JPS6054390A - 新規なセファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は下記の一般式で示される新規なセファ（式中、
Ｒ１は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルコキシ
カルボニル基を、Ｒ２はＮおよび場合によりＳを含み、
かつ置換されてもよい５または６員複素環を、ｎは１．
２．３．４または５の整数を表わす） 一般式（１）において、Ｒ１で示される低級アルカノイ
ル基は炭素数５以下の直鎖状もしくは分枝状のアルカノ
イル基例えばホルミル、アセデル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、インバレリル、ピバリ
ル基を示し、またＲ１で示される低級アルコキシカルボ
ニル基中のアルキル部分は炭素数４以下のアルキル基例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基を意味する。 Ｒ２が意味する５員複素環、６員複素環は、例えば］、
］３．４−チアジアゾールトリアゾール、テトラゾール
、１，２．４−トリアジンのごときであり、これらがメ
ルカプト基、水酸基、低級アルキル基、もしくはカルボ
キシル基または低級アルキル基で置換されてもよいアミ
ノ基で置換された低級アルキル基等で置換されている場
合も含む。 次に式（目）の化合物の塩としては、薬理上許容されう
る升席、ｌ’ｌ：の塩であって、例えばナトリウム塩、
カリウ１１塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、Ｉ・１
１エチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、プロ力
イン１工糺アルギニン塩、塩酸塩、硫酸塩、シコウ酸塩
、ギ酸塩、トリクロ［１酢酸塩、トリフルオｒＪＩｌｌ
Ｉ酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルポニノへ＆
ＪＩＡ等がＩろげられる。 式（１）の化合物才；よびその塩はいずれも新規な化合
物で、ダラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し７優１１
．た抗菌力な有し特に耐性のグラ１１陰性菌を＾む広範
１１１１めグラ”　ｌ’３４４゛菌に対して極めて強い
抗菌力を右（−１、医薬として有用である。 次に本発明のセファロスポリン誘導体としては例えば次
のものがあげられる。 ７β−（２−（３，４−ジアセトキシベンゾイルアミノ
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ１ヘ
アミド）−３−（＋−メチル−Ｉ　Ｎ−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
。 ７β−Ｃ２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−テ１〜ラゾールー５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸。 ７β−（２−（３，４，５−トリアセトキシベンゾイル
アミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸。 ７β−（２−（２，３−ジアセトキシベンゾイルアミノ
）’−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド）−３−（］−］メチルーＩＨ−テトラゾールー
５イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸。 ７β−（２−（３，４−ジェトキシカルボニルオキシベ
ンゾイルアミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド）−３−（］−］メチルーＩＨ−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸。 ３− ７β−１２−（：Ｉ、／Ｉ−ジヒドロキシベンゾイルア
ミノ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ１
ヘアミド１−３〜Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エヂルー
Ｉ　Ｉ＋−テ１へラブ−ルー５−イルチオメチル１−３
−セフェ１１−４−カルボン酸。 ７β−Ｃ２−（：１．４−ジアセ１〜キジベンゾイルア
ミノ）−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）アセ
１〜アミド１−１−（＋−カルボキシメチル−１日−テ
１〜ラゾール−５−イルチオメチル−セフ：＋：　ｌ−
　−　４−カルボン酸。 ７β−Ｃ２−（：１，４−ジアセ１〜キジベンゾイルア
ミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）　、’ｌ　Ｃ５−メチル−１．３．４−チア
ジアゾール−２−４ルチオメチル）−３−セフ　ェ　ノ
、−　４　−　ノＪＪレボン酸，。 ７　／Ｉ−Ｃ２−（：、／Ｉ−ジアセ１〜キジベンゾイ
ルアミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド アゾール−４−（ルチＡメチル）−３〜セフェム−４−
カルボン酸。 ４− ７β−Ｃ２−（３．４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド）−３−　（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−１，２。 ４−トリアジン−３−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸。 式（１）で表わされる化合物は次に示す方θ；により合
成することができる。 方法Ａ （■）（−ＩＮ［） 〔式中、Ｒ３は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ
４は水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する
。Ｒ，、Ｒ２、ｎは前記と同意義〕化合物（ｏｒ　’）
　：ｌたけそのカルボキシル基における反応性誘導体と
化合物（１１）またはその塩とを反応せしめ、す（に必
要に７．２．著して保護基を除去することにより本発明
の化合物臼）を得ることができる。 １、記反応に、１；い−Ｕ、カルボン酸である化合物（
Ｉｌｌ　）ｋ用いる場合に目、例えばＮ、Ｎ’−ジシク
