緩衝
液（ｐ）１７．４　、　Ｃａ及びＭｇを含有しない）を
２０７１／時の速度で定速供給しながら、約５００−の
炉液が得られるまで濾過を行う。このｐ液を、限外ヂ過
膜、例えばアミコンＵＩＯ（商標）を装着した攪拌され
たν過セルに一定供給し、そして３０−の容量にＯ縮す
る。濃縮された水性分散体は小単ラメラリポゾームを含
有し、そしてドブレコの燐酸緩衝液の濃厚物（ｐＨ７，
４゜Ｃａ及びＭｇを含まない）を添加した後、アンプル
に導入し、そして治療試験に使用することができる。

７．４　例７．３に記載したのと同様にして、膜濾過及
びそれに続く限外濾過によシ、例１〜６、及び８に示し
た組成の小単ラメラリポゾームを含有する濃縮された水
性分散体を製造することができる。

例８゜ ８．１　例７．１に記載した方法と同様にして、３２工
ｆ！（４，２２ｍモル）の大豆レシチン及び２Ｐ（４，
２２ｍモル）のグレドニソロンジエチルアミノアセテー
トから凍結乾燥物を調製する。

８．２　例７．２に記載したのと同様にして、得られた
凍結乾燥物を水に分散せしめ、そして単ラメラリポゾー
ムを含むわずかに乳光を有する水性分散体を得る。’Ｈ
−ＮＭＲスペクトルにおいて、リビドのメチル及びメチ
レンシグナル、並びに特に６３１（ステロイド核の２−
Ｉ（原子）における広いシグナル及び６．０６（４−Ｈ
原子）におけるシングレットを検出することができる。

収率ＳＵＬ：１４．４チ。

２９１の１−バルミトイル−２−オレオイルレシチンを
５０℃において４５０−のｔｅｒｔ−ブタノールに溶解
する。攪拌しながら、この溶液に２０１ｎｉＶの蒸留水
及び２（ｌのベータメサゾンジナトリウムホスフェート
を加える。無菌室において、得られた溶液を無菌濾過器
〔例えば、アクロブ１スク（Ａｃｒｏｄｉｓｃ　）　０
．２μｍ〕を通して、粒子が存在しないように洗浄され
ておシそしてピペット測定アタッチメントラ有する無菌
フラスコに入れる。この溶液の０．１一部分（４ｍ９の
活性成分に相当する）を洗浄した無菌の２ｍｌバイアル
に導入し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして乾燥窒素の
もとで密封する。得られた乾燥標品は貯蔵に対して安定
である。使用する前に、この乾燥標品に、１−の無菌燐
酸緩衝化（ｐＨ７，４）食塩溶液を無菌注射器によυ加
え、そしてこのバイアルを標準実験家捜とう機によシ振
とうする（渦流、ステージ６）。

得られたりポゾーム分散体は筋肉注射、関節内注射、皮
肉注射又は病変内注射のために適当である。

例１０．ステロイドクリーム ２９１０大豆レシチン〔エビクｏ　：／　（Ｅｐｌｋｕ
ｒｏｎ）２００（商標）〕を５０℃において２００−の
ｔｅｒｔ−ブタノールに溶解する。攪拌しながら、この
温度において２０−の蒸留水及び２０ｍ？のベータメサ
ゾンジナトリウムホスフェートを加える。

この溶液を凍結し、凍結乾燥しそして窒素雰囲気（乾燥
）中、低温において粉砕する。凍結乾燥物を、攪拌容器
中で、１０分間にわたｐ　５　Ｋｇの蒸留水中で攪拌す
る。モルトマ）　（Ｍｏｌｔｏｍａｔ　）中で・１４．
４に４の水、３００ｇ−のクルセ／ｌ／　（Ｋｌｕｃｅ
ｌ　）及び２００Ｆ！−のアスコルビン酸ナトリウム並
びに常用の香料及び防腐剤から、それ自体公知の方法に
よシ水性ダルを調製し、そしてリボゾーム混合物を混合
する。得られたクリームは分泌性皮膚病の治療に適当で
ある。

例１１．　経ロ投用抗リウマチ剤 １Ｋｇの大豆レシチン（エピクロン２００）ｔ、５０℃
において５！のｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、そして
２５０？のジクロフェナックナトリウムを加える。この
溶液を凍結乾燥し、そして窒素雰囲気（乾燥）下で、ピ
ンディスクミル中で微粉砕し、そして次にチューブラ（
Ｔｕｒｂｕｌｍ　）ミキサー中で２．５　Ｋ９の粉砕ラ
クトース、５ｚのアスコルビン酸ナトリウム及び香味改
良剤と混合する。

粉砕混合物の７５０ｍ９部分ｔｒｉ合ホイルバッグ（Ｉ
リエチシン／アルミニウム／紙）中に封入する。投与前
にバッグの内容物を水コツプ（１ｄｔ）中で攪拌し、飲
用リポゾーム分散体を調製する。

例１２．結膜炎用点眼剤 ２０％（７）１−バルミトイル−２−オレオイルレシチ
ンを、４００−のｔｅｒｔ−ブタノールに溶解する。４
０−の蒸留水及び２？のジクロフェナッフナトリウムを
加える。この溶液金、無菌室において、無菌フィルター
（例えばアクロディスク０２μｍ）を通して許過し、粒
子が存在しないように洗浄式れ、そしてピペットアタッ
チメントを有する無菌フラスコに入れる。この溶液の１
一部分（５０ｍ９のホスホリピドに相当する）を洗浄し
た無菌の５０　ｍｅバイアルに湧入し、−７０℃で凍結
し、無菌的に凍結乾燥し、そして窒素のもどで密封する
。得られた乾燥標品は貯蔵に対して安定である。使用前
に、この乾燥標品に２５ｍ１の無菌の燐酸緩衝化食塩溶
液（ドプレコ、　Ｃａ及びＭｇ不含、ｐＨ７，４）を加
え、そしてバイアルを約２０秒間激しく攪拌する。得ら
れた懸濁液は、密封しておけば、冷蔵庫中で１ケ月間貯
蔵することができる。治療のために、１〜２滴を毎日科
目に適用するＯ、１．ド余山

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（１）生物学的活性を有する両親媒性化合物並びに
   （ＩＩ）ホスホリピド又は類似のリビド及び場合によっ
   ては追加のリピドな含んで成る単ラメラリ２シームを含
   有する水性分散体の形の医薬組成物の製造方法において
   、（１）該生物学的活性を有する両親媒性化合物並びに
   （ＩＩ）該ホスホリピド又は類似のリビド及び場合によ
   っては追加のリビドを均一に混合し、そして生成した均
   一な混合物を水相に分散せしめ、そして必要であれば、
   生成した水性分散体を中和し、そして必要であれば、生
   成した単ラメラリポゾームを濃縮し、そして／又は分離
   することを特徴とする方法・ ２、（１）前記生物学的活性を有する両親媒性化ｆｍ＆
   Ｌ”Ｃ，＆Ｏ＄（”３・　０．。余白（式中、 （ａ）　Ｒ，は疎水性基であり、そしてＲｂ５Ｒｃ及び
   Ｒｄは相互に独立にそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
   ル、２−ヒドロキシエチノペアリル又はシクロ−ｃ　−
   ｃ　−アルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであ６ す、あるいは基Ｒｂ、Ｒ０及びＲ４の２つは一緒になっ
   てＣ−又はＣ５−アルキレン〔場合によっては−ＨＮ−
   １−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル〕−１−Ｎ（２−ヒドロ
   キシエチル）−１又は酸素により中断されている〕であ
   り；あるいは、 （ｂ）　Ｒａ及びＲｂは２個の疎水性基であり、又は−
   緒になって１個の疎水性基であり、セしてＲｃ及びＲ６
   は相互に独立にそれぞれ水素、Ｃ４〜Ｃ４−アルキル、
   アリル、又はシクロ−Ｃ３〜Ｃ６−アルキル−Ｃ１〜Ｃ
   ３−アルキルであり；あるいは、（ｃ）　Ｒａ％Ｒ６及
   びＲｃは一緒になって疎水性基であり、そしてＲｄは水
   素、又は０１〜Ｃ４−アルキルであり；そして Ｐは医薬として許容される酸の陰イオンである。）で表
   わされる置換されたアンモニウム化合物；次の式（２）
   、 θ　■ Ｒａ−Ｃｏｏ　Ｙ　（２） （式中、Ｒａは疎水性基であり、そしてｐは医薬として
   許容される塩基の陽イオンである。うで表わされるカル
   ゼン酸塩； 次の式（３）、 ６ （式中、Ｒａは疎水性基であり、モしてＲｂ及びＲｃは
   相互に独立にそれぞれ水素、又はＣ１〜Ｃ４−アルキル
   である。） で表わされるα−アミノ酸化合物； 次の式（４）、 （式中、Ｒ８は疎水性基であり、そしてｐは医薬として
   許容される塩基の陽イオンである。）で表わされる燐酸
   モノエステル；あるいは、疎水性基Ｒ８、及び親水性基
   としてのイミダシリン、イミダゾリジン又はヒドラジノ
   基を有する化合物の酸付加塩； 並びに、（ＩＩ）前記ホスホリピドとして、次の式（５
