JPS6157574A

JPS6157574A - コウジ酸エーテル‐エステル誘導体

Info

Publication number: JPS6157574A
Application number: JP60180008A
Authority: JP
Inventors: アーサー　リー　キヤンベル; マサテル　ミヤノ
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1984-08-16
Filing date: 1985-08-15
Publication date: 1986-03-24
Also published as: US4603144A; EP0171814A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景１）発明の分野本発明は一般に１　コウジ酸に由来する新規エーテル−
エステル類に関する。更に詳しくは、本発明の化合物は
式■ す〔式中、ＲおよびＲ１は異ったものであり、そして炭素
原子約１０から２０個までの−（（Ｒ２）ｎ−７ルコキ
シ；　−０００１１１；−（ｄ２）ｎＯＯＪｔ２（式中
、Ｒ２は炭素原子約１から６個までの直鎖または分枝鎖
のアルキルである）；炭素原子約６から１５個までのア
ラルキル：ベンジルオギシ；または基である〕Ｋよって
示されるもの、およびそれらの医薬的に受容しうる無毒
性の塩である。

本発明は更に１生物組織中の活性プロテアーゼ、特にエ
ラスターゼの生理学的水準を阻害またｉ家制御するため
、従ってエラスターゼ介在結合組織疾病または状態の究
極的軽減または防止のための医薬組成物および方法を指
向する。本医薬組成物を家、式■の活性誘導体との組合
せにおける医薬的に受容しうる無毒性担体からなる。本
方法は、治療詠たとえば抗炎症的有効量の式Ｉの誘導体
の投与力１らなる。

プロテアーゼまたは蛋白質開裂酵素は、その機能が他の
蛋白質を断片＆で開裂するととＫよりそれらを変化させ
または分解することにある蛋白質である。それらは、各
種の生理学的活性、なかんずくたとえば血液凝固の消化
、形成および分解、損傷または傷害組織の修復または除
去、壊死組織片の除去、外来細胞および生物に対する免
疫反応、および炎症過程において本質的である。

プロテアーゼは重要な生物学的機能を果たすけれども、
七わらは七わらの存在で任意の蛋白質を無差別に破壊す
ることから七わらを防止する機構により制御さ冶ている
。この機構は、プロテアーゼと結合し、そしてそれらの
蛋白質断片化作用を防止するｆｔｓテア−ゼインヒビタ
ーを包含する。

更に他の情報として、９ア、ファミリー、＼Ｘ＼オプ、
プロティン、カッティング、プロテアーゼズ（ΔＦａｍ
ｉｌｙ　ｏｆ　ｐｒｏｔａｔｎ　Ｃｕｔｔｉｎｇ　Ｐｒ
ｏｔａａｇｅａ）’。

サイエンティフィック、アメリカン（８ｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃΔｍｅｒｉｃａｎ　）、ストロウド（Ｒ，Ｍ６日ｔ
ｒｏｕａ　）、１９７４年７月、７４〜７８、参照。

一般に、制御機構の適当な機能は、宿主生物の惟康に重
要である。プロテアーゼインヒーター不均衡は過剰のプ
ロテアーゼを誘導し、そして構造蛋白質たとえばエラス
チン、コラーゲンおよびプロテオグリカンの望ましくな
い分解を許容する。

制御機構の不全は結合組織破壊および疾病を導きうろこ
とが知られている。

プロテアーゼであるエラスターゼは、炎症性結合組織疾
病の病因において重要な役割を演するものと信じられる
。七ねは結合組織の機能的蛋白質成分であるエラスチン
、そしてまた他の蛋白質を断片化し、そしてそハ故に肺
および心臓血管系の弾性伸張を減少しえ、そして関節の
弾力性（ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｙ　）および弾性（８１ａ
ａｔｉｅｉｔ７　）を破壊し５る。その結果、エラスチ
ンを含有する器官の機能、即ち弾性および弾力性は悪影
響を受けえ、そして器官は究極的に、リウマチ性関節炎
、肺気腫、慢性閉塞性肺病患、アテローム性硬化症、弾
性線維性偽黄色腫、Ｘ−結合ジム様皮膚、メンタよじね
髪症候群、およびエーラーーダンロス症候群ｖＭ＆にお
いて牛じる如き弾性組織の損失を包含する萎縮性変化を
蒙る。

エラスターゼと結合組織疾病との間の関係の更に他の指
標は、動物モデル研究および関節組織研究により示され
た。たとえば、パパインおよびブタ膵臓エラスターゼは
、動物モデルに気腫様疾病を導（ために実験的に使用さ
幻てきたエラスターゼ様プロテアーゼである。人の多形
核白血球から抽出される人目血球エラスターゼはまた、
人の気腫に似た疾病を導くために動物の気管内に点滴さ
れてきた。そのような動物モデルにおけるエラスターゼ
誘導気朧の生理学的および形態学的結果、ならびに対応
の動物の症状および生化学が人における疾病と比較され
ており、そしてそれら試験はエラスターゼと気腫との結
合を示している；サノＦバーグ（８ａｎｃＬｂａｒｇ　
）等、ザ、　＝　ニー　、イア　／”　５ンド、ジャー
ナル、オデ、メデイシン（Ｔｈｅ　ＮｅｗＩ！１ｎｌａ
ｎｄ　、Ｔｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｌｉｃｉｎｅ　）
、３０４．５６６、（１９８１）参照。

