JPS61204187A - アジマリン、イソアジマリン、サンドワイシン及びインサンドワイシンの新規Ｎｂ−第四ジブロム誘導体、その製法並びにこれら誘導体を含有する抗不整脈薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アジマリン、イソアジマリン、サンドワイシ
ン及びイソサンドワイシンの新規Ｎｂ−第四ジブロム訪
導体、その製法並ひにこれら誘導体ｔ−金含有る抗不整
脈系に関する。

臓周期調整特性を有する１０−ブロムアジマリ１４□１
５．ヵ、、Ａ、誉俵鷲１．。、ヨ期調整作用ｔａｎする
１０−ブロムサンドワイシン及び１〇−ブロムイソサン
ドワイシンのＮｂ−第四誘導体か記載されて、いる。

本発明の課題は、賃重な薬理学的特性を有するアジマリ
ン、イソアジマリン、サンドワイシン及びイソサンドワ
イシンの新規Ｎｂ−第四ブロム誘導体を開発することで
ある。

ところで、アジマリン、イソアジマリン、す特性を有し
かつ心臓周期調整、特に抗不整脈作用並びにその他に血
小板凝集及び抗血栓症作用を示しかつ艮好な治療範囲、
長い作用時間及び少ない毒性金有する弔詞な作用特性に
よって卓越していることが判明した。該作用に基いて新
規化合物は、特に心臓周期ｌｓ杏の治僚並ひに血小板凝
集及び血栓症の士防と治療用の医薬として好適である。

従って本発明は一般式Ｉ： Ｈ 〔式中、Ｒは、窒素と結合していない炭素原子でヒドロ
キシ又は）・ロデンによって詐換されていても艮い炭素
原子１〜６個を有するアルキル基、諌二ｌ結合が自装窒
素と結合していない炭素原子６〜６個を肩するアルケニ
ル基、フェニル環で低級アルコキシ又はノ・ロデンによ
って値換されていても良いアルキレン鎖に炭素原子２〜
３個を有するフェニルアルキル基、又は基ａ　： （式中、２は炭素原子８２〜６個を有するアルキレン基
又は２−ヒげロキシゾロビレン鎖ヲ表わし、Ｒ１及びＲ
２は各々低級アルキルを表わすか又は、Ｒ１とＲ２とは
それらが結合している窒素原子と一緒になって場合によ
り第２のへテロ成員としてのＯを有していても良い５〜
７−員の複索環を表わすか、又は２がフルキレン鎖であ
る場合にはＲ１は低級アルキルでありかつＲ２はそれが
結合している窒素原子及び窒素原子と隣接した鎖２の炭
素原子と一緒になって５−又は６−員の複索環を表わす
ンを表わし、Ａ−は生理的に認容性の無機又は壱機酸の
陰イオンを表わす〕の新規Ｎｂ−第四化合物に関する。

式ＩのＮｂ−第四化合物中でＲかアルキル基を表わす場
合には、該基は直鎖であっても分枝していても艮くかつ
炭素原子１〜６個、有利には２〜５個を有していても良
くかつ１利には置換されていない。アルケニル基Ｒは有
利にはアリル基を表わす。Ｒがフェニルアルキル基を表
わす場合には、該アルキレン録は炭素原子２〜６個を有
する。フェニル塊／／′ｉ置換されていないのか有利で
ある。フェニル環が低級アルコキシにより飲換されてい
る場合にな、該アルコキシは炭素原子１〜６個ｔ−ｉし
ていても良くかつ弔−利にはメトキシを表わす。

Ａａに含有される低級アルキル＊　Ｒｘ及びＲ２は、炭
素原子有利には１〜３個、特には２個を有する。基Ｒ２
及びそれが結合している窒素原子から、基Ｒ１又は窒素
と隣接しているアルキレン鎖２のＣと一緒になって形成
される複Ｘ塊の例としては、ピロリジン、ピペリジン、
アゼピン、モノホリン又ＵＮ−メチルー２−ピロリジン
が挙げられる。

Ａ−は生理的に認容性の無機又は有機酸の陰イオンであ
る。無機酸の陰イオンとしては、例えはハロゲン化物、
特に塩化物、硫酸塩又は燐酸塩が適当である。巾機酸と
しては、例えは低級脂肪族の１価又は多価の炭素原子数
６までのカルボン数、例えは酒石酸、＃酸、くえん酸、
フマル酸、＃酸又はプロピオン酸が好適である。

式■のＮ１：１−第四化合物又は該混合物は薬理学的作
用物質として使用することができる。例えは、式■〔式
中Ｃ１’ＦはＲ配置で、Ｃ２０はＳ配置である〕のジブ
ロムアジマリン誘導体と式中Ｃ１？がＲ−配置でありか
つＣ２０がＲ−配置である相応するジブロムイソアジマ
リン誘導体とから成る混合物又は式中のＣ１γがＳ−配
置でありかつＣ２０がＳ−配置であるゾプロムサンドワ
イシン訪導体と式中ＣｘｙがＳ配置でありかつＣ２０が
Ｒ配置である相応するジプロムイソサンドワイシンＷｓ
導体とから成る混合物が好適である。

例えは、式中のＲが炭素原子有利には２〜５個、特には
２〜６個七１するアルキル基又は基ａ（式中２は前記の
ものを表わしかつＲ１及びＲ２は各々炭素原子１〜６個
、有利には１〜２個を有するアルキルを表わすか又はそ
れらが結合している窒素と一緒になって５−〜６−員の
複素環を表わすか又はＲ１は低級アルキル、有利にはメ
チルを表わしかつＲ２は窒素原子及びそれと隣接したア
ルキル鎖２のＣと一緒に５−又は６−員の複素＃Ｌを表
わす〕を表わす、Ｎｂ−第四ジブロムアジマリン−及び
／又はジプロ又はゾブロムイソサンドワイシン誘導体と
しては、特に式中のＲがＣ原子２〜５個、有利には２個
又は６個を有するアルキル又は基ａを表わし、２か前記
のものを表わし、かつＲ１及びＲ２が各々炭素原子１〜
６個、有利には１個又は２個を有するアルキルを表わす
か又はＲ２とそれが結合している窒素原子とが、Ｒ１又
はＮと隣接したアルキレン＠２のＣと一緒になって複索
環を形成するようなものが適当である。