   ） （式中、基Ｒ４及びＲ２の一方は水素、ヒドロキシ、又
   はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、そして他の基はそれぞ
   れ１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
   ル、アルコキシ、アルケニルオキ７又はアシルオキシで
   あり；あるいはＲ１及びＲ２の両者がそれぞれ１０〜２
   ０個の炭素原子を有するアルギル、アルケニル、アルコ
   キシ、アルケニルオキシ又はアシルオキシであり、Ｒ３
   は水素又は０１〜Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ４は
   水素、置換されている場合があるＣ１〜Ｃ７−アルキル
   、又は炭素原子数５〜１２個の炭水化物基であり：ある
   いはＲ及びＲ２の周基が水素又はヒドロキシである場合
   はＲ４はステロイド基である。）で表わされる化合物、
   又はその塩； を均一に混合し、そして分散せしめることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、（１）式（１）の置換されたアンモニウム化合物（
   ここで、 （、）　疎水性基は脂肪族炭化水素基〔この基は酸素原
   子又は硫黄原子により中断されていることができ、基−
   ＣＯ（−Ｏ）−１−Ｏ−Ｃ（（社））−１−Ｃ（＝Ｏ）
   −ＮＨ−１−〇−Ｃ←０）−ＮＨ−又はヒドロキシ基を
   含有していてもよく、そして１〜３個の場合によっては
   置換されでいる、単環式の、脂肪族もしくは芳香族の炭
   化水素基により、場合によっては置換されている、２−
   環式もしくは３一環式の、芳香族のもしくは部分的に飽
   和された炭化水素基により、場合によっては置換されて
   いる、単環式の、芳香族の、部分的に飽和されたもしく
   は飽和された複素環により、又は場合によっては置換さ
   れている、２一環式もしくは３一環式の、芳香族の、部
   分的に飽和されたもしくはベンゾ−融合した複素環によ
   り置換されていることができる〕であることができ、あ
   るいは場合によっては置換されている、単環式の、脂肪
   族もしくは芳香族の炭化水素基、又は２−ｉ式の、脂肪
   族もしくはベンゾ−融合した炭化水素基であることがで
   き、そして親水性基が、例えは次の式、 ■ （式中、Ｒ６、Ｒｃ及びＲ６は、相互に独立にそれぞれ
   水素、Ｃ４〜Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、
   イングロビルもしくはｎ−プロピル、又は２−ヒドロキ
   シエチルであり、あるいは基ＲいＲ及びＲ６中の２つが
   一緒になってピペリジノ、ビ４ラノニル、１−メチルピ
   ペラジニル、１−（２−とドロキシエチル）−ピペラジ
   ニルもしくはモルホリノであり、そして他の基は水素で
   ある、）で表わされる基であり；あるいは、 （ｂ）　疎水性基Ｒａ及びＲｂは２個の脂肪族炭化水素
   基（この基は、１個又は２個の場合によっては置換され
   ている単環式の脂肪族もしくは芳香族の炭化水素基によ
   り、又は場合によっては置換されている単環式の、芳香
   族の、部分的に飽和されたもしくは飽和された複素環基
   により置換されていてもよい）であり、あるいはＲａ及
   びＲ５は一緒になって場合によっては置換されている単
   環式の、芳香族性の、飽和された、部分的に飽和された
   もしくはベンゾ−融合した複素環であり、そして親水性
   基は次の式、 ４−ｃＲｄ （式中、町及びＲ６は相互に独立にそれぞれ水素又はＣ
   ７〜Ｃ４−アルキルである、）で表わされる基であり；
   ある−は、 （Ｃ）　疎水性基はＲ，Ｒｂ及びＲｃが一緒になって構
   成され、そして場合によっては置換されている、芳香族
   性の、部分的に飽和されたもしくはぺ／シー融合した複
   素環であり、そして親水基は次の式、＼■ Ｎ−Ｒｄ ／ （式中、Ｒ４は水素又はＣ４〜Ｃ４−アルキル、好まし
   くはメチルである、） で表わされる基であり；そして Ｐは医薬として許容される酸の陰イオンである。）；あ
   るいは、 式（２）のカルボン酸の塩〔ここで、疎水性基Ｒ＆は脂
   肪族炭化水素基（この基は、場合によっては置換されて
   いる単環式の芳香族炭化水素基により、場合によっては
   置換されている２一環式もしくは３−９式の、芳香族の
   もしくは部分的に飽和された炭化水素基により、場合に
   よっては置換されている単環式の、芳香族性もしくは部
   分的に飽和された複素環により、場合によっては置換さ
   れている２一環式もしくは３一環式の、芳香族性の、部
   分的に飽和されたもしくはベンゾ−融合した複素環によ
   り、又はステロイド基により置換されていてもよい）で
   あってよく、あるいはＲａは場合によっては置換されて
   いる単環式の芳香族炭化水素基、場合によっては置換さ
   れている２一環式もしくは３一環式の、芳香族性のもし
   くは部分的に飽和された炭化水素基、場合によっては置
   換されている単環式の、芳香族性のもしくは部分的に飽
   和された複素環、又は場合によっては置換されている２
   一環式もしくは３一環式の芳香族性の、部分的に飽和さ
   れたもしくはベンゾ−融合した複素環であってもよ〈；
   そして 衿は医薬として許容される塩基の陽イオンである〕；並
   びに、（■）ホスホリピドとして、式（５）の化合物（
   ここで、基Ｒ１及びＲ２の両者はアルキル、アルケニル
   、アルコキシ、アルケニルオキシ又はアシルオキシであ
   ってそれぞれが１０〜２０個の炭素原子を有し、Ｒ３は
   水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ４は水
   素、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ７−アルキ
   ル、又は炭素原子数５〜１２個の炭水化物基である）、
   又はその塩；を均一に混合し、そして分散せしめること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、（１）置換されたアンモニウム化合物として、又は
   塩の形成によりアンモニウム化合物に転換することがで
   きる対応するアミノ化合物として、第四級もしくは第三
   級アミン基を有する副交感神経刺激興奮剤、２個の第三
   級アミノ基又は１個の第四級アンモニウム基を有するコ
   リンエステラーゼ阻害物質、第四級アンモニウム基を有
   する神経伝達物質、親水性基が第一級もしくは第三級ア
   ミン基でありそして疎水性基がインドール−３−イルエ
   チル構造を有するセロトニン拮抗物質、次の式（１，１
   ）で表わされる第三アミノ基を有するモルホリンタイプ
   の鎮痛薬及びその拮抗物質：式２ 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は次の意味を有する、以下余
   白 第三級アミン基を有するペンゾモルファンタイグの鎮痛
   薬、Ｋチゾン（ｐｅｔｈｉｄｉｎｅ）タイプの鎮痛薬、
   疎水性基が例えば１，１−ジフェニル−１−低級アルキ
   ルー２−ブタノン基でありそして親水性基がジメチルア
   ミン、モルホリノもしくはピペリジノであるメサトンタ
   イプの鎮痛薬、例えば次Ｑ式（１，２）で表わされる化
   合物の塩酸塩：１ゝ１ （式中、Ｒ１は水素又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３は
   それぞれメチルであり、又はＲ２及びＲ３はｉ緒になり
   てモルホリノもしくはビイリッツを構成する、〕又はシ
   、−ドメザドン構造を有するその類似体、脂肪族性又は
   脂環族性の第三級アミン基を有するモルフインに類似す
   る鎮痛薬、ベンズイミダゾールタイプの鎮痛薬、例えば
   次の構造式％式％： （式中、Ｒ１は５−１６−もしくは７−二トロであり、
   Ｒ２は水素、３′−もしくは４′−メトキシ、４′−エ
