JPS60239420A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規抗腫瘍剤、より詳しくは下記一般一式（Ｉ
）で示される化合物の少な（とも一種を有効成分として
含有する抗腫瘍剤に関する。

（Ｉ） 式中、ｎ＝０．１で、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ１
ｏのアルキル基を、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１゜のア
ルキル基またはアリル基を％　Ｒ３はＣ３〜ＣＯＯへ のアルキル、シクロアルキル、アリルまたはアラルｌ＼ キル基を、Ｒ４は水素原子、Ｃ３〜Ｃ１ｏのアルキル基
またはアリル基をそれぞれ表わし、ＸはＦ、ＣＩ。

ハ Ｂｒ等のハロゲン原子を表わす。

僅来の技術 これまでアザ−β−ラクタム系物質或はチアジアジン系
物質が抗腫瘍活性を示すことは知られていなかったが、
本発明者らは、これらの物質系中上記一般式（Ｉ）で示
される化合物、即ち後述の一般式（ＴＩ）または（ＩＮ
）で示されるアザ−β−ラクタム系物質およびチアジア
ジン系物質がフレンドウィルス（Ｆ　ｒｉｅｎｄ　Ｖ　
１ｒｕｓ）でトラン２７オーＡしたマウス赤芽球細胞Ｆ
ｒ１ｅｎｄ細胞、ムリンザルフーマウイルス（Ｍｕｒｉ
ｎｅ　Ｓａｒｃｏｍａ　Ｖｉｒｕ′Ｓ）のモロニー株（
Ｍｏｌｏｎｅｙ）でトランス７オームしたマウスの線維
芽細胞Ｍ−ＭＳＶ　Ｂａ１ｂ　３　Ｔ　３、ヒト白血病
細胞１−ＩＬ−６０、ヒト子宮頚癌細胞ヘラ（Ｈｅｌａ
）に対して強い生育阻害作用を有していることを初めて
見い出し、この発見に基づき前記発明を完成するに至っ
た。

［発明の構成１ 即ち、本発明の抗腫瘍剤は、一般式（Ｉ）中、ｎ＝Ｏの
場合において、 一般式（ＩＩ） で示されるアザ−β−ラクタム系化合物、または一般式
中、ｎ＝１の場合の一般式（ＩＩＩ）２ Ｋ。

で示されるチアジアジン系化合物の少なくとも一種を有
効成分として含有するものである（式中Ｒ１〜Ｒ４およ
びＸは前記の意味を含有する。）。

上記一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示されるアザ−β−
ラクタム系物質およびチアジアジン系物質は、特にＦｒ
１ｅｎｄ細胞、Ｍ−ＭＳＶ　Ｂａ１ｂ　３Ｔ３細胞、１
（Ｌ　−６０細胞、ｌｌ　ｃ　ｌ　ａ細胞に対して強い
生育障害作用を有しており、抗腫瘍剤として利用できる
ものである。

上記両物質を製造するには、本発明者が見い出した方法
（古用潮、大川原正ら、日本薬学会１０３年会、講演要
旨Ｐ、１３３（１９８３））に従って製造することがで
きる。

すなわち、一般式（ＩＩ）のアザ−β−ラクタム系物質
を製造するには、例えば４−置換チオセミカルバジドを
ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ，の混合溶液に溶解
し、室温下、激しく撹拌しながら、二倍当量のハロアシ
ルハライドを徐々に滴下し、２時間後、析出結晶をろ取
し、ＥｔＯＨから再結晶すればよい。

また、一般式（ＩＩＩ）のチアジアジン系物質を製造す
るには、例えば、１，２．４−置換チオセミカルバジド
を５７％Ｎ　ａ　ＯＨ、およびＣＨ２Ｃｌ２の混合溶液
に溶解し、室温下、激しく攪拌しながら、ａ−ハロアシ
ルハライドを徐々に滴下する。さらに、５％ＮａＯＨお
よび触媒量のペンジルトリエ。