式Ｉの新規Ｎｂ−第四化合物は自体公知の方法により得
ることができ、その際ｔａｌ一般弐ＩＩ：Ｈ の化合物を一般式ｌ： Ｒ−Ｘ（１） 〔式中Ｒは前記のものを表わし、又はアミツリシスによ
り離脱可能なｉｋ表わす〕と反応させるか又虹１１）ｌ
　Ｒが基礎骨格の窒素原子に対してβ位にヒｒロキシ基
金言１するよ５な式ｌの化合物を製造するために、式■
の化合物を一般式ｌｖ： 〔式中Ｒ１はＣＨ２ＮＲＩＲ２基（式中Ｆ１１及びＲ２
は前記のものを表わす）、水素又は炭素原子１〜４個ｔ
−有するアルキルを表わす〕のエポキシドと反応させて
、一般式■ａ： 〔式中Ｒ１は前記のものを表わす〕の相応する開環した
アルデヒド塩基にかえる。

本発明の方法（ａｌによる弐…の化合物と式ｌの化合物
との反応は、アミンのアルキル化のための自体公知の常
法により行なうことができる。

式ｌの化合物中の７ミノリシスにより離脱可能な基とし
ては、轡にハロゲン例えは塩素、臭素又は沃素が挙げら
れ韮びに有機スルホンｒ！Ｒ基、低級アルカンスルホン
ハ秒すえはメタンスルホン酸又はメタンスルホン酸の基
、又は芳香族スルホン酸、特に場合によりベンセ“ン環
で低級アルキル又はハロゲンで置換されていても良いペ
ンゾールスルホン酸、例えはペンゾールスルホン酸、ト
ルエンスルホン改又はゾロムベンゾールスルホン販の基
が挙げられる。塩基性の窒素宮ｉｉ’ｔｔｉする式１の
化合物中で、アミツリシスより離脱可能な基としては有
利には塩素又は臭素が挙げられる。出発物質は等モル量
で使用することかできるが、しかしながら代車の化合物
を過剰に使用することが有利である。反応は巾オリには
反応体に対して不活性なＭ機＃Ｐ剤中で行なう。適当な
浴剤としては芳香族炭化水素例えはベンゼン又はトルエ
ン、塊状エーテル例えはジオキサン、ハロダン化炭化水
素例えはクロロホルム、低級アルコール例えはメタノー
ル又はエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、テトラメチル尿素又はスルホラン又はし混合物が
挙げられる。代置の窒素を含有しない化合物の場合には
強い極性の中性浴剤が特に向側であると判明し、一方式
鳳の家系′ｊｋ官有する化学物を用いる反応の場合には
低級アルコール、特にエタノールが有利である。場合に
よっては過剰の式ｌの化合物も溶剤として使用すること
かできる。反応は例えは温度０〜１５０℃、有利には２
０〜１００℃で行なうが、その際その都度の向側な温度
は使用する反応成分及び使用する浴剤の種類により異な
っていてよく、例えは使用するＩ＠刑の極性が強けれは
それだけ温度を低く適訳することができる。

式…の化合物と式バのエポキシド化合物の反応録、アミ
ンにエポキシド金付加するための自体公知の方法によっ
て行なうことができる。その際出発物質は当モル蚤で使
用することができるか又は式ＩＶのエポキシドが過剰に
存在しても艮い。有利には反応は反応成分に対して不活
性のプロトン性有＠浴剤、例えは低級アルコール中で行
なう。反応は有利には高めた温度、例えは５０と１００
°Ｃの間の温度で、有利には溶剤の沸騰温度で行なう。

得られた式Ｖａの開環アルデヒド塩基は前取って、？１
せすに敵で処理することによって式１式■の出発化合物
の４級化の際に、中心Ｃ２０で異性化が起りうる。該異
性化は、式Ｕの立体的に純粋なジブロムアジマリン−又
はゾプロムサンドワイシン誘導体又は立体的に純粋なジ
ブロムアゾマリン−又はジプロムインサンドワイシン誘
尋体を使用する場合でも又式■の化合物の異性体混合物
を使用する場合にも起こり、かつ相応する式ＩのＮｂ−
第四最終生成物又は出発生成物に対する開環したアルデ
ヒド塩基中のＳ性体比の変動を惹起する。反応生成物中
の異性体比は導入された基Ｒの種類によって決定するこ
とができるが、しかしながら更に反応条件によっても影
響されかつ反応温度、使用する浴剤によって又は純粋な
ｎ−１純粋なイソ化合物又は異性体を式■の出発化合物
として使用するか否かによっても変わり５る。開環した
アルデヒド塩＆’を相応する式ＩのＮｂ−第四化合物に
変える隙にも異性体比は更に変化しうる。

前記反応から生じた式ＩのＮｂ−第四化合物又は該異性
体は自体公知の方法により反応生成物から分離しかつ例
えはクロマトグラフィー精製かつ／又は分別結晶又は貴
結晶によって精製することができる。所望により陰イオ
ンＡｉその他の陰イオンとかえることができる。このた
ぬに得た式ＩのＮｂ−第四化合物をアルカリ金片いて処
理することによって式■： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕の相応する開環したア
ルデヒド塩基に変えかつ酸ＨＡ　（式中人は所望条件を
有する〕と反応させることによって再び式■のＮ１３−
第四化合物に変える。

式１　ＯＮｂ−第四化合物の相応する式Ｖの開環したア
ルデヒド塩基への変換は自体公知の方法により行なうこ
とができ、その際式Ｉの化合物を無機塩基の水浴液、例
えは水性の、有利には約１０％の水散化ナトリウム溶液
又は水性炭敗水索ナトリウム−又は炭酸ナトリウム溶液
で処理する。合目的には、アルデヒド塩基が十分に可溶
性である不活性の水と混合不可能な有機浴剤、例えはハ
ロゲン化炭化水素、例えばジク水に浴かすか又は懸濁さ
せ、混合物を水冷下にアルカリ性にしかつ過当な浴剤で
抽出することができる。浴剤の選択は、アルデヒド塩基
の溶解度によって決められる、アミノアルキル肪専体の
場合には、極性の副生成物の抽出を回避するために可能
な限り非他性の溶剤を使用するのが有利である、一方罐
浴性のアルデヒド塩基、物にサンドワイシン又はイソサ
ンドワイシンアルデヒド塩基の場合には、解削、例えは
ハロゲン化炭化水素に溶解力を改善するために低級アル
コール、例えはメタノールの極性を筒める混和物ｔ−添
加することが有利である。反応終了仮に有機相を分離し
かつその中に言肩されている粗アルデヒド塩基を更に＆
装せずに敵臥と反応させて式■のＮｂ−第四化合物にす
る。