リウマチ性関節炎は、インヒピター−プロテアーゼ不均
衡と結び付いた疾病の他の例である。この疾病の過程に
おいては、多形核白血球が遊、１ｍ！Ｌ、そして急性炎
症滲出液中に入って免疫反応体を食菌し、そわによって
細胞物質がエラスターゼを遊離する。エラスターゼ遊離
が局所組織中に存在するインヒビターを圧倒するとき、
食菌作用は除去されなけわばならない物質に対してのみ
ならず健康な組織に対してもまた進行し、それ故非常に
高められた組織損傷を生じる。この蛋白分解活性の主要
な部分はエラスターゼ忙帰因している。たとえばヤノフ
（Ｊａｎｏｆｆ　）　、バイオケミカル、ジャーナル（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　）、１１４．１５７（１９６
９）およびウオング（Ｗｏｎｇ　）、トラビス（’Ｌ’
ｒａｖｉａ）、Ｂｉｏ　ｈ　ｓ、　Ｒａ５−　Ｃｏｍｍ
、　）、９６．１４４９（１９８０）。

蛋白分解酵素を含む炎症性疾病への研究は、生物学的組
織中に存在する内因性デ畔チーゼインヒビターを単離し
そして特徴づけることを追求してきた。人血清αｌ−ア
ンチトリプシンおよびα２−マクログロビンは、２種の
既知の内因性インヒビターである。合成インヒビターが
また研究されてきた；米国特許第４，１９５．０２３号
参照。しかしながら、一般的に１高度に活性であり、エ
ラスターゼ関連疾病のモデルにおいて望ましい結果を導
き、そして有害な副作用の比較的ない合成インヒーター
を製造すること忙は、僅かの仕事しかなされていない。

２）技術の状態米国特許第３，９６８，２３６号は、骨核筋弛緩性質を
有する２−アミノメチル−５−ヒドロキシ−４１１−２
ラン−４−オンおよび誘導体を開示している。エーテル
−エステル（またはエステル前駆体）は何も開示されて
おらず、そしてこの化合物はどのような抗炎症性／エラ
スターゼ阻害性質も有することは示されていない。

式夏のエーテル−エステル誘導体ではない２−ｖつｐメ
チル−５−ヒドロキシ−６−ブロモ−４１’ロン、２−
ヨウトメチル−５−ヒドロキシ−４−ピロンおよび関連
する２−１５−１６−置換ヨウジ酸誘導体が、抗菌活性
を有するとしてケミカル、アブスト−クツ（Ｏｂｅｍ、
　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）、７８巻、１１９６７．２７
中に開示されている。

米国特許第４，２７８．６５６号は、ヨウジ酸の脂肪原
子ノーおよびジ−エステル、特にジエステルを、皮膚漂
白化粧組成物において有用であると開示している。開示
された化合物は、置換基の１つがエーテルである誘導体
を伺も含んでいない。

５−アセトキシ−２−（メトキシメチル）−ラクッ（Ｃ
ｈｅｍ　、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）、７８巻、１２４
８１６ａ中に、１，３−ジー０−ア七チルー４，６−ジ
ー０−メチル−α−Ｄ−アラビノ−へキソビラノスロー
スのアセチル化により形成される３つの反応生成物の１
つとして開示さゎている。長鎖脂肪族エーテル−エステ
ルまたはそれらのエラスターゼ阻害性質は何も開示され
ていない。

発明の要約従って、本発明の目的は、プロテアーゼ−インヒビター
制御不均衡と結び付いた疾病の軽減または防止に有効な
蛋白分解酵素の合成インヒビターを提供することｋあ、
る。他の目的は、エラスターゼ作用ｔ−ｍ害する合成イ
ンヒビター化合物の製造である。本発明の更に他の目的
は、特異活性を有し、そして僅かな副作用しか示さない
エラスターゼの合成インヒビターの製造である。

それらおよび他の目的は、エラスターゼ遊離ヒ　　　　
゛ビター／抗炎症活性を有する式■ 〔式中、ＲおよびＲ１は異ったものであり、そして炭素
原子約１０から２０個までの−（ＯＨ２）ｆｌ−アルコ
キシ；　　−ｃｏｏｎ　；　　−（ｃＨ２）ｎＯｃＲ２
（式中、Ｒ２は、炭素原子約１から６個までの直鎖また
は分枝鎖のアルキルである）；炭素原子約６から１５個
までのアラルキル；または基ある〕の〕コウジ酸エーテルーエステル誘導体およびそ
れらの医薬的に受容しうる無毒性の塩からなる本発明の
化合物、組成物および方法に従い達成される。

発明の詳細な記述蛋白分解酵素は、すべての哺乳動物生体にとつて非常に
重要なものである。それらが機能する多くの生理学的お
よび生化学的過程は、それらの蛋白分解活性の実質的な
制御を必要とする。蛋白分解酵素は蛋白質のペプチド結
合を加水分解するげねども、各型の蛋白分解酵素の活性
触媒作用部位の性質は、酵素をその基質に結合する静・
電、親水および親油力が一般的よりはむしろ特異的な蛋
白分解を許容するために利用しうるように様々である。

