JPS6117826B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な５−（１−ヒドロキシ−２−置
換アミノ）−アルキル−８−置換カルボスチリル
又は−３，４−ジヒドロカルボスチリル化合物に
関する。更に詳しく言えば、本発明は一般式 （式中、R¹は水素原子、又は１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基を表わし、R²およびR³
はこれらが結合する窒素原子と一緒になつてピペ
リジノ基又はモルホリノ基を表わし、R⁴および
R⁵は水素原子を表わし、式 で表わされるカルボスチリル骨格は式

【式】 又は

【式】 を表わす） で表わされる新規な５−（１−ヒドロキシ−２−
置換アミノ）−アルキル−８−置換アルボスチリ
ル又は−３，４−ジヒドロカルボスチリル化合物
に関する。 ある種のカルボスチリル誘導体が有効な薬理活
性を示すことは周知である。この種の型の代表的
な化合物はJounal of Medical Chemistry第15巻
第260〜266頁（1972）、特公昭46−38789号公報及
びChemical Abstracts第62巻第16212e頁
（1965）等に開示されている。しかしながらこれ
ら先行技術に関する参考文献は、カルボスチリル
構造又は３，４−ジヒドロカルボスチリル構造の
５位に（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）アル
キル基を有する化合物が優れたβ−アドレナリン
受容体刺激活性を有することを示していない。 我々は、カルボスチリル構造又は、３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル構造の５位に５−（１−ヒ
ドロキシ−２−置換アミノ）−アルキル基を有し
また１位及び／又は８位に置換基を有するカルボ
スチリル誘導体又は３，４−ジヒドロカルボスチ
リル誘導体及びそれらの薬理的に許容しうる酸付
加塩は、β−アドレナリン−受容体刺激活性を有
し、そのため、気管支拡張剤、抹梢血管拡張剤、
抗高血圧剤及び類似の薬剤のような治療薬とし
て、特に気管支喘息治療のための薬剤として有効
であることを見い出した。 本発明の目的は、下記一般式（ａ） によつて表わされる新規な５−（１−ヒドロキシ
−２−置換アミノ）アルキル−８−置換カルボス
チリル化合物及び下記一般式（ｂ） によつて表わされる新規な５−（１−ヒドロキシ
−２−置換アミノ）アルキル−８−置換−３，４
ジヒドロカルボスチリル化合物を提供することに
ある。 （式中、R¹は水素原子、又は１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基を表わし、R²およびR³
はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてピペ
リジノ基又はモルホリノ基を表わし、R⁴および
R⁵は水素原子を表わす）。 該式（ａ）及び式（ｂ）の５−（１−ヒド
ロキシ−２−置換アミノ）アルキル−８−置換カ
ルボスチリル誘導体及び３，４−ジヒドロカルボ
スチリル誘導体及びそれらの酸付加塩はβ−アド
レノ受容体刺激活性を示し、そしてそのため、気
管支拡張剤、抹梢血管拡張剤又は抗高血圧剤とし
て有効である。 本明細書中でR¹，R²及びR³に関して用いられ
る“アルキル”なる語句は、１〜４個の炭素原子
を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基
等を含んでいる。 本明細書で用いられる“ハロゲン”なる語句
は、弗化、塩素、臭素及び沃素、好ましくは塩素
及び臭素を意味する。 式（ａ）及び式（ｂ）で表わされる本発明
の化合物は、一般式（）の原料カルボスチリル
化合物から下記の反応図式〜に従つて製造す
ることができる。 ここで、(A)は接触反応を表わし (B)は還元剤による還元を表わす。 図式中、R⁴及びR⁵はそれぞれ水素原子又はア
ルキル基を表わし、Ｙは水素原子又は

【式】基又は

【式】基を表わ し、X′はＸと同じ意味を持ちＸと同一かまたは
異つていてもよい。 上記図式及びに示される化学構造におい
て、また本明細書及び特許請求の範囲を通じて、
カルボスチリル部分の３−位及び６−位における
点線は３−位と４位との間の付随的な単結合又は
３−位と４−位に結合している２個の水素原子を
表わす。即ち、化学構造 は、 化学構造

【式】又は

【式】 を有するカルボスチリル部分又は３，４−ジヒド
ロカルボスチリル部分を示す。 上記反応図式に示されるように、本発明の方法
における１中間体である。式（）で表わされる
１−置換−５−ハロアセチル−８−置換−カルボ
スチリル又は３，４−ジヒドロカルボスチリル
は、相当する１−置換−８−置換−カルボスチリ
ル又は−３，４−ジヒドロカルボスチリル（）
を溶剤の存在下又は溶剤を用いないで周知のルイ
ス酸触媒の存在下にハロアセチルハライドと反応
させることによる１工程で製造することができる
（経路Ａ）。 R₄が水素原子である式（）の化合物は、R⁴
が水素原子である式（）の８−ヒドロキシカル
ボスチリル又は８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリルから出発する代りの経路(B)＋
(B)′及び(C)＋(C)′の何れかにより同様に製造するこ
とができる。経路(B)＋(B)′においては、８−ヒド
ロキシカルボスチリル又は８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル（）と式（）の
α−ハロアルカン酸ハライドとの間の反応は、式
（ａ） のＸがハロゲン原子である新規な８−ハロアルカ
ノイルカルボスチリル又は−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを結果として生じ、これは次にハロ
アセチル基の転位をさせられて中間体（）を形
成する。経路(C)＋(C)′においては、出発物質
（）とα−ハロアルカン酸ハライドとの間の反
応は、式（ｂ） のＸが上に定義したものと同じである新規な５−
ハロアルカノイル−８−ハロアルカノイルオキシ