ＰｆＴ望により、先ず溶剤を蒸発濃縮することによって
粗アルデヒド塩基を分離しかつ次いで酸ＨＡで処理する
ことによって式■の所望の化合物にすることができる。

例えは有機相全蒸発濃縮し、残溜したアルデヒド塩基を
小活性浴剤に浴かしかつ撹拌下に不活性皺剤中の計算し
た敵賞の熱液を徐々に加えることかでざる。適当な溶剤
は例えはジエチルエーテル、酢酸エステル、アセトン、
塩化メチレン及び低級アルコール例えはメタノール、エ
タノール又はインプロパツールであるＣ、若干の場合に
は有機相を直接塩生成用に使用することができる。また
＠　ＨＡの浴ａｔ前取って装入しかつアルデヒド塩基の
溶液を加えても艮い。塩生成を極性溶剤、例えはメタノ
ール中で行い、かつ塩が面接沈澱しない場合には、塩を
沈澱させるために浴ｇを攪拌下に非極性溶剤、例えは酢
はエチルエステルスはジエチルエーテル中にゆっくり簡
加することがで喪な薬理学的特性によって卓越している
。核化合物は特に心臓周期調整並び抗血栓症作用を示す
。その際新規化合物は、艮好な経口作用、長い作用時間
及び良好な治療範囲によって卓越している。

化合物の抗不整脈及び血小板凝集作用は薬理学市標準テ
スト法で示すことかできる。

薬埋字的笑験法の記載： １、　マウスにおける急性７日毒性の測定。作用物質の
急性毒性を縫目適用後の雄のＮＭＲＩマウス（体１に１
８〜２２ｇ）において測定する。

ＬＤａＯは、適用してから７日後の動物の５０％死亡率
に相当する用量μモル／ｋｇと定義する。

ＬＤｓｏｌｉｉｆｈプロビット分析（Ｐｒｏｂｉｔ−Ａ
ｎａｌｙｓｅ　）により算出する。

２、　ラットにおけるアコニチン注入によって誘発され
た心（娯周期障害に対する物質の抑制作用の測定。

ラットにおけるアコニチン注入によって誘発された心臓
周期障害（期外収縮（ＥＳ）、心室の頻脈（ＶＴ　）及
び心室細動（ＫＦ　）　）に対する抑制作用を、ラシャ
ツク（Ｒａ５ｃｈａｋ　）の方法（７゛ルツナイミツテ
ルホルシユング（Ａｒｚｎｅｉ−ｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓ
ｃｈ、　）第２５巻（１９７５年）６６９〜６４１頁）
により測定する。

体１ｋ３２０〜４００．９の雄のラットをウレタン１．
２！１Ｍ／ｋｇの版腔内通用によって麻酔する。

動物を仰臥しかつ該心電図を実験の間６０秒毎に測定す
る。動物に経静脈アコニチン注入をアコニチン５μ＆／
に’−１１７分の注入速度及び注入量０．１ｇ／分で行
なう。アコニチン注入を開始する６時間前に、動物に試
験物５Ｌを２％テローズ（Ｔｙｌｏｓｅ　）　−浴液の
２ｄ／に９体重の蓋で経口投与する。対照グループには
チローズ溶液だけを投与する。櫨々の心臓周期障害の出
境するまでの注入時間を測定する。

抗不整脈作用を有する試験化合物Ｌ１対照動物に比較し
て処理した動物においてアコニチンｄ発心臓周期障沓の
発坑の遅延を惹起する。動物がアコニチンによって誘発
された心臓周期障害をそこまでは防ぐことのでさるアコ
ニチン注入時間の延長の程度及び従ってアコニチン投与
ｉｔの増加から、試験物質の抗不整脈作用の強度を推論
する。ＥＤ１５０として、その都度の心臓周期障害がア
コニチン注入時間を１５０％まで延長した後に初めて出
祝する試験物質の用紮ヲ測定する。

３、血小板を多数含んだ家兎血漿（ＰＲＰ／Ｋ　）にお
けるＡＤＰ　誘発血小板凝集に対する抑制作用の測定。

物質の抗＃來作用の試験管内での測定はボーン（Ｂｏｒ
ｎ　）の方法（ナチュア（Ｎａｔｕｒｅ　）第１９４巻
、９２７頁（１９６２年）Ｊにより、シム（Ｓｉｎ　）
他による（　（Ｔｈｒｏｍｂ、　Ｒａｇ、第７号　６５
５頁（１９７５年））微小測定用に変形させて実施した
。

ＰＲＰ／には抗凝固剤を加えた家兎血液の遠心分離によ
って公知方法で得られる。凝固抑制の測光測定用の対照
値として、未処理ＰＲＰ／Ｋ　（公０％捩集）及びＡＤ
Ｐ　１０−’モル／ｌの処理によって血小板凝集を起し
た（乙１００％凝集）　ＰＲＰ／にの光学密度を測定す
る。

作用物質の凝集抑制作用を測定するために、試料ＰＲＰ
／Ｋに一定の作用物負用量金加えかつ次いでＡＤＰ　１
０−’モル／ｌで処理する。未処理ＰＲＰ／にの光学密
度に対する該光学密度の減少を測定しかつ作用物質不言
のＰＲ？／Ｋ　ｋ　ＡＤＰ　１０−’モル／ｌで処理す
る場合に生じた光学密度減少と比較する。これから使用
した作用物質用量によって生じた抑制作用を、作用物質
不言のＰＲＰ、へで生じた凝集の抑制チで算出する。弐
ｌの作用物質を用いた該試験で得た結果を下記第■表に
記載する。次の第１表及び第■表に前記試験法で得九結
果を記載する。式Ｉの化合物で記載の例番号は下記の製
造例に関する。

