JPS60501257A - 四量体塩化シクロフオスフアゼン化合物のアジリデイノ誘導体、その製造方法、及びこの化合物の塩素原子を置換して得られるアジリデイノ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 四量体塩化シクロフォスフアゼン化合物のアジリゾイノ舖導坏、その製造方法、 及びこの化合−物の塩゛素原子ｌ置換し二て得、られろアジリグイノ誘導体 本発明は四量体シクロクロロフォスフアゼン化合物のアジリゾイノ肪褥体に関す る。

化学式Ｎ４Ｐ４ＣＡ’ｓ　Ｙ有する（ＮＰＣＡ’２）四量体およびＡｚ　’Ｊ（ アシリゾイノとしてそれから誘碑された化合物Ｎ４Ｐ４ＡＺ８は雑誌Ｆａｒｍａ ｋｏ１．Ｔｏｋｓｉｋｏ１．　（モス＝＋　−）Ｚ、３６５（１９５９）［ＮＪ 載されたＶ、Ａ、Ｃｈｅｒ−ｎＯＶ＋　ｖ、　Ｂ、　ＬｙＬｋｉｎａ、　Ｓ、　 Ｉ−Ｓｅｒｇｉｅｖｓｋａｙａ＋　Ａ、　Ａ−Ｋｒｏｐａｃｈｅｖａ、　Ｖ、　 Ａ、　Ｐａｒｓｈ”ｉｎａおよびＬ−Ｅ、　５ｖｅｎｔｓｉ−１ｓｋａｙａによ る論文から公知である。化合物Ｎ４Ｐ４ＡｚＢについては、それがラットにおけ る５−４５肉ｊ厘に対して抗腫瘍活性乞持っていることが示されている。

そのうえ、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ−３（１９６４）　７５７−７６１は、化合 物”　４　Ｐ　４　Ａ　ｚ　４が反応媒体として芳香族灰化水素および酸性受容 体としてトリエチルアミンの中のアジリゾインおよびその向族体乞使った四量体 Ｎ４Ｐ４Ｃ７１！８の先金なアミノ分解によって作られることができることを開 示している。

本発明の目的は、四量体のシクロクロロフォスフアゼンのアジリグイノ誘導体を 提供することである。それは、塩素原子を適当に退択された置換体で置き侠える ことによって、それから訪得され、単数またをま板数のアジリゾイノ群？含む四 量体シクロフォスフアゼン化合物の合成における出発物質の役をする。佐省の化 合物もまた抗腫瘍活性を待っていることが期待される。

このため、本発明は、ｎ＝１．　２，３ｔ　４，５．６または７として化学式Ｎ ４Ｐ４ＣＩＢ−ＯＡｚＨによって特牽づけられる、冒頭の如で延在された糧類の 化合物を提供する。

本発明による化合物の製造は良く用心して４ろ容易に行なわれるけれども、いろ いろの大部分異性体の生成物の分離は容易ではない。圀えはアシリティンとの（ ＮＰＣ＃ｔ２）４　の反応は、沢山の生成物Ｎ４Ｐ４（Ｊ’５Ａｚ３に加えて、 ｌ：３．５のモル比で王としてつき０６つの生成物を与える。

Ｎ４Ｐ４Ｃ１７Ａｚ ジェム−Ｎ４Ｐ４Ｃ１６ＡＺ２ １．３−シス−Ｎ４Ｐ４Ｃｊ？６Ａｚ２１．５−シス−Ｎ４Ｐ４ＣＡ！６ＡＺ２ １．３−トラ）’ス、−Ｎ４Ｐ４Ｃ１６Ａｚ２１．５−トラ、：／ノーＮ４Ｐ４ ＣＪ６ＡＺ２これらの化合物の構造式の図式的な表示か化学式の厭來の化学式１ −６によって与えられている。そこでリングのＮ原子およびＣノ原子は省略され ている。