「１ヘギシル力ルポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチル−力
ルボジイミト、Ｎ−シ９［１ヘキシル−Ｎ′−モルホリ
ノエチル力ルボジイミト、亜すン酸トリアルキルＪステ
ル、ポリｔ１ン酸エチルエステル、オキシ塩化リン、オ
キザルクロリドなどの脱水縮合剤のイｆ在Ｆ　ｌ：ｈ２
　ｋ’を行うのが々Ｙましい。　また化合物（Ｉｌｌ　
）のカルボキシル１．（に、［日）る反応性誘導体を用
いる場合に１，１、反１１？、：　（’Ｉ誘導体として
、酸塩化物、酸９化物などの酸ハ「１ゲン化物；対称酸
無水物；クロル炭酸エステル、１−リメチル酢酸などの
カルボン酸との混合酸；Ｑｉ水物；Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、■）−二Ｉ−ローノエノールなどとの活性
エステルなどが用いられる。 ｌ’、ｉｊ＋！のＮ−アシル化ＩηＪ、ｉ；は、不活性
溶媒中、塩基性試薬あるいはシリル化剤の存在下、また
は非存在下に一５０℃〜５０℃、好ましくは−２’Ｏ０
Ｃ〜３０℃の温度で５分間〜２４時間で行うことができ
る。 不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジオキ
サン、ジクロロメタン、りし１０ポルム、酢酸エチル、
ベンゼンあるいはこれらの混合溶媒があげられる。 塩基性試薬としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの水酸化アルカ■１、炭酸水素カリウム
、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルポリンなどの有機塩基があげられる。 シリル化剤としては、例えば、Ｎ、Ｏ−ビス（１−リメ
チルシリル）アセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、
トリメチルシリルアセ１〜アミドなどがあげられる。 ７一 式（１１）中のアミノ基の保護基Ｒ３としてはホルミル
、クロ［１７セチル、２　、２　、２−　トリクロロエ
トキシカルボニル、１−ブトキシカルボニルリフェニル
メチル、１−ルメチルシリル基などがあげらお，る。ま
た力ルボギシル」↓の保護基Ｒ４としては、岨−ブチル
、ジフェニルメチル、Ｐ−ニトロベンジル、■）−　メ
トキシベンジル、１−リメチルシリル、２，２．２−１
−リクロロエチル基などがあげら小，る。 ）Ｆ発明の化合物臼）は１１記の方法Ａ以外に下記の力
θ、１３にて＃１ｉ１ｉゾＪ１′１できる。 また、例えば式（Ｉ）中のＲ，が水素である化合物等は
下記のｈ−法Ｃにても製造できる。 方−ηりＹう 〔方法Ｂの式中、ｌ？＋　、　Ｒ．２　、　Ｒ３　、ｎ
は前記と同意義〕 ８ー セファロスポリンの３位がアセトキシメチルである化合
物（ビ）を１〜１０倍モルのチオール化合物（ＩＶ）と
有機溶媒中酸または酸の４＝Ｊ加物の存在下または非存
在下、０〜１００℃の温度で１〜２４時間反応させると
セファロスポリンの３位がＲ３ＳＣＨ２基の化合物が容
易に得られる。このものは必要に応じてカルボキシル基
をエステルとして保護した後精製し、必要に応じ保護基
を除去することにより本発明の化合物（１）を与える。 反応に使用することのできる有機溶媒としては反応に悪
影響を与えない全ての有機溶媒または反応試薬自体をあ
げることができ、例えばニトロメタン、ニトロエタンな
どのニトロアルカン類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
などの有機カルボン酸類；アセトン、メチルエチルケト
ンなどのケトン類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類またはこれらの混合
したものがあげられる。酸としては硫酸、メタンスルホ
ン酸、過塩素酸などのプロトン酸；三フッ化ホウ素、塩
化亜鉛、塩化第二スズ等のルイス酸などがあげられ、酸
の付加物として十記のルイス酸とジエチルエーテル、エ
チルアミン、酢酸などの錯塩があげＩ′：、れる。また
化合物（１′）と化合物（ＴＶ）との反応は木、緩衝液
中、炭酸水素ナトリウム、水酸化すトリウ７１などの塩
も（の存在下、５０〜７０℃の反応Ｋｌ　ｍで１〜１　
（＋　１１．７間の反応時間で行うこともできる。 〕ｌ弘６ 「方法Ｃの式中Ｒ５は低級アルキルあるいは低級アルコ
キシ基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓ　、ｎは前記と同意義
１ 式（＋）＋’ｌ＋　＋＜　、が水素原子である化合物は
式（１”）の化合物に塩基を作用させることによっても
得らＪｌ、る、１ス、−基と１．てけ炭酸、酢酸、リン
酸のごとき弱酸性物質のアルカリ金属塩；低級アルキル
アミンあるいけヒドロギシ低級アルカル金属塩；低級ア
ルキルアミンあるいはヒドロキシ低級アルキルアミンお
よびピペラジン、モルホリンなどの脂環式アミンのごと
き有機塩基があげられる。塩基の量は通常（１”）の２
〜２０倍モルを使用し、反応溶媒としては水または水を
含有するメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどの有機溶媒があげられる。反応後必要
に応じ保護基を脱離することにより本発明の化合物（１
）を得る。　前記式（１）、（ビ）、（１”）、（ＩＴ
）中の２−アミノチアゾール基が結合する炭素原子の立
体配置はＤ体、Ｌ体またはラセミ体で存在し得る。 なおこれらの光学活性体は適当な光学活性の原料を用い
て製造することにより、あるいは光学分割することによ
り得られる。 本発明のセファロスポリン誘導体は新規物質であり、こ
れらのナトリウム塩の抗菌力を公知の代表的セファロス
ポリン化合物と比較し最小用１１濃度（ＭＴＣ１μｇ／
鵬Ｑ）を第１表に示す。 １１− 第１表　最小１１１＋ｌ二譲度（μｇ／ＩＩＩＱ）〔菌
濃度１０Ｇｃｅ１１．ｓ／ｍ　Ｑ　）１３− １２− 参考例１ ７β−（ＤＬ−２−アミノ−２−（２−クロロアセチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルの合成： ／ ７β−〔アンチ−２−メトキシイミノ−２−（２−クロ
ロアセチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル１．５６ｇをアセトン３０　ｍ　Ｑに溶
解し、木３ｍｍを加えた後溶液を一３０℃に冷却しメタ
ンスルホン酸５ｍＱを加え、温度を−３５〜−１５℃に
保ちつつ亜鉛末１．５６ｇを加える。添加後さらに１．
５時ｊ１１１撹拌を続け、次いで沈殿を濾別し濾液を炭
酸水素すトリウ１１水溶液中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