   トキシ、４′−インゾロポキシ、４′−メチル、又は４
   ′−クロロである）、局所麻酔薬〔式（１〕において、
   Ｒ８及びＲｂが窒素と一緒になってピペリジル基（この
   基は低級アルキレン橋、例えば１，３−７’ｏヒレンに
   より置換されており、この基自体メトキシカルはニル及
   びベンゾイルオキシ基により置換されている）を構成す
   る〕、局所麻酔薬Ｃ式（１）において、疎水性基Ｒが４
   −アミノベンゾイルオキシエチル、４−アミノ−２−ク
   ロロ−１２−ｎ−ブトキシ−もしくは２−ヒドロキシー
   ベンズイルオキシエチル、４−アミノ−３−ｎ−ブトキ
   シベンゾイルオキシエチル、３−アミノ−４−ｎ−ブト
   キシベンゾイルオキシエチル、２−アミノペ／ゾイルオ
   キシエチル、２−（４−アミノベンゾイルオキシ）−６
   −メチル−ｎ−ペンチル、４−アミノベンゾイルオキシ
   −ｎ−プロピル、４−ｎ−ブチルアミノベンゾイルオキ
   シエチル、４−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシベンゾイル
   オキシエチル、３−（４−ｎ−ゾロＩキシベンゾイルオ
   キシー２−ヒドロキシ〕−ゾロビル、２−ｎ−ベンゾイ
   ルオキシ−ｎ−プロピル、２−（２−アセトキシベンゾ
   イルオキシ）−ｎ−プロピル、ベンゾイルオキシ−ｎ−
   プロピル、４−シクロヘキシルオキシベンゾイルオキシ
   エチル、４−エチル−もしくは４−ｎ−ブチル−ベンゾ
   イルオキシエチル、２−ｎ−ブトキシキノール−４−イ
   ルカル？ニルオキシエチル、２，４−ノメチルアニリノ
   カ／Ｌ／ボニルメチル、２−エチル−１２１０ローもし
   くは２−メトキシカルボニルメチル−４−メチルアニリ
   ノカルがニルメチル、１−（２−メチルアニリノカルぎ
   ニル）−エチル、（２−エトキシカルビニル−４−メチ
   ルナエン−３−イルアミノカルゴユル）−エチル、２，
   ３−ノアニリノカル？ニルオキシグロビル、４−ｎ−プ
   ロピル−もしくは４−ｎ−ブチル−ベンゾイルエチル、
   ４−フェノキシメチルフェニル−ｎ−ブチル、４−ｎ−
   ブトキシフェノキシ−ｎ−プロピル、２−ｎ−ブチルキ
   ノール−８−イルオキシメチル、又は８−ベンゾイルオ
   キシカルビニル−１，２，３，４−テトラヒドロナツタ
   −２−イル基であり、そして親水性基が低級アルキルア
   ミノ、例えばメチル−、エチル−、インドール基もしく
   はｎ−ブチル−アミノ、ノー低級アルキルアミノ、例え
   ばツメチル−、ジエチル−もしくは・シーｎ−プロピル
   −アミノ、シクロヘキシルアミノ、１−メチルピペリド
   −２−イル、ピペリド−１−もしくは−２−イル、又は
   モルホリン−１−イルである〕、神経弛緩剤及び／又は
   感情調製剤（ｔｈｙｍｏｌｏｐｔｉ　Ｃｓ　）〔式（１
   ）中非極性疎水性基Ｒａは低級アルキル又はヒドロキシ
   −低級アルキル（２−シアノ−１２−ノトキシー、２−
   クロロ−１２−トリフルオロメチル−１２−メチルチオ
   −１２−アセチル−もしくは２−エチ／Ｌ／−１０Ｈ−
   ７エノチアノンー１０−イル、９Ｈ−アクリノン−１０
   −イル、５Ｈ−ジペンゾ［ｂ、ｆ］アゼピン−５−イル
   、７−クロコニ１０．１１−ノヒドロー５Ｈ−ジベンゾ
   ［ｂ。 ｆ〕アゼピン−５−イル、５．１０−ジヒドロ−５−メ
   チル−１１−ノベンゾ［ｂ　ｌｅ　］　−１ｔ　４−ジ
   アゼピン−１１−オニル、２−クロロ−１２−トリフル
   オロメチル−もしくは２−ツメチル−アミノスルホニル
   −９Ｈ−チオキサンチン−９−イリデン、１０．１１−
   ジヒドロ−５Ｈ−ソペンゾ（：ａ、ｄ）シクロヘゲテン
   −５−イル、又は１０Ｈ−ピリド［：３，２−ｂ］−［
   １，４］ベンゾチアノン−１０−イルにより置候されて
   いる）であり、そして極性親水性基はアミン、低級アル
   キルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、トリー低級アル
   キルアミノ、ビ被すジノ又は４−ヒドロキシエチルビベ
   ラノノである〕、第三級アミン基を有する抗低血圧剤、
   第一級アミノ基及びメチル−及ヒｆ　ｏ　ｚｆルギルー
   置換第三級アミン基を有スる感情調整剤、鎮静剤〔式（
   １）中線水性基Ｒａが２−（７−クロロ−５−ｏ−フル
   オロフェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペン
   ジノアゼビン−２−オン−１−イル）−エチル基であり
   、そして親水性基がノエチルアζノである〕、例えばフ
   ルラゼノ４ム（ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ　）、β−フェニ
   ルエテルアミン構造を有する精神異常治療薬（ｐｓｙｃ
   ｈｏｄｙｓ　−１ｅｐｔｉｃｓ　）、精神異常治療薬〔
   式（１）中線水性基Ｒａが３−インドール基により置換
   されたエチル基である〕、精神異常治療薬［ｆｉ　１　
   ）中Ｒａ及びＲ６が窒素原子と一緒になってモルホリン
   又はピロリノン３１（１，３−低級アルキレンにより置
   換されている）である〕、アトロビン構造を有するコリ
   ン抑制薬、次の式（１，４）で表わされるコリン抑制薬
   （・ぐ−キンノン病に対する薬剤）：０Ｍ （式中、Ｒはシクロヘキシル、シクロ被ンチル、フェニ
   ル、又はノルゲルノー５−エン−２−イルである〕及び
   類似体、例えばプロシフリジン（ｐｒｏｃ：□ｃｌ　１
   ｄｉｎｅ　）、第三級アミン基を有するコリン抑制薬、
   モルホリン基を有する中枢強壮興奮薬、例えばフェニル
   アミノゾロ／ぐン構造を有する精神強壮興奮薬（ｐｓｙ
   ｃｈｏａｎａｌｅｐｔｉｃａ　）、疎水性基として４−
   クロロ−フェノキシアセトキシエチル基を有しそして親
   水性基としてツメチルアミノ基を有する精神強壮興奮薬
   、第三級アミン基を有する血管拡張薬、アンフェタミン
   構造を有する食欲抑制薬、疎水性基及び複数の第四級ア
   ミノ基を有する筋肉弛緩薬、第四級アミン基を有する向
   神経性鎮痙薬、第三級アミン基を有する向筋肉性鎮痙薬
   、４−アミノキノリン抗すウマチ薬、第三級アミノ基を
   有する抗−エストロデン薬、エチレンジアミン基２−ア
   ミンエタノール基又は３−アミノゾロノクン基を有する
   ヒスタミンＨ４−リセプター拮抗薬（抗ヒスタミン薬）
   、次の式（１，５）で表わされる交感神経興奮薬： 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は次の意味を有
   する：次の式（１，６）で表わされるβ−リセゾター遮
   断薬：Ｒ１ 疎水性基としてナフチルオキシ、インドリルオギ／、２
   −メチルインドリルオキシ、１，２，３゜４−テトラヒ
   ドロナツタ−２，３−ノオール−１−イル又は１．２，
   ３．４−テトラヒドロナツタ−５−オン−１−イル基を
   有するβ−遮断薬、β−遮断薬（次のセグメントニ ー０−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ１（ｒＮＨ− ■ Ｈ が次のセグメントニ ー　−ＣＨ−ＣＨ，、−ＮＨ− （ Ｈ により置き換えられている）、末梢ノルアドレナリンス
   トアラ−に対する作用を有する化合物、例えばレセルピ
   ンタイツの化合物、次の式（］、、７）で表わされるテ
   トラサイクリ／抗生物質：（式中、Ｒ１は水素又はピロ
   リジン−１−イルメチルであり、Ｒ２は水素又はヒドロ
   キシであり、Ｒ６は水素、ヒドロキシ又はメチルであり
   、Ｒ４は水素又はメチルであり、セしてＲ５は水素、塩
   素又はツメチルアミンである、）、キニンタイプの抗マ
   ラリャ薬、及び８、−アミンキノリン構造、４−アミノ
   キノリン構造、９−アミノアクリノン構造、１．３，５
   −トリアクン構造又はピリミジン構造を有する類似体、
   住血吸虫駆除薬（疎水性非極性基が場合によっては６−
   クロロ−及び／又は４−メチル−又は４−ヒドロキクメ