カルボスチリル又は−３，４−ジヒドロカルボス
チリル生成物を結果として生じ、これは次８−ハ
ロアルカノイル基が加水分解させられて中間体
（）を形成する。 実際には、８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルとα−ハロアルカン酸ハライドと
の間の反応は、上記の三つの反応経路、即ち、
(A)，(B)＋(B)′及び(C)＋(C)′の組合せで進行する。
そ
のため、反応生成物は化合物（），（ａ）及び
（ｂ）の混合物として得られる。一般に、比較
的低温で反応が行なわれる場合には、得られる生
成物は化合物（）と（ａ）及び少量の化合物
（ｂ）の混合物であろうし、一方比較的高温で
反応が行なわれる場合には、得られる生成物は化
合物（）と（ｂ）及び少量の化合物（ａ）
の混合物であろう。 反応生成物からの化合物（），（ａ）又は
（ｂ）の分離は、周知の操作、例えば分別結晶
化によつて有利に行うことができる。 分離のための１つの好ましい具体例において
は、用いられた溶剤を蒸溜により除去して残渣を
得るか又は反応混合物を砕割氷塊上にそそいで結
晶を沈澱させる。該残渣又は該結晶を熱水又は冷
メタノールで洗浄する。不溶性物質をメタノール
から再結して５−ハロアルカノイル−８−置換−
カルボスチリル又は−３，４−ジヒドロカルボス
チリル（）を得る。残りのメタノール性母液を
減圧下で濃縮乾燥し、残渣をアセトンから再結晶
して８−ハロアルカノイル−カルボスチリル又は
−３，４−ジヒドロカルボスチリル（ａ）を得
る。得られるアセトン母液を次に減圧下で濃縮乾
燥し、残渣をアセトン又は酢酸エチルエステルか
ら再結晶して５−ハロアルカノイル−８−ハロア
ルカノイルオキシカルボスチリル又は−３，４−
ジヒドロカルボスチリル（ｂ）を得る。 式（ａ）及び（ｂ）を有する本発明の化合
物は、このようにして得られた式（）の５−
（α−ハロアルカノイル）−８−ヒドロキシカルボ
スチリル又は−３，４−ジヒドロカルボスチリル
誘導を式（） （式中R²及びR³は上に定義したものと同じで
ある） のアミンと反応させ、反応図式に示されるよう
に、式（） （式中R¹，R²，R³，R⁴及びR⁵は上に定義した
ものと同じである） を有する新規カルボスチリル又は３，４−ジヒド
ロカルボスチリルを得ることによつて、５−ハロ
アルカノイル−８−置換−カルボスチリル又は−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（）から製造
することができる。 本発明の方法を以下に更に詳細に説明する。 本発明の出発物質として用いる１−又は８−置
換−３，４−ジヒドロカルボスチリル（）は公
知化合物であり、また、例えばGeorge R.Rettit
等J.Org.Chem.第33巻第1089頁（1968）に記載さ
れるような方法により容易に製造することができ
る。 本発明において用いることのできるα−ハロア
ルカン酸ハライド（）には、α−クロロプロピ
オン酸クロリド、α−ブロモプロピオン酸クロリ
ド、α−クロロブチル酸クロリド、α−ブロモブ
チル酸クロリド、α−ブロモブチル酸ブロリド、
α−クロロバレル酸クロリド等が含まれる。 反応経路(A)において、用いることのできる触媒
は通常のルイス酸、例えば臭化アルミニウム、塩
化アルミニウム、塩化亜塩、塩化第二鉄、スタニ
ン酸鉄、三弗化硼素等であり、好ましくは塩化ア
ルミニウムである。これら触媒は、出発カルボス
チリル化合物（）の１モル当り、約２〜10モ
ル、好ましくは約３〜６モルの量を用いる。 この反応は溶剤を用いることなく行なわせるこ
とができるが、しかしこの反応は不活性有機溶剤
中でより円滑に直行する。この反応で用いること
のできる溶剤の適切な例としては、二硫化炭素、
ニトロベンゼン、エーテル、ジオキサン等があ
り、二硫化炭素は好ましい。これらの反応溶剤は
通常、反応試薬の容量の0.5〜20倍、好ましくは
２〜10倍の量で用いられる。 反応(A)は当モル量から大過剰量のα−ハロアル
ノン酸ハライド、好ましくは、出発カルボスチリ
ル化合物（）の１モル当り約２〜20モル、最も
好ましくは約２〜10モルのα−ハロアルカノン酸
ハライドを用いて行なわれる。反応は室温〜約
150℃、好ましくは室温〜約80℃で進行する。反
応時間は用いる反応温度に応じて変化するがしか
し、一般的には約１〜20時間、好ましくは約１〜
10時間である。 反応(B)は、反応(A)において用いた同じ触媒の同
量を用て反応(A)において用いた同じ溶剤中で又は
溶剤を用いることなく遂行することができる。こ
の反応は、当モル量から大過剰量のα−ハロアル
カン酸ハライド、好ましくは、出発カルボスチリ
ル化合物の１モル当り約２〜20モル好ましくは約
２〜10モルのα−ハロアルカン酸ハライドを用い
て、約１〜20時間好ましくは約１〜10時間、略室
温から約150℃好ましくは略室温から約80℃の温
度において遂行し得る。 上記のように反応(B)で得られた８−ハロアルカ
ノイルオキシ（−３，４−ジヒドロ．カルボスチ
リルから５−ハロアルカノイル−８−置換−
（３，４−ジヒドロ）カルボスチリルを得るため
の反応(B)′は、フリース転位として一般的に知ら
れており、反応(A)における溶剤と同じ溶剤中で又
は溶剤を用いることなく、反応(A)における触媒と
同じ触媒を用いて遂行することができる。温度は
室温から約150℃、好ましくは室温から約80℃の
範囲であり、反応時間は約１〜20時間、好ましく
は約１〜10時間である。この反応は、先の反応系
(B)中に反応せずに残存するα−ハロアルカン酸ハ
ライドの存在下で行うことができる。このような
場合には該α−ハロアルカン酸ハライドの存在
が、生成物、５−ハロアルカノイル−８−置換−
（３，４−ヒドロ）カルボスチリル（）の収率
を改善することが見い出された。 反応(C)は、反応(A)で用いた溶剤と同じ溶剤中で
又は溶剤を用いることなく、反応(A)で用いた触媒
と同じ触媒の同じ量を用いて遂行することができ
る。α−ハロアルカン酸ハライドは当モル量から
大過剰量の範囲で、しかし好ましくは８−置換−
（３，４−ジヒドロ）カルボスチリル（）の１
モル当り約２〜約20モル、最も好ましくは約３〜
