JPS61225182A - チアゾ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式Ｔ る。

本発明の製造法で得られる一般式Ｔの化合物のあるもの
は新規化合物であり又あるものは心筋収縮作用を有し、
強心剤として有用て必る。

［従来の技術］ チアゾール誘導体の合成法としては、特公昭５Ｂ−２９
９５３号、特開昭４９−４９９６９号、特開昭５９−１
９３８７８号等に開示のあるチオアミドとα−へロカル
ボニル化合物を反応させて得る方法が一般的である。こ
れらは、いずれもα−へロカルボニル化合物に含窒素へ
テロ環残塁を導入しておいてからチオアミドとの反応を
行なっている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、含窒素へテロ環を含むα−ハロカルボニ
ル化合物とチオアミドを反応させてデアゾール誘導体を
製造する方法は収率が悪く改善が望まれていた。

「問題点を解決するだめの手段］ 本発明者らは、鋭意研究の結果、５位に含窒素へテロ環
を有するデアゾール誘導体を簡単にしかも高収率で得る
ことに成功し本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式■ ［式中、Ｒ＋　、Ｒ２は前記と同じ意味を示す］の化合
物と、一般式Ａ−Ｘ’ の化合物と、一般式Ｒ３−Ｈ［式中、Ｒ３は前記と同じ
意味を示す］の化合物を反応させ、一般式■ の化合物を得、一般式■の化合物とイオウを反応させる
か一般式■の化合物と亜鉛を反応させた後酸化すること
を特徴とするデアゾール誘導体の製造法にかかるもので
ある。

本発明の製造法で得られる化合物は前記一般式■で示さ
れるが、この式中の各記号の定義に使用する語句の意味
と例を以下に説明する。

「低級」とは特に限定がなければ炭素数１〜６個を有す
る基を意味する。

「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。

「アリール基」としては、例えばフェニル、１〜リル、
キシリル、メジデル、クメニル、ビフ工二ル及びこれら
に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
アシル基、シアノ基、二１へ口塞、水酸基等が置換して
いる基等が挙げられる。

「アシル基」としては、ホルミル、アセデル、プロピオ
ニル、スクシニル、グルタリル、バルミトイル、アクリ
ロイル、フタロイル等が挙げられる。

「低級アルキルアミノ基」とはアミン基に低級アルキル
基が＠換したもので、メチルアミノ、エヂルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ｎ−へキシルアミノ等が挙げられる
。

「アリールアミノ基」とはアミノ基にアリール基が置換
したもので、アニリノ、トルイジノ、キシリジノ等が挙
げられる。

「アシルアミノ基」とはアミノ基にアシル基か置換した
もので、アセデルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げら
れる。

「含窒素へテロ環残基」は窒素原子を含む５〜６員環の
単環又は縮合環残基であり、非置換又は低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アルデ゛ヒ１ミ基
、シアノ基、ニトロ基、アシル基、水酸基等か置換して
いる基でもよい。

例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナ
ゾリニル、キナゾリニル、フタラジニル、アクリジニル
、メチルピリジル、メ１〜キシピリジル、クロロピリジ
ル、ホルミルピリジル、シアノピリジル、ニトロピリジ
ル、アセデルピリジＪし、ヒト′ロキシピリジル、メ１
〜キシキノリル、メチルピリダジニル、ピペリジノ、ピ
ペラジノ等が挙げられる。

本発明の製造法で得られる化合物のあるものは互変異性
体の形で存在する可能性がある。例えば、ピリジン環の
窒素原子に隣接する水酸基をもつ一般式Ｔの化合物は下
記の２種類の形で存在する可能性かある。

日 以上の一般式■の化合物の定義はこれらの互変異性体を
すべて含むものである。

以下に本発明の製造法を詳述する。

まず、一般式Ｖで表わされる公知チオアミドと一般式Ｉ
Ｖで表わされる公知ハロカルボニル化合物を用い、オル
ガニック・リアクション（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔ
ｉｏｎ）第６巻３８２頁、ウィリー（Ｒｉｃｈａｒｄ　
Ｈ，ＷｉｌｅＶ）著１９５１年、特公昭５７−３４２，
１１１号等に開示されている方法で公知一般式■で表わ
されるチアゾール誘導体を製造する。

Ｖ　　　　　　　ＩＶ　　　　　　　　　　ＩＩ［式中
、Ｒ＋　、Ｒ２は前記と同じ意味を示す］次いで、一般
式■の公知チアゾール誘導体と、一般式Ａ−Ｘ’　　［
式中、Ａ、Ｘ’　は前記と同じ意味を示ず］の公知化合
物及び一般式Ｒ３−Ｈ［Ｒ３は前記と同じ意味を示す］
の公知化合物を反応させ、一般式■で表わされるデアゾ
ール誘導体を得る。

Ｉ　　　　　　　　　　　　　　ＩＩ この反応は、常圧、周囲温度の条件下、はぼ等モルの一
般式■の化合物と一般式Ａ−Ｘ’　の化合物及び等モル
以上の一般式Ｒ３−Ｈの化合物を３０分以上、好ましく
は１〜７時間攪拌するだけで完了する。