第■表 、　　ＰＲＰ−ＫにおけるＡＤＰ誘発血小板凝前記の心
臓作用性特性により、式■のＮｌ）　−新規化合物は心
臓周期障害の治療用の人間及び大きな１乳動物用の医薬
として過当である。その他に化合物は該血小板凝集抑制
及び抗血栓症作用により、血栓生成の予防及び治療用の
医薬としても適当である。一方では心臓周期調整作用及
び他方では抗血栓症作用のこの組合せにより、式Ｉの化
合物は籍に、同時に血栓生成もあるか又は血栓生成の恐
れもある心臓周期疾病の患者の予防的かつ治療、例えは
心筋梗塞の恐れのある患者の治療又は心筋梗塞患者の後
僚法に適当である。

使用すべき用量は個々の場合に変えることができかつ当
然、治療すべき容態、治療段階（例えは初期用蓋又は長
期治療用の用′ｋ）、使用する物質及び適用形態の種類
により変わり、例えは腸・ｇ外処方物は一般に経口製剤
に比して少ない作用物質金含有する。しかしながら一般
に、人間及び大きな哺乳類に対する投与では１日の用賞
０．１〜１０、特に０．５〜５ＦＩＩ９／ｋｇが適当で
ある。

医薬品として、式ＩのＮｂ−７８四化合物又は該混合物
は本発明によれは慣用の製薬的助剤及び／又は賦形剤と
一緒に固体又は液体の製薬調剤中に含１されることがで
きる。固体製剤としては、経口適用可能な製剤例えば錠
剤、カプセル、粉末、顆粒又は糖衣丸、或いは生薬も挙
げられる。固体製剤は裏薬的に常用の無機及び／又は有
機賦形剤、例えば滑石、乳糖又はデンゾを含有していて
よい。液状製剤、例えは溶液、懸濁液又はエマルジョン
は、常用の希釈剤、例えは水、油又はパラフィン及び／
又は懸濁化剤、例えはポリエチレングリコール等’ｔ−
ｔｉ−することができる。付加的にその他の助剤、例え
は防腐剤、安定化剤、矯味剤等を添加することができる
。

所望により、固体の経口調剤は作用物質の遊離を遅らせ
る物質、例えばポリ酸ぼビニル、アクリレート又はメタ
クリレート共重合体、高級脂肪族アルコール及びその他
の蝋様物質を金山することかでさる。

作用物質は製薬的助剤及び／又は賦形剤と自体公知の方
法で混合しかつ調剤することができる。固体の調剤形式
ヲ裂造するために、作用物質金例えは助剤及び／又は賦
形剤と常法で混合しかつ湿式又は乾式で顆粒状にするこ
とができる。使用する癌加物のａＵ類に応じて、場合に
よって簡単に混合することにより直接錠剤化可能な粉末
を得ることができる。顆粒又は粉末を直接カプセルに詰
めるか又は常法で錠剤核に圧縮成形することができる。

これらに所望により常法で糖衣を施すことができる。

式■のジブロム化合物は文献にこれまでまだ記載されて
おらすかつ該化合物も本発明の目的である。該化合物は
本発明による式ｔのＮｌ）　−第四化合物を製造するた
めの賃重な中間生成物である、更に該化合物、特にジブ
ロムアジマリン及びジブロムイソアジマリンはそれ自体
心臓作用性のかつ血小板凝集抑制特性ヲ有する。

本発明によれは式■のジブロム化合物は、式■１： ＯＨ 〔式中Ｒ３は臭素又は水素を表わす〕の相応する化合物
を臭素化することによって得られる。

式ｖ１の化合物の臭素化は自体公知の方法で反応条件下
に不活性の浴刹中で適当な臭素化剤と反応させることに
よって行なわれる。臭素化剤としては特に元素の臭素が
適当である。その他の臭素化剤の例は、Ｎ−ブロムスク
シンイミド、臭化鋼１ｕｌｌ又は塩化臭素である。溶剤
としては、出発化合物及び生成したー臭素化中間生成物
の塩ヲ溶液中に保ち、反応が均一な液相で行なわれるよ
うに、十分に極性である皺剤が適当である。適当な溶剤
の例は低級アルコール、例えばメタノール、ハロダン化
炭化水素、例えば塩化メチレン又虹クロロホルム、環状
エーテル又はジオキサン又は該混合物である。合目的に
は臭素化剤、特に臭素はほぼ同量で使用する、すなわち
−Ａ素化された出発化合物を使用する場合には、はぼ当
モル量でありかつ臭素化されてない出発生成物の場合に
は、約２倍モル量の臭素を使用する。臭素化剤の部分的
な過剰を回避するために、臭素化剤を式■の化合物の溶
液に徐々に加えるのが有利である。反応温度は一１０°
Ｃと室温の間、有利には約−５と約＋５℃の間である。

ジブロムアジマリン及びジブロムサンドワイシンは自体
公知の方法で相応するイソ化合物に異性化することがで
きる。異性化は例えは西ドイツ特許公開公ｗ第２９４１
５３１号明細書に記載した方法により、アルカリ性条件
下にアルコール性のアルカリ金属水酸化物溶液を用いて
処理することによって行なわれる。

次に本発明を実施例につき詳説するが、本発明はこれに
のみ限定されるものではない。得られた最終生成物中の
ｎ−型とイソ型との比を自体公知の方法でＮＭＲ分光学
によって測定する。

例　　１　： Ｎｂ　−（５−メチルブチル）−１０，１２−ジブロム
アゾマリニウム−ヨーシト （１人）アジマリン１００ｇをメタノール２を及び塩化
メチレン１．５ｔから成る混合物に溶解する。溶液に撹
拌かつ水冷下にメタノール２００酩中の臭素３４．７ｄ
の溶液を加える。２時間後に臭素化反応は終了しかつ反
応混合物ｋｍ分的に蒸発濃縮する。生じた臭素化生成物
を晶出させかつは別する。融点２２６℃の１０　、１２
−ジブロムアジマリン−ヒドロゾロミド１７６Ｉが得ら
れる。

（１Ｂ）塩基を遊離させるために、前記ヒドロプロミド
１７３＆’！ｉ−希炭酸ナトリウム溶敢及び塩化メチレ
ンから成る混合物に入れかつ混合物を強力に撹拌する。

引続き有機相を分離し、伽敵ナトリウム上で乾燥しかつ
蒸発濃縮する。廊点１８５℃を有する１０．１２−ジブ
ロムアジマリン１４７．５　ｇが得られる。

（ＩＣ）１０，１２−ジブロムアジマリン８Ｉ及び１−
ヨード−６−メチルブタン６．４１にテトラメチル尿素
６０１Ｌｅを加えかつ反応混合物を１４日間室温で攪拌
する。引続きジエチルエーテル１ｔの添加により生じた
反応生成物を晶出しかつ鑵別する。融点２２４℃ｔ−肩
するＮｌ）　−（３−メチルブチル）−１０，１２−ジ
デロムアジマリニウムーヨーゾド１０ｇ（相応するイソ
アジマＩＪ　ニウム化合物的６ｑＩｂｔｌ−含有する）
が得られる。