６モル用いられる。反応温度は室温から約150
℃、好ましくは室温から約80℃であり、また反応
時間は約１時間〜20時間、好ましくは約１時間〜
約10時間である。 得られた５−（α−ハロアルカノイル）−８−ハ
ロアルカノイルオキシ−（３，４−ジヒドロ）カ
ルボスチリルから化合物（）を得るための反応
(C)′は溶剤、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルカノールの存
在下に、触媒例えばアルカリ金属の水酸化物又は
炭酸塩のような塩基性物質例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸性カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等、又は無機酸例えば塩酸、硫酸、燐酸等を
用いて行なわせることができる。触媒量は用いる
触媒のタイプに応じて変化する。例えば塩酸又は
水酸化ナトリウムは、５−（α−ハロアルカノイ
ル）−８−ハロアルカノイルオキシ−（３，４−ヒ
ドロ）カルボスチリルの１モル当り１〜５モルの
量において用いられる。反応は一般的に約0.5〜
５時間、約０℃〜150℃の温度において進行する
が、しかし触媒として塩基性物質が用いられる場
合には０℃〜40℃の温度においてまた触媒として
無機酸が用いられる場合には70℃〜100℃の温度
において遂行される。 上記得られた５−（α−ハロアルカノイル）−１
−及び／又は−８−置換−（３，４−ジヒドロ）
カルボスチリル（）との反応において用いるこ
とのできるアミンには、シクロアルキルアミン例
えばシクロブチルアミン、シクロペンチルアミ
ン、シクロヘキシルアミン、及び置換又は非置換
複素環アミン例えばピペリジン、モルホリン、２
−メチル−ピペリジン、３−メチルピペリジン等
が含まれる。 アミン（）と５−（α−ハロアルカノイル）−
１−及び−８−置換−（３，４−ジヒドロ）カル
ボスチリル（）との間のこの反応は、略大気圧
〜約10気圧において適当な溶剤中で又はアミン自
身を溶剤として用いて室温から反応系の還流温
度、好ましくは40℃〜100℃の温度において当モ
ル量から大過剰量のアミンを用いて遂行し、５−
（α−置換−アミノアルカノイル）−８−置換−
（３，４−ジヒドロ）カルボスチリル（）、５−
（α−置換−アミノアルカノイル）−８−アルコキ
シ）−（３，４−ジヒドロ）カルボスチリル（
ａ）又は５−（α−置換−アミノアルカノイル）−
８−ヒドロキシ（３，４−ジヒドロ）カルボスチ
リル（ｂ）を得ることができる。 代りに、R⁴がアルキル基を表わすカルボスチ
リル化合物又は３，４−ジヒドロカルボスチリル
化合物（ａ）を還元の前にハロゲン化水素で脱
アルキル化して式（ｂ）の化合物を得ること、
又は、R⁴がヒドロキシ基を表わすカルボスチリ
ル化合物又は３，４−ジヒドロカルボスチリル化
合物を還元の前にアルキル化して式（ａ）を得
ること、が反応図式に示されるようにできる。 上記脱アルキル化において用いられるハロゲン
化水素には、臭化水素、塩化水素、沃化水素等好
ましくは臭化水素が含まれる。これらハロゲン化
水素は、有利にはメタノール、エタノール、イソ
プロパノール好ましくは水のような溶剤中で、約
10〜50％溶液、好ましくはハロゲン化水素の47％
水溶液で用いることができる。 この脱アルキル化反応は一般式に、約２〜20時
間好ましくは約５〜10時間、約100〜150℃の温
度、好ましくは還流温度に加熱して、ハロゲン化
水素を化合物（ａ）に対して当モル量から、大
過剰量好ましくは大過剰量用いて遂行することが
できる。 式（ｂ）の化合物のアルキル化は、塩基性化
合物の存在下にこの分野で周知のアルキル化剤で
反応させることにより遂行することができる。ア
ルキル化剤の適当な例には、沃化アルキル、塩化
アルキル、臭化アルキルのようなハロゲン化アル
キル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸のようなジア
ルキル硫酸等がある。塩基性物質の適当な例に
は、ナトリウム金属、カリウム金属のようなアル
カリ金属及びそれらの水酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩及びアルコート、及びピリジン、ピペリジンの
ような芳香アミン等がある。 アルキル化は有利には、当モル量〜大過剰量の
アルキル化剤、好ましくは式（ｂ）の化合物の
１モル当り５〜10モルのアルキル化剤を用いて、
水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール等の低級アルカノール、アセ
トン、メチルエチルケトンのようなケトン等の溶
剤中で進行する。該アルキル化は一般的に室温で
進行する。 式（），（ａ）又は（ｂ）の５−（α−置
換−アミノアルカノイル）カルボスチリルから式
（），（ａ）又は（ｂ）の本発明の化合物へ
の還元はそれぞれ、リチウムアルミニウムハイド
ライド、ナトリウムボロハイドライド等のような
還元剤を用いる慣用の還元、又はパラジウム黒、
パラジウム炭素、ラネ−ニツケル、白金黒、酸性
白金等の触媒と水素の存在下における慣用の接触
還元によつて行うことができる。 上記還元剤は、大気圧下で約０℃〜100℃、好
ましくは約20℃〜50℃の温度に冷却しながら溶剤
中で、式（ａ）のカルボスチリル化合物の１モ
ル当り約２〜10モル好ましくは約２〜５モルの量
を用いることができる。還元剤としてナトリウム
ボロハイドライドが用いられる場合には、溶剤は
水、又はメタノール、エタノール等のアルカノー
ルが好ましくは、還元剤としてリチウムアルミニ
ウムハイドライドが用いられる場合には、溶剤は
無水ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン等のような非水溶剤が好ましい。 接触還元は、室温から約150℃、好ましくは室
温から約120℃の温度で、大気圧から約100気圧、
好ましくは大気圧から約50気圧の圧力において水
素雰囲気下に溶剤例えば、水、又はメタノール、
エタノール又はイソプロパノールのようなアルカ
ノール中で、式（ａ）のカルボスチリル化合物
の１モル当り約0.05〜約１モル、好ましくは約
