JPS61210091A - 新規なジホスホネ−ト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、異常なカルシウムおよびホスフェート代謝に
よって特徴づけられる疾患、特に異常な骨代謝によって
特徴づけられるものを治療または予防する際に有用であ
る新規化合物に関する。本発明は、更に、本発明の新規
化合物を含有する製薬組成物、および本発明の化合物を
利用して異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によ
って特徴づけられる疾患を治療または予防する方法に関
する。

発明の背景 温血動物を悩ませることがある多数の病理状態は、異常
なカルシウムおよびホスフェート代謝を包含する。この
ような状態は、λつの大きなカテコデリーに大別され得
る。

ｌ　全身的または特定の骨損失をもたらすカルシウムお
よびホスフェートの異常な可動化（ｍｏｂｉ−１１ｚａ
ｔｉｏｎ）、または体液中の過度に高いカルシウム量お
よびホスフェート量によって特徴づけられる状態。この
ような状態は、時々ここで病理的硬組織鉱物質除去（ｄ
ａｍｉｎｅｒａｌ　１ｚａｔｉｏｎｓ　）　と称される
。

二　体内で異常にカルシウムおよびホスフェートの沈着
を生ずるか沈着から生ずる状態。これらの状態は、時々
、ここで病理的石灰化（ｃａｌｃｉｆｉ−ｃａｔｉｏｎ
ｍ）と称される。

第一カテゴリーは、骨粗髭症、即ち骨硬組織が新しい硬
組織の生長に不釣合いに失われる状態を包含する。骨髄
および骨腔はより大きくなり、繊維状結合は減少し、そ
して密な骨は脆くなる。骨粗髭症は、閉経、老年期、薬
物誘発〔例えば、ステロイド療法において生ずることが
あるようなアドレノコルチコイド（ａｄｒｅｎｏｃｏｒ
ｔｉｃｏｉｄ）　］、疾患誘発（例えば、関節炎および
腫瘍）などに細分され得るが、症状は本質上同一である
。第一カテゴリーにおける別の状態は、メジエツト病（
変形性骨炎）である。この疾患においては、正常な骨の
溶解が生じ、次いで貧弱に鉱物化された軟組織によって
でたらめに代替され、それ放置は、特に脛骨および大腿
骨において体重支承ｑ圧力から変形されるようになる。

上皮小体機能充進症、悪性の高カルシウム血症、および
溶骨性骨転移も、第一カテゴリーに包含される状態であ
る。

異常なカルシウムおよびホスフェート沈着によって明示
される状態を包含する第二カテゴリーは、進行性骨化性
筋炎、汎発性石灰沈着症；および関節炎、神経炎、滑液
のう炎、展炎および包含される組織をリン酸カルシウム
の沈着に傾かせる他の炎症状態などの苦痛を包含する。

ポリホスホン酸およびそれらの製薬上許容可能な塩は、
このような状態の治療および予防において使用すること
が提案されている。特に、エタン−１−ヒドロキシ−／
、／−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ　）、プロパン−３−ア
ミノ−１−ヒドロキシ−１，／−ジホスホン酸（ＡＰＤ
）、およびジクロロメタンジホスホン酸（Ｃ１２ＭＤＰ
）のようなジホスホネートは、この領域におけるかなり
の研究努力の主題である。メジエツト病および異所骨化
は、現在、ＥＨＤＰ　　で成功裡に治療されている。ジ
ホスホネートは、骨組織の吸収（ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ
）　　を抑制する傾向がある。このことは、過度の骨損
失に罹患している患者に有益である。しかしながら、Ｅ
ＨＤＰ。

ＡＰＤ　および多くの他の従来技術のジホスホネートは
、多い投与量で投与した時に骨の鉱物化（ｍｉｎｅｒａ
ｌ　１ｚａｔｉｏｎ　）を抑制する傾向を有する。

それ故、本発明の目的は、骨組織の吸収を抑制し、そし
て骨鉱物化を抑制する傾向の小さい新規ジホスホネート
化合物を提供することにある。本発明の更に他の目的は
、異常なカルシウムおよびホスフェート代謝の治療およ
び予防用組成物を提供することにある。本発明のなお更
に他の目的は、ｕ　常ｔｔカルシウムおよびホスフェー
ト代謝によって特徴づけられる疾患の改良治療法を提供
することにある。

背景技術 キサンタン−９，デージホスホン酸のテトラエチルエス
テルの製法は、ムスタファなどのＡｎｎ　、。

リシ、　ｔｏｙ　（ｌｙｉａ）に開示されている。／、
−一ジヒドロキシベンゼンのジホスホノメチレンエーテ
ルの合成法は、グロスなどのＬｌ・ｂｌｇｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｗ、　、り０７．３ｒ　（７９＆７）に開示され
ている。いずれの文献も、それらに記載の化合物の特定
の実用性を開示していない。

米国特許第３，４１３，０１０号明細書は、ポリホスホ
ネート、特にジホスホネートを含有する組成物、および
動物組織内のリン酸カルシウムの異常な沈着および可動
化を抑制する際のそれらの用途を開示している。

米国特許第４４，３３０．！；３７号明細書は、動物組
織内のリン酸カルシウムの可動化を抑制する際に使用さ
れる成るホスホネート化合物並びにビタミンＤ様化合物
からなる組成物を開示している。そこに開示のホスホネ
ート化合物のうちには、シクロアルキル置換ヒドロキシ
メタンジホスホネートおよびフッ素化シクロアルケンの
ｖｌｃ−ジホスホネートがある。

米国特許第３，９１１，１１３．３号明細書は、アザシ
クロアルカンーコ、コージホスホン酸を開示している。

化合物は、セラコラの硬化を遅延する際、歯石および石
の形成を防止する際、そして動物の体内の難溶性カルシ
ウム塩の異常な沈着または溶解に関連する疾患を治療す
る際に金属イオン封鎖剤として、パーコンパウンド（ｐ
ｅｒａｏｍｐｏｕｎｄｓ　）用の安定剤として有用であ
ると言われる。

発明の概要 本発明は、置換および（または）非置換シクロプロパン
−／、／−ジホスホン酸、シクロプタン−１，１−ジホ
スホン酸、シクロペンタン−７，ｌ−ジホスホン酸、シ
クロペンテン−／、／−ジホスホン酸、シクロヘキサン
−！、／−ジホスホン酸、シクロヘキセン−／、／−ジ
ホスホン酸、およびシクロヘプタン−１，／−ジホスホ
ン酸の種類に入る特定のｇ＠ｍ−（ｇｅｍｉｎａｌ）ジ
ホスホン酸化合物〔置換ジホスホン酸は、炭素数ｌ〜約
６を有する置換および非置換アルキル（飽和または不飽
和）、置換および非置換アリール、置換および非置換ベ
ンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、カルボニ
ル、アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ
、カルボキシレート、またはそれらの組み合わせからな
る群から選択、されるｌ又はそれ以上の置換基で置換さ
れ得る〕、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可能な
塩およびエステルに関する。

本発明は、更に、本発明のジホスホン酸化合物および製
薬キャリヤーからなる製薬組成物を包含する。本発明は
、更に、治療の必要なヒトまたは動物に本発明の化合物
の安全かつ有効な量を投与することからなる異常なカル
シウムおよびホスフェート代謝によって特徴づけられる
疾患の治療法を包含する。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は、ｇ＠ｍ−シクロアルキルジホスホン
酸およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステルの
種類に入る。化合物のシクロアルカン部分は、シクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテ
ン、シクロへΦサン、シクロヘキセン、またはシクロヘ
プタンであることができる。環は、以下の置換基の／又
はそれ以上な有することができる：炭素数／〜約６を有
する置換および非置換アルキル（飽和または不飽和）、
置換および非置換アリール（例えば、フェニルおよびナ
フチル）、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、カルボキシ、カルボニル（例えば、−ＣＨｏお
よび−ＣＯＣＨ５）、アルコキシ、（例えば、メトキシ
およびエトキシ）、ニトロ、アミド（例えば、−ＮＨＣ
ＯＣＨ５”）、アミン、置換アミン（例えば、ジメチル
アミノ、メチルアミン、およびジエチルアミノ）、カル
ボキシレート（例えば、−０ＯＯＣＨ３）、またはそれ
らの組み合わせ。

追加の置換基は、置換または非置換スルフィド、スルホ
キシド、またはスルホンであることができた。好ましい
置換基は、メチル、アルキルアミノ、アミノ、クロロ、
ヒドロキシ、およびメトキシである。ジホスホネート含
有環に結合された置換基がそれ自体置換されているなら
ば、これらの基土の置換は、前記置換基の１以上である
ことができる。λつのホスホネート部分は、環構造の一
員である同一炭素原子に結合される（　ｇｅｍ−ジホス
ホン酸）。

シクロペンチル化合物の場合には、環は、それ自体前記
置換基の／又はそれ以上で置換され得るベンゼン環と縮
合されるか（インダン−コツ２−ジホスホン酸における
ように）、ピリジン環と縮合されることができる（ジヒ
ドロ−７−ビリンジ／−６，６−ジホスホン酸における
ように）。ベンゼンまたはピリジン環は、全身投与用製
薬化合物で望ましい性質である親油性を化合物に付与す
る。

インダン−２９，２−ジホスホネートは、本発明の好ま
しい化合物である。

ｇｅｍ−ジホスホン酸含有環は、それ自体前記置換基の
／又はそれ以上で置換されるか置換されないことができ
る飽和または部分不飽和環とも縮合され得る〔例えば、
シクロヘキサンと縮合されたシクロペンタンジホスホン
酸（即ち、ヘキサヒドロインダンーコ９．２−ジホスホ
ン酸）、およびシクロヘキサンと縮合されたシクロプロ
ピルジホスホン酸〕。ヘキサヒドロインダン−２，コー
ジホスホン酸は、本発明の好ましい化合物である。