無水硫酸マグネシラｌいで乾燥し７β−（ＤＣ−２−ア
ミノ−２−（２−４）ロロアセチルアミノチアゾール−
４−イル）アセ１−アミド）−３−（］−］メチルーＩ
ＩＩ−テトラゾール５−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの酢酸エチ
ル溶液を得る。 参考例２ ７β−［１１＋、−２−アミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］セファロスポ
ラン酸１−ブチルエステルの合成ニアβ−「シン−２−
メ］−キシイミノ−２−（２−ホルムアミドデアゾール
−４−イル）アセトアミド〕セファロスポラン酸ｔ−ブ
チルエステル１．６１９ｇをエタノール６０ｍｆｉ及び
蟻酸６　ｍ　Ｑに溶解し、反応温度を２５〜３０℃に維
持するように冷却撹拌下、亜鉛末３．９２　ｇを３０分
間かけて加える。添加後室部で５分間撹拌し沈殿を濾別
し。 濾液に氷水を加え炭酸水素ナトリウムで中和する。 次いで酢酸エチル１００ｍＧで抽出し、水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥すると７β−（ｒ）Ｌ−２−アミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕セファロスポラン酸ｉ　−ブチルエステルの
酢酸エチル溶液が得られる。 実施例１ ７β−（ＤＬ−２−（３，４−ジアセトキシベンゾイル
アミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド）−３−（＋−メチル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸の合成： １５− ３．４−ジアセトキシ安息香酸０．４７６ｇをベンゼン
８ｍ（ｌに懸濁させ、ジメチルホルムアミド１滴、チオ
ニルク「１リド０．７２ｍＱを加え１時１１１１加熱還
流する。反応後溶媒を留去しさらにベンゼン５ｍＱを加
え再度溶媒を留去すると３，４−ジアセ１−キシ安息香
酸クロリドが得られるのでこれを酢酸エチル３　ｍ　（
１，に溶解する。 参考例１により！ｉＷ造した７β−（１′）ｌ−２−ア
ミノ−２−（２−クロ

【１アセチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル−Ｉ　Ｉ
ｆ−テ１−ラゾールー５−イルチオメチル）−３−セフ
ェ１１−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの＃ｌ
ｉＩ：酸エチル酸液チル溶液で１１！造した酸クロリド
の酢酸エチル溶液を加え室温で３０分間撹拌する。反応
後反応溶液を水、ＩＮ−炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネジｔ′）ｌｚで
乾燥後、誠圧濃縮しエチル二−テ１６− ルを加えると７β−（ｆ）Ｌ　−２−（３、４−ジアセ
トキシベンゾイルアミノ）−２−（２−クロロアセチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルが沈殿として析出するので濾取する。収量１．０５
ｇ。 Ｉ　Ｒ（ＫＲｒ）：　１７Ｂ０，１５４０，１５００，
１３７５，１２０５　ｃ−−’ＮＭＲ（ＣＩ）ｉｌ、ｆ
ｉ　：ａ　：　ＤＭＳＯｄｏ　＝４　：　］）δ：２．
２８（６Ｈ，３，２Ｘ　０ＣＯＣ１１３）３．８６（３
Ｈ，ｓ、テトラゾール１−Ｃ１１３）４．２２（２Ｈ，
ｓ、ＣＱ　Ｃｌ１２ＣＯ）６．８９（ＩＨ，ｓ、−ＣＯ
ＯＣ！ｊ円１２）７．３４（ＩＯＨ，ｓ、−ＣＯＯＣＩ
Ｉｊｊｈ、２）７β−Ｃｏｔ、　−２−（３、４−ジア
セトキシベンゾイルアミノ）−２−（２−クロロアセチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（＋−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル］
−ステル３．７８　ｇをエタノール５０ｍＱに懸濁させ
チＡ尿素（：　（１８ｍ　にを加え６０℃で３時間加熱
し反応後４くを加えて酢酸エチルで抽出し、水洗、無水
硫酸マグネシラｌえて乾燥後溶媒を留去しシリアカゲル
カラ１１り［１マドグラフイーに付し、塩化メチ１ノン
：アセ１−ン＝２０：Ｉσ）溶出部から７　ｔｌ　７　
（叶−ニシー（１，−１−ジアセトキシづンゾイルアミ
ノ）−２−（２−アミメチ）′ゾールー４−イル）アセ
トアミド）−１ｉｔ−メチル−ＩＴｌ−テ１−ラ゛ブー
刀バー５−イルチオメチル１１−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル】。 ７　６　１；　を１！トろ，。 Ｔ　Ｒ　（１（ｌｌｒ）　：　Ｉ”／８５，　ｌ’．＋
：（ｎ，　１５１１１１，　Ｉ：１７５，　１２０５．
　１１８５１１ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ｒ’ｍ：　Ｉｔ　、、：　ｌ耐Ｓｎ　ｄ
ｌ！　＝＝４　：　１）δ：２、２８（１’ｉｌｌ，ｓ
，２Ｘ　ＯＣ（ＩＣＩ１３　）：１．８：Ｒ：ＩＩＩ，
ｓ，テトラゾールＩＣＩ＋３）１ｉ．４ｔｉ（ＩＩＩ，
・、、（アゾール５−ＣＩ＋）＋；．ｇ５（団，　ｓ　
、　−　１’．（１０ＣＩｌｌ”ｈ　２　）７、　２ｎ
ｒｌｌｌｌｌ，ｓ，−Ｃ１１０＋’：Ｉｆ即，）７β−
［ＤＬ　−　２　−（３　、　４−ジアセトキシベンゾ
イルアミノ）−２−　（２−アミノチアゾール−４ーイ
ル）アセトアミド］−３−（１−メチル−１１１−テト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル２。 ６１ｇにトリフルオロ酢酸２０ｍＱ及びアニソール４　
ｍ　Ｑを加え室温で３０分間撹拌し、次いで反応液を減
圧濃縮し、残液に酢酸エチルを加えエーテル中に滴加す
ると７β−（ＤＬ−　２　−（３　、　４−ジアセトキ
シベンゾイルアミノ）−２−　（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル−］　
］Ｈーテトラゾールー５ーイルチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の１〜リフルオロ酢酸塩が沈殿とし
て析出するので濾取する。収量２．１　４　ｇ。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７８０，１６３５，１３７０
．１２００　ｃｍ−１Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＱ　３　：　
ＤＭＳＯ　ｄｏ　＝２　：　１）δ：２、２６（６Ｈ，
ｓ，２Ｘ　ＯＣＯＣＨ３）３、６７（２Ｈ，ｓ，　２−