したがって、前の節の中で述べられたこと忙合致して、本発明はまた、シクロポ リクσロンオスンアゼンの反応溶液の中でのアミノ分解および反応混合物の処理 によって、本発明によるアジリゾイノ肪導体ヲ裳造するための方法に関し、その 方法はｎ””　０　＋　１　＋　２＋３．４．５または６として化学式Ｎ４Ｐ４ ＣＩ１８’−ｎＡｚｎ　？有する化合物にお（・てｌ−７塩素原子かアシリゾイ ノ群によって置換されること、およびその結果生じるアジリゾイノＮｏ体かＨＰ 　Ｌ　Ｃ（”ｈｉｇｈ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔ ｏｇｒａｐｈｙ　（＝性能液体クロマトグランイ））乞使って反応混合物の処理 の後行られる生成物から回収されることヲ軸承とする。本発明による方法におい てコラム材料および浴離液の退択は、ＨＰ　Ｌ　Ｃ技術の応用の範囲内で、分析 しようと１−る反応混合物に依存する。

以下に明らかにされるよう釦、ポリアジリゾイノ置換に対するモノアジリゾイノ の比は、向えは（ＮＰＣ７２）４から出発する場合、反応成分のモル比および必 要な場合には反応時間に作用乞及はすことによって変化させられるディアジリゾ イノ瀘換に則するモノアジリゾイノの反応缶底物中の比である。

本発明による方法か実行されることかできる過半な溶媒は乾燥したティエチルエ ーテルである。しかし、ベンゼン、ペンタン、ヘキサンおよびＴＨＦ（テトラハ イドロフラン）がその中で反応を行なわせるのに過半である。

塩素原子か適切に選択された他の置換体によって置き換えられるので、本発明に よる四量体のシクロクロロフォスフアゼンのアシリゾイノ＝Ｓ体はそれから化合 物を製造するための適当な出発材料である。後に公開されたオランダ特願第８３ ．’ｏｏ５７３号からの教えに鑑みて、このような化合物か抗腫瘍活性を待って いることか期待される。

したがって、本発明はまた、ｎ＝１．’２，３，４゜５．６または７であり、Ｒ は四じまたは異ったに換体乞表わすものとして抗腫瘍活性を有する四量体の置換 されたシクロンオスファセン化合物のアジリグイノ誘導体にも開する。

Ｒは数回く加水分層に対して低い感度を有する４市。

子群である。

本発明か以下に示される実施的によって明らかにされるだろう。

実施的　ｌ Ｎ４Ｐ４ＡｚｎＧＡ’５−ｎ（ｎ−１＋　２　）の製造（ＮＰＣＡ＋２）４（Ｏ ｌｓｕｋａ　Ｃｈｅｍ、　）は使用前ニヘキサンから再結晶さセられた。アジリ ゾインは使用直前に乾燥象累の下でＫＯＨのビルから蒸溜された。溶媒は通常の 方法で純化され、乾燥させられた。反応は乾燥窒素雰囲気中で行なわれた。３１ 　ＦおよびＩＨＮＭＲスペクトルがＮＴＣＦＴ−１１８０データシステムを備え たＮ１ｃｏｌｅｔ　２８３Ａ　Ｆ　Ｔ　ヌペクトロメータを使って２５Ｃで１０ １１１のチューブの中で測定された。溶て使用された。ＨＰＬＣ分離が二つのＷ ａｔｅ’ｒβ６０００Ａ液体ポンプ（各々は２０勃　／ｍＪｎ、の容量を持って （・る）およびＷａｔｅｒｓ屈折計？用いて行なわれた。

Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　Ｓ’ｉ　６０／１０がコラム材料の役をした。

Ａ０モル比１：２．５での（ＮＰＣＩ２）、のアシリゾインとの反応 １５０ＯＮの乾燥ディエルチルエーテルの中の１．４１　のアジリゾインの浴Ｋ 　（２７，１ｍｍｏ　Ｉ！　）が３００１　の乾燥ディエチルエーテルの中の５ ．Ｏｇの（ＮＰＣＩ　２　）　４の溶液（’　１０．８ｍｍｏＡりＬ、撒しく撹 拌し、−２０Ｃに冷却しながら、３０−４５分間滴下して加えられた。反応波混 合物がゆっくり室温まで加熱された。１８時間の反応時間の後、重合アミノＨ（ Ｊ塩の濾過および２Ｆ液の蒸発は５．１ｇの白色隙状のオイルを与えた゛。それ は加水分ｐ＃に対して僅かに感じることがわかった（　生成物Ａ）。