又、本反応において使用できる溶媒としては、アセデル
ピリジ等の二１〜リル類、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が
挙げられるが、含窒素ヘテロ環残基を有する化合物自体
を溶媒としてもよい。

含窒素へテロ環残基を有する化合物としては、ピリジン
、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソ
キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フ
タラジン、アクリジン、フェナジン等、及び低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアン基、ニ
トロ基、アルデヒド基、アシル基、水酸基等の置換基を
有するこれらの含窒素へテロ環を有する化合物の誘導体
、例えば、３−メトキシピリジン、３−クロロピリジン
、ピリジン−３−アルデヒド、二］チン酸ニトリル、３
−アセチルピリジン、ニコヂン酸メチル、３−ニトロピ
リジン、３−ヒドロキシピリジン、６−メドキシキノリ
ン、３−メチルピリダジン等が挙げられる。

次いで、一般式■の化合物の５位に結合している前記一
般式Ａ−Ｘ’の残基であるＡ、即ちハロゲン化エトキシ
カルボニル基を除去すれば一般式Ｔの化合物が得られる
。

この反応には種々の方法か考えられるか、以下の方法か
一般的である。

一般式■の化合物とイオウを加温条例不反応させて除去
する。即ち、一般式■の化合物とその５倍量程度の細か
くすりつぶしたイオウを、常圧、１２０〜２０００Ｃで
０１５〜８時間、好ましくは１４０〜１８０　°Ｃてづ
〜５時間、加温攪拌することにより一般式■の化合物を
得ることかできる。

この場合、溶媒は通常使用しなくてもよいが、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いてもよい
。溶媒を用いる場合、イオウの量は一般式■の化合物の
半量程度でよい。

■王 或は、一般式■の化合物と亜Ｍ）を加温条件下反応させ
て除去してもよい。この場合、５位の置換基はジヒドロ
休残基のままなので、目的とする一般式■の化合物を得
るには、更に酸化させる必要がある。即ち、一般式■の
化合物を過剰の亜鉛と共に常圧、３０〜８０°Ｃで１〜
４時間、好ましくは５０〜６０°Ｃで２〜３時間反応さ
せる。

次いで、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツベンゾキ
ノン（ＤＤＱ）等の酸化剤を加え、更に、３０〜８０’
Ｃで１〜４時間、好ましくは５０〜６０°Ｃで２〜３時
間攪拌することにより一般式■の化合物を得ることかで
きる。本反応における溶媒としては、アセトニトリル等
のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルホル
ムアミド等のアミド類類を使用することができる。

ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ一般式■、一
般式■の化合物の精製は、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツール等の低級アルコール類、アセトン等のケ
１〜ン類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル等のカルボン酸エステル類、ベンゼン等の芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセ
トニトリル等のニトリル類等にＪ：る再結晶法で行なう
ことができる。

或は、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、
フラッシュカラムクロマトグラフィー又は薄層クロマト
グラフィーで行なってもよい。この隔月いるシリカゲル
としては、カラムクロマトグラフィーの場合１００〜２
００メツシユのもの、例えばワ］−ゲルＣ−２００（和
光紬薬製）、フラッシュカラムクロマトグラフィーの場
合、細孔径４０〜６３１１ｍのもの、例えばシリカゲル
６０（Ａｒｔ９３８５）　　（米メルク社製）、薄層ク
ロマトグラフィーの場合、２５４ｎｍで蛍光発色するよ
うに調製された細孔径平均６０Ａのもの、例えば、メル
ク且Ｃプレートシリカゲル６０Ｆ　　（米メル＝　１４
− り社製）が好ましい。

なお、一般式■の化合物の精製は行なわずに次の反応に
利用してもよい。

又、場合によっては一般弐■の化合物の中でも特に簡単
にしかも高収率で得ることのできる置換基Ｒ１例えば水
酸基を有する化合物を製造してから常法で変換し伯の置
換基Ｒ１としてもよい。

本発明の製造法で得られる一般式１の化合物としては、
例えば以下の化合物等が挙げられる。

・４−メチル−５−（４−ピリジル）−チアゾール０４
−メチル−５−（４−ピリジル）−２（３Ｈ）−チアゾ
ロン・４−メチル−５−（３−メチル−４−ピリジル）
−２（３Ｈ）−チアゾロン ・４−メチル−５−（３−クロロ−４−ピリジル）−２
（３Ｈ）−チアゾロン ・４−メチル−５−（３−シアノ−４−ピリジル）−２
（３旧−チアゾロン ・４−メチル−５−（３−ホルミル−４−ピリジル）−
２（３Ｈ）−チアゾロン ・４−メチル−５−（３−アセチル−４−ピリジル）−
２（３Ｈ）−チアゾロン ・４−メヂルー５−（４−ピリダジニル）−チアゾール
０４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−２（３Ｈ）
−チアゾロン ・４−メチル−５−（３−メチル−４−ピリダジニル）
−２（３旧−チアゾロン ・４−メチル−５−（３−アセチル−４−ピリダジニル
）−２（３１１）−チアゾロン ｏ４−メチル−５−（４−キノリル）−チアゾール・４
−メチル−５−（４−キノリル）−２（３旧−チアゾロ
ン・４−メチル−５−（６−メ１〜キシ−４−キノリル
）−２（３Ｈ）−チアゾロン ０２．４−ジメチル−５−（４−ピリジル）−チアゾー
ル０２−〇−へキシル−４−メチル−５−（４−ピリジ
ル）−チアゾール ・２−アミノ−４−メチル−５−（４−ピリジル）−チ
アゾール ０２−メチルアミノ−４−メチル−５−（４−ピリジル
）−チアゾール ・４−メチル−５−（４−ピリジル）−チアゾール−２
−アニリド ０２−アセチル−４−メチル−５−（４−ピリジル）−
チアゾール ０２−メルカプト−４−メチル−５−（４−ピリジル）
−チアゾール ・２−エチルメルカプト−４−メチル−５−（４−ピリ
ジル）−チアゾール ［作　　用］ 本発明の製造法によると従来の製造法と比較して■出発
物質の入手が容易、■反応操作が簡単、■目的化合物の
収率が良い、等Ｔ業的に優れている。