本発明は、詳細には、構造 ［Ｒ１は炭素数／〜約６を有する置換または非置換アル
キル（飽和または不飽和）（メチルが好ましい）、置換
および非置換了り−ル、置換および非置換ベンジル、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、置換および非置換アミノ、アミド
、カルボキシ、カルボニル、カルボキシレート、アルコ
キシ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れるｌ又はそれ以上の置換基である） の化合物、または構造 ２Ｒ１ 〔式中、Ｒ１は水素、炭素数ｌ〜約６を有する置換また
は非置換アルキル（飽和または不飽和）（好ましいアル
キルはメチルであり、アルキル基上の置換基として置換
および非置換アミン、およびそのアミドが好ましい）、
置換および非置換アリール、置換および非置換ベンジル
、ヒドロキシ、ハロゲン、置換および非置換アミン、ア
ミド、カルボキシ、カルボニル、カルボキシレート、ア
ルコキシ、およびそれらの組み合わせからなる群から選
択されるｌ又はそれ以上の置換基であり；Ｒ２は水素、
炭素数７〜約６を有する置換または非置換アルキル（飽
和または不飽和）（好ましいアルキルはメチルであり、
アルキル基上の置換基として置換および非置換アミン、
およびそのアミドが好ましい）、置換および非置換アリ
ール、置換オヨヒ非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロケ
ン、置換および非置換アミノ、アミド、カルボキシ、カ
ルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、ニトロおよ
びそれらの組み合わせからなる群から選択されるｌ又は
それ以上の置換基である〕の化合物、または構造 〔式中、Ｒ１は水素、炭素数ｌ〜約６を有する置換また
は非置換アルキル（飽和または不飽和）（好ましいアル
キルはメチルであり、アルキル基上の置換基として置換
および非置換アミノ、およびそのアミドが好ましい）、
置換および非置換アリール、置換および非置換ベンジル
、ヒドロキシ、ハロゲン、置換および非置換アミン、ア
ミド、カルボキシ、カルボニル、カルボキシレート、ア
ルコキシ、およびそれらの組み合わせからなる群から選
択されるｌ又はそれ以上の置換基であり；８２は水素、
炭素数／〜約６を有する置換または非置換アルキル（飽
和または不飽和）（好ましいアルキルはメチルであり、
アルキル基上の置換基として置換および非置換アミノ、
およびそのアミドが好ましい）、置換および非置換アリ
ール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、置換および非置換アミノ、アミド、カルボキシ、カ
ルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、ニトロおよ
びそれらの組み合わせからなる群から選択されるｌ又は
それ以上の置換基である〕の化合物、または構造 〔式中、Ｒ４は水素、炭素数ｌ〜約６を有する置換また
は非置換アルキル（飽和または不飽和）、置換および非
置換アリール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ
、ハロゲン、置換および非置換アミン、アミド、カルボ
キシ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、お
よびそれらの組み合わせからなる群から選択されるｌ又
はそれ以上の置換基であり；Ｒ２は水素、炭素数７〜約
６を有する置換または非置換アルキル（飽和または不飽
和）（好ましいアルキルはメチルであり、アルキル基上
の置換基として置換および非置換アミノ、およびそのア
ミドが好ましい）、置換および非置換アリール、置換お
よび非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換およ
び非置換アミン、アミド、カルボキシ、カルボニル、カ
ルボキシレート、アルコキシ、ニトロおよびそれらの組
み合わせからなる群から選択されるｌ又はそれ以上の置
換基である〕 の化合物、または 〔式中、Ｂ、は水素、炭素数ｌ〜約６を有する置換また
は非置換アルキル（飽和または不飽和）（好ましいアル
キルはメチルであり、アルキル基上の置換基として置換
および非置換アミノ、およびそのアミドが好ましい）、
置換および非置換アリール、置換および非置換ベンジル
、ヒドロキシ、ハロゲン、置換および非置換アミノ、ア
ミド、カルボキシ、カルボニル、カルボキシレート、ア
ルコキシ、およびそれらの組み合わせからなる群から選
択されるｌ又はそれ以上の置換基である〕の化合物、ま
たは構造 の化合物、または構造 の化合物、または構造 の化合物、または構造 の化合物、または構造　　　　　　− の化合物、または構造 の化合物、およびこれらの化合物の製薬上許容可能な塩
およびエステルに関する。

ここで使用する「製薬上許容可能な塩およびエステル」
とは、それらを誘導する酸形態と同一の一般的薬理性を
有しかつ毒性見地から許容可能であるジホスホネート化
合物の加水分解性エステルおよび塩を意味する。製薬上
許容可能な塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム塩および
カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およ
びマグネシウム塩）、無毒性重金属塩（第一スズ塩およ
びインジウム塩）、およびアンモニウム塩および低分子
量置換アンモニウム塩（モノ−、ジーおよびトリーエタ
ノールアミン塩）を包含する。好ましい化合物は、ナト
リウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩である。

本発明の化合物は、異常なカルシウムおよびホスフェー
ト代謝によって特徴づけられるヒトおよび動物の状態の
治療において有用である。他のジホスホネート、特にエ
タン−７−ヒドロキシ−１，１−ジホスホネート（ＥＨ
ＤＰ）、プロパン−Ｊ−アミノーｌ−ヒト四キシー／、
／−ジホスホネート（ＡＰＤ）、およびジクロロメタン
ジホスホン酸（Ｃ１２ＭＤＰ）が、このような用途用に
示唆されている。

代謝前障害は、前記技術に開示のジホスホネートで成功
裡に治療されているが、ＥＨＤＰおよびＡＰＤは、骨鉱
物化並びに骨吸収を抑制する傾向を有する。それ故、そ
れらの化合物の投与は、骨鉱物化の抑制を回避しながら
骨吸収抑制を最大限にするように注意深く監視されなけ
ればならない。

生体外で環式ジホスホネートは一般にＥＨＤＰおよびＡ
ＰＤに比較して骨鉱物化抑制に対してかなり減少された
効力を有することが発見されている。

また、成る環式ジホスホネートは、生体内で骨組織の吸
収を抑制することが発見されている。このように、骨吸
収の抑制に対して同等に有効な投与量において、本発明
の化合物は、多くの技術上開示のジホスホネートよりも
少ない程度で骨鉱物化を抑制すると期待される。それ故
、本発明の化合物は、異常なカルシウムおよびホスフェ
ート代謝に罹患した患者の治療において融通性を可能に
する。本発明の化合物は、９９１ｒＬテクネチウムでの
標識後、前走査剤としても有用である。

本発明の化合物は、多価金属イオン、特に二価および三
価金属イオン用の金属イオン封鎖剤として有用であり、
それ故多くの技術応用、例えば洗剤およびクレンザ−に
おけるビルダー、並びに水処理において使用され得る。

それらは、パーコンパウンド用の安定剤としても使用さ
れ得る。本発明のジホスホン酸の他の用途は、当業者に
明らかである。

本発明の化合物の特定例は、コーメチルシクロプタンー
／、／−ジホスホン酸、Ｊ−プロピルシクロブタン−／
、ｌ−ジホスホン酸、コーヒドロキシシクロブタン−７
，ｌ−ジホスホン酸、３−フルオロシクロプタン−１，
１−ジホスホン酸、−一カルボキシシクロブタンーｌ、
ｌ−ジホスホン酸、インダン−２，２−ジホスホン酸、
Ｓ、６−シメチルインダン−２，２−ジホスホン酸、＜
＜、　ｊ、　Ａ、　？−テトラメチルインダン−２，２
−ジホスホン酸ｓ　”ｅ　’１６、クー　テトラヒドロ
キシインダンーコ、２−ジホスホン酸、／−アミノイン
ダンーコ、−−ジホスホン酸、ｌ−クロロインダン−２
，２−ジホスホン酸、／、Ｊ−ジクロロインダン−２，
２−ジホスホン酸、ター（アミノメチル）−インダンー
ユ、コージホスホン酸、ジヒドロ−７−ピリンジン−６
，６−ジホスホン酸、コークロロージヒドロ−７−ピリ
ンジン−６，６−ジホスホン酸、グーメトキシージヒド
ロー／−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸、１−アミ
ノ−ジヒドロ−／−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸
、ジヒドロ−２−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸、
ダークロロージヒドローーーピリンジン−６，＆−ジホ
スホン酸、７−メチルーシヒドローコービリンジンー６
．６−ジホスホン酸、／−（アミノメチル）−ジヒドロ
−λ−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸、ヘキサヒド
ロインダンーコ。

−一ジホスホン酸、／−ヒドロキシへキサヒドロインダ
ンーユ、コージホスホン酸、グーアミノヘキサヒドロイ
ンダンーー、コージホスホン酸、弘−（アミノメチル）
−へキサヒドロインダン−２，２−ジホスホン酸、／、
ｊ−ジメチル−へキサヒドロインダンーー、コージホス
系ン酸、３−クロロシクロペンタン−７，／−ジホスホ
ン酸、シクロヘキサン−／、／−ジホスホン酸、シクロ
ヘキシ−一一二ン−ｌ、／−ジホスホン酸、シクロヘキ
シ−３−エン−／、／−ジホスホン酸、シクロヘプタン
−７、／−ジホスホン酸、およびそれらの製薬上許容可
能な塩およびエステルを包含する。

好ましい化合物は、インダン−２，コージホスホン酸、
ヘキサヒドロインダン−２，２−ジホスホン酸、λ−メ
チルシクロブタンー／、／−ジホスホン酸、３−クロロ
シクロペンタン−ｉ、ｔ　−−）ホスホン酸、シクロヘ
キサン−／、ｌ−ジホスホン酸、およびそれらの製薬上
許容可能な塩およびエステルである。

結晶成長抑制試験 石灰化組織に対する環式ジホスホネートの相対親和力は
、結晶成長抑制試験によって実証される。

この試験は、リン酸カルシウム沈着を減少するポテンシ
ャルを確立するためにポリホスホネート用に開発され、
そして骨のような石灰化組織に対するこれらの化合物の
親和力を予測すると示されている。試験は、ナンコ２ス
などによって０ｒａｌＢｉｌｌ、　、　／ｊ、　　り、
７／　（／デｔｏ”）に詳述されている。