更に制御は、結合した基質蛋白質のそれと密に類似する
結合部位内に発展した配位を有するプロテアーゼインヒ
ビターにより導かれる。蛋白分解酵素は至る所に存在し
、そして生物体にそのような重要な機能を果たすので、
多くの蛋白分解酵素の作用を妨害する非特異合成インヒ
ビターは、医薬として少ししか目的を果たさない。その
代りに、特異蛋白分解酵素の阻害または制御は、所望の
目標である。

本発明に従えば、式Ｉの化合物は°大白血球からの蛋白
分解酵素エラスターゼを有利に選択的に阻害することが
今や見出された。ある特定の作用機構に限定されること
を望むことなしに１本発明の化合物の可能性のある作用
機構は、種を通して特異基質エラスターゼ結合であると
現在は信じらねる。本発明のコウジ酸エーテルエステル
誘導体は親油性基を包含し、そして特に立体的に大きな
親油性エーテル基はエラスターゼ基質結合に重要と考え
ら４る。更に１本発明のエーテル−エステルは、肝臓エ
ステラーゼ分解に対し非常に安定であることか見出され
、それは比較的長期間作用抗炎症活性を提供することに
おいて本発明の有利な態様の１つを構成する。

本発明の化合物は、式■ 〔式中、ＲおよびＲ１は異ったものであり、そして炭素
原子約１０から２０個までの−（ｃＨ２）ユーアル：Ｉ
＄　シ；　−０００Ｈ＃　−（０１１２）ｎ−ＱＣ！−
Ｒ２（式中、Ｒ２は炭素原子約１から６個までの直鎖ま
たは分枝鎖のアルキルである）；炭素原子約６から１５
個までのアラルキル；ベンジルオキシ；または許容しう
る無毒性の塩からなる。

上記化合物のうち、本発明のエラスターゼ阻害／抗炎症
医薬組成物および方法における使用に特に好ましいのは
、式■およびＩ（Ｕ）〔式中、Ｒ３は炭素原子１から６個までの直鎖または分
枝鎖のアルキルを示し；ハは　　０　　　（式中、Ｒ３は上記！／ｃ限定した如
−ＯＯ−Ｒ３くである）；またはｐがＯのとき−Ｃ０ＯＨを示し；そ
して、ｍは１３から１７までであり、そしてｐは０−）、たは
１である〕の化合物、およびそれらの医薬的に受容しう
る無毒性の塩または付加物である。

式Ｉおよび■のための上記構造限定内の特に好ましい置
換基の例は次の如くである：Ｒ３ニー０Ｒ（０■３〕２・−ａ（ｃＨ５）ｓ、−ｃＨ
２０Ｈ（ＯＨｓ）ｚ、ｐ＝１のときＲ，ニーＱＣ−Ｒ３
、またはｐ＝００とき−ｃｏｏＥ１．１０ここに使用される限定された基に関連する１アルコキシ
“なる表現は、直鎖または分枝鎖の炭素−炭素結合を包
含する。それらの好ましいアルキル部分は、ドデシル、
トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシ
ルおよびヘキサデシル、ならびに対応の分枝鎖アルカン
を包含する。

式ＩＸ　ｎまたは！中の−（ＣＨ２）ｎ−０−０−Ｒ２
（Ｒ３）置換基のＲ２またはＲ３部分に対応する好まし
い基は、イソプロピル、イソブチル、±ミーブチル、ｔ
ａｒｔ−ブチル、イソペンチル、１−メチルブチル、ネ
オペンチル、１，１−ジメチル−ブチルおよび１−メチ
ル−２，２−ジメチルエチルを包含する。

本発明の化合物は、入手しうる出発物質から、この技術
分野において公知の合成法または七わらの変法により容
易に製造しうる。次の一般反応条件およＩＢは、本発明
の化合物を製造するための出発物質、試薬および一般反
応条件を示す。反応式Ａの全工程方法は、ペンジルコウ
ジ酸を予め選択された長鎖アルキルヨウダイトと反応さ
せ引続き脱ベンジル化／アシル化する変形ウィリアムソ
ンエーテル合成からなる。反応式Ｂにおいては、反応は
、アシル化エーテル誘導体（即ら、エステル）へ、ある
いはジョーンズ酸化を経てカルボン酸エーテル誘導体へ
のいずれかで進行しうる。

反応式ＡおよびＢの反応生成物のための単離および精製
法は、通常の慣例に従う。たとえば、水−有機溶媒層抽
出、再結晶およびたとえばシリカゾルまたは交叉結晶デ
キストランデルの如きカラム上クロマトグラフィが本発
明の誘導体を単離しそして精製するために使用しうる。

更に、この技術分野におい【熟練している者は、本発明
の化合物が各種の塩形で製造でき、そしてここに使用さ
れる”医薬的に受容しうる無毒性の塩”なる表現が本化
合物の化学構造あるいは薬理活性を物質的に変化させる
ことなしに本発明に従う本化合物およびそれらの置換誘
導体とで形成しうる塩または付加物のすべてを包含する
ことを意図していることは認識しうるであろう。たとえ
ば、本発明のカルボン酸誘導体のアルカリ金属塩は、適
当な塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等との反応により得られる。同様に、アルカリ出金属塩
、酸付加塩等が、たとえば溶解性等を変化させることが
必要な場合、得られる。