チルアンモニウムクロライドを加えて２時間撹拌する。

反応後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離、水洗し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥後、ＣＨ２Ｃｌ、ｉを減圧留去し、残さをＥ
ｔＯＨから再結晶することにより得ることがでトる。

本発明で使用する上記一般式（Ｉ　’）で示される化合
物、即ち一般式（ＩＩ）で示されるアザ−β−ラクタム
系物質又は一般式（ＩＩＩ）で示されるチアジアジン系
物質を有効成分として含有する抗腫瘍剤はヒトに包含さ
れる腫瘍は乳動物を治療する抗腫瘍剤として有用であり
、そして経口投与として錠剤、カプセル剤またはエリキ
シル剤のような調剤でまたは非経口投与として無菌溶液
剤または懸濁液剤で処方することによって生体中の腫瘍
を抑制せしめるために利用することができる。

本発明に使用する前記有効成分はかかる治療を必要とす
る患者（動物およびヒト）に対して患者当たり０．２〜
５００ＩＩＩｇの用量範囲で一般に数回に分けて、従っ
て１日当たり１〜２０００ｍｇの全日用量で投与するこ
とがで鰺る。用量は病気の重さ、患者の体重及び当業者
が認める他の因子によって変化させる。

本発明に使用する前記物質は生理学的に認められるベヒ
クル、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤
などとともに一般に認められた製剤実施に要求される単
位用量形態で混和される。

これらの組成物または製剤における活性物質の量は指示
された範囲の適当な用量が得られるようにするものであ
る。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものである：トラガン１、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；微品
性セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラ
チン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤；ステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤；ショ糖、乳糖ま
たはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、７カモ
ノ油またはチェリーのような香味剤、調剤単位形態がカ
プセルである場合には上記のタイプの材料に更に油脂の
ような液状担体を含有することができる。

種々の他の材料は被覆剤としてまたは調剤単位の物理的
形態を別な方法で変化させるために存在させることがで
きる。例えば、錠剤はシェラツク、　゛砂糖またはその
両方で被覆することができる。シロップまたはエリキシ
ルは活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメ
チル及びプロピルパラベン、色素及びチェリーまたはオ
レンジ香味のような香味剤を含有することができる。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどのよ
うな合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製
剤実施に従って処方することができる。緩衝剤、酸化防
止剤などが必要に応じて結合することができる。

Ｘ置方 次に、本発明を実施例により具体的に説明する。

製造例１ ４−シクロヘキシルチオセミカルバジド０．８７ｇ（５
ｍＭ）をｃＨ２ｃＩ２３０ｍｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液８諭１の混合溶液に溶解し、室温下激しく撹拌しな
がら　りａルア七チルクロライド０．５７ｇ（１０＋ｎ
Ｍ）を徐々に滴下した。２時間後、析出結晶をろ取し、
ＥｔＯＨから再結晶して１−（１−クロルアセチルチオ
−１−シクロヘキシルイミノメチル）−１、２−ジアゼ
チジンー３−オン　１．０４ｇ（収率７２％）を得た。

以下［ＡＫ−８Ｊという。

融点；１８６〜１８８℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）； ３１００（ＮＨ）、１７９０（ｃ＝ｏ）、１７４０（ｃ
＝ｏ）、　１６２０ｃｍ−’（ｃ−Ｎ） マススペクトル：　Ｍ／ｅ　ａｔ　２８９　（Ｍ”）核
磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ　１．００
−２．００（ｍ、Ｃ−Ｃ６Ｈ，ｌ、１１　Ｈ）δ　４．
４０　（Ｓ、ＣＨ２２，４Ｈ）δ　７．７７　（ｂｒ、
ＮＨｔｌＨ） 製造例２〜７ 同様にして製造例２〜７の化合物を合成した。