この試験におい【は、ヒドロキシアパタイト種晶は、リ
ン酸カルシウムの誘発沈殿に関しては過飽和であるが自
発沈殿に対しては準安定であるカルシウム／ホスフェー
ト溶液に添加される。種晶は、沈殿および結晶成長を誘
発する。試験化学薬品は、種添加前に準安定なＣａ／Ｐ
溶液に添加される。種晶によって誘発されるヒドロキシ
アパタイトの生成に対するこれらの化学薬品の効果は、
カルシウム代謝に対するこれらの化学薬品の生体内効果
と相関することが示されている。

リン酸カルシウム結晶の形成は、水素イオンの放出（即
ち、ｐＨ変化）を生ずる。結晶成長速度は、一定のｐＨ
を維持するのに必要な塩基の添加を観察することによっ
て監視される。少量（／×１０”’　Ｍ）のポリホスホ
ネートは、リン酸カルシウムの生成を３分以上抑制でき
る。結晶成長抑制は、リン酸カルシウム結晶核上に吸着
するポリホスホネートの傾向に依存する。

試験において、種晶の添加と結晶成長の開始との間の時
間経過Ｔが、測定される。ジホスホネート化合物の存在
の効果は、次式 ％式％ （式中、”ＤＰは試験溶液に存在するジホスホネート化
合物／Ｘ１０”Ｍでの実験の場合の時間経過であり、”
ｃｏｎｔｒはジホスホネートなしの実験における時間経
過であり、モしてＴｌｍｇは溶液中のジホスホネートの
存在から生ずる遅延時間である）として計算される。本
発明の目的では、遅延時間（Ｔｎ（式中、Ｔｎ　（ＥＨ
ＤＰ　）　−１，０）］は、各化合物の場合の遅延時間
なＥＨＤＰの場合に測定された遅延時間で割ることによ
って標準化されている（Ｔｎｓｍ”ｌａｇ（試験化合物
）／Ｔ１．ｇ（ＥＨＤＰ）　〕。各種の化合物のＴ値を
表Ｉに与える。

この試験においてＥＨＤＰに比較して低いＴｌｍ、値を
有するジホスホネートは、生体内骨鉱物化抑制に対して
比較的低い傾向を有することが発見されている。

１）エタン−７−ヒドロキシ−／、／−ＤＰ２）３−ア
ミノプロパン−／−ヒドロキシ−／。

／　　−ＤＰ ３）ジクロロメタン−ＤＰ また、化合物を骨代謝の分野においてジエンクモデルと
して既知の動物モデル系内の生体内骨吸収抑制および鉱
物化抑制について評価した。このモデル系のゴ般原理は
、ジッダ等のＣａ１ｃｉｆ。

（／？７．７）に開示されている。

動物 予離乳（ｐｒｅｗ＠ａｎｉｎｇ）　　の７７日の雄Ｃ３
０ｆｉ）のスプレーグ・ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄ
ａｗｌｓｙ）ラット（チャールズ・リバー・プリーディ
ング・ラボラトリーズ）を母親と一緒に輸送し、そして
到達時に母親と一緒にプラスチック製カゴに入れた。

２７日齢において、生理食塩水ビヒクルを受は取るコン
トロール動物（ｉ群当たり１０匹のラット）以外は、ラ
ット・チラー（Ｒａｔ　Ｃｈｏｗ）および水を任意１受
は取る子ラットを／群当たり５匹の動物からなる処理群
にランダムに配分した。θ８目、再び７日日に、すべて
の動物に０．９％Ｎａ　ＣＩ溶液中の／チ溶液としてカ
ルセイン（ＣａＩｃｅｉｎ）　Ｃシグマ（Ｓｉｊｍａ）
］の皮下注射剤を施して骨格を標識した。

投与溶液および投与法 すべての溶液を０．９　％ノーマル生理食塩水中の皮下
注射剤用に調製し、モしてＮａＯＨおよび（または）Ｍ
ＣＩを使用してｐＨ７，ＩＩに調整した。Ｐ■／ｋｌ？
に相当する活性物質の粉末質量（分子量、水和に基づい
て）（り／体重に９）を考慮することによって、投与溶
液の計算を行った。濃度は、０゜コｄ／体重ｉｏｏ　ｙ
を投与することに基づいていた。

最初、すべての化合物を７日間Ｐ　Ｏ，／　、　／、０
および／θ、θ■／ｋｌｌ１日で投与した。次いで、ｐ
　ｏ、ｉ■／に９／日で活性を示す化合物をＰ　０８０
０／〜／ゆ７日への対数減少で試験した。体重の変化に
基づく投与量の調整を７日基準で行った。

剥 ＪＬｊ町勢多理および組織形態測定 投与開始してからｊ日日に、すべての動物をＣＯ２窒息
によって犠牲にした。脛骨を解体し、そして７０％エチ
ルアルコールに入れた。ボイス等のＬａｂ、　Ｉｎｖｅ
ｓｔｉｇ、、　ＩＩざ、ｔ、ｇ、ｙ−ｔ、ｇデ（ｔｑｇ
３）に記載の迅速法を使用して、７つの脛骨を等級化（
ｇｒａｄｅｄ）エタノール溶液中で脱水し、そしてメタ
クリル酸メチルに埋め込んだ。脛骨を骨幹端の領域を通
して縦方向に切開した〔登録商標ライノ（Ｌａｉｔｚ）
のこぎりミクロトーム、ｌＳθμ〕。試験片の一面を硝
酸銀で汚し、そして顕微鏡のスライド上に載せて、白熱
イルミネーションおよび紫外イルミネーションの両方を
使用するクアンティメット（Ｑｕａｎｔｉｍ＠ｔ　）画
像分析器（ケンブリッジ・インストルーメンツ・インコ
ーボレーテット）で評価した。骨幹端の小柱骨含量をケ
イ光ラベルと成長板との間の領域において測定し、全面
積（骨＋骨髄）のチとして表示した。骨端成長板の幅を
断面を横切って７０個の等しく離間された測定値の平均
値として得た。

分散の母数および母数によらない分析およびウイルコキ
ソンのランク和検定を使用してデータの統計的評価を行
って、コントロール動物ニ比較シての統計的に有意な効
果を測定した。

マトリックス生成が継続するが鉱物化が妨げられるので
、骨鉱物化抑制効果を有するジホスホネート化合物は、
骨端成長板の体化（ｗｉｄ＠ｎｉｎｇ）を生ずる。それ
故、レニンクモデルで観察されるよ５な骨端成長板の体
化は、試験されたジホスホネート化合物の鉱物化抑制効
果の尺度である（表■参照）。

簀　一本発明の化合物 一一一試験された最高投与量で板床化観察されず（特に
ことわらない限り、試験された最高投与量はＰ　１０　
ｍ９７ゆ７日である）。

１）評価された最高投与量は、Ｐ　／　ＩＲ９／ｋｇ／
日である（化合物は、Ｅ’１０■／に９／日で致死的に
毒性である）。

２）エタン−７−ヒドロキシ＆／、／−ＤＰ３）３−７
ミノプロパンーｌ−ヒドロキシ−／。

／−ＤＰ ４）ジクロロメタンＤＰ ５）米国特許第３，９１１．’１３３号明細書に開示の
化合物 試験された化合物のうち、従来技術の化合物ＥＨＤＰ　
、ＡＰＤおよびアザシクロペンタンーー、λ−ＤＰは、
有意な板爪化を示す。本発明の化合物のうち、インダン
ーユ、コーＤＰのみが有意な板爪化を生じた。これらの
結果は、本発明の化合物が石灰化組織九対して中位の親
和力を有することを示す結晶成長抑制データ（表！参照
）と一致している。

板爪化が観察された化合物に対して、効果を表■で定量
化する。データは、試験／コントロール比、即ち試験化
合物の場合に観察された板幅／コントロール実験で観察
された板幅として表示される。

表■ 前端板幅 （試験／コントａ−ル比） 投与量Ｐ１０１９／ゆ ＩＨＤＰ　　　　　　　　　　　　　　　　λ、コ６ム
ＰＤ　　　　　　　　　　　　　　　　　λ、ｌコアザ
シクロペンタンーＪ、Ｊ−ＤＰ　　　　　　１．３ｇイ
ンダン−２，Ｊ　−ＤＰ　　　　　　　　　　／　、コ
ア表■中のデータは、インダン一一、コーＤＰ（このよ
うな効果を生じた試験された本発明の唯一の化合物）に
よって生ずる板爪化の大きさが有意であるが、板爪化を
生ずる従来技術のジホスホネート化合物によりて生じた
板爪化に比較して取るに足らぬことを示す。

また、ジエンクモデルは、化合物による生体内骨吸収抑
制のデータを与えた。ジエンクモデルによって測定され
た代表化合物の最小有効（抗吸収）投与量（ｉ”ｔｏｇ
、Ｄ、Ｊ　）を甲状ｍｉａ＋甲状腺切除（ＴＰＴＸ）ラ
ットモデルによって測定されたり。

ＪＤ、値と一緒に表■に与える。

甲状腺副甲状腺切除（ＴＰＴＸ）ラットモデル化合物を
甲状腺副甲状腺切除（ＴＰＴＸ’）ラットモデルとして
既知の動物モデルシステムによって生体内骨吸収抑制効
力について評価した。このモデルシステムの一般原理は
、ラッセル等のＣａ１ｃｌｆ。

Ｔｔａｓｕ＊　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、　　＆、　　１
１３−１５４　　（／？）Ｏ）、およびムールバウアー
およびフライシュのＭ１ｎ＠ｒａｌ　　ｌ１ｓｃｔｒｏ
ｌｙｔｅ　　Ｍａｔａｂ、、　　！ｒ、　　：１り６−
５ｏＪ（ｔｔｔｉ）に開示されている。ＴＰＴＸシステ
ムの基原生化学概念は、それぞれの前活性ポリホスホネ
ートによる血清およびイオン化カルシウム量のバラチロ
イドホルモン（ＰＴＨ）誘発上昇め抑制である。