Ｂ１モル比１：３．５での（ＮＰＣＡ’２）４　のアジリゾインとの反応 １０００１１　の乾燥ディエチルエーテルの中の３．９（Ｆｌ１３のアジリゾイ ンの溶液（７７，８ｍｍｏｌ　）が４００＠”の乾燥ディエテルエーテルの１０ ．０ｇの（ＮＰＣＩ２）４のｆｆＩ液（２１，６ｍｍｏ／　）に、激しく攪拌し 、−ＯＣに冷却しながら、３０−４５分間滴下して加えられた。

反応混合物がゆっくり室温まで加熱され、７時間の全反応時間までさらに攪拌さ れた。Ａ、で述べられた処理方法は加水分解に対して感じる１０．５ｇの濁った オイルを与えた（生成物Ｂ）。

Ｃ０住成物の分析 ３１　ｐ　ＮＭＲ，質量スペクトルおよびＨＰＬＣダイヤグラムの分析（第１図 および第２図）は生成物ＡとＢが原理的に同じ組成を持っていることを示した。

Ａは特にＮ４Ｐ４ＡｚＣｊ１７ン含んだ。他方Ｂは、この成分に加え、特にＮ４ Ｐ４Ａｚ２ＣＡｔｓ　（すなわち５異性体）を含んだ。モノｌディｆＩｊＬ換の 比はモル比および反応時間を変化させることによって影響を及はされた。生成物 Ｂのような反応混合物はまた、乾燥ディエチルエーテルの中のアジリゾインとの ｌ：・２反応でＮ４Ｐ４ＡｚＣ１ｔから出発しても得られることがわかった。

Ｄ０分離方法 生成物Ａも生成物Ｂも２５％ディエチルエーテル１７５％ヘキサン浴能液を使っ てＨＰＬＣで分離できることがわかった。生成物Ａは、最大の部分（第１図部分 ｌ）として、（Ｊ４Ｐ４ＡＺＣＡ！７を与える。全体で２．５６　ｇが得られた （収率５０％）。ペンタンからの再結晶は１．９ｇの分析的に純粋な物質：融点 ６８−５−７０．０Ｃを与えた。対応する条件の下で生成物Ｂは７つの部分を与 えた（第２図）。

計　：　８．１５ｇ＝７７．８％ 生成物Ｂで部分５は二つの構成成分ρ・ら成っており、それらは後に同じ浴駆Ｉ Ｆｉを使って丹び分解されることがわかった（第３図）。

収率 部分萱号二５’　：　Ｎ４Ｐ４Ａｚ２ＣＩ６０．２０　ｇ５”　：　Ｎ、４Ｐ４ Ａｚ２Ｃ／６　１．０２　ｇ計　１．２２ｇ＝７５％ 部分５につ℃・て計算され た（　１．６３　ｇ　） Ｅ、特性記述 ｊＸ量スペクトル Ｎ４Ｐ４ＡｚＣ１７およびＮ４Ｐ４ＡＺ２Ｃ／６の両方のｘｉスペクトルはそれ ぞれＭ　＝４６７（３５Ｃ１！について）およびＭ＝４７４（Ｃ）について）の 栽ビークに加えているいろの塩素同位元素を示した。

Ｎ４Ｐ４Ａｚ２ＣＡ？６のいろいろの異性体の形のスペクトルは区別できなかっ た。

赤外線スペクトル Ｎ４Ｐ４ＡｚＣ１７は１３１６（幅広υ・）またはＪ２７９ａｍ（鋭い）にリン ク周波数Ｚ与えた。１′アジリゾイノ　バンドは９６５ｃＲＸ（鋭い）にあった 。異性体化合物Ｎ４Ｐ４Ａｚ２Ｃ１６のＩＲスペクトルは明瞭に分離することが できた。リング周彼数は１３１０−１３３４ｒｎ（幅広い）または１２７５−１ ２７９ｍ　（鋭い）から変化した。アジリゾイノバンドは９６３から９７６川　 まで（鋭い）眼に見えた。