結合組織疾病たとえば気腫、関節炎、アテローム硬化症
等の進行の間、大量の人プロテアーゼ分泌細胞、たとえ
ば中性好性白血球のような免疫系細胞は、それらが局所
生成複合体および組織片の食菌作用に関与する疾病組織
に引き寄せられると信じられる。その過程の間で、蛋白
分解酵素は、食菌作用を促進するために細胞内空間に遊
離される。それら酵素たとえばエラスターゼは、結合組
織、気管支コラ−ｒン膜、滑液軟骨および動脈弾性ラメ
ラを分解する能力を有する。その作用は正常であるけね
ども、プロテアーゼ不均衡および引続く活性プロテアー
ゼの過産生は、特に慢性炎症状態において、組織の不可
逆的分解に主に貢献するものと信じられる。従って、天
然の生理学的制御を真似たインヒビターでのプロテアー
ゼ不均衡の制御は、プロテアーゼ関連疾病の防止または
軽減に助けとなる。

本発明の誘導体はそのようなテロテア−ゼインヒビター
であり、そしてプロテアーゼ関連疾病の防止または軽減
のための薬理学的活性剤として作用する。七わら誘導体
は、活性蛋白分解酵素の制御インヒビターとしてのそれ
らの作用により組織損Ｓを防止しうる。特に、本誘導体
は、大白血球エラスターゼ不均衡に関係しまたはそれか
ら生じる悪状態、ならびにエラスチンおよび他の蛋白質
の有害な分解を防止または軽減するのに有用である。そ
のような疾病は、気腫、アテローム性硬化症、結合組織
疾病、リウマチ性関節炎、リウマチ性関節疾病、弾性線
維性偽黄色腫、Ｘ−結合プム様皮屑、メンタよじれ髪症
候群、およびエーラ一ダンロス症候群ＶＷ、そしてまた
エラスターゼの有害な作用から生じる他の疾病を包含す
る。

いくつかの生化学的および動物モデル試験が、エラスタ
ーゼの有害な生物学的作用を防止または軽減する本発明
の誘導体の能力を試験するために使用しうる。生化学的
検定は、蛋白質のエラスターゼ断片化の医薬制御阻害の
直接測定を許容する。

典型的な試験は、キモ）　ＩＪテシン／　ｔ　−Ｂｏａ
　−Ｔｙｒ　−ｐ−二トロフェニルエステルインキュベ
ーション、大白血球エラスターゼーメトキシサクシニル
−Ａｈａ　−Ａ１．ａ　−Ｐｒｏ　−Ｖａｌ　−ニドＯ
アニリドインキュベーションおよびブタ膵臓エラスター
ゼ／ｌ　−Ｂｏａ　−Ｌ　−Ａｌａ　−ｐ　−＝　）ロ
フェノールエステルインキュベーションを包含する。そ
れらの試験において、基質とのプロテアーゼの反応は、
試験されるべき医薬の存在および不存在において測定さ
れる。″ｆｅＩテアーゼ作用の阻害は、断片化された基
質の量の減少により示される。そのような生化学的検定
の基本的パラメーターは、文献中に２５５．５４３５（
１９８０）；ビオキミヵ、工。

ビオフイジカ、アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈ
ｙｇ。

ＡＯｔａ　）、２６８．２５７、（１９７３）；７ヱユ
ヱＪ２ユヱシヨしＬ虹こしムコ（Ａｎａｌ　。

Ｂｉｏｃｈａｍ、　）　、４８．９（１９７２）；およ
び乙イオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉａｔｒ７　）
、２０゜嘩−―■畷−−−−■−■−−−−−−■■−
■■−−−−■――−―−■−−−謄３６７５（１９８
１）。

一般に、インビボ動物モデル試験はまた、プロテアーゼ
作用の医薬制御阻害の評価を許容し、加えて医薬−テロ
チアーゼ相互作用の結果として生じる組織傷害の減少の
評価を許容する。通常使用される若干の動物試験は、気
腫モデルたとえば吸入エラスターゼ溶液でのマウス肺攻
撃、ならびにパパイン、ブタ膵臓エラスターゼまたは好
中白血球エラスターゼでのマウスまたはノ為ムスターの
気管支攻撃を包含する。それら方法においては、試験医
薬はプロテアーゼ攻撃の直前または直後に投与し、動物
の呼吸器圧縮率を試験し、そして約６〜１０日後に殺し
、そして肺の損傷を調べる。式■の化合物は好中件白血
球エラスターゼの特異阻害を促進すると信じられるので
、動物モデル試験は誘導体活性の評価を発展させるため
Ｋこのエラスターゼを使用する。そのような方法は、ア
メリ旦７　（Ｌａｂ、工ｎｖｓａｔ、）　、３互、３７
２（１９７６）；ニュー、イングーンＶ、ジャーナル、
オフ、メゾ」二乙乙（Ｎｅｗ　Ｉｎ　、　Ｊ、　Ｍｅｃ
ｌ、　）、５０４．５６６（１９８１）　；米国特許第
４，１９３，０２３号中に記載されている。