材料および方法 材料 使用された低カルシウム低リンダイエツトな登録商標チ
クラクト（Ｔｅｋｌａｄ　）試験ダイエツト（ウィスコ
ンシン州マジソン１３７／／の）−−ラン・インダスト
リーズ・オーダー＃　ＴＤ　１２／デ５）によっテ大体
力ルシクム０．／ｌ　％およびリンＯ１λコチのペレッ
ト形態で調製した。ダイエツトは、カルシウムおよびリ
ンを除いては、ラットに必要なすべての必須ビタミンお
よびミネラルを含有していた。

ペレットのカルシウム量およびリン量を分析的に確かめ
た（オハイオ州シンシナティーのブロクター・エンド・
ギャンブルカンパニーのマイアミ・バレリー・ラボラト
リーズ）。

ＰＴＨを／３１ＵＳＰ単位／■の活性で粉末状ウシ抽出
物（ミズーリ州セントルイスＰ、Ｏ，Ｂｏｘ／’Ｉ！；
０１のシグマ・ケミカル轡カンパニー・オーダー　＃　
Ｐ　０１９コ、ｏ、７ト＊　ｔ２Ｆ　−ｖｔ、ｇｏ　）
として得た。ＰＴＨを、最終濃度が１００　Ｕ、Ｓ、Ｐ
、／ｙｄであるよ５にｏ、ｑ　％生理食塩水中で調製し
た。すべての溶液な＃ダン１５１フ１紙で濾過し、そし
て０．４１ｋｐｍ　登録商標メトリセル（Ｍｅｔｒｉｃ
＠ｌ　）　濾過器で再ｒ過した。

投与溶液および投与法 骨吸収抑制効力について試験すべき化合物のすべての溶
液をｏ、ｑ　％ノーマル生理食塩水中の皮下注射剤用に
調製し、セしてＮａＯＨおよび（または）ＨＣＩを使用
してｐＨ７，ダに調整した。Ｐ　ｍｙ／ｋｇに相当する
活性物質の粉末質量（分子量、水和に基づいて）（り７
体重り）を考慮することによって、投与溶液の計算を行
った。濃度は、Ｏ，コ―／体重１ｏｏ１を投与すること
に基づいていた。最初、すべての化合物をダ日間Ｐ　Ｏ
１０／、ｏ、ｉおよび／、Ｏｍｙ／ｋｇ／日で投与した
。必要ならば、試験を繰り返し、それによって動物に０
．！　ＬＥＤ　　を投与してＬＥＤ　の測定を向上した
。体重変化に基づく投与量の調整を一日基準で行った。

動物 この研究において、体重的ｌＳＯ〜１６０９のＳＯ匹の
雄のウィスターラットを繁殖者（チャールズ・リバー・
プリーディング・ラボラトリーズ）によって外科的に甲
状腺副甲状腺切除した。すべてのラットを、ピュアリナ
・ラボラトリ−・ロープント・チョー（Ｐｕｒｉｎａ　
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｒｏｄｅｎｔ　ＣｈｏｖＲ）お
よび水道水を任意１有する懸垂カゴに到達時にダブルハ
ウスした（ｄｏｕｂｌ＠ｈｏｕｓｅ）。　、７−ｊ−日
間実験環境への順応後、ラットを低カルシウム低リン（
Ｏ０７ざチ／θ、コ２ｔｓ）ダイエツト（登録商標チク
ラッド）上に置き、そして水ビンを経てコチ（Ｗ／Ｖ）
グルコン酸カルシウム補充脱イオン水な与えた。

方法 低カルシウムダイエツトのｑ８目に、すべてのラットを
登録商標ケタセラ）　（Ｋ＠ｔａｍｅｔ）　（塩酸ケタ
ミン、１００■／ｄ、プリストル・マイヤーズ）ｏ、ｔ
ｏｖ４／体重１００ｇで麻酔し、秤量し、次いで逆眼窩
靜脈叢（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ　ｖｅｎｏｕｓ　
ｐｌｅｘｕａ）から放血させた（フレーム原子吸収（Ｆ
ＡＡ）を使用しての血清合計カルシウム分析のため）。

体重ｉｔｏ　ｉ未満のすべてのラットを研究から排除し
た。

次いで、各群の平均合計血清カルシウムが同一であるよ
うに、動物を統計的にランダムにした。低カルシウム血
症（合計血清力〃シウム≦ｔ、ｏｖｕｉ／ａ）であるら
しいラットのみを、１群当たり６匹の動物からなる研究
群に入れた。

各種の実験化合物での処理は、６８目に開始し、そして
研究のデ日日まで続けた（毎日ＰＨＩ：００）。

投与溶液を、後脚が胴に会う腹側皮膚弁においてＯ，コ
ゴ／体重ｉｏｏｇの定速で皮下投与されるように調製し
た。すべてのラットを計貴し、そして毎日投与した。毎
日投与部位を変え℃、おゲージの一インチ（約／、１ｃ
ｍ）の針を使用して薬物を投与した。を日日に、動物を
水ビンを経て脱イオン蒸留水を飲ませるように変化させ
た。９８目に、すべてのラットを午後ＰＭ約り：００に
締めた。研究のＩＱ日日日、処理を施さなかった。午前
に、全血の試料ｂｏｏμｌを血清合計カルシウム用のミ
クロテイナー（Ｂ−Ｄ＃！０４０）血清分離管中に各ラ
ットから捕集した（ＦＡＡ）。脱イオンカルシウム分折
用に使用するために、ヘパリン化全血の２つの試料１８
μｌも捕集した。採血直後、すべてのラットを計量し、
そしてウシパラチロイドホルモンをりｔＵｓＰ（濾過）
／体重１００１の割合で皮下注射した。合計およびイオ
ン化カルシウム用の採血をＰＴＨ注射してから３．３時
間後に繰り返した。

スチ為−デン）１−試験、分散の分析、およびそれらの
母数によらない等価を使用して、すべてのプレーおよび
ポスト−ＰＴＨ合計およびイオン化カルシウムをＰＴＨ
単独（コントロール）に比較しての有意について統計的
に分析した。投与後。

マイナス投与前の変化（ｐｏｓｔ　ｍ１ｎｕｓ　ｐｒｅ
−ｃｈａｎｇｅ）および変化率（％）も、カルシウム量
および薬物投与前の体重マー薬物投与後の体重（ｐｒ・
−ｄｒｕｇ　ｖｓｐｏｓｔ−ｄｒｕｇ　ｂｏｄｙ　ｗ＠
１ｇｈｔｇ）について測定した。

ＰＴＨ攻撃の生理効果は、血清カルシウム量の上昇であ
る。ピークの活性は、３．３時間で観察される。カルシ
ウム代謝のホルモン制御およびダイエツト制御は、ＴＰ
ＴＸモデルにおいて最小限にされるので、観察される血
清カルシウム量の増大は、多分、骨物質の吸収の結果で
ある。ポリホスホネートは、骨物質の吸収を抑制する傾
向があるので、ポリホスホネートで前処理された動物は
、代わりに生理食塩水ビヒクルで処理されたコントロー
ル動物で見出される血清カルシウム量の増大よりも少な
いＰＴＨ攻撃後の血清カルシウム量の増大を示した。Ｐ
ＴＨ攻撃時に血清カルシウムの増大の減少によって示さ
孔るよ５に、ポリホスホネートが骨吸収な抑制できる最
小投与量は、ポリホスホネートの骨吸収抑制効力の尺度
である。ＴＰＴＸラットモデルおよびシェフクモデルに
よって測定される時の代表的化合物の骨吸収抑制効力の
ＬＥＤ値を表■に示ず・。表ＥＶ中のデータは、本発明
のジホスホン酸化合物が骨物質の吸収を抑制するが、事
実この性質を示さない環式ジホスホン酸化合物と近い関
係があることを示す。

釜　＝本発明の化合物 −−試験せず Ｎ　＝活性なし １）評価された最高投与量はＰ／■／に＋？／日である
（化合−はＰ１０ｍ９／に９／日で致死的に毒性である
） ２）エタン−／−ヒドロキシ−／、／−ＤＰ３）３−ア
ミノプロパン−７−ヒドロキシ−ｌ。

／−ＤＰ ４）ジクロロメタンＤＰ ５）米国特許第３．？ｔざ、１Ｉ３３号明細誉に開示の
化合物 環式ジホスホネート化合物の合成法 合成反応は、以下の方法で行われる。第一工程において
、溶液中のメタンジホスホン酸エステルは、標準有機化
学技術を使用して対応カルバニオンに転化される。第二
工程において、この反応混合物に、好適にはダブル求核
置換のために活性化された炭化水素化合物の溶液が添加
される。

典型的には、メタンジホスホン酸エステルの溶液は、不
活性有機溶媒中の水素化カリウムの冷懸濁液に添加され
、そして溶液は室温においてしばらくの間攪拌されるで
あろう。次いで、好適に活性化された炭化水素は、溶液
として反応混合物に添加され、次いで全混合物は完了ま
で約ざ０℃に加熱されるであろう。混合物が冷却され、
ｒ過され、そして濃縮された後に、濃縮物はシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけられて所望のエステルを
得る。エステルは、　ＨＣＩ中で還流することＫよって
加水分解され、そして得られた物質は、真空下で濃縮さ
れる。残渣は、Ｈ２０に溶解され、そして活性炭で処理
される。ｆ通抜、溶液は濃縮され、そして生成物は最後
に真空下で乾燥される。これらの化合物の塩およびエス
テルの合成は、当業者に周知の標準有機化学を使用して
達成される。

以下のものは、本発明の特定の環式ジホスホネートの合
成の例である。化合物を内標準としてＭｏ２Ｓ３　　ま
たはａ、コージメチルーコーシラペンタン−よ一スルホ
ン酸ナトリウムを使用するＨＮＭＲにより、そして外標
準としてＨ３ＰＯ４を使用する”ＰＮＭＲにより（正の
値は参照からのダウンフィールドの化学シフトを示す）
、化学イオン化負蓋分析により、融点測定により、そし
て元系分析により同定した。