ＮＭＲスペクトル １Ｊ４Ｐ４Ａｚｏ１７　１　ＡＭ２Ｘ　＆５７−４．６８−７．１７２７．６３ ０．６２．３５２２Ｎ４Ｐ４Ａｚ２０１６　２　Ａ２Ｘ２８．３７　−１．９２ ２７、ｇ　：ｚ３２２ｚ（ｔ、５）Ｎ４Ｐ４ＡＺ２０１６　３　ＡＸ　ａ、７１ −２．６１２８．４　２．３２２２（１−５）２ Ｎ４：Ｐ４ＡＺ２（１１６４ＡＡ’ＸＸ’　１１．８８　−４．６７　２．３０ ２２（１，３）Ｎ４Ｐ、Ａ、２（ＩＩ６５ＩＩ　ＡＡ’ＸＸ’　＋０．３ｓ　− ４，８５２，２９２２（１，３）Ｎ４Ｐ４ＡＺ２０１６　５工　ＡＭ２Ｘ　１　 Ｂ−，８０−６，２（１強）　２−２６１６．５角、３１Ｐ８５％Ｈ３ＰＯ４に 対するｐｐｍを準位として表わした゛化学シフト″；Ｈ基準としてＴ　ｋｉ　Ｓ 　’＆使ったｐｐｍを単位として表わした゛化学シント″実施例　■ 化学式Ｎ４Ｐ４Ｒｓ−ｎ　Ａｚｎ　’ｌ”有するいくつかのアジリゾイノ誘導体 の製造 以上述べられたアジリゾイノ誘導体の製造において結果として生じる反応混合物 が以下に述べる方法（ａ）にしたがって処理された。

大部分の反応は、沈澱しているか浴液として、著しい量の塩酸塩を与えた。塩酸 スカベンジャとしてのアジリゾインの使用は、どちらかと言うと不安定で、つい で重合する塩化アジリゾイノ塩となった。

沈澱させられた（重合した）塩は２濾過によって除去され、溶媒で完全に洗った 後、Ｐ−Ｎ環状化合物を含んで℃・る組み合わされたｆＩａ物がＸ窒中で蒸発さ せられる。溶媒としてアセトニトリルまたはＴＨＦが使用されるときは、完全な 反応混合物が真空中で蒸発させられる。ディエチルエーテルまたはベンゼンヲ使 った抽出は塩乞含まない生の生成物の浴数を生じる。

すべての生の生成物は適白な溶媒から再結晶によって純化される。混合物はＨＰ ＬＣによって分離され、その結果生じる複数の部分がついで再結晶させられる。

Ｎ４Ｐ４ＡＺ２ｍ７およびＮ４Ｐ４ＡＺ２Ａｍ６　（Ａｍ＝ＮＨＭｅ　。

Ｎ　Ｍ　ｅ　２、ここでＭｅ−メチル、化合物／ｌ６ｘｌ−２２）■ の製造。化学式の紙条の化学式１−５　を持った化合物が出発化合物として使用 された。

Ｎ４Ｐ４Ａｚ　（ＮＨＭｅ）　７およびＮ４Ｐ４ＡＺ２　（ＮＨＮｅ　）　６０ Ｃに冷却された１５ａＡのクロロフォルムに０．５ｇの環状化合物（約１ｍｍｏ Ａ）の撹拌された溶液にベンゼン中のメチルアミンの１５閤３の１Ｍ溶液がゆつ く］えられた。室温まで加熱し、１８ｈの反応時間の後、方法（ａ）の適用は生 の生成物を与えた。化学式の紙葉の化学式２ヶ持った化合物が出発化合物として 使用されたとぎ、白（・固体が得られた。他のすべての場合に生成物は樹脂状の オイルから成っていた。すべての化合物はティエチルエーテルと塩化メチレンの 混合物から数回再結晶させられた。１じ字式のｉｒ＆、案の化学式５ＩＩを持っ た化合物が出発材料として使用されたとぎは、汚染されたオイルが得られた。質 量およびＮＭＲヌベクトルは完全にアミノ分解された生成物の存在を示した。そ のほかのテークは以下に示される第り衣に表にされている。

