JPS61103879A - 光学活性（＋）−ペダミドの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野〕 本発明は、−ぞプリｙ　（Ｐｅｄｅｒｉｎ　）の７２グ
メント化合物である光学活性（＋）　−ヘダきド（Ｐｅ
ｄａｍｉ　ｄａ　）の立体選択的な合成法に関するもの
である。

（発明の背景） アオバアリガタハネカクシ（Ｐａｅｄｅｒｕｓ　Ｆｕｓ
ｃｉｐｅｓＱｕｒｔｉｓ　）　　から単離されたべｒリ
ン（Ｐｅｄｅｒｉｎ　）７　は、その特異的な立体構造
及び生理活性ゆえに、多くの合成研究がなされている。

例えば、生理活性としては、ルピナス（Ｌｕｐｉｎｕｓ
　ａｌｂｕｓ　）、タマネギ（Ａ目ｉｕｍ　ｃｅｐａ　
）に対し、細胞分裂の中期に特に染色体の変異を起こさ
せる。又、トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ　）
に対して生育阻止作用が見られる。更に興味あ・ること
は、７０ネズミの肉腫（ｓａｒｃｏｍａ　／　ＩＯ）に
対する増殖抑制効果を示すことである（南江堂出版、石
井像二部著「昆虫の生理活性ｖＪ質」昭和≠≠年／１月
／／日発行参照あこのぺｆリンの合成法としては、ペデ
リンの右側半分と左側半分を、まず合成し、次いで両者
を結合させる方法が最も効率よいと考えられている。

このうち、右半分の部分をペダミド（Ｐｅｄａｍｉｄｅ
　、）と称する（　Ｈ，Ｙａｎａｇｉｙａら−ＩＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、。

、２３　、’１−０３り（／りｆ２）参照）。

ペデリン　　　　側 ・０ （＋）−ペダミド 従来、上記ペダミドの合成については、光学活性アセタ
ールケトンを出発物質として合成２行っていたが、更に
大量合成のための効率的なペダミドの合成法が望まれて
いた。

（発明の目的） 本発明の目的は、特異な立体構造及び生理活性を有する
ペデリンの７ラグメント化合物であるペダミドを、立体
選択的、高光学収率及び高反応収率で合成する方法を提
供することにある。

（発明の構成） く出発物質の合成〉 本発明の出発物＊　（１）は、市販の光学活性ｔ−’）
／ゴ峻より例えば、次の工程により得ることができる（
　Ｈ，Ｈａｙａｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ　　Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、＊９５．１７≠夕（／り７３〕；
　に、　Ｍｏｒｉ　ｅｔ　ａｌｅＴｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　、　３　！；　＋　９３３　（／り７り）；Ｓ、Ｈ
ａｎｅｓｓｉａｎ　ｅｔ　ａｌ　、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、、　１４　ｆ　。

ｌ／Ｌ！、２７（／？Ｊ’ｊ）参照）。

゛く目的化合物の合成〉 得られた出発物１（１）ｔ、Ｌ　Ｄ　Ａ　（リチウムジ
イソグロピルアミン）及び（ＣＨ３）、ＣＨＣＯＯＥｔ
と反応させ、β−ヒドロキシエステル（２）を得る。溶
媒ハ、テトラヒドロフ２ン（７８Ｆ　）が適当であろう
反応温度、反応時間は、それぞれ、−笑Ｑ〜７♂℃、０
、　ｊ　−６時間が適当である。

得らハタβ−ヒドロキシエステル（２）を酸処理してア
セタール部分を分解する。用いる酸は、ｐ−トルエフス
ルホン酸（ｐ　−ＴｓＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭＳ
ＯＨ）、カン７アースルホン酸２＞Ｅ　ａ　当であり、
メタノール、エタノール等の溶媒中、ｌ−弘時間還流を
行う。

続いて、イミダゾールの存在下ｔ−ブチルジフェニルシ
リルクロライド（ｔＢｕ　Ｐｈ　２　Ｓ　ｉ　Ｃｔ）と
反応させる。この反応は、ツメデルホルムアミド中、室
温で３〜６時間反応を行う。　　　　　　　　　　　　
Ｊ更に絖いて酸処理を行って、環化してラクト／（３）
を得る。

用いる酸は、カンファースルホン酸（Ｃ５Ａ）、濃硫酸
、ボリリ／酸等が好適である。

ゆられたラクトン（３）を、酸触媒存在下、エチルビニ
ルエーテルと反応させて、エトキシエチル（Ｅε）体（
４）を得る。酸触媒としては、ピリソ＝クム９−トルエ
ンスルホネート（ＰＰＴＳ）、カンファースルホン酸、
トルエンスルホ７　酸等２＞１　好適である。溶媒は、
塩化メチレン、ノクロルエタン、エーテル等が適当であ
る。反応温度、反応時間は、それぞれ、θ℃〜室温、０
．５〜３時間が適当である。