結果を表１にまとめた。

製造例８ １，２−ジメチル−４−フェニルチオセミカルバジドＯ
，’：）７ｇ（５ｍＭ）を５％ＮａＯＨ４ｍ１およびＣ
Ｈ２Ｃｌ、３０ｍ１の混合溶液に溶解し、室温下、激し
く撹拌しながら、α−クロルアセチルクロライド０．５
７ｇ　（５ｍＭ）を徐々に滴下した。さらに５％ＮａＯ
Ｈ８ｍｌおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロラ
イド２０ｍｇを加え、１２時間撹拌した。反応後、ＣＨ
２ＣＬ層を分離、水洗し、無水Ｎａ２５Ｏ＝で乾燥後、
ＣＨ２ＣＩ　２を減圧留去し、残さをＥｔＯＨから再結
晶して１，２．３．４−テトラヒドロ−３，４−ジメチ
ル−５−オキソ−２−フェニルイミノ−１，３，４−チ
アジアジン０．９５ｇ（収率８１％）を得た。以下［Ａ
ＫＴ−ＩＪという。

融点；　１０９〜１１０°Ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）： １６９０（Ｃ＝Ｏ）、　ｌ　６２０（Ｃ＝Ｎ）マススペ
クトル；　ｍ／ｅ　ａｔ２３５（Ｍ＋）核磁気共鳴スペ
クトル； δ　３，２０（Ｓ、ＣＨ１ｔ３Ｈ） δ　３．３３（Ｓ、Ｃｔ−Ｔ、、３Ｈ）８　３．４　３
　（Ｓ　、ＣＨ２，２Ｈ）δ　６．７３−７．５０（Ｉ
ＩＩ、Ｐｈ　５Ｈ）元素分析； 計算値； Ｃ，５６，１５；Ｈ，５，５７；Ｎ、１７．８６測定値
； Ｃ，５６，０９；Ｈ，５，３０：Ｎ、１７．７４製造例
９〜１１ 同様にして製造例９〜１１の化合物を合成した。

結果を表２にまとめた。

２ 次に、本発明化合物の抗腫瘍活性を示す。

抗腫瘍活性試験１ アザ−β−ラクタム系　について ａ）　ウィルスにより形質転換されたＦｒ１ｅｎｄ細胞
に対する作用 Ｈａｍ’ｓ　Ｆ−１２粉末培地（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂ、社
製）Ｉｇを１００ｍ１の二段蒸留水に溶解した後、ｏ、
ｉ＋ｇのｊ’１ａ）ＩＣＯ３を加え溶解し、ミリポアフ
ィルタ−（０，２２μ）でろ過し、これに牛胎児血清（
Ｆｌｏｗｎ　Ｌａｂ０社製）１１、ｍｌを加えた培地に
予め３７℃、５％Ｃ０２存在下３日間培養したＦｒ１ｅ
ｎｄ細胞（井用洋二、代謝１．巧、１．４５（１９７８
）参照）を加え（細胞濃度：ｔｘｌＯ’／論１）、この
細胞懸濁液をマイクロテストプレー）　（Ｎｕｎｃ社製
９６穴）に０．１＋ｎｌ宛無菌的に分注し、３時間５％
Ｃｏ。

存在下３７°Ｃで培養した。これにθ〜５００μｇ／拍
１の濃度の八に−８，八に−９，八に−１０を添加し、
６日間培養した。その後、生育量をトリバンプルー染色
法により生存細胞数を計測してめた。結果を表３に示す
。