   チル−置換されているキサントニル又はチオキサントニ
   ルであり、そして親水性極性基がノエチルアミノである
   ）、環状アミンタイプの抗ウィルス薬、並びに２１位に
   おいてアミノ酸によりエステル化されているグルココル
   チコイドから選ばれる化合物；あるいは、生物学的活性
   を有する式（２〕のカルボン酸の塩、又は塩の形成によ
   りこれらに転換することができるカルボン酸として、２
   １−位においてノカルデン酸によりエステル化されたグ
   ルココルチコイドの塩、コノ・り酸にとりエステル化す
   ることができる３、２０−ジオキシ−５β−プレグナン
   タイプの短時間麻酔薬、胆汁分泌系の塩、置換されたフ
   ェニル酢酸又は２−フェニルゾロピオン酸の鎮痛活性塩
   、鎮痛活性を有するアンスラニル酸誘導体、例えば次の
   式（２，１）で示される誘導体：（式中、Ｒ１、Ｒ２及
   びＲ３は相互に独立にそれぞれ水素、メチル、塩素又は
   トリフルオロメチルである、）、鎮痛活性を有するアニ
   リノ−置換ニコチン酸誘導体、鎮痛活性を有するヘテロ
   アリール酢酸又は２−へテロアリ−、／ｌ／ｆロビオン
   酸（２−インドール−３−イル又はビロール−２−イル
   基を有する）、鎮痛活性を有するインデニル酢酸、鎮痛
   活性を有するヘテロアリールオキシ酢酸、平滑筋を刺激
   するグロスタノン酸、６β−もしくは７β−アシルアミ
   ノ基を有し抗生物質活性を有するペニシラン酸及びセフ
   ァロスポラン酸誘導体（これらは、発酵的に、半合成的
   に又は全合成的に得られる゛６β−アシルアミノペニシ
   ラン酸モジくは７β−アシルアミノセフプロスポラン酸
   誘導体、又は３−位において変形された７β−アシルア
   ミノセファロスポラン酸誘導体中に存在する）、及び他
   のβ−ラクタム抗生物質、４−〔ビス−（２−クロロエ
   チル）−アミノフェニル’ＩＩ−酪酸構造を有する抗新
   生物剤、又は２個のカルブキシ基を有する抗新生物剤；
   あるいは、 式（３）の化合物として、神経伝達物質（疎水性基がヒ
   ドロキシフェニルにより置換されたメチルである）、ヨ
   ウ素−置換フェニル基を有する甲状腺ホルモン、又はア
   ミノ酸構造を有する抗新生物剤；あるいは、 式（４）の化合物として、ベータメサゾンジナトリウム
   ホスフｚ　−ト（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎ　ｄｊｓｏ
   ｄｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｓ　）、デキサメラゾンジナ
   トリウムホスフェート（ｄｅｘａｍｅｔｈａｇｏｎｅ　
   ｄｉｓｏｄｌｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ　）、コルチゾン
   ホスフェート（ｃｏｒｔｉ−ｓｏｎｅ　ｐｈｏｓｐｈａ
   ｔｅ　）、ヒドロコルチゾンホスフェート、プレドニン
   ロンジナトリウムホスフェート（ｐｒｅｄｏｎｉｓｏｌ
   ｏｎｅ　ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔ、ｅ　）
   、又は／母うメサゾンー２１−ジナトリウムホスフェ−
   ）　（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　−２１−ｄｉｓｏ
   ｄｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ　）　；あるいは、疎水性
   基及び親水性イミダシリン、イミダゾリジン又はヒドラ
   ジノ基を有する塩形の化合物として、抗−抑制活性を有
   するヒドラジン誘導体、例えばイミダシリン構造を有す
   るα−交感神経興奮薬、イミダシリン構造を有するα−
   交感神経遮断薬、イミダシリン構造を有する中枢活性抗
   高血圧薬、又はヒドラジノ基を有する血管拡張剤；並び
   に、（ｎ）ホスホリピドとして、次の式（５）。 Ｒ２０Ｈ 〔式中、基Ｒ１及びＲ２の両者はアルキル、アルケニル
   、アルコキシ、アルケニルオキシ又はアシルオキシ（そ
   れぞれ１０〜２０個の炭素原子を有する）であり、Ｒ３
   は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、モしてＲ４は
   水素、場合によっては置換されている０１゛〜Ｃ７−ア
   ルキル、又は炭素原子数５〜１２個の炭水化物基である
   、〕 で表わされる化合物、又はその塩； を均一に混合し、そして分散せしめることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の
   方法。 ５、（１）　置換されたアンモニウム化合物として、又
   は塩の形成によりアンモニウム化合物に転換することが
   できる対応するアミン化合物として、アセチルコリンク
   ロリド、メタコリンクロリド、カルバコール（ｃａｒｂ
   ａｃｈｏｌ　）、ムスカリン（ｍｏｓｃａｒｉｎｅ　）
   、ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ　）、アレコ
   リン（ａｒｅｃｏｌｉｎｅ　）、ビオスチグミン（ｐｈ
   ｙｏｓｔｉｇｍｉｎｅ　）、ネオスチグミン（ｎｅｏｓ
   ｔｉ−ｇｍｉｎｅ　）、ビリドスチグミンゾロミド（ｐ
   ｙｒｉｄｏ−ｓｔｉｇｍｉｎｅ　ｂｒｏｍｉｄｅ　）、
   セロトニン、ヒスタミン、トリプタミン、プフォテニン
   （ｂｕｆｏｔｅｎｉｎｅ　）、プシロシビン（ｐｓｉｌ
   ｏｃｙｂｉｎ　）、モルフイン、ヒドロモル７オン、オ
   キシモルフイン、レポルファノール（１ｅｖｏｒｐｈａ
   ｎｏｌ　）、コディン（ｃｏｄｅｉｎｅ　）　、ヒドロ
   コド→ン、オキシコトイン、ナロルフィン（ｎａｌｏｒ
   ｐｈｉｎｅ　）、ナロキソン（ｎｏｌｏｘｏｎｅ　）　
   、ナルトレキジン（ｎｏｔ　ｔｒｅｘｏｎ　）、ブゾレ
   ノフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｐｈｉｎｅ　）、ブトルファ
   ノール（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ　）　、ナルビフィン
   （ｎｏｌｂｉｐｈｉｎｅ　）、フォルコリン（ｐｈｏｌ
   ｃｏｄｉｎｅ）、ペンタゾシン（ｐｐｅｎｔａｚｏｃｉ
   ｎｅ　）、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ　）、メタゾシ
   ン（ｍｏｔａｚｏｃｉｎｅ　）、ペンタゾシン（ｐｅｎ
   ｔａｚｏｃｉｎｅ　）、シクラゾシン（ｃｙｃｌｏｚｏ
   ｃｉｎｅ　）、ペチジン（ｐｅｔｈｉｄｉｎｅ　）、セ
   トベミドン（ｃｏｔｏｂｅｍｉｄｏｎ　）、　アルファ
   ーフロジン（ａｌｐｈａｐｈｒｏｄｉｎｅ　）、　エト
   ヘメタノン（ｅｔｈｏｈｅｐｔａｚｉｎｅ　）、グロノ
   リジン（ｐｒｏｄｉｌｉｄｉｎｅ　）、プロファドール
   （ｐｒｏｆａｄｏｌ　）、メサトン（ｍｅｔｈａｄｏｎ
   ｅ　）、ノルメサトン（ｎｏｒｍｅｔｈａｄｏｎｅ　）
   、インメサトン（ｉｓｏｍｅｔｈｏ−ｄｏｎｅ　）　、
   ゾピパノン（ｄｉｐｉｐａｎｏｎｅ　）、フェノドキン
   ン（ｐｈｅｎａｄｏｘｏｎｅ　）、ジメ７エタ／　−ル
   （ｄｉｍｅｐｈｅｔｈａｎｏｌ　）、ｒキストロモラミ
   ド（ｄｅｘｔｒｏｍｏｒａｍｉｄｉ　）、Ｄ−ゾロ？キ
   シフェン（Ｄ　−ｐｒｏｐｏｘｙｐｈ　ｅｎｅ　）、１
   −ベンジル−２−ジメチルアミンメチル−１−ゾロパノ
   イルオキシテトラリン、ドラマドール、・ツメチルチア
   ンブテン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ　
   ）、ジアンフロミド（ｄ　ｉａｍｐ　ｒｏｍｉｄｅ　）
   、フェナンゾロミド（ｐｈｅｎａｍ−ｐｒｏｍｉｄｅ　
   ）　、！ロビラム（ｐｒｏｐｉｒａｍ　）、チリジン（
   ｔｉｌｉｄｉｎｅ　）、メトフォリン（ｍｅｔｏｐｈｏ