例■ シクロヘキサン−／、／−ジホスホン酸の合成法乾燥ト
ルエン〃扉ｌ中の水素化カリウム（３よチ私油分散献／
、ｂｂｙ、ｔｊｓｍＭ）の攪拌氷質懸濁液に、トルエン
５０コ中のメタンジホスホン酸テトライソプロピル（！
ｒ　、００１　：／ＩＩ　、！ｒ　ｍＭ　）の浴液を滴
下した。添加完了時に、水浴を取り外し、そして透明な
黄色浴液な室温で１時間撹拌した。／、ｊ−ジブロモペ
ンタン（／、Ｉｋ７．９．り、ＪｍＭ）をトルエン１０
ｒｎｌに溶解し、そして反応混合物に添加した。

混合物をｉｇ待時間けて５０℃に加熱し、次いで水浴中
で冷却し、ｆ遇し、そして濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけて（ヘキサ収率Ａ／％）。

融点、ｙｂ　〜、ｔｔ、ｓ”ｃ、　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）化学シフ　）　１．９！ｒ−’１．！ｒ９　（ｍｔ
　４’　１”＋　”Ｈ）＋コ、ｌデ〜１．りＩＩ　　（
ｍ、４（Ｈ，ＣＨ２）、　　／ｊ！ｒ〜／、！ｒ／　　
（ｍ、ＡＨ。

０Ｍ２’）　、　／、Ｊｕ　（ｄ　、コ４ＩＨ，Ｆ　−
Ａ　Ｈｚ　＋　ＣＨ５）　；　　ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
　）　討、６　ＰＰ”　；　”ｌ質量スペクトルｍ／ｅ
４（／コ（Ｍ”）０分析Ｃｌ８Ｈ３８０６Ｐ２としての
計算値：　Ｃ，！ｒ２．ＩＩ２　；　Ｈ，？、コ９　；
　Ｐ、　／に、０コ、室温値：Ｃ２ぶ−。、ｔ＆　　；
　　Ｈ，？、ダ、７　　；　　Ｐ、／！、０デ。

／ＪＮＨＣＩ中のＤＰエステルのｔｏ％溶液をコ時間還
流した。次いで、追加のＨ２０を使用して溶液を真空下
で濃縮してＨＣＩの最終痕跡を除去した。次いで、残渣
をＨ２０に溶解し、そして活性炭で処理した。活性炭を
ｒ過によって除去し、そしてエーテルを使用してｒ液を
濃縮してＨ２０の最後の痕跡を除去した。次いで、生成
物を真空下で５０℃において評時間乾燥した。収率９３
％　、ｒｎｐコ３９：ｃ、１Ｈ冷侃（Ｄ２０）化学シフ
トコ、ｏ４１−ｔ、ｚｂ　　（オーバーラッピングｍ、
ＣＨ２）　；　　Ｐ　ＮＭＲ（０２０）ＪａＪｐｐｍ。

分析；Ｃ６Ｈ４４０６Ｐ２としての計算値：Ｃ，コ９．
！ｒコ；Ｈ，！、７１：　；　Ｐ、−！、３ｇ、実測値
：　Ｃ，２９，！ｒｌｌ　；　Ｈ。

Ａ、０コ；　Ｐ、コよ、ｌり。

例■ コーメチルシクロプタンー／、／−ジホスホン酸の合成
法例■の方法を使用して、メタンジホスホン酸テトライ
ソプロピルを１０℃でダ時間／、３−ジブロモブタンと
の反応によってコ、−メチルシクロプタン−１，１−ジ
ホスホン酸テト２イソグロビルに転化した。”Ｐ　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ、）化学シフト詳、／　ｐｐｍ。

次いで、例ＩＫ記載の方法を使用して、エステルを収率
１１．コチで対応の酸に加水分解した。

”　Ｐ　ＮＭＲ（Ｄ２０　）化学シフ　）　２４１．！
ｒ　ｐｐｍ　；　　１３ＣＮＭＲ（Ｄ２０）　４Ｉ！、
０．４ＩＪ、／　、　ｌＩ／、／　（ｔ）　、　ｊダｊ
。

コ４，４Ｉ、λλ、りおよび／１．Ｏｐｐｍ。

例■ 例ＩＫ記載の方法を使用して、メタンジホスホン酸テト
ラインプロピルをｔｒｏ℃で１ｇ時間／、４１−ジブロ
モプタンーコーオールのテトラヒドロピランエーテルと
の反応によって収率６クチで所望のエステルに転化した
。透明な粘稠油、　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）化学シフト
Ｓ、ｌり〜！　、！ｒｔ　（ｍ、　！ｒ　Ｈ９ＯＣＨＭ
ｅ２および０ＣＨＯ）、　４ｔ、ａ６〜３．ｑｓ　（ｍ
、　／Ｈ）、　Ｊ、ｔｔ、　〜、７，７？（ｍ、　／　
Ｈ）、　３．６ｔ〜Ｊ、Ｊ！ｒ（ＩＩｋ、　／Ｈ）、　
２．４ｔ　〜／、７デおよび１．？？（ｍ＋ｓ、ＡＨ合
計）ｔ　／、ｌ、！ｒ　〜／、ｔλ（ｍ。

４Ｈ）、　／、３ｊ（ｄ、　Ｊ４’Ｈ，ｊ−４Ｈｚ、　
ｃａ、）　、　　ＰＮＭＲ（ＣＤＣＩ５）λよ、λ、　
２！、ｔ、コｊ、６．コよ、−ｐｐｍ；アンそニアＣ１
質量スペクトルｍ／ｅダｖｖ（ＭＨ）。

分析”　Ｃ２２Ｈ４４０ＢＦ２としての計算値：　ｃ、
　ｓ３．ｏｏ　；Ｈ，ｔ、９０　；　Ｐ、　／２，４Ｌ
３．実測値：ｃ、！ｒユ、ｔｏ　；　Ｈ。

９．１０　；　　Ｐ、／コ、６り。

前記保護テトラエステル（？　、　４’０９　、／　ｔ
　、　？　ｍＭ　）をＭ＠ＯＨ／１０−に溶解した。触
媒量（ｉ０ｏｍｇ’）のｐ−）ルエンスルホン酸を添加
し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、溶
液を濃縮した。残漬をエーテル（ｉｏｏｒｎｔ）溶解し
、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いでプラインで洗
浄した。エーテル性溶液を乾燥し、濃縮し、次いでシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（ＴＨＦ：ヘ
キサンｌニア）目的生成物り、／ｌ　＃　（９コチ）を
透明の油として与えた。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）化学シ
フ　）　４４．ＩＩ−ダｊｊ　（ｍ、　４ＬＨ，ＯＣＨ
Ｍ＠２）ｔｔ、クコ（＃、／Ｈ）、ｑ、ｓｂ　〜ｅ、コ
ｊ（ｍ、／Ｈ）＠　　２．ざコ〜コ、Ｏコ（ｍ、　４Ｉ
Ｈ）、コ、０コ〜ｚ、７７（ｍ、　ｘＨ）、　ｔ、ｓｔ
およびｉｏ、ｙ４Ｉ（オーバーラッピングｄ、コ＊Ｈ，
ｊ■６およびｍＨｚ、ＣＨ３）；　　Ｉ”ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ３）ｊＯ，／、ｊＱ、０゜２！、ダ、　２！ｒ、３
　ｐｐｍ　；アン％ＷアＣ１質量スペクトル５ｅ　ｌ／
ｊ（Ｍｌ　）。

３−ヒドロキシシクロペンタン−／、ｌ−ジホスホン酸
テト２イソプロピル（ｅｙ、ｏｏｇ、り、コ１ｍＭ）な
乾燥ＣＣｘ４ｓｏｙｄ＜溶解した。トリフェニルホスフ
ィン（３，ｔｏ　１．　ｔ４１．ｔ　ｍＭ）　ｆｋ添加
し、そして混合物を７一時間還流した。混合物を一過し
、濃縮し、そして残渣なシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにかけて（ヘキサン：Ｔ）ＩＦＪ：コ）目的生物
λ、ｔｓ−１１Ｃｂｔ％）を透明な粘稠油として与えた
。

１ＨＮ１ａ（ＣＤＣＩ３）化学シフトタ、９７〜１μｆ
（ｍ。

４’　Ｋ　ｓ　　ＱＣ）ＩＢｆＩ＊２）　、　　４！、
コダ（ｍ、　　／Ｈ，！−７Ｈｚ　、Ｃ竺ＯＨ）。

コ、＆！ｒ−／　、１７（ｍ、ＡＨ，環ＣＨ２）ｓ　／
　、３ｌ−（ａｓ　コ４ＥＨ。

ｊ−４ＨｚｔＣＨ３）；　　ＰＮＭＲ（ＣＤＣ１３’）
２＆、Ｊ。

２ダ、？、コダ、ダ、２ダ、０；　アンモニアＣＩ　質
量スペクトルｉダ、？、７．　ＩＩａｓｃＭＨ）。

次いで、例Ｉに記載の方法な使用して、エステルな収率
？、７％で対応の酸に加水分解した。

ｍｐ　　／？ｌ〜／デ、ｓ−’Ｃ；　　　ＨＮＭＲ（０
２０）ｕ、Ｊ！ｒ　　（ｐ。

／Ｈ，ｊ−ｂ　Ｈｚ、　　ｃｌｃａ）、　　コ、ダク〜
１．りＯ（オーバーラッピングｒｎ、　ＡＨ，ＣＨ，２
）　＃　　Ｐ　ＮＭＲ（Ｄ２０）コｊｊ　ｐｐｍ０分析
：Ｃ３Ｈ１，Ｃｌ０６Ｐ２　としての計算値：Ｃ，ココ
、７θ；　Ｈ，４１，ｌｑ　；　ｃｔ、　ｔ３．ａｏ　
；　ｐ、　。

コｊ　、４！Ｊ　、実測値：Ｃ，ココ、ｊＩｌｌ；　Ｈ
，１１，コｆｆ；Ｃ１゜１０．０り　；　Ｐ、　λｊ、
４１４゜与えられた分析データは、物質のコ種の異なる
試料からの平均値である。実測されたＣｔの低率は、反
応時のＣｌ基の若干の加水分解を示す。