0.1モル〜0.5モルの量の上記触媒を用いて、有利
には還元系を撹拌しながら遂行することができ
る。上記接触還元を大気圧において約50℃以上の
温度、又は加圧下において略室温以上の温度で遂
行することが有利である。 本発明の方法に用いることのできる接触還元及
び還元剤による還元はより詳細に反応図式中に
示される。これらの反応は、式（），（ａ）及
び（ｂ）の化合物の還元のための先に記載され
た方法と同じ方法で遂行することができる。３−
位と４−位との間に二重結合を有する式（），
（ａ）又は（ｂ）の化合物の接触還元は、一
般的に３，４−位が飽和した式（），（ａ）又
は（ｂ）の相当する３，４−ジヒドロカルボス
チリルをそれぞれ生成するが、しかしながら接触
還元は、還元の条件が注意深く制御される場合に
は、式（），（ａ）又は（ｂ）のカルボスチ
リル化合物の５−位のみを還元して３−位と４−
位との間の二重結合の残存する式（），（ａ）
又は（ｂ）の相当するカルボスチリル化合物に
するために用いることができる点に注意すべきで
ある。しかしながらカルボスチリル化合物の５−
位のみの還元に対しては上記還元剤により還元を
用いることが好ましい。 式（ａ）の化合物の式（ｂ）の化合物への
変換又は逆の変換、即ちアルキル化又は脱アルキ
ル化は、式（ａ）又は（ｂ）の化合物のアル
キル化又は脱アルキル化に関して記載した方法と
同じ方法によつて行うことができる。 反応図式に示されるように、３，４−ジヒド
ロカルボスチリル化合物は、本発明の方法の何れ
の段階においても相当するカルボスチリル化合物
に変換することができる。 式（ｂ）の化合物の式（ａ）の化合物への
変換即ち脱水素化は、カルボスチリル構造の３−
位と４−位のそれぞれからの水素原子を放出して
３−位と４−位との間に二重結合を形成すること
の可能な公知の方法によつて行うことができる。
この脱水素化は、(1)脱水素化剤、例えばクロラニ
ル（テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン）、ジ
クロロジシアノ−１，４−ベンゾキノン等を用い
る方法、(2)硫黄、二酸化セレン等の脱水素化剤を
用いる方法によつて果たすことができ、有利には
上記方法(1)又は(2)を用いて果たすことができる。
何れの脱水素化も溶剤中例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、フエネトール、クロロベンゼン等
の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、第３−ブタノール等の低級アル
カノール、エーテル例えばジオキサン、アセトン
等のケトン、水、酢酸等の溶剤中で行うことがで
きる。該脱水素化は有利には、室温から該脱水素
化系の還流温度、好ましくは還流温度又は還流温
度附近において遂行することができる。 上記のようにして得られた式（）の化合物及
び式（）の化合物は双方共に、塩基性物質であ
り種々の有機酸又は無機酸により酸付加塩を形成
できる。特に有用なこのような塩は、塩酸、硫
酸、燐酸、臭化水素酸等のような無機酸、又は蓚
酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、クエン
酸、酒石酸、アスコルビン酸等のような有機酸に
より形成される薬理的に許容され得る酸付加塩で
ある。これら酸付加塩は、周知の方法、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸
等のような適当な有機溶剤中に溶解した該化合物
の溶液中に当量〜過剰量の酸を添加することによ
つて容易に製造することができる。 式（）の化合物の遊離塩基及びその酸付加塩
は双方共、β−アドレナリン−受容体に対して刺
激活性を示し、そのため、気管支喘息のような病
気の治療のための薬剤として非常に有効である。 当業者にとつては明らかなように、本発明の化
合物は二つの不斉中心を含み、そのため、４つの
光学的活性型を提供し得る。 次の参考例および実施例を参照することによつ
て本発明はさらに詳細に解示されるが、これらの
諸例は説明の目的のためのみ与えられたものであ
つて、本発明の範囲を制限するものであると解釈
されるべきではない。別段の注釈ない限り、全て
の部、パーセント、割合等は重量部、重量パーセ
ント、重量割合等を表わす。 参考例 １ ８−ヒドロキシカルボスチリル27g、クロルア
セチルクロライド37mlをニトロベンゼン250mlに
溶解し、塩化アルミニウム85gを徐々に加えた後
70℃で20時間撹拌した。10％塩酸500mlを加えた
後水蒸気蒸溜によりニトロベンゼンを除去した。
冷後析出結晶を取し、熱水300mlで洗浄したの
ちメタノールより再結晶して融点285〜287℃（分
解）の薄黄色結晶の５−クロルアセチル−８−ヒ
ドロキシカルボスチリル14.0gを得た。 参考例 ２ ８−ヒドロキシカルボスチリル5.0gに塩化アル
ミニウム20gを加えてよく混和したのち氷水冷下
にクロルアセチルクロライド10gを徐々に加え
た。40〜45℃で２時間加熱反応させて８−クロル
アセトキシカルボスチリルを生成させた。次いで
70℃で３時間撹拌し冷後析出結晶を取し、水
300mlで洗浄したのちメタノールより再結晶して
融点285〜287℃（分解）の薄黄色結晶の５−クロ
ルアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル2.6g
を得た。尚中間に生成した８−クロルアセトキシ
カルボスチリルは反応物の一部を取り出して、ア
セトンより再結晶して薄黄色結晶を得、その融点
を確認したところ248〜250℃（分解）であつた。 参考例 ３ ８−ヒドロキシカルボスチリル0.5gにクロルア
セチルクロライド1.5g及び二硫化炭素20mlを加
え、氷水冷下に塩化アルミニウム2gを徐々に加
えた。十分に混和したのち徐々に加温し30分間還
流した。冷後過剰のクロルアセチルクロライド及
び二硫化炭素を除去し、残渣に砕氷を加えて結晶
化させた。水洗後アセトンより再結晶して融点
248〜251℃（分解）の薄黄色結晶の８−クロルア
セトキシカルボスチリル0.45gを得た。 参考例 ４ 参考例３で得た８−クロルアセトキシカルボス