   ｌｉｎｅ　）、エトニタゼン（ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ
   　）、エルコゝタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ　）、ノ
   ヒドロエルゴタミン、ノヒドロエルゴクリノチン（ｄｉ
   ｈｙｄｒｏｅｒｇｏｃｒｙｐｔｉｎｅ　）、メチセルギ
   ド（ｍｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ　）、リスリド（１ｉｓ
   ｕｒｉｄｅ　）、ツメトチアジン（ｄｉｍｅｔｏｔｉａ
   ｚｉｎ　）、ジゾチフェン（ｄｉｚｏｔｌｆｅｎ　）、
   オキセトロン（ｏｘｅｔｏｒｏｎ　）、シプロヘグタジ
   ン（ｃｙｐｒｏｈｅｐ−ｔａｄｉｎｅ　）、ゾロカイン
   （ｐｒｏｃａｉｎｅ　）、クロロデコカイン、ヒドロキ
   シフロカイン、プロホキシカイン（ｐｒｏｐｏｘｙｃａ
   ｉｎｅ　）　、オキシブノロカイン（ｏｘｙｂｕｐｒｏ
   ｃａｉｎｅ　）、フロポキシメタカイン（ｐｒｏｐｏｘ
   ｙｍｅｔａｃａｉｎｅ　）、ピリドカイン、ロイシノカ
   イン、ブタ力イン、テトラカイン、ヒドロキシテトラカ
   イン、コルネカイン（ｃｏｒｎｅｃａｌｎｅ　）、アミ
   ン（ｅｄａｎ　）、ピペロカイン、シクロメチカイン（
   ｃｙｃｌｏｍｓｔｈｙｃａｊｎｅ　）、パレトキシヵイ
   ン（ｐａｒｅｔｈｏｘｙｃａｉｎｅ　）、スタダカイン
   （５ｔｃｄａｃａｉｎ　）、シンコカイン（ｃｉｎｃｈ
   ｏｃａｉｎｅ　）、リ　ドカイン（Ｈｄｏｃａｉｎｅ　
   ）、ピロカイン（ｐｙｒｒｏｃａｉｎｅ　）、グラツカ
   イン（ｇｒａｎｏｃａｉｎｅ　）、ブタニリカイン（ｂ
   ｕｔａｎｉｔｉｃａｉｎｅ　）、トリヵイン（ｔｏ　１
   　ｙｃａ　ｉｎｅ　）、ノビバカイン（ｍｅｐｉｖａｃ
   ａｉｎｅ　）、ブピパカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ
   　）、プリコカイン（ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ　）、カル
   テカイｙ（ｃａｒｔｉｃａｉｎｅ　）、ノビにリドン（
   ｄｉｐｉｐｅｒｉｄｏｎ　）、フロビコヵイｙ　（ｐｒ
   ｏｐｉｃｏｃａｌｎｅ　）、ゾクロニン（ｄｙｃｌｏｎ
   ｉｎｅ　）、プラモカイン（ｐｒａｍｏｃａｉｎｅ　）
   、フォモカイン（ｆ　、ｏｍｏ　ｅ　ａｉ　ｎ、ｅ　）
   、キニンカイン（ｑｕｉｎｉｓｏｃａｉｎｅ　）、プロ
   フェナミン（ｐｒｏｆｅｚａｍｉｎｅ　）、プロメタシ
   ン（ｐｒｏｍｅｔｈａ−ｚｉｎｅ　）　、ペリシアノン
   （ｐｅｒｉｃｉａｚｉｎｅ　）、〈ジメタジン（ｐｅｒ
   ｉｍｅｔｈａｚｊｎｅ　）、クロルグＯ−ｆソン（ｃｈ
   ｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ　）、被ルフェナジン（ｐｅ
   ｒ−ｐｈｅｎａｚｉｎｅ　）、プロクロルペラジン（ｐ
   ｒｏｃｈｌｏｒ−ｐｅｒａｚｉｎｅ　）、トリフルムノ
   ｏマシン（ｔｒｉｆｌｕｍ−ｐｒｏｍａｚ　ｉｎｅ　）
   、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕ−ｏｐｅｒａｚｉ
   ｎｅ　）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ
   　）、チオリダノン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ　）、
   メンリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ　）、ビペラ
   セタジン（ｐｉｐｅｒａ−ｃｅｔａｚｉｎｅ　）、アセ
   トフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａ−ｚｉｎｅ）、エ
   チメマジン（ｅｔｈｙｍｅｍａｚｉｎｅ　）、ジメタク
   リｙ　（ｄｉｍｅｔｈａｃｒｉｎｅ　）、オビプラモー
   ル（ｏｐｉｐｒａｍｏｌ　）、クロミプラミン（ｃｌｏ
   ｍｔｐｒａ−ｍｉｎ、ｅ　）、イミデラミン（ｉｍｉｐ
   ｒａｍｉｎｅ　）、デスイミゾラミン（ｄｅｓｉｍｉ　
   ｐｒａｍｉｎｅ　）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒ
   ａｍｉｎｅ　）、りｏｏグフロキセン（ｃｈｌｏｒｏｐ
   ｒｏｔｈｉｘｅｎｅ　）、チオチキセン（ｔｈｉｏ−ｔ
   ｈｉｘｅｎｅ　）、アミトリブチリン（ａｍｉｔｒｉｐ
   ｔｙｌｉｎｅ）、ノルノリノチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔ
   ｉｌｉｎｅλ　ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ　）、チェ
   ピン（ｔｈｉｅｐｉｎ　）、フロトリプチリン（ｐｒｏ
   ｔｒｔｐｔｙｌ　ｉｎｅ　）、　フロチｄ７ジ／ｌ／　
   （ｐｒｏｔｈｉｐｅｎｄｙｌ　）、フェモキセテン（ｆ
   ｅｍｏ−ｘｅｔｉｎ）、ンタロデラム（ｃｉｔａｌｏｐ
   ｒａｍ　）、ジメリノン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ　）、
   トレペンゾミン（ｔｒｅｂｅｎｚｏｍｉ　ｎ　）、ピロ
   キサジン（ｖＨｏｘａｚｉｎｅ　）、ノミフェンシン（
   ｎｏｍｌｆ　ｅｎ　５ｉｎｅ　）　、フェモキセチン（
   ｆｅｍｏｘｅｔｉｎ　）、トラニルシフロミン（ｔｒａ
   ｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ　）１．？ルギリン（ｐａｒ
   ｇｙｌｌｎｅ　）、エトリゾタミン（ｅｔｒｙｐｔａｍ
   ｉｎｅ　）、フルラゼノぐム（ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ　
   ）、メスカリン（ｍｅｓｃａｌｉｎｅ　）、Ｎα、　Ｎ
   ｃｔ−ジノチルトリブタミン、ブフォテニン（ｂｕｆ　
   ｏｔｅｎ　ｉｎｅ　）、ノシロシン（ｐｓｉｌｏｇｉｎ
   　）、プシロシレイン（ｐｓ　ｉｌ　ｏｃｙｌｅｉｎ　
   ）、スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ　）、アト
   ロビン（ａｔｒｏｐｉｎｅ　）、ベンザトロピン（ｂｅ
   ｎｚａｔｒｏｐｉｎ　）、トリへキシフェニジル（ｔｒ
   ｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ　）、シクリミン（ｃｙｃ
   ｒｉｍｉｎｅ　）、ノリシノール（ｐｒｉｄｉｎｏｌ　
   ）、ピペリシン（ｂｉｐｅｒｉｄｔｎ　）、プロシフリ
   ジン（ｐｒｏｃｙｃｌｉｄ、ｉｎｅ　）、カラミフェｙ
   （ｃａｒａ而ｐｈ面ｎ　）、フェンフルラミン（ｐｈｅ
   ｎｇｌｕｔａｒｉｍｉｄｅ　）、オルフェナドリン（ｏ
   ｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ　）、りＯＡ／フェノキサミン
   （ｃｈｌｏｒｐｈｅｎａｘａｍｉｎｅ　）　、メチキセ
   ン（ｍｅｔｉｘｅｎ　）、ドキサグラム（ｄｏｘａｐｒ
   ａｍ　）、アンフェタミン（ａｍｐｈｅ　ｔａｍｉ　ｎ
   ｅ　）、メタンフェタミｙ　（ｍｅｔｈａｎｐｈｅｔａ
   ｍｌ　ｎｅ　）、プロビルへキセドリン（ｐｒｏｐｙｌ
   ｈｅｘｅｄｒｌｎｅ　）　、プロリンタン（ｐｒｏ−１
   ｉ　ｎｔａｎｅ　）、フェンカンフアミン（ｆｅｍｃａ
   ｍｆａ−ｍｉｎｅ）、メチルフェニドー／ｌ／　（ｍｅ
   ｔｈｙｌｐｈｅｎ　１ｄｏｌ　）、ビシラドロール（ｐ
   ｉｐｒａｄｏｒｏｌ　）、フエンメトラノン（ｐｈｅｎ
   ｍｅｔｒａｚｆｎｅ　）、ジエチルプロピオン（ｄｉｍ
   ｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ　）、メクロフェノキサート