それら試験の選択における本発明の誘導体の試験は、七
わらがエラスターゼ媒介疾病状態の治療に有用な治療的
活性化合物であることを示した。

特に、本発明の誘導体は生化学釣人白血球エラスターゼ
ー基質検定において大白血球エラスターゼの活性インヒ
ビターであり、他方キモトリプシンおよびブタ膵臓エラ
スターゼ生化学検定においてはより低い阻害を示す。本
誘導体はまた、それらがマウス利尿および黄体細胞テロ
ジエステロン産生のＨＯＧ刺激、そしてまた他の同様な
生物学的試験スクリーニングのような試験において著し
い活性を導かない如く僅かな副作用しか示さない。

本発明の誘導体は、気朧、関節炎、アテローム硬化症お
よび他の結合組織疾病の治療に使用しうる。そのような
疾患にかかつ工いる個々の患者の治療は、彼の独特の状
態および彼の担当医師の判断に基づくけれども、一般に
、本誘導体はそのような疾病の軽減または防止に有効な
用量および経路により投与しうる。関節炎、アテローム
硬化症および他の内部結合組織器官疾病の治療のためＫ
は、エラスターゼ作用を実質的に阻害する治療的有効量
の誘導体が、静脈内、皮下または筋肉内に注射しうる。

急性の局在化関節炎の治療のためには、エラスターゼ作
用を実質的に阻害する治療的有効量の誘導体が、炎症組
織に直接、たとえば関節内に注射でき、あるいは任意の
上記経路により投与しうる。気腫の治療のためＫは、エ
ラスターゼ作用を実質的に阻害する治療的有効量の誘導
体が、直接肺に気管支吸入または煙霧（ｍｉ、ｕｔ　）
として投与でき、あるいは速度制御遊ｒ＠経皮分配シス
テムから緩徐な遊離により局所投与し５る。慢性皮膚結
合組織不全状態の治療の７：：めには、エラスターゼ作
用を実質的に阻害する治療的有効量の誘導体が、局所的
または注射経路により全身的に適用しうる。

それら一般的指針を心において、本発明のエラスターゼ
阻害医薬組成物および方法に使用するための１ヒ合物は
、それを必要とする動物に対し、治療的に有効なエラス
ターゼ阻害を促進するのに充分な量において投与される
。次の用量範囲が、そのようなエラスターゼ媒介状態、
疾病または障害の治療、処置または軽減において、治療
的に有効なエラスターゼインヒーターとして使用しうる
。

注射は投薬単位当り約５０から５００■までの用量で遂
行しえて、１日約６から４回まで投与される。気管支投
与は、約０．１から１０％までの誘導体を含有するエア
ロゾルまたは煙霧で遂行しえて、投薬単位当り約５から
２００■までの用量が１日２から６回まで投与される。

局所または経皮投与は、投薬単位当り約５から５００Ｉ
Ｉｇまでの用量で、１日約１から３回までの適用で遂行
しうる。用量および投与における変更および調節は、各
投与経路につき知ら七ているパラメーターに従いうる。

本発明に従えば、本誘導体は単独または適当な医薬担体
との組合せのいずれかで使用しうる。単独で使用すると
き、それらは適当な投薬水準および濃度において、アル
コール性または水性の溶液、懸濁液または希釈液として
投与しうる。そのような溶液の特性は、所望の投与経路
のために調節しうる。

本誘導体は、次の如き医薬担体と組合せうる：エリキシ
ル、懸濁化剤、希釈剤、デンプン、糖類、吸収剤、湿潤
剤、等張化剤、乾燥剤、ワックスがけ剤、可溶化剤、溶
解補助剤、崩壊助剤、輸送剤、およびこの技術分野にお
いて熟練している者に知られている他の同様な薬剤。例
は、寒天、ペクチン、アラビアビム、エタノール溶液、
クエン酸−炭酸塩バツフ了−１等張溶液、ピーナツ油、
オリ−−を油、−ｒマ油、メチルセルロース、示すビニ
ールピロリドン、カカオ脂、ポリエチレングリコール、
ならびに他の同様な型のよく知られた医薬担体、アジュ
バント、賦形系等（ここでは、集合的に“担体“として
示す）。

本発明の化合物の溶液、懸濁液または希釈液、および本
発明の医薬組成物は、所望の投与経路に適当な投薬形を
導くために１適当な公知の医薬方法を用いて製剤化しう
る。そのような形は、滅菌あるいは等張溶液、注射溶液
、エアロゾル乳剤、液体懸濁剤、トローチ、坐剤、薬理
学的に受容しうる持続放出ポリマーを使用した持続放出
マイクロカプセル、および他の同様な製剤、ならびにこ
の技術分野において熟練している者に知られている他の
調合医薬を包含する。気管支内に使用する゛　とき、本
製剤は吸入器、アトライデー、ネブライザー等で噴霧し
うる。

次の非限定的実施例は、この技術分野において熟練して
いる者に、本発明の誘導体の製造および生物学的試験の
ための詳細を更に説明する。すべての温度は、特に示さ
ない限り摂氏度である。