例■ 例Ｉと同一の方法を使用して、メタンジホスホン酸テト
ライソプロピルをｇｏ℃でｉｇ時間／、６−ジブロモヘ
キサンとの反応によってシクロヘプタン−／、ｌ−ジホ
スホン酸テトライソプロピルに転化した。５１ＰＮＭＲ
（）ルエン）は、反応溶液が所望のシクロヘプタン−／
、／−ジホスホン酸テトライソプロピル（２！ｒ、ｊ　
ｐｐｍ　）とオクタン−／、／、ざ。

ｔ−テトラホスホン酸オクタイソプロピル（２コ、ｌｐ
ｐｍ　）との混合物を含有することを示した。化合物を
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＴＨ
Ｆ／：／の溶離剤）によって分離し、そして例Ｉにおけ
るように６Ｎ還流塩酸を使用して所望のエステルを加水
分解した。

例Ｖ インダン−コツニージホスホン酸 例Ｉに記載の方法を使用して、メタンジホスホン酸テト
ライソプロピルＭＤＰをｇｏ℃で３時間ジブロモ−０−
キシレンとの反応によって収率ｑｏ％で所望のエステル
に転化した。ｍｐ　！；！；　−５？℃、ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１５）？、／ｊ（ａ、　４（Ｈ，芳香族）、ｓ、ｏ
ｏ〜！Ｊｊ（ｍ、　　１ＩＩ（ｅＣＨ）、　　３．６０
（ｔ、　　ｔＩＨ，ｊ＝／り、６Ｈｚ　、　ＣＨ２）　
＊　／　、２４　（ｔ　、コ！Ｈ，ｊ＝Ａ　Ｈｚ、　Ｃ
Ｈ３）　；′５１Ｐ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：１（ｉ
，７ｐｐｍ　；　Ｃ１質量スペクトルｍ／＊　１ＩＩＩ
７　（ＭＨ）’、分析：Ｃ２１Ｈ３６０６Ｐ２としての
計算１１　：　ｃ、　ｊａ、ダタ；ｎ、ｒ、ノ３；　ｐ
、　ｉ３．ｔｔ。

実測値二〇、　！ｒ＆、７／　；　Ｈ，ｇ、λ＊；Ｐ、
／ダ、ｉｇ　。

次いで、例■に記載の方法を使用して、エステルを収ｉ
？Ｊ％で対応の酸に加水分解した。収率り３％　；　　
ｍｐ　　λり９〜２５１．５℃；　　ＨＮＭＲ（Ｄ２０
）　　り、コア（幅広Ｓ、ダＨ９芳香族）１　ｊ、ｔ７
（ｇ、ダＨ，ｊ　−／ｌＨｚ、　ＣＨ２）　；　”Ｐ　
ＮＭＲ（Ｄ２０）　２！ｒ、ｔ　ｐｐｍ１分析：Ｃ２Ｈ
３Ｏ６Ｐ２　　としての計算値：　ｃ、　ｓｒ、ｔｔ　
；Ｈ，ダ、８　；　Ｐ、　２２．２７．　　実測甑：　
ｃ、　、ｙｔ、灯：Ｈ，ダ、ｓ３；　Ｐ、　Ｊコ、３６
゜ 例■ ヘキサヒドロインダンーコ、−−ジホスホン酸の合成法 室温の乾燥トルエン中の水素化カリウム（／、／Ａｇ、
２ｑｍＭ）の攪拌溶液にメタンジホスホン酸テトライソ
プロピル１０．ＯＪｉｌ　（コ９ｍＭ）　　を滴下した
。

室温で７時間攪拌後、ｃｘｓ　−／、コーシクロヘキサ
ンジメタノールの固体テトラレート＆、、？、？、９’
（フイーザー・エンド・フイーザー、第２／り９頁に記
載の標準法を使用してｃｉｍ　−１，２−シクロヘキサ
ンジメタツールおよび塩化トシルから生成、／ｊｍＭ）
を添加した。反応混合物をり時間還流し、そして−夜室
温に冷却した。沈殿をＰ別し、そし【捨てた。トルエン
を蒸発させ、そして得られた油＜３．ｏｇ）をシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーにかけた（アセトン：ヘキ
サン３５　：　６３の溶離剤）。単離されたヘキサヒド
ロインダン−２，２−ジホスホン散のテトラインプロピ
ル２．７１１ヲｂＮ塩酸に添加し、そして−夜還流した
。塩酸を蒸発によって除去し、そして得られた固体を蒸
留水コブに溶解した。次いで、ｐＨｆ：！ｒＯＴｏ　Ｎ
ａＯＨ溶液でダ、ざに調整した。エタノールの緩徐添加
および冷却は、白色沈殿を生じた。ｆ過および乾燥は、
ヘキサヒドロインダン−２，２−ジホスホン酸のナトリ
ウム塩／、２／ｉを生じた。　ＣＮＭＲ（Ｄ２０　）　
ｊｌＩ、７ｐｐｍ　　（ｔ、ｊ＝／、２３　Ｈｚ）、　
　ｕ／、−ｐｐｍ、　　１１０．デ　ＰＰｍ５３９、Ｉ
ｉ　ｐｐｍ、　３０．２　ｐｐｍ、および２４．／　Ｐ
Ｐｍ　；　３１ＰＮＭＲ（Ｄ２０）　　＠ＡＢ”　　λ
ξ−ｐｐｍ、　　−一、タ　ｐｐｍ、　　２り、７ｐｐ
ｍおよび２５８　ｐｐｍ、での四重頂側■ ジヒドロ−ｌ−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸の合
成法 ＤＭＳＯ（乾燥）７０１１１中のアルゴン下で攪拌され
る鉱油中のＪｊ％水木力木カリウム、ｘｇ、　ｏ、ｏａ
ｒモル）の水浴冷却溶液に、ＤＭＳＯＪＯｄ中のメタン
ジホスホン酸テトライソプロピル（り、ｔλｊｌ、１０
．０１３モル）の溶液を添加した。淘下児了時に、得ら
れた浴液を室温で１時間攪拌した。ＤＭＳＯ／ｊ−中の
−９３−ビス（クロロメチル）ピリジン（ｉ１，ｏｐ。

０．０コ３モル）（Ｋ、ラダ等、　Ｃｈｅｗ　Ｐｈａｒ
ｍ　Ｂｕｌｌ／、　　（／ｌｊ）　／４１コによって単
離されるような粗生成物）の浴液をゆりくりと添加し、
次いで反応混合物を９０℃で１時間加熱した。冷却後、
ＤＭＳＯを真空下で除去した。シリカゲル上で塩化メチ
レン中の５〜ｌｚ％エタノールグラディエント（ｇｒａ
ｄｉ＠ｎｔ）な使用するフラッシュクロマトグラフィー
によって、目的生成物２７Ｆ（２１％）ｋ精製した。得
られた黄褐色油は、以下のスペクトル特性を与えた。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）ｇ、Ｊダ（ｄ、／Ｈ）、　　
り、Ｌｔ（ｄ。

／Ｈ）、　　り、０コ（ｄｄ、　　／Ｈ）、　　＋、７
７（ｍ、　　１Ｉａ）；　　、７．ｊ−ざ（ｄｔ、　４
！Ｈ）、　／、ｊｊ（ｄ、　２ＩＩＨ）　、　　Ｐ　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ、）コ３．９り　ＰＰｆ！ｌ　（畠）。

エステル（／、９２　ｉ、ｏ、ｏｏダ３モル）を６ＮＨ
Ｃ１３ｔｌｌｌｌＣ添加し、次いで攪拌下にアルゴン雰
囲気中で／ｊ時間還流した。得られた沈殿を一過し、水
（コ×！−）ですすぎ、そして乾燥して黄白色の結晶性
固体０．ｔｒ　Ｉｉ（Ａ＆、！　’４　’Ｊを生成した
。

ｍｐ　＞　３００℃（分解）、ＨＮＭＲ（Ｄ２０／Ｎａ
ｏＤ）ξ／？（ｄ、／Ｈ，ｊ　−ｊ、ダ　Ｈｚ　）、　
　７．４２（ｄ、／Ｈ。

ｊｗａ　７　、　！ｒ　Ｈｚ）　＊　り、／、７（ｄｄ
、　／Ｈ，ｊ＝、７，４（およびり、ｊ　Ｈｚ）、Ｊ、
１４　（ｔ、＄Ｈ，ｊ＝八ｒｊＨへ）；”Ｐ　　ＮＭＲ
（Ｄ２０／Ｎａ０Ｄ）　　コダ＊”　　ｐＰｍ（”）ａ
例■ 酸の合成法 例■と同一の方法を使用して、メタンジホスホン酸テト
ライソプロピルを３．ｑ−ビス（クロロメチル）ピリジ
ンとの反応によってジヒドロ−２−ピリンジン−６，６
−ジホスホン酸テトライソプロピルに転化する。得られ
るエステルな例■におけるように加水分解してジヒドロ
ーーーピリンジンー６，６−ジホスホン酸を生成する。

例■ 成法 例Ｉと同一の方法を使用して、メタンジホスホン酸テト
ライソプロピルを７，５−ジクロロ−ｃｉａ−コーペン
テンとの反応によって３−シクロヘキセン−７、／−ジ
ホスホン酸テトライソプロピルに転化する。得られるエ
ステルを例Ｉにおけるよう＆ｌＩ水分解して３−シフ四
ヘキセンー／、／−ジホスホン酸を生成する。

例Ｘ 成法 例■と同一の方法を使用して、／、！−ジプロモペンタ
ンーコーオールのテトラヒドロピランエーテルと反応さ
せた後、エーテルをＭｅＯＨ中のｐ−トルエンスルホン
酸で加水分解することによって、メタンジホスホン酸テ
トラエチルを３−ヒドロキシシクロヘキサン−／、／−
ジホスホン酸テトラエチルに転化する。ボーゲルの応用
有機化学の教科書、第３版第３３頁に記載の方法を使用
して、得られるエステルを脱水してコーシクロヘキセン
ー／、ｌ−ジホスホン酸テトラエチルとする６臭化トリ
メチルシリルを室温のＣＣｌ４中のテトラエチルエステ
ルの溶液に滴下することによって、テトラエチルエステ
ルな加水分解して所望のコーシクロヘキセンー／、／−
ジホスホン酸とする。