ＣＨ２　）：ｌ　、　Ｃ１３　（：ｌ１１　、・、、テ
１へラゾール］−Ｃ貼）４、３２（２１１，ｓ，：ｌ’
　−ＣＩＩ＊　Ｓ−）Ｆｉ．７Ｊ　ｆｉ．８（ｉ（ＩＩ
Ｉ，ａｒ＋ｒ；ｈ　ｓ，チアゾール５−Ｃ１１）７　／
Ｉ　−〔ｎ＋、−　２−Ｉ号，４−ジアセトキシベンゾ
イルアミノ）−　２　７　（、２−−、ｆミノチアゾー
ル−４−イル）アセ１ヘアミド１−１−（１−メチル−
ＩＨ．−テ１ーラゾールー５ーイルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン、酸のトリフルオロ酢酸塩１．
６２Ｆτを５ｍＱの木に）１■濁させＩＮ−炭酸水素ナ
トリウ１１水溶液を加えて溶解しアンバーライトＸＡ１
）−２カラ１１クロマトグラフィーに付しエタノール：
水＝５＝１の溶出部を隼めると７β−（ＤＬ　−２−（
３，／Ｉ−ジアセトキシベンゾイルアミノ）−２−　（
２−−７ミノチアゾールー４−イル）アセ１ヘアミド］
−’Ａ−（　＋ーメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−、
イルチオメチル）−３−セフェｌＮ−４−カルボン酸の
すトリウｌ，Ｉｌｉ１．１６ｇが得られる。 ２１一 実施例２ ７β−［ＤＬ−２−（３．４−ジヒドロキシベンゾイル
アミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−１−（＋ーメチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸の合成： 叫 実施例１に従って合成した７β−（ＤＩ、−Ｌ２−’（
３。 ４−ジアセトキシベンゾイルアミノ）　−２−　（２−
アミツチアゾールー４−イル）アセトアミド〕−３−（
１−メチノＩ；−　Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−′セフェムー４ーカルボン酸のトリフ
ルオロ酢酸塩４０９ｍｇを１’Ｎ−炭酸水素ナトＩＪ　
’７ム水溶□液１０ｍｆｌに溶解し室温で２。 ５時間撹拌讐る。反応後アンバーライトＸ’Ａｒ）−２
２− ２カラｌ＋り

【１７トグラフ５ｒ−に伺しエタノール二
水＝５：Ｉｒ／＋溶出部を隼ぬると７β−（Ｔ）ｌ−２
−＜：＋、ｉ＋＝−ジヒト［Ｉギシベンゾイルアミノ）
−２−（２−アミノチアソール−４−イル）アセトアミ
１暑−：Ｓ−（＋　−メチル−１１１−テトラゾール−
５−イルチオメチル）、−１−セフェ１１−４−カルボ
ン酸のすトリウｌ＊　’Ａ人２００　ｒｎ　ｇが得られ
る。 １　’Ｒ（Ｋｌｌｒ）　：　１７７ｎ、１１ｉ１１０．
１５２０，１３ｆ１５，１３６０．１２９０ｃｍ−’Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ｌＩＭｓｆ＋　−＋１１１　）　δ　：ｊ、
：ｌｆｉ・−＝：１．７１（２１１，ｂｒｏ；ｎＪ、２
　Ｃ１ｈ　）：１．ｆ１２（：ＩＩＩ、ｓ、テトラゾー
ル１ｃＨ３）／１．２１＝４．ｆｉ３（２１１，ｂｒｏ
ａｄ、３’　−Ｃｌｌ２５−）ｆｉ、４！’１（ＩＩＩ
、ｓ、チアゾール５−Ｃ１１）ｆｉ、　ｒｉ：ｌ−７，
４７（：ｉｌｌ、ｍ、　号’香環ＣＩ＋）実施例３ ７β−ｒｌｌｌ−２−（：ｌ　、　／ｌ　、　５−トリ
アセトキシベンゾイル）′ミノ）　−２−（２−７ミノ
チアゾー）（ｉ　−４−ｒ／ｌ／）　Ｙ　ｌ□ドアミＩ
’）−３−（＋−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸の合成
：ＣＯＣＨ３ 実施例１と同様に、参考例】に従って７β−〔アンチ−
２−メトキシイミノ−２−（クロロアセチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセ１ヘアミド〕セフアロスポラン
酸ベンズヒドリルエステル３゜７７ｇから製造された７
β−［０１，−２−アミノ−２−（２−クロロアセチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］セファロ
スポラン酸ベンズヒドリルエステルと３．４．５−１〜
リアセ１−ギシ安息香酸］、４８ｇを反応させると、７
β−（：ＤＬ−２−（３，４，５−トリアセトキシベン
ゾイルアミノ）−２−（２−クロロアセチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（＋−メチル
−Ｌ　Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）２３− −３−セ）　ｘ、　Ａ　−４−カルボン酸ペンズヒドリ
ル工人チルｌ　、　４　ｒｌ　、＜が／、ｌ’）られる
。 １　［く（旧１ｒ）　：　１７！１０．１５５０．１：
１７０．１１８５　ｒ：ｍ、−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣｎＣ（
！　＋１　：　ＩＩＭｓＯ−ｃｌｕ　＝４　：　Ｉ）δ
：２、　：！７　（９ＩＩ　、　ｓ　、　：ｌ　Ｘ　（
１（二（ｌｃ１１３　）３．１１／Ｉ（：ロ１．ｓ、テ
１−ラゾールｌ−Ｃｌ＋３）４、２１　（２１１，ｓ、
ＣＱ　Ｃ，Ｉｊｚ　ＣＯ）（ｉ、８！’＋（ＩＩＩ、ｓ
、　−１’：（１０Ｃｊｊ　円−２）７．１ｒｌ（団ｒ
ｓｒチアゾール５−Ｃ１１）７、：１１１（Ｉｌｌｌｌ
、ｓ、　−Ｃ（ｌＯｃｊｊ円１２）７、　ｆｉｔ＋　（
２１１、ｓ　、芳香環Ｃ１１）１−記のベンズヒドリル
エステル］、、３０ｇを炭酸カルシラｌｚ　Ｏ、Ｉ　：
ｌ　＋＝の存在下、実施例１と同様にチオ尿素１）、３
！′１５ｇと１反応させると７β−［ＤＬ−２−（、：
ｌ、　４　、５．　ｌ−リアセ１−キジベンゾイルアミ
ノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア１で
１〜アミド）−３−（＋−メチル−１Ｈ−テ１〜ラゾー
ルー５−イルチオメチル）−３−セフェ１１−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル７２４− Ｏｍｇが得られる。 Ｔ　Ｒ　（Ｋｎｒ）　：　１７８５，１５２５，１３７
５．１１９０　ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣΩ３）δ
： ２、２３（９Ｈ，ｓ，３ＸＯＣＯＣｌ１３　）３、７９
（３Ｈ，ｓ，テトラゾール１−　Ｃｌｌ　３　）６、３
８，６．４３．（ＩＩＩ，ｅａｃｈ　ｓ，チアゾール５
−１’：Ｉ＋）６、９０（Ｉｌｌ，ｓ，　ＣＯＯＣｌｊ
ｒ’ｈ２）７、３．２（ＩＯＨ，ｓ，　ＣＯＯＣｔｌ門
２）７、６５（２Ｈ，ｓ，芳香ＩＩＪ　Ｃ　Ｈ　）上記
のベンズヒドリルエステル６７０ｍｇにアニソール２ｍ
Ｑ及びトリフルオロ酢酸１０ｍ（ｌを加え実施例１と同