例　　１ −ｔロン（中間体）コウジ酸（１７，０！Ｍ、　０．１２０モル）をメタノ
ール（１７０１１７）に懸濁し、Ｈ２Ｏ（１７μ）およ
び水酸化ナトリウム（５，１１，０，１２８モル〕を加
え、そして混合物を放置した。生成した溶液ｌｃ、ヘン
シｈ１０５イＹ　（１７，５１１，０，１３８％ル）ｔ
−滴下し、そして溶液を４．５時間還流しそして冷却し
た。生成した褐色溶液をＨ＋／Ｈ２Ｏ２０ＱａＪＶｃ注
入した。沈＃含濾過し、そして６５°Ｃで１夜放置して
、表題化合物２２．３８　Ｉ！を黄色結晶性固体（融点
１２８〜１３０℃）として得た。

元素分析値”　０１３Ｈ１２０４として計算値：　０６
７．２５　　；　Ｈ５，２１測定値：ｃ６７、．２４　
　；Ｈ５，０５工Ｒなし；１１ＭＲ（ＤＭ８０−　Ｍ　）　８０ＭＨｚ＝　４．２
７　（ｄ、　１＝６）、４．９３（８，２Ｈ）、６．３
０（８）、７．３５　（巾広い８．５Ｈ）、８．１２　
（日）　ｐｐｍ　。

上記反応体から、式Ｉおよび■のエーテル−エステル誘
導体が、上記に示した合成反応式Ａに従い製造しうる。

例　　２メチレンクロライド２１中の５−ヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチル−４−ピロン（：ｒウジ酸）５６．８１の
溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．４１を加
え、そして混合物を１．５時間攪拌した。反応混合物を
３ＬｉＩ水酸化ナトリウム溶液で２回抽出し、ついで合
せた水性層を０．５ＭＵン酸水素ナトリウムで−８に中
和した。抽出操作（メチレンクロライド）、引続く再結
晶は、表題化合物（融点９４°０）６７．９（７５％）
を生成した。

””’　（ａＤｃＪ、３　）　６０　Ｍｌｉｚ　：　１
４−６２　（ｄ　％　　Ｊ　＝＝１４．１１１１．ＡＢ
パターンの右方）、４．６１（ａ。

Ｊ＝１４、ＡＢパターンの左方）、４．７３　（巾広い
Ｂ、Ｉ　Ｂ、７セ７−ｈａ）、６．６０　（Ｓ、Ｉ　Ｈ
。

Ｈ−３）、７．３６（８、ＩＨｌＨ−５）　ｐｐｍ　；
ＩＲ（ＯＨＣ＆）　：３４３０％　１６４０％　１６０
０ｃｍ−１ｐａｖ（／タノーｂ）　二２７０ｎｍ（Σ７
，４００）。

元素分析値：Ｃ工１”１４０５として計算値：ｃ５８．４０　　；１ｉ６．２４測定値：ｃ５
８．２５　　；Ｈ６，３５上記反応体から、式夏に相当
するエーテル−エステル誘導体が、上記に示した合成反
応酸Ｂに従い製造し５る。

例　　３長鎖アルキルヨウダイトでめヨウジ酸ヒドロキシメチル
エーテル形成のための一般的方法（変形ウイリデムソン
エ−７”　合成）乾燥ペンタン（３Ｘｌ　０１ｄ）で洗滌したＮ２Ｈ（０
，３Ｉｌ、　　１２．５ミリモル）Ｋ％　　ＤＭＦ　（
２０ｄ）およびＴＨＴｔ（２０ｒｔｔｌ　）中のアルキ
ルヨウダイト（３０ミＵモル）ｔ−加え、引続イテＤＭ
？　（１５ｔｎｌ）中のペンジルコウジ酸を、モーター
駆動シリンジ（０，３１ｒＬｔ／分）を介してゆっくり
添加した。暗褐色溶液を２５℃で１８時間攪拌し、つい
でＨ２０（５，０１ｄ）で反応を停止させた。生成した
溶液を酢酸エチル（５００！Ｌｌ）に注入し、そして水
（６＜２００ｍ）、飽和Ｎａ　Ｃｊ　（１００Ｍ　）　
テｅｌｃ滌Ｌ、乾燥（ｘ２ｃｏ３　）　Ｌ、そして濃縮
して、褐色油を得た。冷シクロへ印サンとのこの油の研
和は固体を与え、そねはシクロヘキサンから再結晶しう
る。

別途に、粗油はウォーターズ、テレ−ｆ５００Ａりｏマ
ドグラフ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００　ＡＣｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒａｐｈ　］　（シリカ、酢酸エチル／ヘ
キサン：３／７．２５０ｍ／分）を使用することにより
精製しうる。

ｎ＝１３では、収率５７％ｎ＝１５では収率７０％ｎ＝１７では収率５７％例　　４ヨウジ酸エーテルの脱ベンジル化のための一般的方法　
　　　　　　　　　　８゜ｉ ’ｌ’１ｉＸＰ　／メタノール：１／１（２３６１４）
中のベンジルコウジ酸エーテル（１０ミリモル）ヲ、２
５℃および２ｐ８１で、理論量の水素が吸収されてしま
うまで（〜１．０時間）、水素化（５チ″ＰυＢａ８０
４．０．９　ｇ）　した。触媒を濾過忙より除去し、そ
して溶媒を真空中で除去した。固体残渣をシクロヘキサ
ンから再結晶して、分析的に純粋な物質を与えた。