例　　２ Ｎｂ　−（３−メチルブチル）−１０，１２−ジブロム
アジマリニウム−クロリド （２Ａ）Ｎｂ−Ｃ３−１ｆルプｆｋ）　−１０。

１２−ジブロムアジマリニウムーヨージド１０ｇｔ−布
炭取ナトリウム水浴液及び塩化メチレンから成る混合物
２００１に入れかつ強力に攪拌する。有惚相を分離しか
つ水相を数回塩化メチレンで抽出する。合した塩化メチ
レン相’ｋｆ１１ナトリウム上で乾燥しかつ部分的に＃
Ｉ！縮する。

得た標題化合物に相応するアルデヒド塩基の濃縮溶液を
当モル景の布エーテル性塩酸溶液に滴加する。得られた
塩酸塩ｔ−濾別し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ水酸
化カリウム上で減圧下に４０℃で乾燥する。融点２７７
’Ｃｔ有する、Ｎｂ　−（３−メチルブチル）−１０，
１２−シブロムアジマリニウム−クロリド（５チより少
ない相応するイソアジマリニウム化合物を含有する）　
８．２９が得られる。

例　　６ Ｎ１）　−ｎ−プロピル−１０，１２−ジプロムアジマ
リニウムーヨージド １０．１２−ジブロムアジマリンＥｌｔ−加熱下にスル
フ第２ン１５０創に溶解しかつ溶液にｎ−沃化プロビル
５罰を加える。反応混合物を１６時間８０℃で攪拌する
。引続き沈澱した反応生成物ヲ舗別し、アセトン及びエ
ーテルで洗浄しかつ乾燥する。Ｆｐ　＞　２７０℃（分
解〕の、Ｎ１）　−ｎ−プロピ＃−１０、１２−ジデロ
ムアジマリニウムーヨージド（２％より少ない相応する
インアジマリニウム化合物を含有する）５．２１が得ら
れる。

例　　４ Ｎ１）　−ｎ−プロピル−１０，１２−ジブロムアジマ
リニウム−クロリド 相応するアルデヒド塩基を遊離させるために、Ｎ１）　
−ｎ−プロピ＃−１０、１２−ジプロムアジマリニウム
ーヨージド２ｆＩｔ−布炭酸ナトリウム水ｍ１１５０ｍ
及び塩化メチレン１５０ｍｇから成る混合物に入れかつ
強力に撹拌する。引続きアルデヒド塩基を含有する塩化
メチレン相を分離しかつ水相を史に６回塩化メチレン谷
１５Ｌｌ継で抽出する。合した塩化メチレン相を乾燥し
かつ蒸発濃縮する。残渣を塩化メチレン５０ａｕに取り
かつ５．６６　Ｎのエーテル性塩１ｍ０．６４を加える
。生じた標聴化合物をば別する。融点２７５　”Ｏ（分
解）の、Ｎ１）　−ｎ−プロピル−１０，１２−ジデロ
ムアジマリニウムークロリ１’（５％より少ない相応す
るインアジマリニウム化合物を言上する）１．７．９が
得られる。

例　　５ Ｎｂ　−（２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジ１０．
１２−ジブロムアゾマリン１ＯＮ及び６−ピペリジノプ
ロピレンオキシド６Ｉｔ−エタノール７５罰に入れかつ
反応混合物ｔ−８時間７５℃で攪拌する。引続きもう一
度３−ピペリジノプロピレンオキシドｉ！１１に加えか
つ丈に８時間７５℃で攪拌する。次いで浴剤を減圧下に
分溜する、棹題化合物に相応するアルデヒド塩−ＭＳを
含有する残留した残渣上アセトンに取りかつ溶液全アセ
トン１００創中のＬ　ｌ＋ｌ−酒石酸３．１１の浴液に
滴加する。生じた粗標題化合物を吸込暉過する。巣に精
製するために、得た塩からもう一度アルデヒド塩基ｔ−
布炭酸ナトリウム水溶液ヲ用いて処理することによって
遊離させ、アセトンに溶解しかつ浴液ヲ栴びアセトン１
００創中のＬ山−酒石酸６．５ｇの溶液に滴加し、その
際標趨化合物が生じる。融点１２５”ＣのＮｂ　−（２
−ヒト、ロキシー３−（１−ピペリ９．３ｇが得られる
。

例　　６ Ｎ１）　−ｎ−プロピル−１０，１２−ゾプロムイソア
ゾマリニウムーヨージド （６Ａ）１０−ブロムイソアジマリン４９．７９をメタ
ノール１．６を及び塩化メチレン０．２　ｔがら成る混
合物に鋳かしかつ溶液に攪拌かつ水冷下にメタノール５
０酊中の臭素６．９縦の浴液を加える。臭素化反応終了
後に反応混合物を晶出しはじめるまで蒸発濃縮しかつ生
じた１０．１２−ジブロムイソアジマリン−ヒドロプロ
ミドを誂別する。収に６５．８．！ｉ’、融点２１５〜
２１８℃。

１０．１２−ジグロムイソアジマリン−ヒドロプロミド
は、例１Ａに記載した方法によりイソアジマリンを臭素
化することによっても得ることができるが、その際イソ
アジマリン２５．Ｆをメタノール１ｔに塩化メチレンの
添加下に浴解しかつ浴液に撹拌かつ水冷下にメタノール
５０助中の臭″＄８．４　ｄの溶液を加える。反応混水
素酸塩 ズＸ＼叉４２／か得られる。

（６Ｂ）１０．１２−ジブロムイソアジマリン臭化水素
酸塩 −（へへ入へペペ６５ｇから例１Ｂに記載した方法によ
り塩基を遊離させる。融点１８６”Ｃの、１０．１２−
シブロムイソアジマリン４８．１　ｇが得られる。