   （ｍｅｃ　！、ｏｆｅｎｏｘａｔ　）、ナフチドロフリ
   ル（ｎａｆｔｉ−ｄｒｏｆｕｒｙｌ　）、デキサンフェ
   タミン（ｄｅｘａｍｐｈｅ　−ｔａｍｉｎｅ　）、フェ
   ンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｊｎｅ　）、クロルフェ
   ンテルミン、フェンフルラミン（ｆｅｎｆ　ｌｕｒａｍ
   ｉｎｅ　）、アンフェプラモｙ（ａｍｆｅ−ｐｒａｍｏ
   ｎｅ）、フェンメトラノン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎ
   ｅ　）、フェンジメトラノン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａ
   ｚｉｎｅ　）、ツボクマリン（ｔｕｂｏｃｕｍａｒｉｎ
   　）、アルクロニウムクロリド（ａｌｃｕｒｏｎｉｕｍ
   　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　）、がラミントリエチオシト（ｇ
   ａｌｌａｍｉｎ　ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ　）、ヘキ
   サカルバコリンプロミド（ｈｅｘａｃａｒｂａｃｈｏｌ
   ｉｎｅｂｒｏｍｉｄｅ　）　、　ハンクロニウムブロミ
   ド（ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ　）、ス
   キサメトニウムクロリド（ｓｕｘａｍｅｔｈｏｎｉｕｍ
   　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　）、デカメトニウムプロミド（ｄ
   ｅｃａｍｅｔｈｏｎｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ　）、スコ
   ポラミンブチルプロミド（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅｂｕ
   ｔｙｌ　ｂｒｏｍｉｄｅ　）、ベボニウムメチルサルフ
   ェート（ｂｅｖｏｎｉｕｍ　ｍｅｔｈｙｌ　５ｕｌｐｈ
   ａｔｅ　）、パレタメートブロミド（ｖａｌｅｔｈａｍ
   ａｔｅ　ｂｒｏｍｉｄｅ　）、メタンテリンブロミド（
   ｍｅｔｈａｎｔｅｌｉｎｅ　ｂｒｏｍｉｄｅ　）、カミ
   ロフィン（ａｍｙｌｏｆ　ｉｎｓ　）、ヘキサヒドロア
   ジフェニン（ｈｅｘａｈｙｄｒｏａｄｉｐｈｅｎｉｎａ
   　）、アジフェニン、フェンカルバミド（ｆｅｎｃａｒ
   ｂａｍｔｄｅ　）、ペンゾロラミン（ｂｅｎｚｙｃｌａ
   ｍｉｎｅ　）、ジタキンール（ｄｉｔａｘｏｌ　）、ク
   ロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ　）、タモキシフェ
   ン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ　）　、エタモキシトリフェト
   −Ａ／　（＠ｔｈａｍｏｘｙｔｒｉ　ｐｈｅｔｏｌ　）
   、フｚ　７　＝ンザミン（ｐｈｓｎｂｅｎｚａｍｉｎｅ
   　）、トリペレナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎａｍｉｎ　）
   、クロルビラミン（ｃｈｌｏｒｐＹ−ｒａｍｉｎｅ八メ
   ビラミへ（ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ　）、ノタフｚニシン
   （ｍｅｔａｐｈｅｎｉ　１ｅｎｅ　）、ノタビリレン（
   ｍａｔａｐｙｒｔｌｅｎｅ　）、りｏｏビリレン、ヒス
   トピロクリン（ｈｉｓｔｐｙｒｒｏｃｌｉｎ　Ｌバミビ
   ン（ｔ）ａｍｉｐ　ｉｎ　）、セナリジン（ｔｈｅｎａ
   ｌ　１ｄｉｎｅ　）、クレミゾール（ｃｌｅｍｉｚｏｌ
   ｅ　）、メトシラジン（ｍｅｔｈｄｌａｚｉｎｅ　）、
   インチペンノル（１ｓｏｔｈｉ−ｐｅｎｄｙｌ　）、オ
   キシメナジ：／（ｏｘｏｍｅｎａｚｉｎｅ　）、ジフェ
   ンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ　）、
   メトリラミン（ｍｅｄｒｙｌａｍｉｎｅ　）、クロロフ
   ェノキサミン（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｅｘａｍｉｎｅ　
   ）、シラクロロフェノキサミン（ｓｉｌａｃｈｌｏｒｏ
   ｐｈｅｎｏｘａｍｉｎ　）、カルビノキサミン（ｃａｒ
   ｂｉｎｏｘａｍｉｎｅ　）、ジフェンビラリン（ｄｉｐ
   ｈｅｎｐｙｒａｌ　ｉｎｅ　）、フレマスチン（ｃｌｅ
   ｍａｓｔｉｎｅ　）、アメトペンゼピン（ａｍｅｔｈｏ
   −ｂｅｎｚｅｐｉ　ｎｅ　）、フェニラミン（ｐｈｅｎ
   ｉｒａｍｉｎｅ　）、クロロフェナミン（ｃｈｌｏｒｏ
   ｐｈｅｎａｍｉｎｅ　）、ブロモフｚニラミン（ｂｒｏ
   ｍｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ　）、トリゾロリジン（ｔ
   ｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ　）、シクリラミン（ｃｙｃｌ
   ｉｒａｍｉｎｅ　）、フエニンダミン（ｐｈｅｎ　１ｎ
   ｄａ　−ｍｉｎｅ　）、ゾノチンデン（ｄｉｍｅｔｉｎ
   ｄｅｎｅ　）、シフロヘプタジ７　（ｃｙｐｒｏｈｅｐ
   ｔａｄｉｎｅ　）、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ
   　）、エピネゾリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ　）（ア
   ドレナリン）、ノルエフェドリン（ノルアドレナリン）
   、ドー・々ミン、ノルデフリン（ｎｏｒｄｅ−ｆｒｉｎ
   ）、エチルノルエビネプリン、インデレナリン、イソエ
   トリン（１ｓｏｅｔｈｏｒｉｎｅ　）、メタゾロテレノ
   ール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ　）、オルシプレ
   ナリン（ｏｒｃｉｐｒｅｎａｌｉｎｅ　）、ツタラミノ
   ール（ｍｅｔａｒａｍｉｎｏｌ　）、フェニルエフリン
   （ｐｈｅｎｙｌ　−ｅｐｈｒｉｎｅ　）、ヒドロキシア
   ンフェタミン（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ
   　）、メトキシフェノミン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎａ
   ｍｉｎｅ　）、メトリラミン（ｍｅｔｈｏｘａｍｉｎｅ
   　ｌアルブチロール（ａｌｂｔｅｒｏｌ　）、エフェド
   リン、ノルエフェドリン、フェンフルラミン（ｆｅｎｆ
   ｌｕｒａ’ｍ１ｎｅ　）、フェニルゾロパノールアミン
   、フォレドリン（ｐｈｏｌｅｄｏｒｉｎｅ　）、チラミ
   ン（ｔｙｒａｍｉｎｅ　）、ノクロロインゾレナリン、
   ナルフエネフリン（ｎｏｒｆｅｎｅｆｒｉｎｅ　）、オ
   クト／やミン（ｏｃｔｏｐａｍｉｎｅ　）、エチレフリ
   ン（ｅｔｉｌｅｆｒｉｎ）、アセプロロール（ａｃｅｂ
   ｕｔｏｌｏｌ　）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ　
   ）、メトゾロロール（ｍｏｔｏｐｒｏｌｏｌ　）、トリ
   ノロロール（ｔｏｒｉｐｒｏｌｏｌ　）、アルプレノロ
   ール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ　）、オキジグレノロール
   、プニトロロール（ｂｕｎｉｔｒｏｌｏｌ　）、ブプラ
   ノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ　）、タリノロール（
   ｔａｌｉｎｏｌｏｌ　）、−フェンブトロール（ｐｈｅ
   ｎｂｕｔｏｌｏｌ　）、デフェトロール（ｂｕｆｅｔｏ
   ｌｏｌ　）、パルビアン（ｖａｒｂｉａｎ　）（Ｒ，Ｓ
   −形又はＳ−形）、ｆ口ノやノロール（ｐｒｏｐａｎｏ