表　３ ＡＫ−８，ＡＫ−９，ＡＫ−１０のＦｒ１ｅｎｄ細胞生
育阻害効果ＡＫ−８５’００　＋＋＋＋ ６２．５　＋＋＋＋ １５．６　＋＋＋ ７．８　＋＋ ３．９＋ ＡＫ−９５（１０＋＋＋＋ ６２．５　＋＋＋＋ １６．５　＋＋ ７．８− ３．９− ＡＫ−１０５０，０＋＋＋＋ ６２．５　＋＋＋＋ １６．５　＋＋ ７．８− ３．９− 細胞生育阻害効果判定基準 ＋＋＋＋　完全に細胞死滅 ＋＋＋　生育量は無添加の２０％以下 ＋十　生育量は無添加の２０〜ｂ 十　生育量は無添加の５０〜９０％ −生育量は無添加と同じ 表３から明らかな如く、ＡＫ−８，Δに−９及び八に−
１０はＦｒ１ｅｎｄ細胞に対し顕著な細胞生育阻害効果
を示し、Ｆｒ１ｅｎｄ細胞に細胞毒性を与える事が分か
る。

１〕）　ウィルスによりトランス７オームしたＨ−ＭＳ
Ｖ　Ｂａ１ｂ　３Ｔ３に対する作用ＭＥＭグルベツフ粉
末培地（Ｇｉｂｃｏ社製）Ｉｇを１００ｍ１＜７）二段
蒸留水に溶解した後、０．１４ｇのＮａ）ＩＣＯ３を加
え溶解し、ミリポアフィルタ−（０，２２μ）でろ過し
、これに牛胎児血清（Ｆｌｏｕ＋　ｌ、ａ１〕０社製）
１１ｍｌを加えた培地に予め、３７℃５％ＣＯ□存在下
３日間培養したＭ−ＭＳＶ　ＢＪＩＩ＋）　３Ｔ３　（
八ａｒｏｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｒｏｕ＋　。

Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　４２．９（１９７０））を８Ｘ１０
’　Ｃｅ１ｌ／ｉｆになるように分散させ、千の培地０
．２ｍｌずつをマイクロプレート　（Ｎｕｎｃ社製９６
穴）に分注し、３時間５％Ｃ０２存在下、３７℃で培養
した。これにθ〜５００μｇ／ｌｌｌ１の濃度になるよ
うに＾に−８，八に−９，及び八に−１０を添加し、３
日間培養した。その後、生育１　量を）１７′＜＞ブ″
−染色法１″″１生存細胞３計測してめた。表３に示す
基準により細胞生育阻害度を示したものが表４である。

表　４ 八に−８，八に−９，ＡＫ−１０のＭ−ＭＳＶ　Ｂａ１
ｂ　３Ｔ３の細胞生育阻害効果ＡＫ−８８，３，３＋＋
＋＋ １３．９　＋＋＋＋ ２．３　＋＋＋＋ ０．４　＋＋＋＋ ０．０６　＋＋ Ａ、に−９８３，３＋十＋＋ コ３．９＋＋＋＋ ２．３　＋＋＋＋ ０．４　＋＋＋ ０．０６　＋ ＡＫ−１０８３，３＋＋＋＋ １３．９　＋＋＋＋ ２．３　＋＋＋＋ Ｑ、４　＋＋＋ ０．０６　＋ 細胞生育阻害効果判定基準 ＋＋＋＋　完全に細胞死滅 ＋＋＋　生育量は無添加の２０％以下 十干　生育量は無添加の２０〜ｂ 十　生育量は無添加の５０〜９０％ −生育量は無添加と同じ 表４から明らかな如く、八に−８，八に−９及び八に−
１０はＭ−ＭＳＶ　Ｂａ１ｂ　３Ｔ３細胞に対し顕著な
細胞生育阻害効果を示し、Ｍ−ＨＳＶ　Ｂａ１ｂ　３Ｔ
３細胞に細胞毒性を示すことがわかる。

Ｃ）　ヒト白血病細胞ＨＬ−６０に対する作用ＲＰＭＩ
−’１６４０粉末培地（Ｇｉｂｃｏ社製）Ｉｇを１００
ｍ１の二段蒸留水に溶解した後、４．１４ｇのＮａ）ｌ
ｃＯ＋を加え溶解し、ミリポアフィルタ−（０，２２μ
）でろ過し、これに牛胎児血清（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂ１社
製）１１ｍｌを加えた培地に、予め３７−’Ｃ１５％Ｃ
Ｏ２存在下で３日間培養したＨＬ−６Ｑ細胞（Ｃｏｌｌ
ｉｎｓｔｅｔ　ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ。