例えば、特開昭５９−１９３８７８号に開示されている
２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（４−ピリジル）−
２（３旧−チアゾロン（実施例３５）を製造する場合、
特開昭５９−１９３８７８＠の出発物質である１−（４
−ピリジル）−２−プロパノンは人手し難いが、本発明
の出発物質であるクロロアセトンは人手し易い。又、特
開昭５９−１９３８７８号の製造法では出発物貿６．７
５ｊＪから目的物質が０．２ｇ（収率２．０％〉得られ
るのに対し、本発明の製造法では出発物質１２．５ｊ；
］から目的物質４．Ｏｐ（収率１９．０％）得ることが
できる。

本発明の製造法で得られる一般弐■の化合物のあるもの
は心筋収縮力を増大することが以下の薬理試験で判明し
た。

薬理試験 モルモットの左心房標本に対する作用を医薬品開発基礎
講座Ｖ：薬理試験法（中）５３４頁（１９７１年）記載
の方法により試験した。即ち、７週令のハートレイ系雄
モルモット（体重的３５０ｇ）を頭部殴打により気絶さ
せ、心臓を摘出し、十分に酸素を通じたクレプスーヘン
ゼライト液（塩化ナトリウム６、９２Ｃ１、塩化カリウ
ム−１８＝ ０．３５ｇ、塩化カルシウム０．２８ｇ、硫酸マグネシ
ウム０．２９ｇ、酸性リン酸カリウム０．１６ｇ、炭酸
水素ナトリウム２．１ｇ、グルコース１．８ｇに注削用
蒸溜水を加え、全量を１０００威としたもの〉中で左心
房を取り出した。左心房標本を３０〜３２°Ｃのマグヌ
ス糟中に懸吊し、等尺性収縮をＦＤピックアップと連結
したひずみ圧力アンプを介し、ペン書きオシログラフで
記録した。

電気刺激は、刺激頻度：　０．５ｃｐｓ、刺激時間：５
ｍ５ｅＣ、刺激電圧：閾値の２０％増の条件下で通電刺
激した。栄養液はタレガスーヘンゼライト液とし、常時
９５％酸素と５％二酸化炭素の混合カスを通気した。各
検体の作用は、発生張力の安定する６０〜９０分後に試
験した。結果は下記第１表のとおりであった。

第１表　モルモット左心房標本に対する作用なお、前記
薬理試験では、以下の装置等を使用した。マグヌス装置
［夏目製作新製］、ペン書きオシログラフ、「Ｄピック
アップ、ひずみ圧力アンプ、電気刺激装置［いずれも日
本光電製］。

［実　施　例］ 次に本発明の実施例を示して更に詳細に説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。又、測定は以下
の装置等を使用した。融点（ＭＰ−１型）［ヤマト利学
製］、質量分析団Ｓ）（トロ０型〉・赤外吸収（ＩＲ）
　（２６０−１０型）［いずれも日立製作新製］、核磁
気共鳴（ＮＭＲ）　（［Ｘ−２７０）「日本電子製］。

実施例１ （１）参考中間化合物：４−メチル−２（３旧−チアゾ
ロンの製造 水１．５Ｊ、チオシアン酸カリウム１２５ｑ、タロルア
セトン９２．５（］　、炭酸水素ナトリウム３０（］を
ときどき振り混ぜながら１０日間周囲温度条件下放置し
た。油状物を）戸別し、）戸液を４５°Ｃまで加温後、
活性炭２０ｇを加え２時間周温度度で放置した。活性炭
を除去後エーテル抽出し、無色針状晶の題記化合物を４
７ｇ（収率４１％）得た。

融　　　点：　１０３〜１０４°Ｃ （ｎ）中間化合物：４−メチル−５−［１−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−ピリジル］−２（３Ｈ）−チアゾロンの製造ピ
リジン１．６ｇを乾燥アセトニトリル２０ｍ１中に溶か
し、氷−水冷却下２，２．２−トリクロロエチルクロロ
ホルメート４．６８（］を滴下し、そのままの温度で５
分間攪拌した。４−メチル−２（３旧−チアゾロン２ｇ
を固体のまま少しずつ加え、氷−水冷却下で４０分間１
９周囲温度で３，５時間攪拌した。析出した結晶を）月
収し、アセトニトリルで洗浄後エタノールから再結晶し
無色針状晶の題記化合物を２ｇ（収率３１％）得た。