優られたエトキシエテル体（４）ｔ−ＬＤＡ及びＣＨ３
ＣＯＯｔＢ　ｕと反応させて、ヘミアセター、−（５）
　ｔ−得る。＃１媒は、ＴＨＦが最適であり、反応温度
、反応時間は、それぞれ、−７１〜−≠Ｏ℃、０．　ｊ
〜ｊ時間が適当である。得られたヘミアセタール（５）
を、オルトギ酸エステル、Ｃ３Ａと反応させて、弘α−
アルコール（６）　＆　ヒ弘β−アルコール（７）　’
＆　ｉる。溶媒は、メタノール−塩化メチレン、メタノ
ール等が適当である。反応温度、反応時間は、それぞれ
、室温、０．　ｊ　””　６時間が適当である。

弘α−アルコール（６）は、ピリゾニクムク（７０クロ
メイト（ＦＣＣ）及びモレキュラー・シーツを用いて酸
化してケトン（８）となし、これを、ｋ−セレクトライ
ド〔ｋＢＨ（ＣＨ−Ｅｔ）３〕、Ｌ−セレクトｌ ライド［Ｌｉ日＋（ｃ＋−Ｅｔ）３）を用いて選択的に
還元ｅ することにより、≠β−アルコール（７）を得ることが
できる。得られた≠β−アルコール（７）　ｅ　、エタ
ンノチオールとルイス酸存在下で反応させて、ノーチオ
アセタール−δ−ラクトン（９）を得る。

得られたβ−チオアセタール−δ−ラクトン（９）をメ
チル化剤で処理して、ジメトキシ体α０を得る。

メチル化剤としては、シリカダル存在下、ジアゾメタン
−エーテルを用いるのがよい。なお、反応温度反応時間
は、それぞれ、０℃〜室温、７〜６時間が適当である。

得られたジメトキシ体αＱを還元して、ラクトール（ロ
）を得る。

還元剤としては、ノイソプテルアルミナムヒドリドＣＤ
ｌ５ＡＨ）、トリエトキシリチウムアルミナムヒドリド
（ＬＡＨ（ＯＥｔ）３）　が好適である。溶媒ハ、トル
エン、キシレン、エーテル等が適当であり、反応温度、
反応時間は、それぞれ、−７ｇ〜０℃、０．　ｊ−ｊ時
間が適当である◇得られたラクトールαｅを、塩基の存
在下ＢｒＣＨ２０ＣＨ３色反応させてメトキンメチルニ
ーチル（６）を得る。塩基としては、ソイソｆロビルエ
テルアミン、ツメチルアニリンが好適である。この反応
は、７２〜２≠時間還流を行う。

得られたメトキシメチルエーテル槃ヲ説チオアセタール
化して、ノメトキシケトｙａ３ｔ−４る。

脱チオアセタール化剤として蝶、Ｎ−ブロムサクシ（ミ
）’（ＮＢ　Ｓ　）　−ＡｇＮＯ３／ＣＨ３ＣＮ　　−
水、ｃｕｃｚ２／　ＣｕＯ／アセトン等が好適に用いら
れる。前音の場合、反応条件は、０℃、ｌｊ分〜ノ時間
が好適であり、後者の場合は、７〜３時間還流を行うの
がよい。

得られたノメトキシケトン０を還元してジメトキシアル
コールα４ｔ＃６゜ 還元剤としては、ＬｉＡｔＨ５ＬｉＢ）−１４、Ｎａ８
Ｈ４が用いられ溶媒は、エーテル、ＴＨＥ、メタノール
等が適当である。反応温度、反応時間は、それぞれ、−
，２０℃〜室温、０．５〜３時間が適当であるＯ 得られたジメトキシアルコール＜１４　ｋベンゾイル化
してベンゾエート（２）１ｒｆ４る。ベンゾイル化剤は
、ベンゾイルクロリド−ピリシンが適当である。この反
応は、室温下６〜／♂時間攪拌すればよい。

得られたベンゾエート（イ）を、酸性条件下で加熱して
、脱メトキシメチルエーテル化する。酸性条件は、ＴＨ
Ｆ　　−希ＨＣｔ　、ジオキサン−希＋ＣＺ　糸が好適
である。反応温度、反応時間は、それぞれ、３０〜６０
℃、／〜≠時間が適当である。

次いで、分離せずに、丁セチル化を行って、アてチル体
αＱを得る。

アセチル化剤としては、ＡＣ２０−ピリジン、ＡｃＣｔ
−ピリノンが好適であり、室温下、６〜／♂　　ｆ時間
放置すれば反応が進行する。

得られたアセチル体αＱを、ルイス酸存在下、（ＣＨ３
）３ＳｉＣＮと反応させ、ニトリルαのを得る。ルイス
酸としては、ＢＦ３−エーテル、Ｓ　ｎ　Ｃｔ２が好適
である。又Ｍ！−は、ＣＨ２Ｃ４２、ＣｔＣＨ２ＣＨ２
Ｃｔ２）（ａ当である。反応ａｉ、反応時間は、それぞ
れ、Ｏ℃〜室温、λ〜°ｊ時間が適当である。