例■ 次式の化合物の合成法 所望のホスホン酸を次の通り合成する。

先ず、シクロヘキセンを相転移条件下でジブロモカルベ
ン前駆物質と反応させて（Ｔ＠ｔｒａｈａｄｒｏｎＬ＠
ｔｔ＠ｒｓ　２／　、　ｐ、／７１３　（／９７４）参
照）、次式の化合物を発生する。伝統的アルゴン７（Ａ
ｒｂｕｚｏｖ　）条件下での二車化物の反応（Ｔｏｐｉ
ｃｓｉｎ　Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ　Ｃｈｅｍｉａｔｒ
ｙ　／　、　ｐ、！；７、インターサイエンス、／９６
１７参照）は、目的生成物のジホスホン酸エステルを発
生する。４ＮＨＣ１での加水分解、またはテトラエチル
エステルの場合には臭化トリメチルシリルでの加水分解
は、所望のジホスホン酸を生成する。

本発明の別の面は、治療の必要な個体（ｐｅｒａｏｎａ
　）に本発明の環式ジホスホネートの安全かつ有効な量
を投与する工程からなる疾患の危険のある個体における
異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴
づけられる疾患、特に異常な骨代謝によって特徴づけら
れる疾患を治療または予防する方法である。好ましい投
与法は、経口法であるが、他の投与法は、限定せずに、
経皮投与法、粘膜投与法、舌下投与法、筋肉内投与法、
静脈内投与法、腹腔内投与法、および皮下投与法、並び
に局部適用法を包含する。

ここで使用する「異常なカルシウムおよびホスフェート
代謝」とは、（ｉ）全身のまたは特定の骨損失をもたら
すカルシウムおよびホスフェートの異常な可動化、また
は体液中の過度に高いカルシウム量およびホスフェート
量によって特徴づけられる状態、および（２）体内で異
常にカルシウムおよびホスフェートの沈着を生ずるか沈
着から生ずる状態を意味する。第一カテゴリーは、限定
されないが、骨粗髭症、バージエツト病、上皮小体機能
亢進症、悪性の高カルシウム血症、および溶血性骨転移
を包含する。第二カテゴリーは、限定されないが、進行
性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症；および関節炎、神経
炎、滑液の５炎、朧炎および包含される組織をリン酸カ
ルシウムの沈着に傾かせる他の炎症状態などの苦痛を包
含する。

ここで使用する「危険のある個体」、または「治療の必
要な個体」とは、治療せずに放っておくならば異常なカ
ルシウムおよびホスフェート代謝の有意な危険をこうむ
るヒトまたは下等動物、および異常なカルシウムおよび
ホスフェート代謝に罹患していると診断されるヒトまた
は下等動物を意味する。例えば、閉経期後の婦人；成る
ステロイド療法を受ける個体；成る抗痙撃薬上の個体；
パージエツト病、上皮小体機能亢進症、悪性の高カルシ
ウム血症、または溶血性骨転移を有すると診断された個
体；各種の形態の骨粗髭症の１以上に罹患していると診
断される個体；骨粗鬆症を発現する平均の機会よりも有
意に高い機会を有することが既知の母集団に属する個体
、例えば閉経期後の婦人、６５歳以上の男性、副作用と
して骨ｖ３症を生ずることが既知の薬物で治療すべぎ個
体；進行性骨化性筋炎または汎発性石灰沈着症に罹患し
ていると診断される個体；および関節炎、神経炎、滑液
の５炎、朧炎、および包含される組織なリン酸カルシウ
ムの沈着に傾かせる他の炎症状態に罹患していると診断
される個体。

ここで使用する「骨粗鬆症に罹患または危険のあるヒト
または下等動物」とは、各種の形態の骨粗　症の１以上
に罹患していると診断される被検者、または骨粗鬆症を
発現する平均の機会よりも有意に高い機会を有すること
が既知の群に属する被検者、例えば閉経期後の婦人、６
５歳以上の男性、および副作用として骨粗鬆症を生ずる
ことが既知の薬物（例えば、アドレノコルチコイド）で
治療すぺぎ個体を意味する。

ここで使用する「安全かつ有効な量」とは、健全な医療
判断の範囲内で、被治療状態を有意に正に修正するのに
十分な程高いが重大な副作用を回避するのに十分な程低
い（合理的な利益／危険比で）化合物または組成物の量
を意味する。本発明の環式ジホスホネートの安全かつ有
効な量は、治療すべき特定の状態、治療すべき患者の年
齢および身体状態、状態の重篤度、治療期間、同時療法
の特性、および使用される特定のジホスホネートに応じ
て変化するであろう。しかしながら、単一投与量は、ｐ
Ｈ３０，／ダルＰ約３５００■、またはＰ約ｏ、ｏｉ〜
約ｒｏｏｍｙ／体重ゆの範囲であることができる。好ま
しい単一投与量は、Ｐ約３ダ〜Ｐ約ｔ、ｏｏｍｇ、また
はＰ約ｏ、ｒ〜約ｓｏｍｅ／体重ゆである。

７日当たり約９回までの単一投与量が、投与され得る。

Ｐ約２ｏｏｏｍｙ／に９よりも多い日用量は、所望の効
果を生ずるのに必要ではなく、そして望ましくない副作
用を生ずることがある。勿論、経口投与の場合には限定
された吸収性のため、この範囲内よりも多い投与量が必
要である。

例■ 悪性の高カルシウム血症に罹患していると臨床上診断さ
れる体重的ｔｏｋｇの患者に、ヘキサヒドロインダンジ
ホスホン酸、またはその製薬上許容可能な塩またはエス
テルのＰ８０１ｎ９を７日λ回Ｊ、ケ月間経口投与する
。この治療は、悪性の高カルシウム血症のかなりの軽減
を生ずる。

同様の結果は、本発明の他のジホスホン酸、またはそれ
らの製薬上許容可能な塩またはエステル、例工ばインダ
ンーコ、２−ジホスホン酸、２−メチルシクロプタン−
１，１−ジホスホン酸、３−クロロシクロペンタン−／
、／−ジホスホン酸、またはシクロヘキサン−／、Ｉ−
ジホスホン酸を使用することによって達成される。

本発明の追加の面は、本発明のジホスホネートの安全か
つ有効な量および製薬キャリヤーからなる製薬組成物で
ある。

ここで使用する「製薬キャリヤー」とは、７以上の適合
性固体または液体充填希釈剤またはカプセル化物質を意
味する。ここで使用する「適合性」とは、組成物の成分
が通常の使用状況下で全組成物の効力を実質上減少する
であろう方式で相互作用せずに混合できることを意味す
る。

・製薬キャリヤーとして役立つことができる物質の若干
の例は、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびス
クロース；デンプン類、例えばコンスターチお上びポタ
トスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカル
ボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース
およヒ酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼ
ラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシ
ウム；硫酸カルシウム；植物油類、例えば落花生油、綿
実、油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油およびテオ
ンロマ油；ポリオール類、例えばプロピレンクリコール
、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポ
リエチレングリコール；寒天；アルギン酸；発熱物質を
含まない水；等張生理食塩水；およびホスフェート緩衝
液、並びに製薬組成物に使用される他の無毒性適合性物
質である。

湿潤剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、
並びに着色剤、フレーバーおよび防腐剤も、存在できる
。他の適合性製薬添加剤および活性物質が、本発明の製
薬組成物に配合され得る。

本発明のジホスホネートと併用すべき製薬キャリヤーの
選択は、基本的には、ジホスホネートが投与されるべき
方法によって決定される。化合物が注射されるべきであ
るならば、好ましい製薬キャリヤーは、滅菌生理食塩水
であり、そのｐＨは約７．４Ｉに調整されている。しか
しながら、本発明のジホスホネートの好ましい投与法は
、経口投与法であり、それ故好ましい単位剤形は、本発
明のジホスホン酸化合物のＰ約／ｊｌｌｌｐ〜Ｐ約ｂｏ
ｏｒｑｔを含有する錠剤、カプセル剤などである。軽口
投与用の単位剤形の調製に好適な製薬キャリヤーは、技
術上周知である。それらの選択は、本発明の目的では臨
界的ではなく、かつ当業者によって困難なしく施すこと
ができる味、コストおよび貯蔵安定性のような二次的考
慮に依存するであろう。本発明のジホスホネートと併用
される製薬キャリヤーは、実用的サイズを投薬関連に与
えるのに十分な濃度で使用される。好ましくは、製薬キ
ャリヤーは、全組成物の約０．／〜約９９，９３１［量
チを構成する。