融　　　点：　１７４〜１７５°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆ　３　、　ＴＭＳ　、
δ）：２．０６　　（３Ｈ，Ｓ）　　　　４．２８　　
（１ｔＬｄｄ）１９０　（／Ｉｔ（、ｓ＋ｍ）　　６．
９５　（２Ｈ，ｄ）９．７２　（１Ｎ、　５） ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペク１〜ルν　　（ｃｍ）−ａｘ ３４．５０．３２００．３０６０．１７３０．１６８０
．１６４０ω０４−メチル−５−（４−ピリジル）−２
（３旧−チアゾロンの製造 ４−メヂルー５−　［１−（２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル ２（３旧−チアゾロン１２．　５ｇとイオウ７ｇの混合
物をジメチルホルムアミド８７ｄ中、１４０℃で１時間
攪拌した。減圧上溶媒を留去し、残渣を２規定塩酸４０
〜５０ばで抽出し、不溶物を）戸去した。）戸液をクロ
ロホルムで洗浄し、？規定水酸化す１〜リウム水溶液で
ｐＨ７〜８とし、析出した黄色法穀物を）月収、乾燥後
活性炭を用いてエタノールから再結晶し淡黄色結晶の題
記化合物を４ｏ（収率６１．５％）得た。

融　　　点：２６９〜２７１°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３　、　ＴＩ３　、δ
）。

２．２５　（３＋３３）　　　７．３１　（２Ｈ，ｄ）
８．５５　（２Ｈ，ｄ）　　１１．６　　（ＩＨ，５）
ＫＢｒ　　　−１。

赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３４５０、３０００．１６７０．１５９０．１５７０実
施例１と同様の処理を行ない実施例２〜７の化合物を製
造した。

実施例２ （１）中間化合物：４−メチル−５−［１−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−３−メチル−１
，４−ジヒトロ−４−ピリジル］−２（３Ｈ）−チアゾ
ロンの製造 ４−メチル−２（３旧−チアゾロン２．３０３ｊＪ、３
−メチルピリジン３．９（７，２，２，２−トリクロロ
エチルクロロホルメート５．５１ｍ！！を用い、白色結
晶の題記化合物を１．９６ｇ（収率２５．５％）得た。

融　　　点：　１７３〜１７４°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．Ｔ１・Ｉｓ　、δ
）。

１．６４　（３１１，ｓ）　　　　　　　２．０８　（
３１Ｌ　　ｓ）４．０９　　（ＩＮ、　　ｄ）　　４．
７６　〜５．０１　　（３Ｈ，ｍ）６．７７　（ＩＨ，
Ｓ）　　　　　　　６．９４　（ＩＩＬ　　ｄ）９．６
１　　（ＩＩＩ、　　５） ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペク１〜ルν　　（Ｃｍ　）。

ａＸ ３１７０、３０５０．２８８０．１７３０．１７００．
１６５０（ｉｉ）４−メチル−５−（３−メチル−４−
ピリジル）−２（３旧−チアゾロンの製造 ４−メヂルー５−　［１−（２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル）−３−メチル−１，４−ジヒドロー
４−ピリジル］−２（３１１）−デアゾロン１ｇとイオ
ウｏ、５ｇを用い、黄色結晶の題記化合物を４２９ｍｏ
　　（収率７９．８％）得た。

融　　　点：　　２０３．５〜２０５°Ｃ核磁気共鳴ス
ペク１〜ル（ＤＩ４ＳＯ−６６、ＴＩ・Ｉｓ　、δ）。

１．９０　（３Ｎ、　ｓ）　　２．２６　（３Ｈ，ｓ）
７．２７　（１Ｈ，ｄ）　　８．４１　（１Ｈ，ｄ）８
．５１　（ＩＨ，Ｓ）　　１１．４５　（ＩＨ，ｂｓ）
ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（Ｃｍ　）。

ｍａ× ３０００、２８４０．２６８０．１６６０．１５９０実
施例３ （Ｄ中間化合物：４−メチル−５−［１−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）−３−クロロ−１，
４−ジヒドロ−４−ピリジル］−２（３旧−チアゾロン
の製造 ４−メチル−２（３１１）−チアゾロン０１５８（１，
３−クロロピリジン１．１４（］、］２，２．２−トリ
クロロエチルクロロホルメート１３８ｍｆ！を用い、白
色結晶の題記化合物を１．３２４ｑ　（収率６５．５％
）得た。

融　　　点：１８１〜１８３°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ（、ｆ　３　、　ＴＭＳ　
、δ）。

２．１１　　（３Ｈ，Ｓ）　　　　　　　　　　４．４
０　　（Ｉｌｌ、　　ｄ）４．７８〜５．１１　（３Ｈ
，ｍ）　　６．９７　（ＩＨ，ｓ）７．１７　（１Ｈ，
ｄ）　　　　　　９．８９　（１Ｎ、　５）ＫＢｒ−１
゜ 赤外吸収スペクトルν　　（Ｃｍ）。