Ｎ４Ｐ４Ａｚ　（ＮＭｅ２）　７およびＮ４Ｐ４Ａｚ２（ＮＭｅ２）６０Ｃに冷 却された２５０１３　のディ韮チーーーテルににディエチルエーテル中のディメ チルアミンの１５閤３０３Ｍ溶液が滴下して加えられた。室温まで加熱し、１８ ｈの反応時間の彼、方法（ａ）ｙ＜使っての死神は０、５７　ｇのオイル状の材 料を生じた。これが２５硼３のディエチルエーテルの中ＶＣ１＃ｒかされ、ディ エチルエーテル中の３Ｍのディエチルアミン浴ＮｋｌＯｃｙｘ　ｖ加えた後、夜 を倣して還流させられた。ついで方法（ａ）がもう１度使用され、０．５４ｇの 白い固体（出発材料が化学式の紅葉の化学式１または化学式２を持った化合物で あるとき）またはねばねはしたオイル（出発材料か化学式の紅葉の化学式３また は化学式５１ｉ乞持った化合物であるとき）を生じる。固体ヘキャンから容易に 結晶化された。それに反してオイルは一７０Ｃで小量のへキサンからの数回の８ Ｍ晶を必振とした。

化学式の紅葉の化学式２を持った化合物から出発して得られた生成物は不満足な 細度のオイルのままであった。質量およびＮＭＲスペクトルは先金にアミノ分解 された化合物４２２と一致した。そのほかのデータは以下の第ｆ１表に表にされ ている。

％似記述データ 第　厘　表 １ 化合物Ｎｏ、ｓ、　６−２２の　ＰＮＭＲデータ８７　１４１　１４．９　１２ −１　−１５　２７−０　２７−０　２６．５　２Ｆ＋、５１５　１３．８１ふ ８　９．６　９．６　２７．２３３．０３東８３３．００１６　１ａ、５１３． ５　９．５　９．５　２７．２３λ１３９．５３３．１　−０．２２１　１４． ０１４．０　＆６　Ｅ＋、６　３１．７３１Ｌ９４λ６３１Ｌ９　−０．４２２ 　１２．５１２．５　＆３　＆３　３３．０３９．９４３．５３愼９−０・１第 　ＩＶ　表 ９　１４８９（１４，９１）　２．　ｓｔ　（２，５０）　２０．３７（２０， ２８）　３６．７２（３６，６７）１２　２６、９０（２７，ｏ３）　７．２６ （７，２す３７．４３（３７，８３）１　ａ　２６．９４（２７，０３）　７． ３７（７，２６）　３７．７９（３７，８３）＋ｊ　つり　リＪ／リク　＾す） 　け　＋電ｌ＋　ヘー％　−−−−／−−１試験管　生理学的活性 １１　１５０　５６．９ １６−（試験されず） ２０　２　試Ｍ継続中

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　ｎ＝１，２．３＋　４．５．６または７として化学式Ｎ４Ｐ４ＣＪｓ−ｎ Ａｚｎを％徴とする四量体クロロフォス７アゼン化合物のアジリゾイノ誘導体。 ２、　シクロポリク口口フォヌ７アゼンの反応溶液の中でのアミノ分解および反 応混合物の処理による請求の範囲第１項記載のアジリゾイノ錦得俸を製造するた めの方法において、ｎ＝０．１，２，３，４．５または６として化学式Ｎ４Ｐ４ ＣノＢ−ｒｌＡＺｎ　’に有する化合物において１−７−素原子がアジリゾイノ 群によって置換され、ついで反応混合物の処理の後行られる生成物からその結果 性じるアジリゾイノｖｂｍ体かＨＰＬＣ（１ゝｈｉｇｈ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃ ｅ　１ｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　（烏性を％童とする方法。 ３、　反応時間と任意に組み合わセで、置換される塩素原子の数がアジリゾイン に対するＮ４Ｐ４ＣＩＢ−ｎＡＺｎのモル比を選択することによって亥化さセら れること））ｒ−％似とする、請求の範囲第２狽記載の方法。 ４、ｎ＝１，２１　３ｅ　４１　５．６または７とし、Ｒは同じまたは異ったｔ Ｉｔ！ｌｌ！Ｉ体乞表わすものとして、化学式Ｎ４Ｐ４Ｒ８−ｎＡｚｎＹ’＃＆ とする、抗ａｇｉ性ｖ有−ｔ−る、四童°体の置換されたシクロ７オス７アゼン のアジリゾイノ誘導体。 ５、　１が加水分解に対して低い感度を有する与電子群であることをＩｖｔ伝と する、請求の範囲第４項記載のアジリゾイノ誘導体。 ６、化学式Ｎ４Ｐ４ＡＺ２　（ＮＨＭｅ　）　ｓ　Ｙ％億とする、請求の範囲＠ ５項記載のアジリゾイノ誘導体。 浄書（内容に変更なし）