   ｌｏｌ　）、インデノロール（１ｎｄｅｎｏｌｏｌ　）
   、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ　）、メビンドロー
   ル（ｍｅｐｉｎｄｌｏｌ　）、ナドロール（ｎａｄｏｌ
   ｏｌ　）、ブノロール（ｂｕｎｏｌｏｌ　）、ンフ７０
   −ル（５ｏｆａｌｏｌ　）、ニフェナロール（ｎ１ｆｅ
   ｎａｌｏｌ　）、カベタロール（ｃａｂｅｔａｌｏｌ　
   ）、ブフェナｏ　−Ａ／、　（ｂｕｆ　ｅｎａｌ　ｏ　
   ｌ　）、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ　）、レシナ
   ミン（ｒｅａｃｉｎｎａｍｉｎｅ　）、シリンゾぎン（
   ｇｙｒｉｎｇｏｐｉｎｅ　）、クロロテトラサイクリン
   、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメテ
   ルクロロテトラサインリン、メタサイクリン、ドキシサ
   イクリン、ミノサイクリン、ロリテトラザイクリン、キ
   ニン、コンキニジン、キニジン、シンコニン、ノソマキ
   ン（ｐａｍａｑｕｉｎｅ　）、ノリマキン、ペンタキン
   、クロロキン、ザントキン、ヒドロキシクロロキン、ア
   モゾアキン、ノ・ぞクリ７（ｍｅｐａｃｒｉｎ　）、ビ
   グアニド−１，３，５−）リアノン、フ０ログアニール
   （ｐｒｏｇｕａｎｉｌ　）、ブロモグアニル、クロロプ
   ログアニル、ニトログアニル、シクログアニシンブロメ
   ート、ピリメタミン（ｐｙｒ　ｉｍｏｔｈａｍｉｎｅ　
   ）、トリットグリム（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒ　ｉｍ　）
   、ルヵントン（１ｕｃａｎｔｈｏｎｅ　）、ヒカントン
   （ｈｙｃａｎｔｈｏｎｅ　）、ミラシル（ｍｔｒａｃｉ
   　ｌ　）　Ａ又はＢ、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉ
   ｎｅ　）、シクロオクチルアミン、リマンタジン（ｒｉ
   ｍａｎｔａｄｉｎ　）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｏｎ
   ｉａｏｌｏｎｅ　）、ノエチルアミノアセテート；並び
   に、式（５）のホスホリピドとして、天然レシチン（Ｒ
   ，が水素であり、そしてＲ４が２−トリメチルアンモニ
   ウムエチルである）、異るアシルオキシ基Ｒ１及びＲ２
   を有する天然ケファリン（Ｒ，が水素であり、そしてＲ
   ４が２−アンモニウムエチルである）、異る又は同一の
   アシルオキシ基Ｒ１及びＲ２を有する合成レシチン又は
   ケファリン、異るアシルオキシ基Ｒ１及びＲ２を有する
   天然ホスファチジルセリン（Ｒ３が水素であり、そして
   Ｒ４が２−アミノ−２−カル鱈？キシエチルである）、
   異る又は同一のアシルオキシ基Ｒ１及びＲ２を有する合
   成ホスファチノルセリン、あるいは天然ホスファチノン
   酸（Ｒ３及びＲ４が水素であり、異るアシルオキシ基Ｒ
   １及びＲ２を有する）； を均一に混合し、そして分散せしめることを特徴とする
   特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、置換されたアンモニウム化合物として、又は塩の形
   成によりアンモニウム化合物に転換することができる対
   応するアミン化合物として、次の式（１，８）、 （式中、Ｒ１は低級アルキル、例えばメチルであり、Ｒ
   ２は低級アルキレン又はヒドロキシ低級アルキレンであ
   り、そしてｎは０又は２である、）で表わされる抗抑制
   薬の酸付加塩、次の式（１，９）、１ （式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ａは基Ｎ−Ｒ１，
   酸素又は硫黄であり、そしてＲ２は水素又はシアノであ
   る、） で表わされる抗抑制薬の酸付加塩、次の式（１，１０）
   、（式中、Ｒ４は低級アルキルアミノ−低級アルキル、
   ノー低級アルキルアミノ−低級アルキル、又＆’１３−
   （４−（２−ヒドロキシエチル）−ビペラノンー１−イ
   ル）−ｎ−プロピルであり、そしてＡはエチレン又はビ
   ニレンである、） で表わされる抗抑制薬の酸付加塩、あるいはアンフェタ
   ミン、メタンフェタミン、ベンズフェタミン、プロピル
   へキセドリン、ゾロリンタン、フェンカンフイン、メチ
   ルフェニデート、ビグラドロール、フェンメトラジン、
   ア・シフエニン、エビネジリン、ノルエピ不プリン、ド
   ー・母ミン、ノルデフリン、エチル・ノルエピ不プリン
   、イソエトリン、イソエトリン、メタゾロテレノール、
   オルシデレナリン、メタラミノール、フェニレフリン、
   ヒドロキシアンフェタミン、メトキシフェナミン、エフ
   ェドリン、ノルエフェドリン、フォレドリン、チラミン
   、ノルエピ不リン、オクト／母ミン、アセブトロール、
   アテノロール、トリノロロール、アルプレノロール、オ
   キシブレノロール、ブニトロロール、ブゾラノロール、
   タリノロー歩、フェシブトロール、デフェトロール、パ
   ルビアン（Ｒ９Ｓ−形、及びＳ−形）、レセルピン、レ
   シナミン、シリンボビン又はプレドニソロンジエチルア
   ミノアセテートの酸付加塩から選ばれた化合物；並びに
   、（ｎ）　式（５）のホスホリピドとして、天然レシチ
   ン又はケファリン、合成１−／′１′ルミトイルー２−
   オシオイルレシチン又はケファリン、ジパルミトイル−
   、ジステアロイル−、シアツキノイルー、ジオレオイル
   −、ソリノイル−又はシリルイル−レシチン又はケファ
   リン、天然ホスファチジルセリン、合成１−パルミトイ
   ／Ｌ／−２−オ＼　ｖ１イ／Ｉｚ　＄　２７・チ＆／に
   一１＝Ｉノ　′・　ｙ　ｔ　ＩＪ　２）イ″−又はジパ
   ルミトイル−ホスファチゾルセリン、又は天然ホスファ
   チジン酸を均一に混合し、そして分散せしめることを特
   徴とする特許請求の範囲第４項記載の方法。 ７、式（１）の置換されたアンモニウム化合物と七て、
   又は塩の形成によりアンモニウム化合物に転換すること
   ができる対応するアミン化合物として、１−（２Ｒ−２
   −ヒドロキシ−３−メチルアミノゾロビル）ジペンゾ［
   ｂｔｅ）ビシクロ［２，２，２］オクタジエン、及び２
   Ｒ，Ｓ−異性体混合物、マプロチリ７　（ｍａｐｒｏｔ
   　ｉｌ　ｉｎｅ　）、ペンゾクタミン、３−メチルジペ
   ン／［２，３：６．７〕−オキセピノ［４，５−ｄ）ア
   ゼピンヒドロクロリド、７−ジアツー３−メチル−２，
   ３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジペンゾ［２，３：
   ６．７〕−チェピノ（４，５−ｄ）アゼピンメタンスル
   ホネート、３，１０−ツメチル−１，２゜３．４，５．
   １０−ヘキサヒドロジペンゾ（ｂ、ｆ’）アゼピノ（４
   ，５’：ｌアゼピンマレエート、クロミゾラミン、オピ
   プラモール、デシゾラミン、イミプラミン又はイミノラ
   ミンＮ−オキシド、エフェドリン、ノルエフェドリン、
   １−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−メチルチオ
   エチル）−７エノキシ〕−グロノ９ンー２−オール、１
   −イソプロピルアミノ−３−（２−ビロール−１−イル
   フェノキシ）−グロノやノー２−オール、オキシブレノ
   ロール、フレナルチロール、アジフェニン、プレドニソ
   ロンジエチルアミノアセテート、又はレセルピン； 並びに、式（５）のホスホリピドとして、天然レシチン
   又はケファリン、合成１−・！ルミトイルー−オレオイ
   ルレシチン又はケファリン、、ゾ・ぞルミトイルー、ジ
   ステアロイル−、ジアラキノイルー、ジオレオイル−、
   ノリノイル−又はノリルイル−レシチン又はケファリン
   、天然ホスファ５−）ｋセリン、合成１−７ぞルミトイ