ｍａ× ３１９０、３０６０．２８８０．１７３０．１６７０．
１６４０（ｒ＋）４−メチル−５−（３−’７　ロロー
４−ヒリシＪＬ／）−２（３Ｈ）−デアゾロンの製造 ４−メチル−５−［１−（２，２，２−１ヘリクロロエ
トキシカルボニル）−３−クロロ−１，４−ジヒドロ−
４−ピリジル］−２（３旧−チアゾロン４０４ｍ０とイ
オウ２０２ｍｇを用い、褐色鱗片状結晶の題記化合物を
１３２ｍｏ　　（収率５８．４％）得た。

融　　　点：　１９９〜２００．５°○核磁気共鳴スペ
クトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ　、　ＴトＩＳ　、δ）；１．
９９　（３，Ｈ，ｓ）　　　７．５０　（ＩＨ，ｄ）８
．５５　（ＩＨ，ｄ）　　　８．７２　（ＩＨ，５）１
１．６３　　（Ｉｌｌ、ｂｓ） ＫＢｒ　　　　　　−１。

赤外吸収スペク１〜ルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３０１０、２８４０．２７２０．１６７０．１６２０．
１５８０実施例４ （１）中間化合物：４−メヂルー５−　［１−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニル）−３−シアノ−
１，４−ジヒドロ−４−ピリジル］−２（３１１）−チ
アゾロンの製造 ４−メチル−２（３１１）−チアゾロン０．５８ｇ、３
−シアノピリジン１．０６ｇ、２，２．２−１〜リクロ
ロエヂルクロロホルメート１．３８ｍ！！を用い、白色
結晶の題記化合物を１．２０８ｇ（収率６１．２％）得
た。

融　　　点：　１３９〜１４０’Ｃ 核磁気共鳴スペク１〜ル（ＣＤＣＪ　３　、　ＴＭＳ　
、δ）：２．１７　　（３Ｈ，ｓ）　　　　４．５３　
　（月１．　ｄ）／１．９６　（２Ｈ，ｓ）　　５．１
９　（ＩＨ，ｄｄ）７．０４　（ＩＨ，ｄ）　　７．６
９　（ＩＨ，５）１０．３５　　（月１．５） ＫＢｒｉ。

赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３１５０、３０３０．２９５０．２８７０．２２２５．
１７４０．１’６５０（ｎ）　４−　）（チル−５−（
３−シフ／　−４−ピリジ／１．ｚ）−２（３旧−チア
ゾロンの製造 ４−メチル−５−［１−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル）−３−シアノ−１，４−ジヒドロ−４
−ピリジル］−２（３旧−チアゾロン７、８９３（］と
イオウ３、９５ｑを用い、淡褐色針状結晶の題記化合物
を１．３６２ｇ（収率３１．３％〉得た。

融　　点：　２５７〜２５８°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＨ３Ｏ−ｄ６　、　ＴＭＳ　
、δ）；２．０９　（３Ｈ，Ｓ）　　　７．６０　（Ｉ
Ｈ，ｄ）８．８３　（ＩＨ，ｄ）　　　９．０６　（Ｉ
Ｈ，５）１１．８０　　（ＩＨ，ｂｓ） ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクｌ〜ルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３０１０、２８４０．２７４０．２２２０．１６９５．
１５８０実施例５ （１）中間化合物：４−メヂルー５−　［１−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−ピリダジニル］−２（３旧−チアゾロンの製
造４−メチル−２（３１１）−チアゾロン１．１５ｑ、
ピリダジン１．４５ｍ、２，２．２−トリクロロＴチル
クロロホルメ−１〜２．７ｆ７を用い、白色結晶の題記
化合物を２．０５ｑ　（収率５５％）得た。

融　　　点：　１３８〜１４０°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３　、　ＴＭＳ　、δ
）；２．１０　（３Ｈ，ｓ）　　４．１５　（ＩＨ，ｄ
）４．９４　（２Ｈ，Ｓ）　　５．０５　（１Ｎ、ｄｄ
）６．９０　（ＩＨ，Ｓ）　　７．１９　（ＩＨ，ｄ）
９．９５　（ｉｌｌ、　５） ＫＢｒ　　　−１・ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３２００、１７５０．１６７０ （ｎ）４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−２（３
旧−チアゾロンの製造 ４−メチル−５−［１−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−４−ピリダジニ
ル］−２（３Ｈ）−チアゾロン２．０５ｇとイオウ１．
Ｏｇを用い、淡黄色結晶の題記化合物を０，２ｑ（収率
１９％）得た。

融　　　点：２４５〜２４７°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＩ（ＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ　
、δ）。

２．３１　（３Ｈ，Ｓ）　　７．５８　（ＩＨ，ｄｄ）
９．１６　（１Ｈ，ｄｄ）　　９．２３　（廿、ｄｄ）
１１．８０　（ＩＨ，５） ３０００、２８３０．２７００．１６７０実施例６ （１）中間化合物：４−メチル−５−［１−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−３−メチル−１
，４−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２（３Ｈ）−チ
アゾロンの製造 ４−メチル−２（３旧−チアゾロン１．１５ｇ、３−メ
チルピリダジン１．８戒、２，２．２−トリクロロエチ
ルクロロホルメート２．７６ｄを用い、淡黄色結晶の題
記化合物を２．１９ｇ（収率５７％）得た。