１０．１２−ジブロムイソアジマリンは１０゜１２−ジ
ブロムアジマリンの異性化によっても祷ることかできる
。このためには、１０．１２−ジブロムアジマリン２ｇ
及び水酸化カリウム１．４＆’ｔ−メタノール２０創に
浴かしかつ浴故全６時間還流下にＷ熱する。引続き反応
混合物を少し殴細し、水で希釈しかつ塩化メチレンで抽
出する。塩化メチレン相七分離し、乾燥しかつ蒸発濃縮
して乾°固させる。残貿した残渣金メタノールから晶出
する。融点１８６℃の、１０゜１２−ジブロムイソアゾ
マリン１．６ｙが得られる。

（６Ｃ）１０．１２−ジブロムイソアジマリン７１−加
熱下にアセトニトリル２５０ｍｇに溶解する。溶液にｎ
−沃化プロビル７ゴを加えかつ５時間還流下に加熱する
。引続き生じた標題化合物金痺別し、アセトニトリルで
洗浄しかつ乾燥する。融点２４０°Ｃ（分解）の、Ｎｂ
−ｎ　＋プロピルー１０．１２−ゾプロムイソアジマリ
ニウムーヨーゾド（相応するアジマリニウム化合物約１
０チを言上する）　８．１　、ｌｉ’が得られる。

例　　７ Ｎｂ−ｎ−ゾロビ／’−１０．１２−ジデロムイー石酸
水素塩 ソアジ７す＝ウム″″へ　〜べＸ入Ａｔｔｘζへ〜Ｎ１
）　−ｎ−プロピル−ｉ　ｏ　、　１２−ジゾロムイソ
アジマリニウムーヨージドｉｉ、７．ｐを１０係の炭酸
ナトリウム水浴液１００ｍ及び酢酸エチルエステル２５
０酎から成る混合物に入れかつ反応混合物を強力に攪拌
する。引続き標題化合物に相応するアルデヒド塩基を含
有する有機相を分離し、水相全数回酢酸エチルエステル
で抽出しかつ合した有＆相を＃Ｃ酸ナトリクム上でｇｆ
、ｅシかつ徊縮し約６００１の容量にする。こうして得
たアルデヒド塩基の溶液を、酢酸エチルエステル１ｔで
希釈した少量のアセトン中のＬ出−酒石酸１．７ｙの浴
液中に滴加する。機題化合物を完全に沈澱させるために
反応混合物音１２時間冷ｗ犀中で約５°Ｃで放置する。

引続き沈澱した標題化合物を濾別する。融点１４０〜１
４５°ｃｉｉする、Ｎｂ−ｎ−プロピル−１０゜物的１
０％金貧有する）　６．１１が得られる。

例　　８ Ｎｂ　−（３−モルホリノゾロビル）−１０，１２−ジ
ブロムイソアジマリニウム−クロリド塩基を遊離させる
ために、Ｎ−（３−クロルプロピル）−モルホリン−塩
酸塩９．２６．９に１０％の炭酸す）　ＩＪウム水溶液
２０ｍｇ及びゾエナルエーテル５０訂を加える。エーテ
ル相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、僅かな減圧
下に濃縮して約２０動の容量にしかつエタノール３００
酎中の１０．１２−ジブロムアジマリン１５Ｉの溶液に
滴加する。反応混合物を２０特間還流下に加熱しかつ引
続き濃縮する。残渣をインプロパツール中に取る。得ら
れた峙ｉを橡組化合物が晶出し坩めるまで濃縮しかつ引
続き沈１ｊｌ完了させるたぬに１２時間５℃で放置する
。融点２０４°Ｃの、Ｎｂ　−（３−モルホリノゾロビ
ル）−１０，１２−ジブロムイソアジマリニウム−クロ
リド（相応するアジミリニウム化合物約２５％金言上す
る）　１２．５９が得られる。

例　　９ Ｎｂ−メチル−１０，１２−ジプロムサンドヮイシニウ
ムーヨージド （９Ａ）サンドヮイシン４０９にメタノール１．６を及
び塩化メチレン０．２　Ｌから成る混合物に溶解しかつ
攪拌かつ水冷下にメタノール１００計中の臭素１４罰の
溶液を加える。龜加終了後する浴液に冷時、塩から遊離
された塩基が沈澱するまで、炭酸ナトリウム水浴ｇ、を
簡加する。

生じた塩基を分離しかつ水及びアセトンで洗浄する。融
点１８７〜１９０°０の、１０．１２−ジプロムサンド
ワイシン５７．４　＆が得られる。

所望により１０．１２−ジブロムサンドライフマル２水
素塩 シン＊ｘｖＸ　＼ＸＸＸ＼Ｘに変えることができる。こ
のために１０．１２−ジブロムサンドワイシン６ｙ及び
フマルｍ１．４５．９ｔメタノールに溶解しかつ溶液を
乾固するまで蒸発濃縮すが得られる。

（９Ｂ）１０．１２−ジゾロムサンドワイシン１０ｇ及
びヨードメタン１１１１１ｅｔ−アセトニトリル５００
１に入れかつ反応混合物ｔ−８時間還流下に加熱する。

反応混合物を冷却した後生じる標題化合物ｔ−隠別する
。融点２４２’Ｃｔ−肩する、Ｎ１）−メチル−１０，
１２−ジブロムサンげワイシンーヨージド（相応するイ
ソサンドワイシン化合物約５％を含有する）１１．２ｇ
が得られる。

例１Ｏ Ｎｂ−メチル−１０，１２−ジブロムサンドワイシニウ
ムー壱石改水素塩 Ｎｂ−メチル−１０，１２−ジプロムサンドワイシニウ
ムーヨーゾド１１．２．１−例７に記載の方法により先
ず、１０％の炭酸すｌ・リウム水陪叡及び酢酸エチルエ
ステルから成る混合物で処理することによって相応する
アルデヒド塩基に変えかつ得られたアルデヒド塩基の浴
液に撹拌下にアセトン中の当モル鎗のＬ−［＋１−酒石
叡の溶液を加える。標題化合物が沈澱しかっは別する。

融点１５５〜１５８℃の％　Ｎｂ−メチル−１０，１２
−ジデロムサンドワイシニウムー廟石敗水素塩（５％よ
り少ない相応するイソサンドワイシニウム化合物を含有
する）　１１．１．９が得られる。