得られたニトリル（ロ）を加水分解して、目的の（＋）
−ペダミド四を得る。

加か分解は、ルイス酸、例えば、ＴｉＣｔ、　−ＡｃＯ
Ｈ＠液糸を定いて行えばよい。この場合、室温で、／、
２〜／♂時間攪拌すればよい。

又、Ｈ２０□−に２Ｃ０３−エタノールでも加水分解を
行うことができるが、この場合、反応温就、反応時間は
、それぞれ、０−２０℃、ｊ−／ｆ時間が好ましい。

かくして、目的の（＋）−ペダミド（財）を得るが、本
発明の工程の一例を次に示す。

−ζ− 以下に、本発明を実施例によって説明するが、本発明は
、何らこれらに限定されるものではない。

なお、得られた化合物（２）　、　（３）　、　（４ン
、　（５）　、　（６ン、（７）　。

（８）　、　（９）　、Ｃ０、（Ｌ］）　、　ＣＬ、　
、　（１３、１１慢、　（１Ｇ、αＱ、αηは、新規化
合物である。

実施例　／ アルゴン気流下、−コＯ℃でノイソグロビルアミン２よ
≠−の無水テトラヒドロフラン／７０−溶液に／、１ｓ
Ｎ−ＢｕＬｉ　　−ヘキサン溶液（１０Ｚ弘−〕と滴下
し０℃で３０匁攪拌後、−７♂℃でエチルイソブチレー
）、２４４−を滴下、同温２夕分間攪拌した。更にアル
デヒド（１）／　／、　ｆ　ｆ／の無水テトラヒドロフ
ラン／１０ｎｌ＠液を自下し、同温ｌＡＯ分間撹拌した
。

反発後飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液を加え、室温にもど
し、エーテル抽出、エーテル層を飽和食塩水で洗浄後５
Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒留去するとβ−ヒドロキク
エステル（２）　／よＩ！；１（７１Ａ≠１）カ得られ
た。

〔化合物（２）の物理的性質〕 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ２３）　：δ ／、／６．／、／♂、乙２θ、　／、３１．　、　／、
３７　、　／、４ｔ／　。

／、≠、２　　（ｅａｃｈｓ　；　Ｍｅ　）／、２ｂ６
．／、２７／Ｃｅａｃｈｔ、Ｊ＝７／Ｈｚ：２ＸＥｔ） １ｆ７Ｃα、　Ｊ＝ｊ：りＨｚ：０Ｈ）３．３（１−Ｃ
α、Ｊ＝、２．り１−１ｚ；０Ｈ）ｌ　Ｒ（ｎｅａｔ）
：　　３６００ｅ／７２ｊａｒｔ−”実施例　２ ！−ヒドロキシエステル（２）　３．２０〜のメタノー
ル１０−溶液にｐ−ＴｓＯＨ／　９■を加え／時間清流
後、氷冷下イミダゾール弘、！〜を加え、室温７０分攪
拌した。ベンゼンを加え減圧濃縮後、ツメチルホルムア
ミドｊ−、イミダゾール２７３■、ｔＢｕＰｈ２ＳｉＣ
４ｊ　７　Ｉｓ　ｐＬ　　を加え室温３０分ｉｆ押した
。反応後エーテルを加え、飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。溶媒留去後残渣をノリカーうフラッシ
ュ力ラム（エーテル：ヘキサ／＝／二／〜３：／）に付
し、シリル体３りｏｍ９全得る。これ？そのま＼ベンゼ
ン２０．ｄＫ溶解し、カン−ｙ　７−　スルホｙ　Ｅｌ
ｌ　（ＣＳ　Ａ　）　４’　ＯｍＱ　　を加え室温７２
時間攪拌した。弓媒留去後、べ／ゼンを加え溶媒留去ｔ
くり返し、ベンゼンを加え室温７０時間攪拌した。反応
後飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶ｆＬを加え、エーテル抽出
、エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液為飽水溶液水飽
和食塩水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒留去するとラクト
ン（３）　３　ｂ　Ｊ〜（７，２％）が得られた。

〔化合物（３）の物理的性質〕 Ｎ　ｌｉｄ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　：δ ／、Ｏｊ７．／、（１）１２（ｅａｃｈｓ　；　、２Ｘ
Ｂｕｔ）／、３／　ｊ　、　／、３！；０　、　／、３
！３　（ｅａｃｈｓ　；　Ｍｅ）ｌＡ≠３　、　ｔＡ７
１Ａ　（ｅａｃｈｍ　；　ｊＸｃ−，２βＨ）ｌ　Ｒ（
ＣＨＣ２）　　：　　３６００．３≠２０．／７２０ニ
ー１実施例　３ ラフ１ン（３）　／　２．≠ｓｇの塩化メチレン１００
−＠孜にｃＨ２＝　ＣＨ−ＯＥｔ　友７１Ａ　ｍｔ、ビ
ｌＪジニウ４−ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）０
．６１を加え室ＩＭ／時間時間飛走。