融　　点：８５〜８７°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＩ−１ｓＯ−ｄ６．　ＴＭＳ
　、δ）：１．９２　（３Ｈ，Ｓ）　　２．０１　（３
Ｈ，Ｓ）４．３８　（１Ｍ’、　ｄ）　　５．０５　（
２Ｈ，ｓ）５．１７　（ＩＨ，ｄｄ）　　７．１５　（
ＩＨ，ｄ）１１．０５　（１１１，５） ＫＢｒ　　　　−１。

赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３２００、１７３０．１６６０ （１）４−メチル−５−（３−メチル−４−ピリダジニ
ル）−２（３旧−チアゾロンの製造 ４−メヂルー５−　［１−（２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル）−３−メチル−１，４−ジヒドロ−
４−ピリダジニル］−２（３旧−チアゾロン１．７５ｇ
とイオウ０．９ｇを用い、淡黄色結晶の題記化合物を０
．４４ｇ（収率４７％）得た。

融　　点：　２４８〜２４９°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ）ＩｓＯ−ｄｓ　、　ＴＭＳ
　、δ）；１．９４　（３Ｈ，ｓ）　　２．６２　（３
Ｈ，ｓ）７．５８　（ＩＨ，ｄ）　　　９．１１　　（
ＩＨ，ｄ）１１．６０　（１１１，５） ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３０００、２８４０．２７１０．１６６０実施例７ （１）中間化合物：４−メヂルー５−　［１−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニル）−Ｌ４−ジヒド
ロ−４−キノリル］−２（３旧−チアゾロンの製造４〜
メチル−２（３旧−チアゾロン０，１１５ｑ、キノリン
０．２５８ｇ、２，２．２−トリクロロエチルクロロホ
ルメート０．３０ｄを用い、黄色結晶のｍ２化合物を１
０２ｍｇ　　（収率２４．４％）得た。

融　　点：　　１２０’Ｃ以上 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ　、δ）
；２．１６　（３Ｈ，Ｓ）　　　　４．７８　（ＩＨ，
ｄ）４．９９　（２Ｈ，ｓ）　　　　５．４４　（ＩＨ
，ｄｄ）７．１〜７．６　（４Ｈ，ｍ）　　８．１〜８
．４　（ＩＮ、　ｍ）１０．２８　（ＩＨ，ｍ） ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペク１〜ルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３１６０、３０３０．２９５０．２８６０．１７３０．
１６５０（ｉｉ）４−メチル−５−（４−キノリル）−
２（３旧−チアゾロンの製造 ４−メチル−５−［１−［２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−４−キノリル］
−２（３１１）−チアゾロン１．３４１ｊＪとイオウ１
．７ｇを用い、黄白色結晶のｍ２化合物を０．４８１ｇ
（収率６２．１％）得た。

融　　　点：　２３７〜２３Ｂ、５°Ｃ核磁気共鳴スペ
クトル（ＤＩ−ＩＳＯ−６６、ＴＭＳ　、δ）。

１．９４　　（３ｔＬ　　ｓ）　　　　　　　　７．５
３　　（ｉｌｌ、　　ｄ）７．６７〜８．１３　（４Ｈ
，ｍ）　　８．９４　（ＩＨ，ｄ）１１．６９　　（Ｉ
Ｎ、　　５） ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）− ａＸ ３０００、２８３０．２７００．１６Ｂ０．１６２０．
１５７０実施例８ （１）中間化合物：４−メヂルー５−［１−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル −ジヒドロ−４−キノリル］−２（３Ｎ）−デアゾロン
の製造 ４−メチル−２（３Ｈ）−チアゾロン０，　５７６０、
６−メドキシキノリン１，　５９２Ｃ］、２，２．２−
トリクロロエチルクロロホルメート１．３８ｍ！！を用
い、白色結晶のｍ２化合物を５４８ｍｇ　　（収率２４
．４％〉得た。

融　　　点：　１８７〜　１８９°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（　ＣＤＣｌ３，　ＴＮＳ　、δ
）。

２、１４　（３Ｈ，　ｓ）　　　３．７８　（３Ｈ，　
ｓ）４、７０　（ＩＨ，　ｄ）　　　４．９３　（２Ｈ
，　ｓ）５、３４　（１Ｈ，ｄｄ）　　　６．６２　（
ＩＨ，　ｄ）６、８５　（ＩＨ，ｄｄ）　　　７．２１
　（ＩＨ，　ｄ）８、０７　（ＩＨ，　ｄ）　　１０．
０６　（ＩＨ，　Ｓ）ＫＢｒ−１。

赤外吸収スペク１〜ルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３２００、　３０７０，　２９５０，　２８５０，　１
７２０，　１６５０．　１６２０（ｉｉ）　４−メチル
−５−（６−メドキシー４−キノリル）−２　（３Ｈ　
）−チアゾロンの製造 ４−メチル−５−　［１−（２，２．２−トリクロロエ
トキシカルボニル キノリル］−２（３１１）−チアゾロン４３０ｍ（Ｉｆ
とイオウ２１５ｍｇを用い、白色結晶のｍ２化合物を２
０３…ｑ（収率７８％）得た。