例１１ Ｎｂ−メチル−１０，１２−ジデロムイソサンドワイシ
二つムーヨージド （１１Ａ）　　イソサンドワイシン６．６９’に塩化メ
チレン１００ｍ１及びメタノール１００ｍから成る混合
物に溶解しかつ浴液に撹拌かつ水冷下に１時間以内に塩
化メチレン中の臭素６．６ｇの溶＊ｆｔ添加する。更に
３０分後に反応混合物を部分的に（ｍＭｔｍし、その除
虫じた１０．１２−ジブロムイソサンドワイシンー臭化
水素酸塩が沈澱する。収量８．６．９　、融点２１６℃
。

（１１Ｂ）　　１０　、１２−ジデロムインサンドワイ
シンー共化水素酸塩１０．９から塩基を例１Ｂに記載し
た方法により遊離する。融点１７９〜１８２℃の、１０
．１２−ジプロムイソサンドワイシン８ｇが得られる。

１０．１２−ジブロムイソサンドワイシンは、１０．１
２−ジプロムサンドワイシンの異性化によって得ること
もできる。このために１０゜１２−ジブロムサンドワイ
シン１１，９及び水酸化カリウム１０９をメタノール１
８０１１Ｌｅに溶解しかつ浴液を１５時間還流下に加熱
する。引続き水を加えかつ塩化メチレンで抽出する。塩
化メチレン相を乾燥しかつ晶出し始じぬるまで濃縮する
。晶出した１０．１２−ジプロムイソサンドワイシンヲ
撫別する。収ｉ９．ＥＭ、６点１７９〜１８２℃。所望
により１０．１２−ジプロムイソサンドワイシンを塩化
メチレン及びメタノールの混合物から再結晶することも
できる。

所望により、１０．１２−ジブロムイソサンドワイシン
を７マル酸と反応させることによってそのフマル叡水素
塩に変えることができる。

このために１０．１２−ジブロムイソサンドワイシン５
．４ｙ及びフマル酸１．３．９　’にメタノールに溶解
する。溶液？少し濃縮し、ジエチルエーテルを加えかつ
５°Ｃに冷却する。生じた１０゜１２−ジプロムイソサ
ンドヮ・イシンーフマル酸水素塩ヲ濾別する。収ｋ　５
．４　、）ｉ＋、融点１８０°Ｃ０（１１ｃ）　　１０
　、１２−ジブｏ　Ａ　４　ソサ７　）’　７イシン５
．７．９　’に加熱下にアセトニトリル２５０罰に入れ
る。引続き沃化メチル６罰を碩加しかつ反応混合物を８
時間還流下に加熱する。次いでｆ６喉全濃縮しかつｌＡ
渣をアセトンに取る。生じｆｃ標題化合物が沈澱しかつ
韓別するｃ融点２５５°Ｃ（分解）の、Ｎｂ−メチル−
１０，１２−ゾブロムイソサンドワイシニウムーヨージ
ド（５％より少ない相応するサンドワイシニウム化合物
勿貧有する）５．２９が得られる、例１２ Ｎｂ−メチル−１０，１２−ジブロムインサンドワイシ
ニウムーフマル敵水素塩 Ｎ１）−メチル−１０，１２−ジブロムイソサンドワイ
シニウムーヨージド５．９ｔ−１０Ｔｏ炭酸ナトリウム
水浴液２５０凝に入れかつ反応混合物を６回酢酸エチル
エステル各２５０ａｕで抽出する。酢酸エチルエステル
相を合しかつ乾燥しかつこうして得た積電化合物に相当
するアルデヒド塩基の溶液を殆んど乾固する１で濃縮し
、浅漬を少勤のメタノールに溶解し、溶液にフマル酸０
．９３　ｇを加えかつ晶出し姑じぬるまで濃縮する。沈
澱を完了させるために、反応混合物を１２時間冷＃、庫
中で約５℃放置する。引続き生じた標題化合物をａ−別
する。融点２５６〜２５８℃全南する、Ｎｂ−メチル−
１０，１２−ジブロムイソサンドワイシニウムー７マル
峡水素塩（５チより少ない相応するサンドワイシニウム
化合物′ｆｔｔ！する）　４．５．９が得られる。

前記例１〜１２に記載の方法により次表に記載の式■の
化合物も製造することができる。表中化合物は、構造種
類（ｋｊ−アジマリン、：［ａｏａｊ−イソアジマリン
、Ｓａ鴛サすドワイシン、工θ０ａａ−イソサンドワイ
シン〕及び場合により２株のエピマー間の混合比の表示
によって特徴付けられる。

例　　ｌ Ｎｂ−プロピル−１０，１２−ジデロムアジマＩＪ　ニ
ウム−噛石酸水素塩をｔ有する錠剤組成： 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
０部小茨澱粉　　　　　　　　　　　　５５部セ゛ラテ
ン　　　　　　　　　　　　　１部水素化ヒマシ油（Ｒ
ｈｌｉｎｕｓ６１）　　　　　２部計　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０５部作用物質を乳糖及び小
麦澱粉と混合し、得た混合物をゼラチンの１５％水溶液
で十分湿潤させかつ粒状にする。湿った材料を１．６ｍ
ｍ崗に通過させ、６５゛Ｃでホルデン（Ｗｏｒｄｅｎン
上で乾燥させかつ引続き１．Ｏｍｍ鑓を通過させる。顆
粒をアエロジル　２００　（ＡｅｒｏａｉｌＲ２００）
及び粉末化した水素化ヒマシ油と混合した後に混合物か
ら重Ｊｔ１０５！ｎ９の錠剤全圧縮成形し、各錠剤が作
用物質１５〜ｔ−含有するようにする。