ｎ＝１３では収率９５チｎ＝１５では収率９４チｎ＝１７では収率９７チ例　　５コウジ酸エーテルをアシル化するための一般的方Ｈ２ｃ
ｚ２０℃に冷却したＯＨ２αｘ　　（４，０１ＬＩ　）中の
コウジ酸エーテルｆｆ　（１，Ｑミリモル）に、ｔリジ
ン（５，０ミリモル）、引続いてＯＨ２αｘ　　（２−
０１ＬＩ　）中の酸クロライド（１，５ミリモル）の溶
液を加えた。この混合物を２５℃にゆっくり加温し、そ
して攪拌な１夜継続した。反応混合物を水（２，０Ｍ）
で反応停止させ、そして１０分間攪拌した後、水性層を
ＣＨ２Ｃｌ２　　（３ｘ　１Ｑ　ａ＆　）で抽出した。

有機層を合せ、１０１選（５０１４）、水（２５ｍ）、
飽和ＭａＨＯＯ３（２５１１７）、飽和ＮａＣ！　（２
５ｍ　）で洗滌し、乾燥（Ｍｇ８０４）　シ％そして濃
縮して、粗面体を得た。精製は、シリカゲル上、ラジア
ルクロマトグラフィ〔クロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｔｒｏｎ　）］により遂行した。

これと同じ方法を、次の例に示す如く反応式Ｂにおける
コウジ酸エーテルのアシル化のために使用した。

例　　６長鎖アルキルハライドてのコウジ＠５−ヒドロキシエー
テル形成のための一般的方法ＤＭ？　（２０Ｒｊ）中の５−ヒドロキシ−２−テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル−４−ｔロン（１，０Ｉｉ
、４．４ミリモル）およびアルキルハライド（１０，０
ミリモル）の溶液に、微細に粉砕した炭酸カリウム（１
，０＆、７．２ミリ七ル）を加えた。

この異成分混合物管、反応が−Ｃ（酢酸エチル／ヘキサ
ン：５／７）により決定して完了するまで（４〜６時間
）、２５℃で攪拌した。溶液を濾過し、エーテル（２０
０１１ｔ）で希釈し、水（３に１００ｍ＋７）、飽和Ｈ
ａ（Ｊ　（１に１００呼）で洗滌し、そして乾燥（Ｋ２
ＳＯ３）　シた。真空中の濃縮は油性固体を与え、そね
をウォーターズ、ｆレゾ５００Ａクロマトグラフ（酢酸
エチル／ヘキサン＝３７７．２５ＯＮ／分）を使用して
精製した。

セチルヨウダイト（ｎ＝１５）ｔ−使用して、白色結晶
（例２１　）１．４５＃　（７３チ〕の白色固体が得ら
れた。

例　　７５−アルキルオキシ−２−テトラヒドロピラニルオキシ
メチル−４−ピロンからの２−ヒドロキシメチル−５−
アＡ−４’ルオキシー４−ｖロンの製造’Ｉ’ｆｆ（３
Ｑｄ）中の５−ヘキサデシルオキシ−２−テトラヒドロ
ざテニルオキシメチル−４−ビｅｌ　７　（１，１ｌｌ
、　　２．５ミリモル）およびＨＣＪ　（水中１０チ、
１０ｄ）の溶液管、２５℃で１夜攪拌した。ＴＩＪＣ（
酢酸エチル／ヘキサン：３／７）は、反応が完了したこ
とを示した。溶液をエーテル（２００Ｍ）”ｔ−希釈Ｌ
、水（１５０′ＩＬｔ）、１０％１１ａＨｃＯ３（１に
５０−）、飽和ＭａＣｊ　（１に１′００ｍ）で洗滌し
、乾燥（ｘ２ｃｏ３　）　シ、そして濃縮して、２−ヒ
ドロキシメチル−５−ヘキサデシルオキシー　４−ｆｏ
ｙｏ、８８１１Ｃ９８％）ｔＭ粋？ｒ白色固体（融点６
８．０〜６９．５℃）として得た。

例　　８２−カルボキシ−５−ヘキサデシルオキシ−４−ピロン
の製造ア七トン（５１１７）中の２−ヘキサデシル−５−ヒド
ロキシメチｈ−４−ｔロン（１１７ｘｇ、０．３ミリモ
ル）の溶液に、ジョーンズ試薬Ｃ２，６７ミリモｈ／−
、フイ飄ザー、アンド、フイザー（ＦｉＩＩｅｒ　＆　
Ｗｉｓｅｒ　）　、１巻、１４２巻に従い製造〕を、橙
色が持続するまで滴下した。攪拌を２５°Ｃで３０分間
継続し、ついでイソゾロパノール（１，０ｄ）１１０．
ｔ？、−０２５℃におゆる更に１５分間の攪拌の後、緑
色のクロム塩を濾過により除去した。溶媒を真空中で除
去し、そし１帯緑色残渣を酢酸エチルと研和し、そして
濾過した。窒素の気流下、酢酸エチルの除去は、２−カ
ルボキシ−５−ヘキサデシルオキシ−４−２０ン１００
．０！（８２％）を白色固体（融点１２６．５〜１犯、
５℃）としく与えた。