融　　点：２２３〜　２２４°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，　ＴＮＳ　、
δ）；１、９７　（３ｔｌ，　ｓ）　　　３．８９　（
３Ｈ，　ｓ）７、２８　　（旧Ｌ　　ｄ）　　　　７．
４７　　（ＩＨ，　　ｄ）７、４７（旧（、ｄｄ）　　
　　８．０１　　（１１１，　　ｄ）８、７６　（ＩＨ
，　ｄ）　　１１．６２　（ＩＨ，　Ｓ）にＢｒ−１。

赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３１４０、　３０２０，　２８６０，　２７２０，　１
６９０，　１６８０．　１６２０実施例９ （＋）中間化合物：４−メチル−５−　［１−（２，２
．２−　トリクロロエトキシカルボニル）−３−ポルミ
ル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル］−２（３旧−チ
アゾロンの製造 ４−メチル−２（３旧−ヂアゾロン３．０５（Ｊ，ピリ
ジン−３−アルデヒド５．　６７５（］を用い、実施例
１（１）と同様の処理をし、エタノールから再結晶し淡
黄色結晶のｍ２化合物を２，　３４２ｇ（収率２９，７
％〉得た。

融　　　点：　１８５〜　１８６°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（　ＣＤＣＪ　３　、　ＴＭＳ　
、δ）：２、１８　（３Ｈ，　ｓ）　　　４．６３　（
ＩＨ，　ｄ）５．０３　　（２Ｈ，ｓ）　　　　５．３
３　　（旧（、ｄｄ）７．０８　（ＩＨ，ｄ）　　　７
．９０　（ＩＨ，Ｓ）９．５３　ｎ目、　　Ｓ）　　　
１０．２１　　（１１−１，５）ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３２９０、３０８０．２９７０．２９２０．２８５０．
１７４０゜１６７０、１６１０ （ｎ）中間化合物：４−メチル−５−（１Ｎ−３−ホル
ミル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル）−２（３旧−
チアゾロンの製造 ４−メチル−５−［１−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル ピリジル］−２（３旧−チアゾロン１，　８２１ｑと亜
鉛末０、３ｇを５０％テトラヒドロフラン水溶液３０ｍ
ｌ中に溶かし、６．５時間速流した。この間、２規定塩
酸でｐＨを３〜４に絶えず調節し、途中で亜鉛末を１．
２ｇ加えた。冷却後、不溶物をｖ５去し、２規定水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨを７にし、酢酸エチルにより抽
出し、抽出液を硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧
上溶媒を留去し、残渣をメタノールで洗浄し、析出した
沈殿を）戸別した。又、洗浄したメタノール溶液を減圧
上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（充１眞剤；ワコーゲルＣ−２００　、　＠開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール−２０：１）により分離精製後
、上記沈殿とあわせてメタノールから再結晶し、淡黄色
針状結晶の題記化合物を２５９ｍｇ（収率２５．４％）
得た。

融　　　点：　　１８０．５〜　１８２．５°Ｃ核磁気
共鳴スペク１〜ル（Ｄ）１３０−ｄ６，　ＴＭＳ　、δ
）；１、９９　　（３Ｎ，　　ｓ）　　　ＬＳＩ　　（
１　ト１，　ｄ）４、７９　（１１−１，ｄｄ）　　６
．２２　（１１Ｌｄｄ）７、２３　　（ＩＩＬ　　ｄ）
　　　８．９５　　（ＩＨ，ｂｓ）９、０５（旧Ｌ　　
ｓ）　　　１０．６６　　（ＩＨ，　　ｓ）ＫＢｒ　　
　　−１　　　。

赤外吸収スペクトルν　　（Ｃｍ）。

３３５０、　３１Ｂ０，　３０６０，　１６４０，　１
６３０．　１５８０Ｑｉ９　４−メチル−５−（３−ホ
ルミル−４−ピ１ノジル）−２（３Ｈ）−チアゾロンの
製造 乾燥アセトニトリル２５ｄに４−メチル−５−（ＩＨ−
３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル）−２
（３１１）−アゾロン２４０ｍｇを加えた懸濁溶液に、
周囲温度で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−
ベンゾキノン２４５ｍｇを加え、１５分間攪拌した。減
圧上溶媒を留去し、残渣を２規定塩酸により抽出し、不
溶物を）戸去した。酒液をエーテルで洗浄し、２規定水
酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、
硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧上溶媒を留去し
、黄白色結晶の題記化合物を１８２ｍｇ（収率７６３９
％）得た。

融　　点：２２５〜　２２６°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＨＳＯ−６６　、　ＴＩ４Ｓ
　、δ）。

１、９３　（３Ｈ，　Ｓ）　　７．５１　（ＩＨ，　ｄ
）８、８０　（１Ｈ，　ｄ）　　８．９７　（ＩＨ，　
Ｓ）１０、１２　（１Ｈ，　Ｓ）　　１１．７０　（Ｉ
Ｈ，　ｂ）ＫＢｒ−１。

赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ２９９０、　２８３０，　２７００．　１６７５，　１
６２０．　１５９５実施例１０ （１）中間化合物：４−メヂルー５−　［１−（２，２
．２−　１−リクロロエトキシカルボニル）−３−アセ
チル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル］−２（３旧−
チアゾロンの製造 ４−メチル−２（３旧−ヂアゾロン１．１５＋１１、３
−アセチルピリジン２．２ｍＮ，　２，２．２−トリク
ロロエチルクロロホルメ−１〜２．　７６威を用いて、
実施例９（１）と同様の処理を行ない、白色結晶の題記
化合物を２．２７（］　（収率４８％）得た。

融　　　点：　　１７０．５〜　１７１．５°Ｃ核磁気
共鳴スペクトル（　ＣＤＣｆ　３，　ＴＭＳ　、δ）；
２、２５　（３ｔＬ　ｓ）　　２．３３　（３Ｈ，　ｓ
）４、６６　（ＩＨ，　ｄ）　　４．９５　［ＩＨ，　
Ｓ）５、３０　　（ＩＨ，ｄｄ）　　　７．０５　　（
月１，ｄ）８、０５　（ＩＨ，　ｓ）　　１０．００　
（１１１，　ｓ）ＫＢｒ−１。

赤外吸収スペクトルν　　（Ｃｍ　〉。

ａＸ ３２４０、　１７５０．　１６８０ （ｉ’ｉ）中間化合物：４−メチル−５−（ＩＨ−３−
アセチル−１、４−ジヒドロ−４−ピリジル）−２（３
旧−チアゾロンの製造 ４−メヂルー５−　［１−（２，２．２−　１〜リクロ
ロエ１〜キシカルボニル）−３−アセチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−ピリジル］−２（３旧−チアゾロン２．０
ＣＩと亜鉛末１、４ｇを用いて実施例９　（ｉｉ）と同
様の処理を行ない、＝　３８　＝ 白色結晶の題記化合物を０．７４ｇ（収率７４％）得１
こ。

核磁気共鳴スペク１〜ル（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　ＴＭＳ　
、δ）１１．９７　（３１１，ｓ）　　　２．０７　（
３１１，ｓ）４．５３（月１．　　ｄ）　　　　／１．
７４　　（１１４，ｄｄ）６．１８　　（ＩＮ□ｄｄ）
　　　　７．４２　　（旧」１　ｄ）８．５６　（ＩＮ
、　Ｓ）　　１０．５９　（ＩＨ，５）ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペク］〜ルｖ　　（ｃｍ）。

ａＸ ３３００、３１６０．１６６０．１６０００１０４−メ
チル−５−（３−アセデル−４−ピリジル）−２（３Ｈ
）−デアゾロンの製造 ４−メチル−５−（ＩＨ−３−アセチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−ピリジル）−２（３Ｎ）−デアゾロン０．７
ｇ、ジシアノベンゾキノン０．６７（］を用いて実施例
９　Ｑｉｉ）と同様の処理を行ない、白色結晶の題記化
合物を０．１６！；］（収率２３％〉得た。

融　　　点：　１９８〜１９９°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ　、　ＴＭＳ　
、δ）。

１．８８　（３Ｈ，Ｓ）　　　２．４７　（３Ｈ，Ｓ）
７．４５　　（旧］、　　ｄ）　　　　　８．７１　　
（ＩＨ，ｄ）８．８８（旧１．　　Ｓ）　　　１１．５
１　　（ＩＮ、　　Ｓ）にＢｒ−１゜ 赤外吸収スペク１〜ルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３０００、２８３０．２７００．１６９０．１６２０［
発明の効果］ 本発明のデアゾール誘導体の製造法によれば、人手の容
易な出発化合物を用い、簡単な操作により収率よくデア
ゾール誘導体を製造できるので、工業的製造法として優
れている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I ［式中、Ｒ＿１は水素原子、水酸基、低級アルキル基、
   アリール基、アシル基 アミノ基、低級アルキルアミノ基 アリールアミノ基、アシルアミノ 基、メルカプト基或は低級アルキ ルメルカプト基、 Ｒ＿２は水素原子或は低級アルキル 基、 Ｒ＿３は含窒素ヘテロ環残基を示す］ で表わされるチアゾール誘導体の製造法におて、 一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼・・・III ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同じ意味を示す］の化
   合物と、一般式Ａ−Ｘ′ ［式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘはハロゲン原子、ｎは１〜３の 整数） Ｘ′はＸと同一又は異なるハロゲン 原子を示す］ の化合物と、一般式Ｒ＿３−Ｈ［式中、Ｒ＿３は前記と
   同じ意味を示す］の化合物を反応させ、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼・・・II ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａは前記と同じ意味を示し、 Ｒ＿３′は含窒素ヘテロ環のジヒドロ 体残基を示す］ の化合物を得、一般式IIの化合物とイオウを反応させる
   か一般式IIの化合物と亜鉛を反応させた後酸化すること
   を特徴とするチアゾール誘導体の製造法。