例ｘ■ 以下の成分からなるカプセル剤を常法によって調製する
。

成　分　　　　　　　　ダ／カプセル剤インダン一一、
コーＤＰ　　　　　８０，００ＣＰ１１ｊ９として）デ
ンプン　　　　　　　　　　３１．６０ラクリ／硫酸ナ
トリウム　　　　　２．９０７日λ回６ケ月間経口投与
された前記カプセル剤は、骨粗髭症に罹患した体重的７
０に９の患者における骨吸・収を実質上減少する。前記
カプセル剤中のインダンーコ、ｘ−ＤＰ’がヘキサヒド
ロインダン−一、２−ＤＰ、　　コーメチルシクロプタ
ンーｌ、／−ＤＰ、Ｊ−クロロシクロペンタン−／、／
−ジホスホン酸、およびシクロヘキサン−／、／−ＤＰ
、　　またはこれらのジホスホネート化合物の製薬上許
容可能な塩またはエステルで代替される時に、同様の結
果が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）置換または非置換シクロプロパン−１，１−
   ジホスホン酸、 （ｂ）置換または非置換シクロプタン−１，１−ジホス
   ホン酸、 （ｃ）置換または非置換シクロペンタン−１，１−ジホ
   スホン酸、 （ｄ）置換または非置換シクロペンテン−１，１−ジホ
   スホン酸、 （ｅ）置換または非置換シクロヘキサン−１，１−ジホ
   スホン酸、 （ｆ）置換または非置換シクロヘキセン−１，１−ジホ
   スホン酸、 （ｇ）置換または非置換シクロヘプタン−１，１−ジホ
   スホン酸、 （ｈ）置換または非置換インダン−２，２−ジホスホン
   酸、 （ｉ）置換または非置換ヘキサヒドロインダン−２，２
   −ジホスホン酸、 （ｊ）置換または非置換ジヒドロ−１−ピリンジン−６
   ，６−ジホスホン酸、または （ｋ）置換または非置換ジヒドロ−２−ピリンジン−６
   ，６−ジホスホン酸からなる群から選択されるｇｅｍ−
   シクロアルキルジスホスホン酸、および前記シクロアル
   キルジホスホン酸の塩およびエステル（前記置換シクロ
   アルキルジホスホン酸の置換基は、炭素数１〜約６を有
   する飽和または不飽和、置換または非置換アルキル、置
   換または非置換アリール、置換または非置換ベンジル、
   ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、カルボニル、アル
   コキシ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、カルボ
   キシレート、または前記置換基の組み合わせからなる群
   から選択される）。 ２、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は炭素数１〜約６を有する置換または非
   置換、飽和または不飽和アルキル、置換および非置換ア
   リール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロ
   ゲン、置換および非置換アミノ、アミド、カルボキシ、
   カルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、およびそ
   れらの組み合わせからなる群から選択される１又はそれ
   以上の置換基である） を有する特許請求の範囲第１項に記載のシクロアルキル
   ジホスホン酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可
   能な塩およびエステル。 ３、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜約６を有する置換ま
   たは非置換、飽和または不飽和アルキル置換および非置
   換アリール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ、
   ハロゲン、置換および非置換アミノ、アミド、カルボキ
   シ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、およ
   びそれらの組み合わせからなる群から選択される１又は
   それ以上の置換基であり；Ｒ＿２は水素、炭素数１〜約
   ６を有する置換または非置換、飽和または不飽和アルキ
   ル、置換および非置換アリール、置換および非置換ベン
   ジル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換および非置換アミノ
   、アミド、カルボキシ、カルボニル、カルボキシレート
   、アルコキシ、ニトロおよびそれらの組み合わせからな
   る群から選択される１又はそれ以上の置換基である） を有する特許請求の範囲第１項に記載のシクロアルキル
   ジホスホン酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可
   能な塩およびエステル。 ４、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜約６を有する置換ま
   たは非置換飽和または不飽和アルキル、置換および非置
   換アリール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ、
   ハロゲン、置換および非置換アミノ、アミド、カルボキ
   シ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、およ
   びそれらの組み合わせからなる群から選択される１又は
   それ以上の置換基であり；Ｒ＿２は水素、炭素数１〜約
   ６を有する置換または非置換、飽和または不飽和アルキ
   ル、置換および非置換アリール、置換および非置換ベン
   ジル、ヒドロキシル、ハロゲン、置換および非置換アミ
   ノ、アミド、カルボキシ、カルボニル、カルボキシレー
   ト、アルコキシ、ニトロおよびそれらの組み合わせから
   なる群から選択される１又はそれ以上の置換基である） を有する特許請求の範囲第１項に記載のシクロアルキル
   ジホスホン酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可
   能な塩およびエステル。 ５、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜約６を有する置換ま
   たは非置換、飽和または不飽和アルキル、置換および非
   置換アリール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ
   、ハロゲン、置換および非置換アミノ、アミド、カルボ
   キシ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、お
   よびそれらの組み合わせからなる群から選択される１又
   はそれ以上の置換基であり；Ｒ＿２は水素、炭素数１〜
   約６を有する置換または非置換、飽和または不飽和アル
   キル、置換および非置換アリール、置換および非置換ベ
   ンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換および非置換アミ
   ノ、アミド、カルボキシ、カルボニル、カルボキシレー
   ト、アルコキシ、ニトロおよびそれらの組み合わせから
   なる群から選択される１又はそれ以上の置換基である） を有する特許請求の範囲第１項に記載のシクロアルキル
   ジホスホン酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可
   能な塩およびエステル。 ６、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜約６を有する置換ま
   たは非置換、飽和または不飽和アルキル、置換および非
   置換アリール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ
   、ハロゲン、置換および非置換アミノ、アミド、カルボ
   キシ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、お
   よびそれらの組み合わせからなる群から選択される１又
   はそれ以上の置換基である） を有する特許請求の範囲第１項に記載のシクロアルキル
   ジホスホン酸、および前記ジホスホン酸の製薬上許容可
   能な塩およびエステル。 ７、３−クロロシクロペンタン−１，１−ジホスホン酸
   、およびその製薬上許容可能な塩およびエステル。 ８、シクロヘキサン−１，１−ジホスホン酸、およびそ
   の製薬上許容可能な塩およびエステル。 ９、シクロヘキシ−２−エン−１，１−ジホスホン酸、
   およびその製薬上許容可能な塩およびエステル。 １０、シクロヘキシ−３−エン−１，１−ジホスホン酸
   、およびその製薬上許容可能な塩およびエステル。 １１、シクロヘプタン−１，１−ジホスホン酸、および
   その製薬上許容可能な塩およびエステル。 １２、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する環式ジホスホン酸、およびその製薬上許容可能
   な塩およびエステル。 １３、２−メチルシクロプタン−１，１−ジホスホン酸
   、およびその製薬上許容可能な塩およびエステル。 １４、インダン−２，２−ジホスホン酸、およびその製
   薬上許容可能な塩およびエステル。 １５、ヘキサヒドロインダン−２，２−ジホスホン酸、
   およびその製薬上許容可能な塩およびエステル。 １６、（ａ）特許請求の範囲第２項記載のジホスホン酸
   化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ）
   製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 １７、（ａ）特許請求の範囲第３項記載のジホスホン酸
   化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ）
   製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 １８、（ａ）特許請求の範囲第６項記載のジホスホン酸
   化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ）
   製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 １９、（ａ）特許請求の範囲第７項記載のジホスホン酸
   化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ）
   製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 ２０、（ａ）特許請求の範囲第８項記載のジホスホン酸
   化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ）
   製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 ２１、（ａ）特許請求の範囲第９項記載のジホスホン酸
   化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ）
   製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 ２２、（ａ）特許請求の範囲第１０項記載のジホスホン
   酸化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ
   ）製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 ２３、（ａ）特許請求の範囲第１１項記載のジホスホン
   酸化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ
   ）製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 ２４、（ａ）特許請求の範囲第１２項記載のジホスホン
   酸化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ
   ）製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 ２５、（ａ）特許請求の範囲第１３項記載のジホスホン
   酸化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ
   ）製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 ２６、（ａ）特許請求の範囲第１４項記載のジホスホン
   酸化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ
   ）製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 ２７、（ａ）特許請求の範囲第１５項記載のジホスホン
   酸化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ約６００ｍｇ、および（ｂ
   ）製薬キャリヤー からなることを特徴とする製薬組成物。 ２８、治療の必要な個体に特許請求の範囲第２項記載の
   化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とする
   異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴
   づけられる疾患の治療法。 ２９、治療の必要な個体に特許請求の範囲第３項記載の
   化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とする
   異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴
   づけられる疾患の治療法。 ３０、治療の必要な個体に特許請求の範囲第６項記載の
   化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とする
   異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴
   づけられる疾患の治療法。 ３１、治療の必要な個体に特許請求の範囲第７項記載の
   化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とする
   異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴
   づけられる疾患の治療法。 ３２、治療の必要な個体に特許請求の範囲第８項記載の
   化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とする
   異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴
   づけられる疾患の治療法。 ３３、治療の必要な個体に特許請求の範囲第９項記載の
   化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とする
   異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴
   づけられる疾患の治療法。 ３４、治療の必要な個体に特許請求の範囲第１０項記載
   の化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とす
   る異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特
   徴づけられる疾患の治療法。 ３５、治療の必要な個体に特許請求の範囲第１１項記載
   の化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とす
   る異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特
   徴づけられる疾患の治療法。 ３６、治療の必要な個体に特許請求の範囲第１２項記載
   の化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とす
   る異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特
   徴づけられる疾患の治療法。 ３７、治療の必要な個体に特許請求の範囲第１３項記載
   の化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とす
   る異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特
   徴づけられる疾患の治療法。 ３８、治療の必要な個体に特許請求の範囲第１４項記載
   の化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とす
   る異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特
   徴づけられる疾患の治療法。 ３９、治療の必要な個体に特許請求の範囲第１５項記載
   の化合物の安全かつ有効な量を投与することを特徴とす
   る異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特
   徴づけられる疾患の治療法。 ４０、骨粗鬆症に罹患または危険のあるヒトまたは下等
   動物に、特許請求の範囲第７項記載の化合物の安全かつ
   有効な量を投与することを特徴とするヒトまたは下等動
   物における骨粗鬆症を治療または予防する方法。 ４１、骨粗鬆症に罹患または危険のあるヒトまたは下等
   動物に、特許請求の範囲第８項記載の化合物の安全かつ
   有効な量を投与することを特徴とするヒトまたは下等動
   物における骨粗鬆症を治療または予防する方法。 ４２、骨粗鬆症に罹患または危険のあるヒトまたは下等
   動物に、特許請求の範囲第１３項記載の化合物の安全か
   つ有効な量を投与することを特徴とするヒトまたは下等
   動物における骨粗鬆症を治療または予防する方法。 ４３、骨粗鬆症に罹患または危険のあるヒトまたは下等
   動物に、特許請求の範囲第１４項記載の化合物の安全か
   つ有効な量を投与することを特徴とするヒトまたは下等
   動物における骨粗鬆症を治療または予防する方法。 ４４、骨粗鬆症に罹患または危険のあるヒトまたは下等
   動物に、特許請求の範囲第１５項記載の化合物の安全か
   つ有効な量を投与することを特徴とするヒトまたは下等
   動物における骨粗鬆症を治療または予防する方法。