   ルー２−オレオイルホスファチジルセリン、ノミリスト
   イル−又はジノンルミトイルーホス７アチジルセリン、
   又は天然ホスファチジン酸； を均一に混合し、そして分散せしめることを特徴とする
   特許請求の範囲第４項記載の方法。 ８、　カルビン酸塩、又は塩の形成によりカルビン酸塩
   に転換することができるカルゲン鈑化合物として、メチ
   ルゾレドニソロンナトリウムサクシネート、プレドニン
   ロンナトリウムサクゾネート、３、２０−ジオキシ−５
   β−プレグナン、ヒト１０キシジオンサクシネートナト
   リウム、１１．２０−ジオキシ−３αーヒドロキシ−５
   α−プレグナン、アルファードロン、コール酸塩又はデ
   オキシコール酸塩、アルクロフェナック（　ａｌｃｌｏ
   ｆｅｎａｃ　）、イブフェナック（　ｉｂｕｆｅｎａｃ
   　）、イブゾロフェン（　ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ　）、タ
   リンダナック（　ｃｌ　ｉｎｄａｎａｃ　）、フェンク
   ロラック（　ｆｅｎｃｌｏｒａｅ　）、ケトゾロフエン
   （　ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ　）、フェノプロフェン（　
   ｆｅｎｐｒｏ−ｆｅｎ）、インドゾロフェン（　ｉｎｄ
   ｏｐｒｏｆｅｎ　）、フェンクロフェナック（　ｆｅｎ
   ｃｌｏｆｅｎａｃ　）、ジクロフェナック（　ｄｉ　ｃ
   ｌｏｆ　ｅｎａｃ　）、フルルビゾロフエン（　ｆ　ｌ
   ｕｒｂｉｐｒｏｆ　ｅｎ　）、ピルプロフェン（　ｐｉ
   　ｒｐｒｏ−ｆｅｎ）、ナプロキサン（　ｎａｐｒｏｘ
   ａｎ　）　、ペノキサプロフェン（　ｂｅｎｏｘａｐｒ
   ｏｆｅｎ　）、カルプロフェン（　ｃａｒｐｒｏｆｅｎ
   　）、シクロプロフェン（　ｃｉｃｌｏｐｒｏｆｅｎ　
   ）、メツエナミン酸（　ｍｅｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ
   　）、フルフェナミン酸（　ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ　ａ
   ｃｉｄ　）、トロフェナミン酸（　ｔｏｌｆｅｎａｍｉ
   ｃ　ａｃｉｄ　）、メクロフエナミン［（　ｍｅｃｌｏ
   ｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ　）、ミルフルミン酸（　ｍ
   ｉｌｆｌｕｍｉｃ　ａｃｉｄ　）、クロニキシン（　ｃ
   ｌｏｎｉｘｉｎ　）、フルニキシン（　ｆｌｕｎｉｘｉ
   ｎ　）、インドツタシン（　ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ　
   ）、オキシメタシン（　ｏｘｍｅｔａｃｉｎ　）、イン
   トラゾール（１ｎｔｒａｚｏｌ　）、アセメタシン（ａ
   ｃｅｍｅｔａｚｉｎ　）、シンメタシン（ｃｔｎｍｅｔ
   ａｃｉｎ　）、ゾメビラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ　）
   、トルノチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ　）、コルピラツク（
   ｃｏｌｐｉｒａｃ　）、チアプロフェニン酸（ｔｌａｐ
   ｒｏｆｃｎｉｃ　ａｃｉｄ　）、ベンザダック（ｂｅｎ
   ｚａ、　ｄａｃ　）、ＰＧＥ２（ツノプロストン）、Ｐ
   ＧＦ２ｃｔ（シップロスト）、１５（Ｓ）−１５−メチ
   ル−Ｐ（Ｊ２．１５　（Ｓ）　−１５−メチル−ＰＧＦ
   ２ｃｔ（カル？プロスト）、（±）１５（Ｘｉ）−１５
   −メチル−１３、１４−・ジヒドロ−１１−デオキシ−
   ＰＧＥ　。 （デプロスチル）、１５　（Ｓ）　−１５−メチル−１
   １−デオキシ−ＰＧＢｌ（ドキサゾロスト）、１６．１
   ６−ノンチルーＰＧＥ２．１７−フェニル−１８，１９
   ゜２０−トリノル−ＰＧＦ２ｃｔ、　１６−フエツキシ
   ー１７．１８，１９．２０−テトラツルーＰＧＦ２（０
   １又はＮ−メチルスルホニル−１６−フエツキシー１７
   ．１８，１９．２０−テトラツルーＰＧＦ２ａ（スルゾ
   ロストン）、ナリキシノン５Ｊｉ　（ｎａｌｉｘｉｄｉ
   ｃａｃｉｄ　）、ジノキサジン（ｃｉｎｏｘａｃｔｎ　
   ）、オキソリニンｆｉｌ　（ｏｘｏｌｉｎｉｃ　ａｃｉ
   ｄ　）、ビｏニシン阪（ｐｉｒｏｎｉｄｉｃ　ａｃｉｄ
   　）、ビに二・シン酸（ｐｅｐｅｎｉｄｉｃａｃｉｄ　
   ）、−＜ニジリンＧ又はＶ、フェネチシリン、ゾロピシ
   リン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、・
   シクロキサシリン、フルクロキサシリン、サイクラシリ
   ン、エビシリン、メシリナム、メチシリン、アジドシリ
   ン、スルペニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ぎ
   ベラシリン、カリンダシリン、アジドシリン、シクラジ
   リン、セファクロール、セフオニシト、セフアズルール
   、セフアセドリル、セファゾリン、セファレキノン、セ
   ファドロキシル、セファログリシン、セフオキシチン、
   セファロリジン、セファロチン、セフオニシト、セフタ
   ジクン、セフオニシト、セフオキシチン ァロチン、セフラジン、セファマンドール、セファノン
   、セファピリン、セフ０ヤサジン、セファトリジン、セ
   フアゾトン、セフトリキソン、セフオニシト ルジシンＡ、スルバクタム、アズトレオナム、チェナマ
   イシン、クロラムプシル又はメトトレキセート　； 並びに、（Ｉｆ）　式（５）のホスホリピドトシて、天
   然レシチン又はケファリン、合成１−／＃ルミトイルー
   ２−オレオイルレシチン又はケファリン、ノ／４′ルミ
   トイルー、ノステアロイルー、シアラキノイルー、ジオ
   レオイル−、ノリノイル−又はノリルイル−レシチン又
   はケファリン、天然ホスファチジルセリン、合成１−バ
   ルミトイル−２−オレオイルホスファチジルセリン、ノ
   ミリストイル−又はジノｅルミトイルーホスファチノル
   セリン、又は天然ホスファチジン酸； を均一に混合し、そして分散せしめることを特徴とする
   特許請求の範囲第４項記載の方法。 ９、　カルボン酸塩、又は塩の形成によりカルボン酸塩
   に転換することができるカルデン酸として、シクロフェ
   ナック及びピ）Ｌ／ｆロフェンのナトリウム塩； 並びに、式（５）のホスホリピドとして、天然レシチン
   又はケファリン、合成１−ノぞルミトイルー２−オレオ
   イルレシチン又はケファリン、シ／ぐルミトイルー、シ
   ステアロイル−、ソアラキノイルー、ジオレオイル−、
   シリノイル−又はシリ／レイル−レシチン又はケファリ
   ン、天然ホスファチノルセリン、合成１−・９ルミトイ
   ルー２−オレオイルホスファチジルセリン、シミリスト
   イル−又はジパルミトイル−ホスファチジルセリン、又
   は天然ホスファチジン酸； を均一に混合し、そして分散せしめることを特徴とする
   特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、均一混合物を凍結乾燥物により又はフィルム形成
   により調製することを特徴とする特許請求の範囲第１項
   〜第９項のいずれか１項に記載の方法。 １１、活性酸物を封入したりボゾームを基碇とする投与
   系の形の医薬組成物であって、（１）該生物学的活性を
   有する両親媒性化合物並びに（ロ）該ホスホリピド又は
   類似のリビド及び場合によりては追加のリピドを均一に
   混合し、そして生成した均一な混合物を水相に分散せし
   め、そして必要であれば、生成した水性分散体を中和し
   、そして必要であれば、生成した単うメラリＩシームを
   濃縮し、そして／又は分離することＫより製造すること
   ができ、そして場合によっては生理的に許容される添加
   剤が混合されてｐる医薬組成物。 １２、ヒト又は動物の体の処理に使用するための特許請
   求の範囲第１１項記載の医薬組成物。