２７０、、３４７−３４９．（１９７７）　）を５Ｘ１
０’　ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように分散させ、その培
地０．’２ｍｌずつマイクロプレー）　（Ｎｕｎｃ社製
９６穴）に分注し、３時間５％ＣＯ２存在下３７℃で培
養した。これにθ〜５００μｇ／ｍｌの濃度になるよう
に八に−８，八に−９及び八に−１０を添加し５日間培
養した。その後、生育量をトリパンブルー染色法により
生存細胞を計測してめた。表３に示す基準により細胞生
育阻害度を示したのが表５である。

表　５ 八に−８，八に−９，ＡＫ−１，０投与によりＨＬ−６
０細胞生育阻害効果ＡＫ−８１’６７　＋＋＋＋ １９　＋＋＋＋ ６　’＋＋＋＋ ＋　＋＋＋＋ ０．７　＋＋ ＡＫ−９，１６７＋＋＋＋ １９　＋＋＋＋ ６　＋＋＋＋ ２　＋＋ ０．７　＋ ＡＫ−１０１６７＋＋＋＋ １９　＋＋＋＋ ６　＋＋＋＋ ２　＋＋ ０．７＋ 細胞生育阻害効果判定基準 ＋＋＋＋　完全に細胞死滅 ＋＋＋　生育量は無添加の２０％以下 ＋十　生育量は無添加の２０〜５０％ 士　生育量は無添加の５０〜９０％ −生育量は無添加と同じ 表５から明らかな如く、八に−８、八に−９及び八に−
１０はＨＬ−６０細胞に対し顕著な細胞生育阻害効果を
示し、ＨＬ−６０細胞に細胞毒性を与えることがわかる
。

ｄ）　ヒト子宮頚癌細胞１１ｅｌａに対する作用ＭＥＭ
ゲルベツユ粉末培地（Ｇｉｂｃｏ社製）Ｉｇを１００ｍ
１の二段蒸留水に溶解した後、０．１４ｇのＮａＨＣＯ
３を加え溶解し、ミリポアフィルタ−（０，２２μ）で
ろ過し、これに牛胎児血清（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂ、社製）
１１ｍｌを加えた培地に、予め３７°Ｃ１５％Ｃｏ２存
在下３日間培養したＨｅ１ａノ細胞（Ｇｅｙ＋　Ｋｕｂ
ｉｃｅｋ、　ａｎｄＣｏｆｆｍａｎ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒ
ｅｓ、、　１２．２６４（１９５２）　）を５Ｘ１０’
ｃｅｌ　Ｉ／ｍｌになるように分散させ、その培地０．
２ｍｌずつマイクロプレー）　（Ｎｕｎｃ社製９６穴）
に分注し、３時間５％ＣＯ２存在下３７℃で培養した。

これに０〜５００μｇ／…１の濃度になるように八に−
８，八に−９及び八に一１０単独あるいは両方を添加し
５日問培養した。その後、生育量をトリパンブルー染色
法により生存細胞を計測してめた。表３に示す基準によ
り細胞生育阻害度を示したのが表６である。

表　６ 八に−８，八に−９，ＡＫ−１０おのおの単独及び併用
投与によるＨｅ１ａ細胞生育阻害効果 ＡＫ−８５，０＋＋＋ ０．５　＝ ＡＫ−９５，０＋＋＋ ０．５　− ＡＫ−１０５，０＋＋＋ ０．５　− 細胞生育阻害効果判定基準 ＋千十十　完全に細胞死滅 ＋＋＋　生育量は無添加の２０％以下 十十　生育量は無添加の２０〜ｂ 十　生育量は無添加の５０〜９０％ −生育量は無添加と同じ 表６から明らかな如く、八に−８，ＡＫ−９及び八に−
１０はＨｅ１ａ細胞に対して顕著な細胞生育阻害効果を
示し、）Ｉｅｌａ細胞に細胞毒性を示すことが明らかに
なった。また、八に−８，八に−９及び八に−１０を同
時に存在させることにより、単独で細胞毒性を示さなか
った濃度でも顕著に細胞毒性を示すことがわかる。