反応後Ｍ和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えエーテル抽出、エ
ーテル層’ｔＫ和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し
た。溶媒留去するとエトキシエテル体（４）ｌｌＡ７３
ｇが得られた。これはそのま＼次の反応に付した。

〔化合物（４）の物理的性質〕 Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　：　　／７３！；　ｃｒｒｔ−１
晃施例　弘 アルゴン気流下、−，２０℃でジイソプロビルアミン／
３．弘−の無水テトラヒドロフランタＯ−溶液に７．Ｊ
Ｉ　ＮＢｕＬｉ　−ヘキサン溶液ｊ　、ｒ、　２ｆＩ７
’に滴下し、０℃で３０分攪拌した。ついで−７Ｊ’℃
でＣＨ３Ｃ００ｔＢ　ｕ　／　−Ｚ　７−ｆ滴下し同温
４Ｌｊ分間攪拌後、エトキクエチル体（４）　／　ｔＡ
ざ６２の無水テトラヒドロ７ラン６０ＷＬｔ溶ｒＬを滴
下し同温３０分攪拌した。

反応後、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶故を加え、室温にも
　　Ｊどしエーテル抽出、エーテル層を飽和Ｎａ　ＨＣ
Ｏ３水溶液、飽和食塩水で洗浄後、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し
た。溶媒留去するとヘミアセタール＜ｓ）／１．ｌ、６
９が得られた。これはそのま＼次の反応に付した。

〔化合物（５）の物理的性質〕 ｌ　Ｒ（ｎｅａｔ）：　３Ｑ３０．／７３；＊／７０！
；ｃｍ−１夷Ｌ−ａ例　ｊ ヘミアセタール（５）　／　ｆ、　！；　７　ｇの塩化
メチレン−メタノールＣＩ”、／）／！；０−溶液にオ
ルトギ酸メチルλノ、３−１力／７アースルホン酸／、
２９をす口え室温４５時間攪拌した。

反応後飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液を加えエーテル抽出
、エーテル層な飽和食塩水で洗浄後Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し
た０ 溶媒留去後ンリカグルフラッシュ力ラムクロマト（ヘキ
サン：エーテル＝ｔＡ：ｌ〜３：２）に付すと≠β−ア
ルコール（７）乙、／認９　（３７，ｆ俤。

２クト／（３）から）と≠α−アルコール（６）乙、０
≠１（３７，，２％、２クトン（３）から）が得られた
。

〔化合物（６）の物理的性ｌｔ〕 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　：δ ／、０ｊ（ｓ、　　Ｂｕ　　） ／、／　０　、　／、／　６　（ｅａｃｈ　ｓ；　、２
／Ｍｅ　　）／、１ｌｌｒ　（ｓ　；　Ｃｏ２８ｕ　）
３．４ＬＯ（ｓ　：　ＯＭａ　） ３．１１−！；Ｃｄｔ、Ｊ＝１０．０．２．９Ｈｚ：　
Ｃ−ψα　Ｈ）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　：　　３３；２０
．／７２！；ｃｍ−１〔α〕♂８−９！、２°　（Ｃ＝
／、解、ＣＨＣｔ３）〔化合物（７）の物理的性質〕 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　：δ ｔ’、０２　ｒ　／、０４Ｌ　（ｅａｃｈｓ；　２／Ｍ
ｅ　）／、０！；（ｓ、　　Ｂｕ） ／、≠ｊ　（Ｓ　；　ＣＯ２Ｂｕ　） ３．２り（ｓ；０Ｍ５） ３．２ｔ！ｉ’（ｄｄ、　　Ｊ＝／／、♂＊’Ｉ−ｆＨ
ｚ　　；　　Ｃ−’ＡβＨ）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　：３
１Ａ！；Ｏｒ／’７２！；ｃｒｒＬ−１〔α〕へ９千よ
≠’　　（Ｃ＝−２，／ｊ、ｃＨｃｔ３）実地例　６ ピリゾニウムクロロクロメ−）　（ＰＣＣ）７≠Ｏｍｔ
ｉ、３Ａ−モレキュラーシーブス粉末ｇｂｏｒｔｖｉの
塩化メチレン−２０−ｎｔけんだく液に１１Ｌ　ｃｆ　
−７ルーｙ　−ル（６）　６．２０　’ｎ９の塩化メチ
ｌ／　：／　／　０−心准を滴下し、室温／時間攪拌し
た。