チリル1.0gに塩化アルミニウム20g、クロルアセ
チルクロライド10gを加え、75〜85℃で１時間加
熱した。砕氷中へ熱時注加し析出結晶を取、水
洗後メタノールから再結晶して融点285〜287℃
（分解）の薄黄色結晶の５−クロルアセチル−８
−ヒドロキシカルボスチリル3.7gを得た。 参考例 ５ ８−ヒドロキシカルボスチリル7.3gおよびクロ
ルアセチルクロライド12.5gをニトロベンゼン70
mlに加え、氷冷撹拌下に塩化アルミニウム30gを
徐々に加える。50〜55℃で６時間撹拌を行つた後
氷水中にあける。析出結晶を取、メタノールで
洗浄した後アセトンより再結晶して融点239〜241
℃（分解）の薄黄色結晶の５−クロルアセチル−
８−クロルアセトキシカルボスチリル3.5gを得
る。 参考例 ６ 参考例５で得た５−クロルアセチル−８−クロ
ルアセトキシカルボスチリル1.7gを10％塩酸50ml
に加え95〜100℃で２時間撹拌する。冷後析出結
晶を取し、水洗したのちメタノールより再結晶
して融点285〜286℃（分解）の薄黄色結晶の５−
クロルアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル
1.1gを得る。 参考例 ７ 参考例５で得た５−クロルアセチル−８−クロ
ルアセトキシカルボスチリル2.5gを５％水酸化カ
リウム水溶液30mlに加え、20〜25℃で30分間撹拌
する。冷却下に希塩酸を加えてPHを２〜３とし、
析出結晶を取、水洗したのち、メタノールより
再結晶して融点285〜287℃（分解）の薄黄色結晶
の５−クロルアセチル−８−ヒドロキシカルボス
チリル1.7gを得た。 参考例 ８ ８−ヒドロキシカルボスチリル4.5gおよびクロ
ルアセチルクロライド10gに氷冷撹拌下、塩化ア
ルミニウム20gを徐々に加える。次いで55〜60℃
で８時間撹拌を行つて５−クロルアセチル−８−
クロルアセトキシカルボスチリルを生成せしめ、
その後５％水酸化カリウム40mlを加え室温で30分
撹拌する。次いで10％塩酸を加えて酸性溶液とし
析出結晶を取する。水洗後メタノールより再結
晶して融点285〜286℃（分解）の薄黄色結晶の５
−クロルアセチル−８−ヒドロキシ−カルボスチ
リル2.3gを得る。尚上記のよりに５％水性水酸化
カリウムを添加する前に反応系よりその一部を取
り出して氷水中にあけ、析出結晶を取、メタノ
ールで洗浄した後、酢酸エチルより再結晶して融
点238〜241℃（分解）の薄黄色結晶の５−クロル
アセチル−８−クロルアセトキシカルボスチリル
を得た。 参考例 ９ 参考例４又は８で製造した５−クロルアセチル
−８−ヒドロキシカルボスチリル10gをベンゼン
50ml中に懸濁し、このサスペンシヨンにピリジン
10mlを加え、次に混合物を還流撹拌下に加熱しな
がら６時間反応させた。反応混合物を過して反
応生成物を取得し、次にこれをベンゼン次いでイ
ソプロパノール50mlで洗浄した。得られた不溶性
物質を２％の塩酸150ml中に溶解した。溶液を減
圧下に濃縮乾燥し、得られた残渣をエタノールか
ら再結晶して融点239〜241℃（分解）を有する白
色無定形の５−ピペリジノアセチル−８−ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩1/2水和物7.5gを得
た。 参考例 10 参考例４又は８で製造した５−クロロアセチル
−８−ヒドロキシカルボスチリル10gをベンゼン
60ml中に懸濁し、このサスペンシヨンにモルホリ
ン９mlを加え、次に混合物を還流撹拌下に４時間
反応させた。反応混合物を冷却し得られた沈澱を
取した。この沈澱をイソプロパノール60mlに溶
解し溶液を濃塩酸でPH２〜３に調節した。得られ
た酸性溶液を氷で冷却し、形成された沈澱を取
し、次にエタノールから再結晶した。この沈澱を
水20mlに溶解し溶液を重炭酸ナトリウムでPH7.5
〜8.0に調節し氷浴冷却した。冷却で形成された
沈澱を取しエタノールから再結晶して融点238
〜239.5℃（分解）を有する白色無定形の５−モ
ルホリノアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリ
ル4.2gを得た。このようにして得られた生成物は
IRスペクトル分析及びNMRスペクトル分析及び
元素分析により確認した。 参考例 11 ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル24.3gおよびクロルアセチルクロライド、68g
を二硫化炭素130mlに加え、氷水冷撹拌下に塩化
アルミニウム200gを徐々に加える。60〜70℃で
６時間撹拌したのち二硫化炭素を留去する。残留
物を氷水500ml中へ注加する。析出結晶を取、
水洗したのちメタノールより２回再結晶を行ない
融点189〜191℃の淡黄色結晶の５−クロルアセチ
ル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル8.0gを得る。 参考例 12 ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル13g、クロルアセチルクロライド20gをニト
ロベンゼン100mlに溶解し、塩化アルミニウム
40gを徐々に加えた後70〜75℃で15時間撹拌す
る。水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを除去す
る。冷後析出結晶を取し、熱水で洗浄したのち
メタノールより再結晶して融点189〜190℃の淡黄
色結晶の５−クロルアセチル８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル7.2gを得る。 参考例 13 ８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル17gにクロロアセチルクロライド66g、ニトロ
ベンゼン30mlを加えた。氷冷下塩化アルミニウム
100gを徐々に加え、30分間室温で撹拌した。30
分間放置後、氷水700ml中に注加した。析出物を
取、次いでエタノール洗浄し、メタノールより
再結晶して融点187〜188℃の白色針状晶の物質
20gを得た。このものはNMR，IR及び元素分析に