以」二の結果より八に−８，八に−９及び＾に−１０は
単独あるいは併用して作用させることにより、癌細胞の
生育を阻害することが明らかになり有効な抗腫瘍剤とな
り得る。

抗腫瘍活性試験２ ナア？ヱ？？系物質に２リス ａ）　ウィルスにより形質転換されたＦｒ１ｅｎｄ細胞
に対する作用 抗腫瘍活性試験１と同様に培養したＦｒ１ｅｎｄ細胞に
θ〜５００μｇ／ｍｌの濃度の前記式ＫＴ−１〜４を添
加し、６日間培養した。その後、生育量をトリパンブル
ー染色法により生存細胞数を計測してめた。結果を表７
に示す。

表　７ チアジアジン化合物のＦｒ１ｅｎｄ細胞生育阻害効果Ａ
ＫＴ−１５（１０＋＋＋＋ ６２．５　＋ ７．８　− １．０　− ０．２　− ＡＫＴ−２５００＋＋＋＋ ６２．５　＋＋＋ ７．８　＋ １．０　− ０．２　− ＡＫＴ−３５００＋＋＋＋ ６２．５　＋十 ７．８　＋ １．０　− 〇、２　− ＡＫＴ−４５００＋＋＋＋ ６２．５　＋ ７．８　− １．０　−− ０．２　− 細胞生育阻害効果判定基準は表３〜５に同じ表７から明
らかな如く、八にＴ−１〜４　Ｆｒ１ｅｎｄ細胞に対し
顕著な細胞生育阻害効果を示し、Ｆｒ１ｅｎｄ細胞に細
胞毒性を与えることがわかる。

１〕）　ウィルス１こよりトランス７オームしたＭ−Ｍ
ＳＶ　Ｂａ１ｔ〕３Ｔ３に対する作用抗腫瘍活性試験１
と同様に培養したＭ−ＭＳＶ　Ｂａ１ｌ）’　３Ｔ３に
、０−５００　／ｊ　ｇ／ｍｌの濃度になるように前記
へｖ、Ｔ−Ｌ１−ｓを添加し、３日間培養した。その後
、生育量をトリパンフルー染色法により生存細胞を計測
してめた。表７に示す基準により細胞生育阻害度を示し
たものが表８である。

表　８ ＡＫＴ−１−４のＭ−ＭＳＶ　Ｂａ１ｂ　３Ｔ３の細胞
生育阻害効果ＡＫＴ−１８３，３＋＋＋＋ ＋＋３．９　＋ ２．３　− ０．４　− ＡＫＴ−２８３，３＋＋＋＋ １３．９　＋＋ ２．３　− ０．４　− ＡＫＴ−３８３，３＋＋＋＋ １３．９　＋ ２．３　− ０．４　＝ ＡＫＴ−４８３，３＋＋ １３．９＋ ２．３　− ０．４　− 細胞生育阻害効果判定基準 十干＋十　完全に細胞死滅 ＋＋＋　生育量は無添加の２０％以下 十十　生育量は無添加の２０〜ｂ 十　生育量は無添加の５０〜９０％ −生育量は無添加と同じ 表８から明らかな如く、＾ＫＴ−１〜４はＭ　−ＭＳＶ
Ｂａｌｂ　３Ｔ３細胞に対し顕著な細胞生育阻害効果を
示し、Ｍ−ＭＳＶ　Ｂａ１ｂ　３Ｔ３細胞に細胞毒性を
示すことがわかる。