反応後エーテルを加え、７０リノル力２ムクコマト（エ
ーテル）に付すとケトン（８）　６２．２〜（１００チ
）が得られた。

〔化合物（８）の物理的性質〕 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　　：δ ／、０６（５’　　Ｂｕ　） ／、／　／　、　７．３０　（ｅａｃｈ　ｓ　；　ｊＸ
Ｍｅ　）７．１４！；（ｓ　；Ｃｏｏ″Ｂｕ　）３．３
０　（ｓ　；　ＯＭｅ　） ｌ　Ｒ（ｎｅａｔ）　　：　　／７２０ｃｘｉ−１〔α
）ｏ−７０，７°　（Ｃ＝／、ｉ、ＣＨＣｌ３）実施列
　７ ケトン（８）７０〜の無水テトラヒドロフラング−溶液
に一７ＩＣでＬ−セレクトライド（／Ｍ−ＴＨＦ溶液）
　０．　ｆ　３−全滴下し同温弘時間攪拌した。

反応漬水を加え室温にもどしエーテル抽出、エーテル層
１に：飽和食塩水で洗浄後Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。

溶媒ｉ去ａ、クリ力ｒルフラッシュ力ラムクロマト（ヘ
キサ／：エーテル＝３　：　／　）に付ｆと’Ａβ−ア
々フール（７）♂／ダ（ｆ９．７％）が得られた。

ＮＭＲ，ＩＲは標品の≠β−アルコール（７）と一致し
た。

実施例　♂ ≠β−アルコール（７）　、２　ｂ　Ｏ■ニ１．２−エ
タンジチオール≠ｔＬｔを加えアルゴン気流下−３００
で８Ｆ３−Ｅｔ２０　０．２６−を滴下し−３０〜−Ｘ
Ｓ℃で３時間攪拌した。

反発後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル分取薄層ク
ロマト（酢酸エチル）に付すとラクトン（９）　／　／
　Ａ〜（♂２ざチ）が得られた。

〔化合物（９）の物理的性質〕 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ２３）　　：δ ／、／り、　／、２ｂ　（ｅａｃｈ　ｓ；　　Ｍｅ　Ｘ
、２　）ｔＡＯｊ（ＩＴｌ；Ｃ−λ　Ｈ） ＩＡ！；ＩＡ　（ｄｄ　、　Ｊ＝／　０．０　、．２．
≠Ｈｚ　；　Ｃ＝≠゛βＨ）ｌ　Ｒ（ＣＨＣ２）　：　
３！７０．３≠ｊＯ、／　７３！ｒｃｔｒｔ−１実施例
　タ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｆＮ
−メチル−Ｎ−ニトロノウレア２よ２Ｉよりノアゾメタ
ンーエーテルｔｙ−ｏｏｒｔｑ液を調製した。

２クトン（９）　／、　０２９のエーテル１００ｙｄ溶
液にシリカゲル（ワコーデルＣ−２００）弘、９　ジア
ゾメタン−エーテル溶ＨｆＯｍｔｙ２加え０℃３０分攪
拌した。更にシリカゲル、ジアゾメタンｋ　７Ｊｌ］え
、この操作を計弘回くり返した。最後にノアジメタン弘
Ｏ−を加え０℃３０分攪拌後、濾過、エーテル洗浄溶媒
留去後、シリカｒルフラツノュカ２ムクロマト（ヘキサ
ン：エーテル＝／”、３．エーテル）ニ付すとジメトキ
シ体（１０）と７０ｍ９Ｃ７７、♂％）とモノメチル体
り／、メ”Ｊ　（ｆ、　Ａ　％　）が得られた。モノメ
チル体は再【メチル化しジメトキシ体αすｊ♂、６ダ（
！ｒ、３チ）を得た。

合計９２　ｆ、　ｌ、η（ｆ　３．　／チ）であった。

〔化合物（６）の物理的性質〕 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ２３）　　：δ ／、／　ｆ　ｅ　／、２！；　（ｅａｃｈ　ｓ　；　、
２ＸＭｅ　）３．４ｔＯ，３，≠／　（ａａｃｈ　ｓ　
；　ｊＸＯＭａ）３．６≠（ｒｎ：Ｃ−２Ｈ） ｌＡ、３？　（ｄｄ、　Ｊ＝１０ｊ　、　／、ｊ）−１
ｚ　；　Ｃ−≠βＨ）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　　：　　／
７３Ｊｃｒｎ−１〔α〕６９＋７Ａ、／’　　（Ｃ＝／
、≠ｏ　ｅ　ｃＨｃｔ３）実施例　１０ アルゴン気ｉ下、−７！℃で２クトンαＱ／、に／３Ｉ
の無水トルエン７０−溶製にジイソブチルアルミニウム
ハイドライド（／、　７．４　Ｍ−ヘキサン＠液）よｌ
Ｉ−一を滴下し同温ｔｌ−ｊ分攪拌した◇反応後イソゾ
ロ・やノール３．ｊ−を滴下、室温にもどし水２−を加
え室温、２０分攪拌後　ＭｇＳＯ４、シリカゾルを加え
濾過、エーテル洗浄後溶媒留去するとラクトールα］）
／、ｌＡ３／ｆ２ｃり≠０チ）が得られた。