例　　［ Ｎｂ　−（（ジエチルアミノ）プロピル）−１０゜１２
−ジブロムアジマリニウム−塩酸塩及びＮｂ　−（：　
（ジエチルアミノ）プロピル）−１０゜１２−ジブロム
イソアジマリニウム−塩酸塩を含有するカプセル 組成： 乳糖　　　　　　６５部 微晶質セルロース　　　　　　　　６０部計　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１１６部裂造方法： 作用物＊Ｖ乳抛、微晶質セルロース及びステアリン叡マ
グネシウムと十分に混合する。該粉末混合物を自動的に
１法４の硬質ゼラチンカプセルに充填し、各カプセルが
作用物質１５■を含有するようにする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ：▲数式、化学式、表等があります▼（
   I ） 〔式中、Ｒは、窒素と結合していない炭素 原子でヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていても
   良い炭素原子１〜６個を有するアルキル基、二重結合が
   直接窒素原子と結合していない炭素原子３〜６個を有す
   るアルケニル基、フェニル環内で低級アルコキシ又はハ
   ロゲンにより置換されていても良く、アルキレン鎖に炭
   素原子２〜３個を有するフェニルアルキル基、又は基ａ
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中Ｚは炭素原子２〜３個を有するアル キレン鎖又は２−ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、Ｒ
   ＿１及びＲ＿２は各々低級アルキルを表わすか又はＲ＿
   １とＲ＿２とは結合している窒素原子と一緒になって、
   第２のヘテロ成員としての０を有していても良い５−〜
   ７−負の複素環を表わすか、又はＺがアルキレン鎖であ
   る場合には、Ｒ＿１は低級アルキルを表わしかつＲ＿２
   は結合している窒素原子及び該窒素原子に隣接したアル
   キレン鎖ＺのＣ−原子と一緒になって５−〜６−員の複
   素環を表わす）を表わし、Ａ＾−は生理学的に認容性の
   無機又は有機酸の陰イオンを表わす〕のＮｂ−第四化合
   物。 ２、Ｒは炭素原子１〜５個を有するアルキル基又は基ａ
   を表わし、Ａ＾−は特許請求の範囲第１項に記載のもの
   を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒは炭素原子２〜５個を有するアルキル基又は基ａ
   を表わし、Ｚは特許請求の範囲第２項に記載のものを表
   わし、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々炭素原子１〜２個を有す
   るアルキルを表わすか又は結合している窒素原子と一緒
   になってピロリジン−、ピペリジン−、アゼピン−又は
   モルホリン環を表わし、Ａ＾−は特許請求の範囲第２項
   に記載のものを表わす、特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 ４、一般式 I 〔式中Ｃ＿１＿７はＲ−配置で存在し、
   Ａ＾−及びＲは特許請求の範囲第２項に記載したものを
   表わす〕のＮｂ−第四ジブロムアジマリン−及び／又は
   ジブロムイソアジマリン誘導体である、特許請求の範囲
   第２項に記載の化合物。 ５、Ｒはｎ−プロピル、３−メチルブチル、ｎ−ペンチ
   ル、ジエチルアミノプロピル又はモルホリノエチルを表
   わし、Ａ＾−は特許請求の範囲第４項に記載のものを表
   わす、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I
   ） 〔式中Ｒは、窒素と結合していない炭素原 子でヒドロキシ又はハロゲンによって置換されていても
   良い炭素原子１〜６個を有するアルキル基、二重結合が
   直接窒素原子と結合していない炭素原子３〜６個を有す
   るアルケニル基、フェニル環で低級アルコキシ又はハロ
   ゲンによって置換されていても良く、アルキレン鎖に炭
   素原子２〜３個を有するフェニルアルキル基、又は 基ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中Ｚは炭素原子２〜３個を有するアル キレン鎖又は２−ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、Ｒ
   ＿１及びＲ＿２は各々低級アルキルを表わすか又はＲ＿
   １とＲ＿２とは結合している窒素原子と一緒になって、
   第２のヘテロ成員としての０を有していても良い、５〜
   ７−員の複素環を表わすか、又はＺがアルキレン鎖であ
   る場合には、Ｒ＿１は低級アルキルを表わしかつＲ＿２
   は結合している窒素原子及び該窒素源子に隣接したアル
   キレン鎖ＺのＣ−原子と一緒になって５−〜６−員の複
   素環を表わす）を表わし、Ａ＾−は生理的に認容性の無
   機又は有機酸の陰イオンを表わす〕のＮｂ−第四化合物
   を製造するために、 一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を一般式II： Ｒ−Ｘ（III） 〔式中Ｒは前記のものを表わしかつＸはア ミノリシスにより離脱可能な基を表わす〕の化合物と反
   応させることを特徴とするＮｂ−第四化合物の製法 ７、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは窒素原子に対してβ位のヒドロ キシ基を表わし、Ａ＾−は生理的に認容性の無機又は有
   機酸の陰イオンを表わす〕のＮｂ−第四化合物を製造す
   るために、 一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾１は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキ
   ル又はＣＨ＿２ＮＲ＿１Ｒ＿２−基（式中Ｒ＿１及びＲ
   ＿２は各々低級アルキルを表わすか又はＲ＿１とＲ＿２
   とは結合している炭素原子と一緒になって、第２のヘテ
   ロ成員としての０を有していてもよい５−〜１員の複素
   環を表わす）を表わす〕のエポキシドと反応させて、 一般式Ｖａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） 〔式中Ｒ＾１は前記のものを表わす〕の化合物にし、か
   つ引続き該化合物を一般式：ＨＡ〔式中Ａは前記のもの
   を表わす〕の酸で処理することを特徴とするＮｂ−第四
   化合物の製法。 ８、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは、窒素と結合していない炭素 原子でヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていても
   良い炭素原子１〜６個を有するアルキル基、二重結合が
   直接窒素原子と結合していない炭素原子３〜６個を有す
   るアルケニル基、フェニル環内で低級アルコキシ又はハ
   ロゲンにより置換されていても良く、アルキレン鎖に炭
   素原子２〜３個を有するフェニルアルキル基、又は 基ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中Ｚは炭素原子２〜３個を有するアル キレン鎖又は２−ヒドロキシプロピレン鎖を表わし、Ｒ
   ＿１及びＲ＿２は各々低級アルキルを表わすか又はＲ＿
   １とＲ＿２とは結合している窒素原子と一緒になって、
   第２のヘテロ成員としての０を有していても良い５−〜
   ７−員の複素環を表わすか、又はＺがアルキレン鎖であ
   る場合には、Ｒ＿１は低級アルキルを表わしかつＲ＿２
   は結合している窒素原子及び該窒素原子に隣接したアル
   キレン鎖ＺのＣ−原子と一緒になって５−〜６−員の複
   素環を表わす）を表わし、Ａ＾−は生理学的に認容性の
   無機又は有機酸の陰イオンを表わす〕のＮｂ−第四化合
   物１種以上の薬物学的有効量を、慣用の薬剤学的助剤及
   び／又は担持剤と共に含有することを特徴とする抗不整
   脈薬。 ９、−般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物。 １０、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼。 の化合物を製造するために、一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は臭素又は水素である〕の化合物を臭素化
   することを特徴とする一般式IIの化合物の製法。