様に反応させると７β−（Ｉｌｌ．　−２−　（３，４
，５−トリアセトキシベンゾイルアミノ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（
１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢
酸塩５６８ｍｇが得られる。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７７０，１６３０−１６９０
．１３７０．１１９０　ａｍ−’ＮＭＩシ（ＣＩ）ＣＱ
　：ｒ　：　Ｉ）ＭｓＯ（Ｆｌｌ　＝４　：　１）δ　
：２．２８（４１１１，ｓ、’、ＩＸ（ＩＣＯＣＩＩ：
＊　）３．６Ｆ＋（２１１，Ｓ、２−１’：１１２　）
３．０２（：ＩＩＩ、ｓ、テトラゾール１−ＣＩ＋３）
４．３５（２１１，ｓ、３’　（Ｔｌ１２５　）１ｉ、
７４（ＩＩＩ、ｓ、−−チアゾール５−ＣＩ＋）７．７
（ｉ（Ｆｌｌ、ｓ、　％’　ｆｆ　ｚｃｌ＋）」―記で
得られた１〜リフルオロ酢酸塩４６７ｍｇを実施例１と
１１１様にして炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しアン
バーライトＸＡｎ−２カラムクロマ１−グラフィーにて
精製するとナトリウム塩３３５１１１　ｇが得られる・
・ 実施例４ ７β−（ＯＬ−２−（２，３−ジアセトキシベンゾイル
アミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３＝セフェム−４−カルボン
酸の合成： （１）２．３−ジアセトキシ安息香酸７１５ｍｇをベン
ゼン１０ｍＱに懸濁させ、ジメチルホルムアミド１滴、
チオニルクロリド１．０９ｓＱを加え１時間加熱還流後
溶媒を減圧留去すると２，３−ジアセトキシ安息香酸ク
ロリドが得られる。 （２）７β−（ＯＬ−２−アミノ−２−（クロロアセチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩１．３４８ｇを乾燥２７− テ１ヘラヒトｒ、ｌフランｌ　Ｏｍ　Ｑに懸濁させトリ
エチルアミン０　、２８　ｍ　Ｑ及びＮ、Ｏ−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド１　ｍ　Ｑを加え室温で
３０分間撹拌する６次いでこの溶液に（１）で調製した
酸クロリドのアセトン溶液（１０ｓＱ）ｔｔ加えＩ１１
１１℃３０分間撹拌する。反応後酢酸エチルを加え水洗
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過する。濾液にジフ
ェニルジアゾメタン３８８ｍｇを加え室温で１２時間撹
拌し溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマ１〜グラ
フイーに付す。クロロボルム：アセｌ〜ン＝５：１〜３
：１の部分を集めると７Ｏ−（Ｉｌｌ、　−２−（２、
３−ジアセトキシベンゾイルアミノ）−２−（２−クロ
ロアセチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
〕−３−（＋−メチル−１１１−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−：１−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル４９４ｓ＋ｇが得られる。 Ｉ　Ｒ（Ｋ１％ｒ）　：　＋　７１１１１．１７４１１
〜１６７０．１５５０．　＋４６５．１３７５゜１２ｆ
ｉＯ，１２０５ｃｓ＋−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ１ｌ（’：　Ｑ　、、　）δ：２８− ２．２８．２．３５（６Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ　、２ＸＯＣ
ＯＣＨ３）３．６０（２８，ｂｒｏａｄ、２−ＣＨ２）
３．８０（３Ｈ，ｓ、テトラゾールＩＣＨ３）４、２２
（２８，ｇ、ＣＤ　ＣＨ２ＣＯ）６．９０，６．９３，
６．９７（２Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ、チアゾール５−　ＣＨ
、−Ｃ００Ｃ４ｊＰｈ　２　）７．３５（ＩＯＨ，ｓ、
Ｃ００ＣｔｌＰｈ＊　）７β−（ＤＬ−２−（２，３−
ジアセトキシベンゾイルアミノ）−２−（２−クロロア
セチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル８０４ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｊ２及
びエタノール７ｍＱの混合溶液に溶かし炭酸カルシウム
８５ｍｇ及びチオ尿素１２９ｍｇを加え７０℃で１．５
時間撹拌し反応後酢酸エチルを加え水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム：アセトン
＝３：１〜２：１の溶出部を集めると７β−〔口１、−
２−（２，３−ジアセＩ・キジベンゾイルアミノ）−２
−（２−７ミノチアゾールー４−イル）アセ１−アミト
ド−３−（＋−メチル−１■−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−ご１−セフェ１１−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル４８６ｍｇが得られる。 １１シ（Ｋｌｌｒ）　：　Ｉ　７４１＋１．１７４１１
．１６８１１．　＋６２０．１５２０．１４６０゜１：
１７！ｉ、　１２１ｉ１１．１２１１１１　ｃｍ−１Ｎ
　１１４　Ｒ（ＣＩＩＣＩ＋、　＋１　）　８　：２．
２Ｂ、２　、　：１５　（６１１、Ｏ肛ｈ　ｓ　、２Ｘ
ＯＣＯＣ１１３）３、ｆｉｌ（２１１ｊ＋ｒｏｚ＋ｒｌ
、２−（’：＋１２　）３．８０（：ｌｌｌ、ｓ、テト
ラゾール１−Ｃｌ１：、）４．２８（２１１，ｈｒｏａ
＋ｌ、３’　−Ｃ１１２５−）６．４２（Ｉｌｌ、ｓ、
チアゾール５−Ｃ１１）ｔｉ、口：１（Ｉｌｌ、ｓ、−
自１１１１’：ｊｊｌ’ｂ　２　）７、３５　（１０１
１、ｓ　、　−Ｃ（１１１＋”、＋＋！”！！　２　）
−１−讐ｉ【；で＜！ｌ　’；れだベンズ【ニトリルエ
ステル１１１ｇにアニソールｌｌＩＩＱ及びトリフルオ
ロ酢酸５ｍ　Ｑを加え室’／１．Ａで３０分間撹拌し減
圧濃縮後酢酸エチル及びエチルエーテルを加えると７β
−〔Ｄｌ。 −２−（２．３−ジアセトキシベンゾイルアミノ）−　
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のトリフ
ルオロ酢酸塩が沈殿として析出するので濾取する。収量
４２６ｍｇ。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７８０，１７００−１６４０