〔化合物α■の物理的性質〕

ＮＭＲ（ｃｏｃｚ３）　　： ／、０り、／、／７（ｅａｃｈ　Ｓ　　：　、２ＸＭｅ
　　）３．３タタ、３．≠０３（ｅａｃｈ　ｓ　　；　
、２ＸＯＭｅ）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　：　　３≠００ｃ
ｍ−’火施例　／／ ラクトールαめ３♂〜の塩化メチレン３−溶液にジイソ
ゾロビルエチルアミン０．３−１Ｂ　ｒ　ＣＨ２０Ｍ　
ｅ　Ｏ９／　ｍｌ　ｆ加え４４！時間項流した。

反応後、飽和Ｎａ）−１ｃｏ、７１（ＩＪ−ｇを加えエ
ーテル抽出、エーテル層を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水浴液
、飽和食塩水で洗浄後Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。ベンゼン
共沸で溶媒留去するとアセタール（６）４ｔＯ，７ｍ９
（り４４２チ）が得られた。

〔化合物（ロ）の物理的性質〕

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　：δ ／、０りｅ／、／７（ａａｃｈ　ｓ　；　ｕＸＭｅ　　
）３、ｊｇｌ、、３．３りＪ’　ｅ　３．’Ａ　ＯＪ　
（ｅ３ｃｈｓ　；Ｊ　×ＯＭ　ｅ　）４．６　／　四９
　ｂ　（ｅａｃｎ　ｄ　、Ｊ　＝＝６．６　Ｈ２；　０
ＣＨ２０）ＩＡＩ　／　（ｄｄ、Ｊ＝Ｚｆ、）、２Ｈｚ
　；　Ｃ−Ｊ’βＨ）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　　：　１０
３！；、／１００．／／１Ａｊｃｔｎ実施例　／２ Ｎａ２ＣＯ３水＠Ｈ，Ｃ１，２Ａ１／６．ｖ）にＡｇＮ
Ｏ３弘Ｏ弘２のアセトニトリル２≠−溶液を加え室温／
　ｊ　分ＦＱ拌ｃｉ＆、０℃でＮ−グａモーサクシンイ
ミド（Ｎ　ｓ　ｓ　）　３．♂≠ｇを加え５分間攪拌し
た。

０℃でアセタール（６）／、　３　／　！　９のアセト
ニトリル／２−浴液、欠いで水３−全加え、０℃３０分
攪拌した。

反応後、飽和Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ３水溶液／ｊ−１つい
でヘキサン−塩化メチレン（／　：　／　）！；ＯｇＬ
ｔを加え、セライト濾過、エーテル洗浄後、戸液、洗液
を合し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水弓液で洗浄後％　Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥した。

溶媒留去するとケトンｕ３り０６■（ど７％）が得られ
た。

〔化合物（至）の物理的性質〕

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　：δ ／、０／、／、／≠（ｅａｃｌｌｓ　；　、２ＸＭｅ　
）３．３７．３．３り、３．≠（１７（ｅａｃｈ　ｓ；
　３ＸＯＭｅ）４４６≠、　工０３　（ｅａｃｈｄ、　
Ｊ　＝ｌ＊、ｂ　Ｈｚ　；　０ＣＨ２０）儀ｆｊ（ｄａ
、Ｊ＝′？、ざ、２りＨｚ；　Ｃ−ｆβＨ）ｌ　Ｒ（ｎ
ｅａｔ）　：　　／７１０　ｃｒｔｔ−１実施例　／３ ケト／（１１♂ｆ４ｔｒｒ−２の無水エーテルＳＯ−溶
液に０℃でＬ　ｊ　ＡｔＨ４Ｊ　、４’　７　ｍ９　ｋ
加え３０分攪拌した。Ｊ反応換水０．３　！；　ｔｎｌ
、／　！　％　ＮａＯＨ０，３６ｄ、Ｈ２゜／、　０　
！−を加え、室温、２０分攪拌し友。Ｍｇ５Ｏ。

を加え濾過後溶媒留去するとアルアールｑ４ｇ７３■、
（りと／チ）が得られた０ 〔化合物ＣＩ４の物理的性質〕 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ２３）　　：δ ０、ｇり、０．り３　（ｅａｃｈ　　ｓ　　；　　、２
ＸＭｅ　）３．３７５　、３．３１１Ａ　、　３．３り
６　（ｅａｃｈ　　ｓ；　Ｊ’ＸＯＭｅ）ｔＡｂｏ、ｔ
Ａりｆ　　（ｅａｃｈ　　ｃＬ　　Ｊ＝乙、ｌｙ　Ｈｚ
　　；　０ＣＨｚｏ　）ｌＡ６ｂｃｄｄ、　　Ｊ＝１０
．０，２．≠Ｈｚ；Ｃ−♂βＨ）ｌ　ＲＣｎｅａｔ）　
：　　３≠！ｒ（ｈａｒｔ−１実施例　ｌｔＡ アルコール（５４２１ｊｍ９のピリノン２ｄ溶液にベン
ゾイルクロライド４ｔ２７μｔを加え室温／≠時間攪拌
した。