よる分析結果から５−クロロアセチル−８−メト
キシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルであるこ
とが確認された。 参考例 14 ８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル8.5gにクロロアセチルクロライド33g、二硫化
炭素30mlを加えた。氷冷下塩化アルミニウム50g
を徐々に加え、室温で２時間撹拌した。二硫化炭
素層を傾斜して除いた後、砕氷を加えて結晶化さ
せた。生成した析出結晶を取、次いでエタノー
ルで洗浄し、メタノールより再結晶して融点187
〜188℃の白色針状晶の物質11gを得た。このも
のはNMR，IR及び元素分析による分析結果から
５−クロロアセチル−８−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルであることが確認された。 参考例 15 ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル24.3gおよびクロルアセチルクロライド68gを
二硫化炭素130mlに加え、氷水冷撹拌下に塩化ア
ルミニウム200gを徐々に加える。氷冷下に４時
間反応させて８−クロルアセトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを生成させる。次いで60〜
70℃で２時間撹拌したのち二硫化炭素を留去す
る。残留物を氷水500ml中へ注加し、析出した結
晶を別し、水洗後メタノールより２回再結晶を
行ない融点189〜191℃の淡黄色結晶の５−クロル
アセチル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル8.0gを得る。尚中間に生成した８−
クロルアセトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルは反応物の一部を取り出して再結晶によりそ
の融点を確認したところ183〜186℃であつた。 参考例 16 ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル11.5gに塩化アルミニウム40gを加えてよく混
和したのち氷水冷下にクロルアセチルクロライド
21gを徐々に加える。35〜40℃で２時間加温撹拌
したのち過剰のクロルアセチルクロライドを留去
する。残渣を砕氷水へ注ぎ込み、析出結晶を
取、水洗後アセトンより再結晶してmp.182〜184
℃の淡黄色結晶の８−クロルアセトキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル5.6gを得る。 参考例 17 ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル13gとクロルアセチルクロライド20gをニト
ロベンゼン100mlに溶解し、塩化アルミニウム
40gを徐々に加えた後70〜75℃で15時間撹拌す
る、水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを除去す
る。冷後析出結晶を取し、熱水で洗浄したのち
メタノールより再結晶してmp.189〜190℃の淡黄
色結晶の５−クロルアセチル−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル7.2gを得る。 参考例 18 ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル6.0gおよびクロルアセチルクロライド15.0g
に氷冷撹拌下に塩化アルミニウム30gを徐々に加
える。次いで55〜60℃で６時間撹拌を行なつて５
−クロルアセチル−８−クロルアセトキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリルを生成せしめ、その
後10％塩酸水溶液50mlを加え、95〜100℃で３時
間撹拌を行なう。冷後析出結晶を取し、水洗し
たのちメタノールより再結晶を行ない、融点189
〜190℃の淡黄色結晶の５−クロルアセチル−８
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
2.7gを得る。尚加水分解を行なう前に反応系より
その一部を取り出して氷水中に注加し析出した結
晶を取、熱メタノールで洗浄した後ジメチルホ
ルムアミド−メタノール（容量比１：１）より再
結晶して融点206〜207℃の淡黄色結晶の５−クロ
ルアセチル−８−クロルアセトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを得た。 参考例 19 ８−ヒドロキシカルボスチリル20gにα−ブロ
モ酪酸ブロマイド50g、無水塩化アルミニウム
50g、二硫化炭素400mlを加え50℃で13時間加熱
したのち二硫化炭素層を傾斜して除き、残留物に
砕氷を加えて結晶化したのち、これを取水洗す
る。さらにメタノールから再結晶して、５−（α
−ブロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチ
リル27gを得る。融点218〜219℃（着色分解）。 参考例 20 ８−ヒドロキシカルボスチリル10gにα−ブロ
モ酪酸クロライド25g、無水塩化アルミニウム
25gを加え、十分混合しながら70℃で４時間加熱
したのち砕氷を加えて結晶化したのちこれを
取、水洗する。さらにメタノールから再結晶して
５−（α−ブロモブチリル）−８−ヒドロキシカル
ボスチリル12.6gを得る。 融点218〜219℃（着色分解）。 参考例 21 ８−ヒドロキシカルボスチリル10gにα−ブロ
モ酪酸ブロマイド25g、ニトロベンゼン100mlを
加え、冷却下無水塩化アルミニウム25gを加え
る。70℃で10時間加熱したのち砕氷中に注ぎ込み
析出結晶を取、水洗し、さらにメタノールから
再結晶をして、５−（α−ブロモブチリル）−８−
ヒドロキシカルボスチリル11.2gを得る。融点217
〜218.5℃（着色分解）。 参考例 22 モルホリン５mlを実施例19〜21で製造した５−