．１５２５．１４７０，１３７０。 １２００　ｃｍ−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＱ　３　：　Ｉ）ＭＳＯ　ｄｏ　
＝４　：　１）δ：２、３０（６Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ　、
２ＸＯＣＯ（ｌ１３）３、６７（２８，ｂｒｏａｄ，２
−ＣＨ２　）３、９３（３Ｈ，ｓ，テトラゾールＩＣＨ
３）４、３５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，３’　−ＣＨ２　Ｓ
−）６、６７、６．７０（Ｉｌｌ，ｅａｃｈ　ｓ，チア
ゾール５−ＣＩ＋）上記で得られたトリフルオロ酢酸塩
３７６ｍｇを炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かしアンバ
ーライトＸＡＤ−２カラムクロマトグラフィーに付しエ
タノール：水＝５＝１の溶出部を集めるとナトリウム塩
２７３ｍｇが得られる。 ３１一 実施例５ ７　／Ｉ−ｒｌｌ＋．−２−（：ｌ，　／Ｉ−ジェトキ
シカルボニルオキシベンゾイルアミノ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−　３　−
（１−メチル−１１−テ１へラブ−ルー５−イルチオメ
チル）−３−セフェｌ，．ー４ーカルボン酸の合成：３
、４−ジェトキシカルボニルオキシ安息香酸１、＋９３
ｇをベンゼン１０ｍＱに懸濁させ、ジメチルボルムアミ
ド１滴、チオニルクロリドＩ。 ４５…Ｑを加え１１１，１間加熱還流する。反応後溶媒
を留去するど３，４−ジェトキシカルボニルオキシ安７
１、養醸クロリドが得られるのでこれを酢酸エチル５　
ｍ　Ｑに溶かす。 参考例２により製造した７β−〔ＤＩ，−２−アミノ−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ３２− ル）アセトアミド〕セファロスポラン酸ｔ−ブチルエス
テルの酢酸エチル溶液にピリジン２ｍＱ及びジメチルア
セトアミド１　０ｍｇを加え水冷撹拌下、上記で調製し
た酸クロリドの酢酸エチル溶液を加え、添加後回温度で
１５分間撹拌する。反応後反応液を水、硫酸水素ナトリ
ウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロポル１１：
アセトン＝３：１の溶出部より７β−（ＤＩ、−２−　
（３。 ４−ジェトキシカルボニルオキシベンゾイルアミノ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
〕ーセファロスポラン酸ｔ−ブチルエステル１．３５８
ｇを得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７８０，１７３０，１７１０
，１５４０，１５００，１３７０。 １２５０　ｃｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣ　Ｑ　３）δ： １、３７（６Ｈ，　ｔ　、Ｃ用３ＣＨ２０−）１、５０
（９Ｈ，　ｓ　、ｔ−Ｂｕ） ２、０７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＣＨ３）：１．’ｌ０（
２１１，１Ｉｒｏａｄ、２−Ｃｌ＋２　）４．：１３（
４１１，ｑ　、（’、１１：Ｉ　Ｃｌ＋２０　）ｒｉ、
　４１８　、７．１１５　（ＩＩＩ　、　ｃ！＋＋ｃ：
ｌ＋　ｓ　、チアゾール５−Ｃ１１）−１−記の１−ブ
チルエステル１．３０８ｇをアニソール２　ｒｎ　Ｑ及
びトリフルオロ酢酸１０ｍＱに溶かし室ｌＩＡで３Ｃ）
分間反）、’Ｆ；後減圧濃縮し残液に酢酸エチル次いで
エチルエーテルを加えると７β−〔０１゜−１−（：Ｎ
、４−ジェトキシカルボニルオキシベンゾイルアミノ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−ｒル）７１に１へ
）′ミド〕量！ファロスポラン酸のトリフルオ「１酎酸
塩が析出するので濾取する。数置１．＋７０ｇ。 Ｔ　Ｒ（Ｋｌｌｒ）　：　Ｉ　７Ｊｌｎ、　１７１（Ｔ
、　１５４１１．１５１１１１．　＋３７（１，１２５
０ｃ＋ｎ−’Ｎ　Ｍ　１２　（（’、Ｉ）ＣＤ、　：）
　：　ＩＩＭＳ（１−１１Ｂ　＝４　：　］）δ：１、
：１８（ｆｉｌｌ、　Ｉ；　、にＩＩ：＋　Ｃ１１２０
−）２．１１７（：Ｉｌｌ、　ｓ、　−１１ＣｆｌＣＩ
Ｉ、１　）：１．’１２１１１．ｂｒｏａ＋１，２−（
’：１１２　）４、コ１５ｒ４１１．　（１、＋Ｔｌｌ
：Ｉ　Ｃ！＋２　０　）７、１５（ＩＩＩ、ｓ、チアゾ
ール５−Ｃ１１）８．５２（ＩＩＩ、ｓ、ＩＩＣ（１−
）上記トリフルオロ酢酸塩１．１２（Ｉｇにニトロメタ
ン２０　ｍ　Ｑ及び５−メルカプト−１−メチルテトラ
ゾール０．３５４　ｇを加え８０℃で１０時間撹拌し、
反応後減圧濃縮し残液をエチルエーテル中に滴下すると
粗７β−［ｒｌｌ、−２−（３，／ｌ　−ジェトキシカ
ルボニルオキシベンゾイルアミノ−　２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−（１
−メチル−Ｉ　Ｈ−テ１ーラゾールー５ーイルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸が析出するので濾
取しエチルエーテルで洗浄する。次いで沈殿をアセトン
３０ｍＱに溶かしジフェニルジアゾメタン２９１ｍｇを
加え室温で一夜撹拌し減圧乾固し残渣をアセトン及び酢
酸エチルより再結すると７β−（Ｉｌｌ、−２−（３、
４−ジェトキシカルボニルオキシベンゾイルアミノ）−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセト
アミド−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルの結晶８２１ｍｇが得られる。 ３５− Ｔ　Ｒ　（Ｋｎｒ）　：　１７８１１，　１７４ｎ，１
７１１１．１５４０．１５１’ｌ１１，１３７０。 １２６０　０Ｉｎ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ．（ＣＩＩＣ　９　３　：　ＩＩＭＳＯ　ｄ
ｌ＋　＝＝４　：　＋）δ　：１、３８（６１１，　ｌ
；　、Ｃｐ．３　Ｃｌ１２　（１−）３、０２（２１＋
，ｂｒｏ；ｉｄ　ｓ，２　Ｃｌ＋２　）３、　８）１（
３１１　、　ｓ　、テトラゾールＩＣＩＨａ）’１．２
１１（２１１，ｓ，３’　１７＋１２　５　）４、：１
３（４＋１，　ｑ　、ＣＩ＋：＋　Ｃｌｊ＊　（１　）
６、４１１１（ＩＩＩ，ｓ，　円−、Ｃ！ｌ−）７、１
５（ＩＩＩ，ｓ，チアゾール５−ＣＩ＋）７、：１５（