反応後エーテルを加え水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１．
２　％　ＨＣｔＳＱ和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液、飽和食
塩水で洗浄後ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒留去後シリカ
グルフラッうュ力ラムクロマト（ヘキサン：エーテル＝
／：２〜／：３）に付すとベンゾエート（ト）２９／、
ｌｍ９（１００’ｌ）が得られた。

〔化合物（至）の物理的性質〕

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　　：δ Ｏ１りＯｅ／、／３（ｅａｃｈ　　ｓ　　；　　、２Ｘ
Ｍｅ　　）３、ｊｌｆ、３ＪりＩＡ−，３，３７１（ｅ
ａｃｈ　　ｓ　；　ＪＸＯＭｅ）ｌＡ６／　、ｊ：０Ｏ
（ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ＝乙、　６　Ｈｚ　；　ＯＣＨ２
０）ＩＡＪｆＯ（ｄｄ　、　　Ｊ＝／　０．０　、．２
．弘Ｈｚ；Ｃ−♂β　Ｈ）４Ｌ、り３（ｄｄ、Ｊ＝／−
２，（７ｅ弘６Ｈｚ；Ｃ−６βＨ）ｌ　Ｒ（ｎｅａｔ）
：　　　／７２０　　ｃｍ−’〔α庁−ｊ　７．２°（
Ｃ＝４７≠、ＣＨＣｌ３）実施例　／ｊ ベンゾエートａ４／／ｌＩＬ〜のナト２ヒドロフラン１
０−溶液に６　Ｎ−ＨＣｌ　／、　ｊ−を加えよ０℃で
２時間加熱した。

エーテル及び酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水、飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄後ＭｇＳＯ４
で乾燥した。溶媒留去後残渣にピリジン／ｍｌｓ無水酢
酸／−を加え室温７２時間放置した。ベンゼン共沸で溶
媒留去後ノリカビルア２ノクユカジムクロマト（ヘキサ
ン＝エーテル＝、ｌ！　：　３〜／　：３　）に付すと
アセテートＤＩり♂〜が得られた。

α−０Ａｃ体：β−０Ａｃ体＝２：／の混合物である。

〔化合物αＱの物理的性質〕

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｃｏｃｚ３）　　：δ ０、り２．乙／４＋！−（ｅａｃｈ　　ｓ　　；　　、
２ＸＭｅ）０、りｊ、乙／／　（ｅａｃｈ　　ｓ　　；
　　ｊＸＭｅ）２、／　／　、、２．／　３ｒ　（ｅａ
ｃｈ　ｓ　；　２ｘＯＭｅ　）３．３ｇ、３，３り（ｅ
ａｃｈ　ｓ　　；　ｊＸＯＭｅ）３．３７　＋　３．３
１　（ｅａｃｈ　ｓ　：　、２ＸＯＭｅ　）ｌ　Ｒ（ｎ
ｅａｔ）　　：　　／７！ｉ−！Ｔ、／７２０　ａｎ−
１央ゐ例　／６ アセテートＭ、２７ｔＡηの塩化メチレンｊ−溶液に０
℃でＭｅ３ＳｉＣＮ　６００　ｐｔ　５ＢＦ３”Ｅｔ２
０２／、１！−ｐｔ’ｉ滴下し、３時間攪拌した。

反応後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、エーテル抽出し
、エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄後Ｍｇ５
Ｏ，で乾燥した。溶媒留去後シリカｒルフラ゛ツシュカ
ラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝−２：／）に付
すとニトリルα’１）２３１．■（り１１ｔチ）が得ら
れた。β−ＣＮ：α−ＣＮ＝ＩＯ＝７の混合物である。

〔化合物α力の物理的性質〕

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　：δ ０．７♂、乙／　／　（ｅａｃｈ　　ｓ；　　、２ＸＭ
ｅ　）０．２２　＋　／、／　Ｉｌ、（ｅａｃｈ　　ｓ
；　　、２ＸＭｅ）３、≠０１．３．≠／３　（ｅａｃ
ｈ　ｓ　；　ｊＸＯＭｅ　）３．３り３ｅ３．’ｌ−０
２（ｅａｃｈ　　ｓ　　；　　、２ＸＯＭａ）≠り６（
ｄｄ、　　Ｊ＝乙、／ｅ　／、　７　Ｈｌ　；　　Ｃ−
ざαＨ）１１．３１ｃｄｄ、Ｊ＝７２．２．ＱりＨｚ　
　；　　Ｃ−♂βＨ）ｌ　Ｒ（ｎｅａｔ）　　：　　　
／７２０　　ｏｎ−１実施例　／７ 二トリルｖ）１７と３１ｎ９の酢酸３゜６−溶液にＴｒ
Ｃｌ、０．３３−水Ｏ３／６−を加え室温７５時間攪拌
した。

反応液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチ
ルを加えセライト濾過＃駿エチル層を飽和食塩水で洗浄
後ＭｇＳＯ４で乾燥した。