（α−ブロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボス
チリル5gに加え、混合物を撹拌しながら40℃の
温度で４時間反応させた。次に反応混合物を減圧
濃縮し、生成した残渣に水100mlを加えた。混合
物を撹拌し、過し、次に母液を減圧濃縮し
た。残渣をアセトンに溶解し、この溶液を過し
て不溶性物質を除去した。次に液を減圧濃縮
し、濃塩酸でPH２〜３に調節し、氷浴冷却により
形成された沈澱をエタノールから再結晶して融点
179〜182℃（分解）を有する白色無定形の５−
（α−モルホリノブチリル）−８−ヒドロキシカル
ボスチリル塩酸塩１水和物2.1gを得た。このよう
にして得られた生成物はNMRスペクトル分析及
びIRスペクトル分析及び元素分析により確認し
た。 参考例 23 α−ブロモプロピオニルクロリド17.1g、無水
塩化アルミニウム27g及びニトロベンゼン８mlを
８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
8gに加え、混合物を撹拌しながら１時間50℃〜
60℃の温度に加熱した。反応混合物を次に氷−水
200ml上にそそぎ、形成した沈澱を取し水で洗
浄した。この沈澱を次にエタノールから再結晶し
て融点154℃〜155℃を有する物質11.5gを得た。
このようにして得られた生成物はNMRスペクト
ル分析及びIRスペクトル分析及び元素分析によ
り５−（α−ブロモプロピオニル）−８−メトキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリルであることを
確認した。 参考例 24 α−ブロモブチルブロマイド26.4g、無水塩化
アルミニウム17.5g及びニトロベンゼン５mlを８
−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
5gに加え、混合物を撹拌しながら１時間50〜60
℃の温度に加熱した。次に反応混合物を氷−水
100ml中にそそぎ、形成した沈澱を取し水で洗
浄した。沈澱を次にエタノールから再結晶して融
点151〜152℃の物質5gを得た。このようにして
得られた生成物はNMRスペクトル分析及びIRス
ペクトル分析及び元素分析により５−（α−ブロ
モブチリル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルであることを確認した。 実施例 １ ５−（α−ブロモプロビオニル）−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル5gをベン
ゼン30ml中に懸濁し、このサスペンジヨンにモル
ホリン4.2mlを加え、次に混合物を還流下に加熱
しながら４時間反応させた。反応混合物を過
し、液を水で洗浄して減圧濃縮と残存する水を
除去した。得られた残渣をイソプロパノール50ml
中に溶解し、溶液を濃塩酸でPH２〜３に調節し
た。氷浴冷却することにより形成された粘稠な沈
澱を分離し、アセトンに加熱溶解した。溶液を冷
却後、形成した沈澱を水30mlに溶解し重炭酸ナト
リウムでPH7.5〜８に調節した。氷浴冷却により
形成した沈澱を取し、47％臭化水素水溶液10ml
に溶解し次に減圧濃縮した。このようにして得ら
れた残渣をエタノール10mlで洗浄し、エタノール
から再結晶して融点235〜236℃（分解）を有する
白色無定形の５−（α−モルホリノ）−プロピオニ
ル−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル臭化水素酸塩１水和物2.6gを得た。 参考例 25 ニトロベンゼン30mlとクロロアセチルクロリド
70mlを１−メチル−８−メトキシカルボスチリル
40gに加え、混合物を氷浴で冷却しながらこれに
塩化アルミニウム130gを徐々に加え次に混合物
を撹拌しながら４時間60℃の温度で反応させた。
次に反応混合物を１の氷水中にそそいで生成物
を沈澱させた。沈澱を取し、ジエチルエーテル
で洗浄し、クロロホルムとエタノール（２：５容
量比）の混合物から再結晶して融点204〜205.5℃
を有する白色無定形の１−メチル−５−クロロア
セチル−８−メトキシカルボスチリル32gを得
た。このようにして得られた生成物は元素分析と
IRスペクトル分析及びNMRスペクトル分析によ
り確認した。 参考例 26 ニトロベンゼン40mlとモノクロロアセチルクロ
リド12mlを１−メチル−８−ヒドロキシカルボス
チリル7.4gを加え、混合物を氷水で冷却しながら
これに塩化アルミニウム20gを徐々に加え、次に
混合物を撹拌しながら18時間60℃の温度で反応さ
せた。次に反応混合物を氷水500ml中にそそいで
生成物を沈澱させた。沈澱を取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、エタノールとジメチルホルムア
ミド（１：１容量比）の混合物から再結晶して融
点287〜289℃（分解）を有する白色無定形の１−
メチル−５−クロロアセチル−８−ヒドロキシカ
ルボスチリル2.8gを得た。このようにして得られ
た生成物は元素分析及びIRスペクトル分析と
NMRスペクトル分析により確認した。 実施例 ２ 参考例２で製造した５−ピペリジノアセチル−
８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩2.0gをメタ
ノール200mlに溶解し、溶液を氷浴冷却しながら
ナトリウムボロハイドライド2.0gを加え次に混合
物を２時間撹拌した。混合物を濃塩酸でPH２〜３
に調節し、混合物を室温で１時間放置し次に過
した。過した反応混合物を減圧濃縮し、残渣を
エタノール30mlに溶解した。溶液を過して不溶
性物質を除去し、液を減圧濃縮した。これらの
操作（エタノールへの溶解、過及び濃縮）を３
回繰り返した。得られた残渣をアセトンに加熱溶
解し、冷却により形成した沈澱を取しイソプロ
パノールから再結晶して融点146〜148℃（分解）
を有する白色無定形の５−（１−ヒドロキシ−２
−ピペリジノ）エチル−８−ヒドロキシカルボス
チリル塩酸塩１1/2水和物を得た。このようにし
て得られた生成物はIRスペクトル分析とNMRス