１０１１，ｓ，ｊ〕！！２Ｃｌｌ　）８、４７（ＩＩＩ
，ｓ，ＩｔＣＯ−） Ｌ記のベンズヒドリルエステル７７０ｍｇをテトラヒト
［１フランＩＯｍＱ及びメタノール２　０　ｍ　Ｑのｎ
Ｇ合溶液に溶かしｐ　−　１−ルエンスルホン酸−水和
物．ｉ　ｎ　４　ｒｎ　Ｈ；を加え室’１１．Ａで２時
間さらに４０°Ｃで１時間撹拌した後溶媒を減圧留去し
残渣をアセトンより１−＋１結するど７β−（ｎｌ、−
２−　（３．４−ジエ１〜キシカｌレボニｌレオキジベ
ンゾイルアミノ）−　２−（２−７ミノチアゾールー４
−イル）アセト−３６＝ アミド−３−（１−メチル−］　＋（−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルの結晶４３４ｍｇが得られる。 再結母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
クロロポル１５：アセ１ーンー３：１の溶出部を集める
と上記と同じベンズヒドリルエステルがさらに１３３ｍ
ｇ得られる。 Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７ｇ０，１７４０，１６８０，
１５３０，ＩＦｉＯＯ，＋３７５。 １２６０　ｃｖＩｌ−’ ＮＭＲ（ＣＯＣＯ２：ＤＭＳＯ　ｄ８＝２：　Ｉ）δ：
１、３７（６８，　ｔ　、Ｃ用３　ＣＨ２　０−）３、
８８（３＋Ｉ，ｓ，テトラゾール１−Ｃ１１３）４、２
７（２Ｈ，ｓ，３’　ＣＩ２　Ｓ　）４、３２（４Ｌ　
ｑ　、ＣＨ３　Ｃバ，０−）６、５５（ＩＨ，ｓ，チア
ゾール５−ＣＩ＋）６、９０（ＩＨ，ｓ，Ｐｈｐ　ＣＦ
ｊ　）７、３８（ＩＯＨ，ｓ，Ｐｈ２ＣＨ） 上記のベンズヒドリルエステル４　３　１　ｍ　ｇをア
ニソール０．８ｍＱ及びトリフルオロ酢酸４ｍＱの混合
溶液に溶かし室温で３０分間撹拌し反応後減圧濃縮する
。、残Ｎｔに耐酸エチル法いでエチルニーデルを加λる
と７　ＩＩ　ｌ’１ｌｌ−２−（３，４−ジエ１−キシ
カルボ二月ノオキシベンゾイルアミノ）−２−（２−７
ミノチアゾールー４−イル）アセ１−アミドー：（−（
＋−メチｌレー１日−テ１へラゾール−５−ｒルチオメ
チル）−：（−セフェ１１−４−カルボン酸の１〜リフ
ルオロ酢酸塩が析出するので濾取する。ＩＩＶ、　ｊｄ
−、３ｒ；　ＩＩ　ｍ　Ｈτ・＋　Ｒ（Ｋｌｌｒ）　：
　１７８０．１７２ｎへ１ｆｉ３ｎ、＋５３５．１５１
１５，１３７０゜１２６０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（１”：１１ｃｌ！　：＋　：　ＩＩＭＳ　Ｏｒ
Ｉｌ＋　＝４　：　Ｉ）　δ　：Ｃ４１１（６１１，Ｉ
；　、Ｃｊｌ：＋　Ｃｊｌ２０　）：Ｃ７１１（２１１
，ｂｒｏａｄ、２−Ｃ１ｈ　）３．０７（：ＩＩＩ、、
ｑ、テトラゾールｌ−Ｃ１１３）４、：（５（／ＩＩＩ
、　ｑ　、Ｃｌｌ、Ｃｌ１２　Ｇ−）４．４０（２１１
，ｓ、：（’　−Ｃ１１２５−）６．７２，６．７７（
Ｉｌｌ、ｅａｃｌ＋　ｓ、チアゾール５−Ｃ１１）出願
人　科研製薬株式会社 −：ｌ！１− 手続補正書（自発） 昭和５９年１’ｌ　７４　］　７１］ 特許庁長官　志賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１６０２３６号 ２、発明の名称 新規なセファロスポリン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１１３ 住所　東京都文京区本駒込２丁目２８番８号４、補正の
対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ５、補正の内容 （＋）明細井第３４頁１２行目の［２−アミノチアソー
ル」を［２−ボルムアミドチアゾール］に；打市する。 （２）明細書第３９頁最終［１の「２−アミノチアゾー
ル」を［２−ホルムアミドチアゾール」に訂正する。 （二ミ）明細−Ｆ第３５Ｔ１１０　１１行目の「セファ
ロスポラン酸の１ヘリフルオロ酢酸塩が析出する」を「
セファロスポラン酸が析出する」に訂正する、。 （４）明細外：３６頁１行目の「−ヒ記トリフルオロ耐
酸塩」を用二記カルボン酸」と訂正する。 （５）明細書第３９頁最終行に下記の文を加入する。 ２− ［実施例６ ７β−（０１，−２−（３，４，５−トリアセ１−キジ
ベンゾイルアミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド）−３−（］−］メチルー１　Ｈ
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸の合成＝３．４．５−トリアセトキシ
安息香酸４．４４ｇをベンゼン３０　ｍ　Ｑに懸濁させ
、ジメチルホル、ムアミド０．１ｍＱ、チオニルクロラ
イド５．４５　ｍ　Ｑを加え１時間加熱還流する。 反応後溶媒を留去すると３．４．５−１−リアセトキシ
安息香酸クロライドが得られるのでこれを酢酸エチル１
０ｍＱに溶かす。 参考例２と同様にして７β−〔シン−２−メトキシイミ
ノ−２−（２−ホルムアミ１−チアゾール−４−イル）
アレ１−アミド〕セファロスポラン酸を一ブチルエステ
ル５．４０ｇから調製した７β−［ロ１．−２−アミノ
−２−（２−ポル１１アミドチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕セファロスポラン酸亀−ブチルエステルの
酢酸エチル溶液３００ｍＱにジメチル′ｙセトγミド２
５　ｍ　Ｏを加え、水冷撹拌ト、Ｉ・１１１１で調製し
た酸クロライドの酢酸エチル溶液を加え、氷冷ト２０分
撹拌する。反応後、）Ｑ応液を水、次いで飽和食１１ｆ
ｆｉ水で洗浄し無水硫酸マクネシウ１１で乾燥後溶媒を
減圧留去しエチルエーテルをノ用えると、７β−自）１
．−２−　（３，４゜５−トリアセ１〜キジベンゾイル
アミノ）−２−（２−ポル１１アミドチアゾールー４−
イル）アセトアミド］セファ［１スボラン酸ｌ−ブチル
エステルが沈殿するので濾取する。収ｔｉｔ５．５０ｇ
。 Ｉ　Ｒ（Ｋｌｌｒ）　：　１７９１１．　Ｉ’１０５．
１５４０．１３７５．　Ｉ　１９０　ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＣＩＩＣＱ　：＋　）δ：２．０７（：ｌＩｌ、ｓ
、　＋Ｉｃ（ＩＣｌｈ　）２、：ｌｌ（！ＩＩＩ、ｓ、
　：ｌＸ　（Ｉｃ（１１’：Ｉｆ３）７．１４（ＩＩＩ
、ｑ、チアゾール５−Ｃ１１）７．７３（２Ｈ，ｓ、芳
香環プロトン）８．４６（ＩＨ，ｓ、ＨＣＯ） 上記のエステル１５．８０ｇにアニソール１５ｍＱ及び
トリフルオロ酢酸７５ｍＱを加え、室温にて３０分撹拌
後、反応液を減圧濃縮し残留液を酢酸エチル４０ｍＱに
溶かしｎ−ヘキサン２００ｍＱとエチルエーテル１００
　ｍ　Ｑの混合溶液中に滴下すると７β−（１）Ｌ−２