Ｃ）　ヒト白血病ＨＬ−６０に対する作用抗腫瘍活性試
験１と同様にして培養したヒト白血病細胞ＨＬ−６０に
、θ〜５００μｇ／論ｌの濃度になるように前記へＫＴ
−１〜４を添加し５日間培養した。その後、生育量をト
リパンブルー染色法により生存細胞を計測してめた。表
７に示す基準により細胞生育阻害度を示したのが表９で
ある。

表　９ ＡＫ−Ｔ−１〜４投与によ１）ＨＬ−６０細胞生育阻害
効果ＡＫＴ−１１６７＋＋＋＋ ５６　＋＋ １９十 ６　− ＡＫＴ−’２　１６７　＋＋＋＋ ５６　＋＋＋＋ ＋　９　＋＋＋ ６　＋＋ ＡＫＴ−３１６７＋＋＋＋ ５６　＋＋＋ ６＋５ １９　＋＋ ＡＫＴ−４１６７＋＋＋＋ ＋ｃ　＋＋ １９十 ６　− 細胞生育阻害効果判定基準 ＋＋＋＋＋　完全に細胞死滅 ＋＋＋　生育量は無添加の２０％以下 ＋十　生育量は無添加の２０〜５０％ ＋　生育量は無添加の５０〜９０％ −生育量は無添加と同じ 表９から明らかな如く、八ＫＴ−１〜４はＨＬ−６０細
胞に対し顕著な細胞生育阻害効果を示し、Ｈし一６０細
胞に細胞毒性を与えることがわかる。

ｄ）　ヒト子宮頚癌細胞Ｈｅ１ａに対する作用抗腫瘍活
性試験１と同様にして培養したヒト子宮頚癌細胞Ｈｅ１
ａに、Ｏ〜５００μｇ／ｍｌの濃度になるように前記へ
ＫＴ−１〜４単独あるいは両方を添加し５日間培養した
。その後、生育量をトリパンブルー染色法により生存細
胞を計測してめた。表７に示す基準により細胞生育阻害
度を示したのが表１０である。

表　１０ ＡＫ−１〜４　おのおの単独及び併用投与によるＨ　ｅ
　ｌ　ａ細胞生育阻害効果 ＡＫＴ−１５０，０＋＋ ５．０　− ＡＫＴ−２５０，０＋＋＋ ５．０　− ＡＫＴ−３５０，０＋＋ ５．０　− ＡＫＴ−４５０，０＋ ５．０　− 細胞生育阻害効果判定基準は表１〜９に同じ表１０から
明らかな如＜八ＫＴ−１〜４はＨｅ１ａ細胞に対して顕
著な細胞生育阻害効果を示し、Ｈｅ１ａ細胞に細胞毒性
を示すことが明らかになった。また、八ＫＴ−１〜４を
同時に存在させることにより、単独で細胞毒性を示さな
かった濃度でも顕著に細胞毒性を示すことがわかる。

以上の結果より八ＫＴ−１〜４は単独あるいは併用して
作用させることにより、癌細胞の生育を阻害することが
明らかになり有効な抗腫瘍剤となり得る。

［発明の効果１ 以上の実施例から明らかな如く、前記一般式（１）で示
される化合物は抗腫瘍剤として極めて有効である。

特許出願人　味の素株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記一般式で示される化合物の少なくとも一種を含有す
   る抗腫瘍剤。 式中、ｎ＝０．ｉで、Ｒ１は水素原子または０１〜Ｃ１
   ｏのアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ｃ、〜Ｃ，ＩＯの
   アルキル基またはアリル基を、Ｒ３はＣ３〜ＣＩＯのア
   ルキル、シクロアルキル、アリルまたはアラル＾ キル基を、Ｒ４は水素原子ｔｃｌ〜ｃ１ｏのアルキル基
   またはアリル基をそれぞれ表わし、ＸはＦ、ｃｒ；Ｂｒ
   等のハロゲン原子を表わす。