ペクトル分析及び元素分析により確認した。 実施例 ３ 参考例10で製造した５−モルホリノアセチル−
８−ヒドロキシカルボスチリル1.0gをメタノール
100ml中に溶解し、この溶液にナトリウムボロハ
イドライド1.2gを加え次に混合物を撹拌しながら
２時間反応させた。反応混合物を濃塩酸でPH２〜
３に調節し、混合物を１時間室温で放置した。次
に反応混合物を過し、液を減圧濃縮した。残
渣をエタノール20mlに溶解しこの溶液を過して
不溶性物質を除去し次に液を減圧濃縮した。こ
の操作（エタノールに溶解、過及び濃縮）を三
度繰り返し、このようにして得られた残渣をアセ
トンから再結晶した。沈澱した結晶を取し重炭
酸ナトリウム水溶液20mlと共に擂り潰ぶし過し
て可溶性物質を除去し、不溶性物質を水で洗浄
し、エタノール中に加熱溶解する。得られた溶液
を濃塩酸でPH２〜３に調節し、冷却することによ
つて形成した沈澱を取して融点157〜158.5℃
（分解）を有する白色無定形の５−（１−ヒドロキ
シ−２−モルフオリノ）エチル−８−ヒドロキシ
カルボスチリル塩酸塩１1/2水和物を得た。この
ようにして得られた生成物はIRスペクトル分析
とNMRスペクトル分析及び元素分析により確認
した。 実施例 ４ ５−ピペリジノアセチル−８−ヒドロキシカル
ボスチリル塩酸塩1.5gを水100mlに溶解し、パラ
ジウム炭素0.5gとパラジウム黒0.2gをその溶液に
加え次に、得られた混合物を振とうしながら70℃
の温度で４日間水素雰囲気中で大気圧下において
接触的に還元した。還元の終了後反応混合物を
過して触媒を別除去し、液を減圧濃縮乾燥し
た。得られた残渣をアセトンに加熱溶解し次にそ
の溶液を冷却した。冷却により形成した沈澱をイ
ソプロパノールから再結晶して融点136〜139℃
（分解）を有する白色無定形の５−（２−ピペトジ
ノ−１−ヒドロキシ）エチル−８−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩1/2水和
物0.8gを得た。このようにして得られた生成物は
IRスペクトル分析とNMRスペクトル分析及び元
素分析により確認した。 実施例 ５ ５−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルアミ
ノ）プロピル−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル1.5gに47％臭化水素酸15mlを加
え、15時間加熱還流したのち濃縮乾固しアセトン
を加えて結晶化させる。該結晶をエタノール−ア
セトンより再結晶し融点198〜199℃（分解）の物
質1.4gを得る。このものはNMR，IR及び元素分
析による分析結果から５−（１−ヒドロキシ−２
−tert−ブチルアミノ）プロピル−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸
塩１水和物と確認する。 以下実施例５と同様に操作して得られた本発明
の目的化合物を示す。 融点127〜129℃（分解）の５−１−ヒドロキシ
−２−モルホリノブチル−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩。 融点183〜185℃（分解）の５−１−ヒドロキシ
−２−モルホリノブチル−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩。 実施例 ６ ５−（２−モルホリノブチリル）−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸
塩1.0gを水70ml中に溶解し、この溶液にパラジウ
ム炭素0.2gとパラジウム黒0.3gを加え次に混合物
を振とうしながら70℃の温度で10日間水素雰囲気
下に大気圧において接触的に還元した。還元の終
了後反応混合物を過して触媒を別除去し、
液を減圧濃縮乾燥した。得られた残渣をアセトン
中に加熱溶解し、次に溶液を冷却した。冷却によ
り形成した沈澱をエタノールから再結晶して融点
183〜185℃（分解）を有する白色無定形の５−
（１−ヒドロキシ−２−モルホリノ）ブチル−８
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
臭化水素酸塩1/2水和物0.7gを得た。このように
して得られた生成物はNMRスペクトル分析とIR
スペクトル分析及び元素分析により確認した。 本発明の化合物は、100γ〜50mg／Kg／日の投
与レベルで、当該分野で周知の薬理上許容し得る
キヤリヤー又は賦形剤と好ましくは組合せて、錠
剤、粉末、顆粒、カプセル、シロツプ、溶液、サ
スペンジヨン、吸入剤等のような薬剤上慣用の投
与形態で、経口、静脈、筋肉又は吸入の投与経路
により投与することができる。本発明の化合物及
び本発明の化合物のうちの少なくとも１種を含む
投与形態は、単投与又は多投与方式で投与するこ
とができる。 製剤例 薬剤組成物の処方 乳 糖 55g トウモロコシデンプン 22g 結晶セルロース 22g メチルセルロース 0.8g 活性成分 0.1g 上記各成分を常法により混合し、錠剤にプレス
成形して錠剤1000個を作つた。 本発明をその参考例、実施例、製剤例して詳細
に説明したが、本発明の精神と範囲から離脱する
ことなく本発明を種々変化又は修正できることは
当業者にとつては明らかであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は水素原子、又は１〜４個の炭素
   原子を有するアルキル基を表わし、R²およびR³
   はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてピペ
   リジノ基又はモルホリノ基を表わし、R⁴および
   R⁵は水素原子を表わし、式 で表わされるカルボスチリル骨格は式 【式】 又は 【式】 を表わす） で表わされる新規５−（１−ヒドロキシ−２−置
   換アミノ）−アルキル−８−置換カルボスチリル
   又は−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体ま
   たはその薬剤的に使用できる酸付加塩。