−（３，４，５−トリアセトキシベンゾイルアミノ）−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕セファロスポラン酸が沈殿するので濾取する。 収１１２゜０ｇ０ ＩＲ（にＢｒ）　：　１７９０．１７０５，１５４０，
１３７５，１１９０　ｃ＋ａ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＱ
　３）δ： ２．０７（３Ｈ，ｓ、０ＣＯＣ１１３）２．３１（９１
（，５，３ＸＯＣＯＣＨ３）７．１４（ＩＨ，ｓ、チア
ゾール５−ＣＩ＋）７．７３（２）１．ｓ、芳香環プロ
トン）８．４６（１）１，５ＪｌｃＯ） ４− １−記の７β−〔叶−２−（３，４，５−ドリアｔ！１
−ギシベンゾイルアミノ）−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）アセｌ−アミド〕セファロスポラ
ン酸＋２．（’ｌｏｇにニトロメタン１５０ｒ１１色及
び５−メルカプト−１−メチル−テトラゾール９．５（
ＩＫを加え８０℃にて３時間撹拌する。 反応後、反Ｊ、）、；液を半Ｉ１１．になるまで減圧濃
縮し不溶の沈殿を濾別した後、濾液をエチルエーテル３
００　ｍ　ｌｌ、中に滴ドし財にＴ１−ヘキサン］　０
０　ｍ　Ｑを加え生成した７β−ｎｕ、−２−（３，４
，５−トリアセ１−ギシベンゾイルアミノ）−２−（２
−ホル１１アミトチ゛ンゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（＋−メチル−Ｉ’１１−テ１〜ラゾールー
５−イルチオメチル）−：Ｓ−セフェム−４−カルボン
酸の第１１沈殿を濾取する。 次いで沈殿をエチルエーテルで洗浄後アセトン５０　ｒ
ｎ　Ｄ、に溶かしジフェニルジアゾメタンを少量ずつ赤
色がｄ“１えなくなるまで加える。反応後、反応液を減
圧乾固しシリカゲルカラ１１クロマトグラ６− フィに付し、クロロホルム：アセトン＝３：１の溶出部
を集め減圧乾固後酢酸エチルに溶かしｎ−ヘキサン中に
滴下すると７β−（Ｄｌ．、　−　２　−　（　３　。 ４、５−トリアセトキシベンゾイルアミノ）−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−３−（１−メチル−１　１（−テ１ーラゾールー５ー
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルが沈殿するので濾取する。収量７．
４０ｇ。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７９０．１？１０，１５３５
，１４８５，１３７０．１１８０　ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ
　（ＣＤＣ　Ｑ　３）δ： ２、２０，　２．２６（９Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ，　３ＸＯ
ＣＯＣ１１３　）３、７９（３１（、ｓ，テトラゾール
ＩＣ１１３）６、８８（ＩＨ，　ｓ，　Ｐｈｚ　Ｃ；０
６、９４，　７．０１（ＩＨ，　ｅａｃｈ　ｓ，チアゾ
ール５−Ｃ１１）７、３１（ＩＯＨ，ｓ，　Ｐｈ２ＣＩ
）７、７１（２１（、　ｓ，芳香環プロトン）８、３９
，　８．４３（ＩＨ，ｅａｃｈ　ｓ，）ＩＣＯ）上記７
β−（ＤＬ−２−（３，４．５−トリアセトキシベンゾ
イルアミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−・イル）アセ１−アミド）−３−（ｌ−メチル−Ｉｌ
ｌ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェ
１１−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル７．４０
ｇをアセトン１５　ｍ　Ｑに溶かしメタノール７５ｍ庇
を加え、これにメタンスルホン酸（１，７４ｇをメタノ
ール７ｍＭに溶かした溶液を加える。添加後室温で１．
５時間撹拌し、＾１．酸エチル４　＋Ｉ　ｎ　＋ｎ　Ｑ
を加え０．５Ｎ−炭酸水素す１−リウム水溶故４０　ｍ
　Ｑを含む氷水、次いで飽和食塩水で洗浄ｊる。有機層
を無水硫酸マグネシラ１１で乾燥後減圧乾固し、シリカ
ゲルカラムクロマ１−グラフィに付す。 クロ［１ホルム：アセ１〜ン＝３：１の溶出部を集め減
圧乾固し、少畦の６１：酸エチルに溶かしＩｔ−へキサ
ン中に滴下すると７β−［１１１，−２−（３，４゜５
−トリアセトキシベンゾイルアミノ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセ１〜アミド〕−１−（＋
−メチル−１１１−テトラゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルが沈殿するので濾取する。収量４．１０ｇ。 ＩＲ（にＯｒ）　：　１７８５，１５２５，１３７５．
１１９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ： ２．２３（９１１，ｓ、３ＸＯＣＯＣＨ３）３．７９（
３Ｈ，ｇ、テトラゾールＩＣＨ３）６．３ｇ、　６．４
３（ＩＨ，ｅａｃｈ　ｓ、チアゾール５−Ｃ１１）６．
９０（ＩＨ，ｓ、−ＣＯＯＣＨＰｈ２）７．３２（１０
１１，ｓ、　−ＣＯＯＣＨＰｈ＊　）７．６５（２１１
，ｓ、芳香環ＣＩ） 上記で得られたエステルのＴＲ，ＮＭＲデータは実施例
３にて調製した７β−［０１，−２−（３。 ４．５−トリアセトキシベンゾイルアミノ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステルのものと一致した。 更に上記で得られたエステルを実施例３と同様にしてア
ニソールとトリフルオロ酢酸で処理する８− と”ｌ１ｌ−（Ｉｌｌ、−２−（３，４，５−トリアセ
トキシベンゾイルアミノ）　−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル−
１■−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−力Ｊレボン酸のトリフルオロ酢酸塩が得られ
る。」 １１％願人科研製薬株式会社 ９−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （式中、Ｒ１は水素原子、低級アルカノイル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基を、Ｒ２はＮおよび場合によりＳ
   を含み、かつ置換されてもよい５または６員複素環を、
   ｎは１．２．３．４または５の整数を表わす）で示され
   るセファロスポリン誘導体及びその塩。