溶媒留去後、７リ力ｒル分取薄層クロマト（酢　　　！
酸エチル３回展開）に付すと（＋）−ペダミド（１１／
６２．７１１ｋｇ（ｌ乙、６チ）とエピーペダミド（６
）／１ＩＩＩ１９ｃ１０％）が得られた。

〔（＋〕−被グミグミド）の物理的性質〕Ｎ　ＩＶＩ　
Ｒ（ＣＤＣ１３）　　：　δ０、り３　ｖ　／、０１　
（ｅａｃｈ　ｓ　　；　　２ＸＭｅ　　）３．３り、３
．≠２（ｅａｃｈ　ｓ　　；　２ＸＯＭｅ）４Ｌ、ｌｌ
ｆ　（ｄｄ　、　　Ｊ＝ｇ、乙　、、Ｚ７Ｈｚ；　　Ｃ
−Ｊ’α　Ｈ）儀りｆ（ｄｄ、Ｊ＝１０．７．４Ｌ、６
Ｈｚ：Ｃ−ｂβ　Ｈ〕ｌ　Ｒ（Ｎｕｉｏｌ）　　： ３１ＡＩＡ；、３３≠０　、　／７２０　、　／乙！！
；ｃｍ−”Ｃα）３２＋２０．６０（Ｃ＝　３．２２　
、　ＣＨＣＬ３）ｍｐ　　　／４ｔ！−１．°（Ｅｔ２
０−　　ヘキサ／から〕元素分析値： 計算値　Ｃ，ｂ３．３／　、Ｈ，７，７０，Ｎ、３．６
７実測値　Ｃ、６３，／　ｇ　、　Ｈ，７，乙７．Ｎ、
３．７！；〔エビ−ペグミド四の物理的性質〕 ＮＭ　ＲＣＣＤＣ１３）：　　δ ０、り２　＊　／、１０　（ｅａｃｈ　　ｓ　　；　２
ＸＭｅ　）３．３り、３．ｌＡ／　（ｅａｃｈ　ｓ　　
；　、２ＸＯＭｅ）≠θ２（ｄｄ、Ｊ＝／２．２．１７
Ｈｚ：　Ｃ−Ｊ’βＨ）ｉ０／　　４ｃＪｄ、Ｊ＝／／
、７．’ＡりＨｚ；　Ｃ−１ｓβＨ）手続補正書（方式
） １、事件の表示　　昭和５９年特許願第２２５５７４号
２、発明の名称　　　光学活性（＋）−ベダミドの合成
法３、補正をする者 事件との関係　　出願人 名称（６７９）理化学研究所 ４、代理人

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を出発物質となし、該化合物をリチウ
   ムジイソプロピルアミン存在下、 （ＣＨ＿３）＿２ＣＨＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５と反応させて
   、構造式：▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｍｅは、メチル基、Ｅｔはエチル基を示す。）で示さ
   れる化合物を得、該化合物を酸処理した後、ｔ−ブチル
   ジフエニルシリルクロリドと反応させ、次いで環化して
   構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （φはフエニル基を示し、ｔ＿Ｂ＿ｕはｔ−ブチル基を
   示し、Ｍｅは前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物を、酸触媒存在下、エ
   チルビニルエーテルと反応させて、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＥＥは、エトキシエチル基を示し、φ、Ｍｅ、ｔ＿Ｂ
   ＿ｕは前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物をリチウムジイソプロ
   ピルアミン存在下、ＣＨ＿３ＣＯＯ（ｔ−Ｃ＿４Ｈ＿ｇ
   ）と反応させ、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （φ、Ｍｅ、ｔ＿Ｂ＿ｕ、ＥＥは、前記に同じ。）で示
   される化合物を得、該化合物を、ガンフアースルホン酸
   存在下、オルトギ酸メチルと反応させて、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （φ、Ｍｅ、ｔ＿Ｂ＿ｕは、前記に同じ。）で示される
   化合寄を得、該化合物をルイス酸存在下エタンジチオー
   ルと反応させて、構造式：▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （Ｍｅは、前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物を、メチル化して構造
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｍｅは前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物を還元して、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｍｅは、前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物を、塩基の存在下、Ｃ
   Ｈ＿３ＯＣＨ＿２Ｂｒと反応させて、構造式：▲数式、
   化学式、表等があります▼ （Ｍｅは、前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物を脱チオアセタール化
   して構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｍｅは、前記と同じ） で示される化合物を得、該化合物を、還元して、構造式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｍｅは、前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物をベンゾイル化して、
   構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｍｅ、φは前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物を脱メトキシメチル化
   した後、アセチル化して、構造式：▲数式、化学式、表
   等があります▼ （Ｍｅ、φは前記に同じであり、Ａｃはアセチル基を示
   す。） で示される化合物を得、該化合物を、ニトリル化して、
   構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｍｅ、φは、前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物を加水分解して、構造
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｍｅ、φは、前記に同じ） で示される化合物を得ることを特徴とする光学活性（＋
   ）−ペダミドの合成法。