反応式ＡおよびＢの一般的合成法、ならびに例１から８
までに示した出発反応体および条件を使用して、下記表
Ｉに示す中間体および誘導体を製造した。

例誉号　　　　　　　　　　　　　　　　　ａａ（”０
）ｎＨａｌｕ−１２６１’ｊ２ｊＪｌｌ；Ｃ＊／Ｕ、６ｕ＋
ｋｌｒＩＵ−４２ＸＲＮＭＲ（ＣＤＣ４）１２５５、　１１５Ｌｌｘ−’　　　　　　　　／、ｔ
ｊｌ　　　（！ｌ、　　１ＨＪ例番号　　　　　　　　
　　　　　　　　　鯨ぐ０）Ｈ，ＩＵ、１５５１１１芝
Ｉｔｃ、１５＋１１５−Ｍ＋１ｕ−２０ＩＲＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ４）例番号　　　　　　　　　　　　　　　　　鯨（”Ｃ）
ＩＲＮ１１ｔＲ（ＣＤＣｊ５）例番号　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＬａ　（
”Ｃ１）ＩＲＮＭＲ（ＣＤＣ２３）（ｇ、　　　ＩＨ）ｆｌ　ｉｔ　号Ｍ　（’Ｏ）フェートＩＲＮＭＲ（ＣＤＣ２，）１ｎノ例番号　　　　　　　　　　　　　　　　劫（”Ｃ）測
定値：　Ｃ！、　　７１．６１；　Ｈ，１０，５７ＩＲ
ＮＭＲ（ＣＤＣｔａ）１６１１ｊ　　１６ＬＩｕ＊　　１１６ｍ＋　　　　５
−ンコ　Ｌ’ＣＩ　　ＩＨノ＋　　４．４り　　Ｌｄ＋
　　２Ｈノ。

１１９Ｆｍ−１６，４８（ｓ、　　ＩＨ）、　　７．５
５　（ａ、　ＩＨ）例番号　　　　　　　　　　　　　
　　　　１ｉｌＩ［／ａ■）ＸＲＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）１６ＵＬＪ、　　ＩＺ５１ｆｉ　’ 本発明の好ましい化合物のいくつかの生物活性、即ちエ
ラスターゼ阻害／抗炎症活性を、次の試験方法に従い、
化合物のエラスターゼ阻害効果を測定することＫより評
価した。

例２２人目血球エラスターゼ（ＨＬｚ　）の阻害この試験は、
ｍ、ｇＫよるメトキシサクシニルーアラニルーアラニル
ーゾロリルーバリルーニトロアニリドの加水分解の比率
を、試験されるべき化合物の存在および不存在において
測定する。使用する方法は、次の如くである。次の貯蔵
溶液を製造する。

１）　　ＨＩＪの塩溶液を、１０％ＨＬＥを含有し残部
が酢酸ナトリウム（３００マイクログラム／−）である
組成物から製造し、その濃度は誘導体の不存在における
検定において１分間当り０．１２０（Ｌ単位の吸収の変
化を与えるように調節した、２〕　ニトロアニリドペプ
チドのジメチルスルホキサイド溶液（２ミリモル）、３）トリス−Ｈｃｔバッファー（０，２Ｍ％−８，０）
、および４）所望の最終濃度の２０倍における試験される誘導体
のジメチルスルホキサイド溶液。

試験加水分解溶液を、ついで１０セミミクロキユベツト
にバッファー８５０マイクロリツトル、誘導体溶液５０
マイクロリツトル、ペプチド溶液５０マイクロリツトル
を加えることＫより製造した。キュベツトにふたをし、
僅かに振盪し、そして遊離したニトロアニリンに起因す
る４　１０　ｎｍの吸収の増加を測定する記録比色計の
光照射室（ｌｉｇｈｔ　ａｈａｍｂｅｒ　）に入れた。

この方法を使用して、誘導体を含有する試験サンプルの
吸収の１分間の変化を、誘導体の不存在における吸収の
変化と比較した。吸収の比率における２０％もしくはそ
れ以上の減少を、陽性の阻害と解釈した。

本発明の好ましい化合物のいくつかに関する結果を、下
記表１１に示す。この結果は、式１．　Ｉ［および（ま
たは）Ｉの化合物が指示した濃度において活性であるこ
とを示している。

表　　… 化合物　　　エラスターゼの阻害１１　　　　　　２、ＯＸ　１０−６２４１２　　　　
　　１、Ｏｘ　１０−６３４２、Ｏｘ　１Ｏ−５４ｓ１３　　　　　　２、Ｏｘ　１０−’　　　　　　２３
１４　　　　　　１、ＯＸ　１０−’　　　　　　４６
２、ＯＸ　１０−６　　　　　５０１５　　　　　　５、Ｏｘ　１０−８３８２、ＯＸ　　
１０−７　　　　　　　　　　　６０１、Ｏｘ　１Ｏ−
ＩＳ８１２、ＯＸ　１０−’　　　　　　８８１（Ｓ　　　　　　　５．ＯＸ　１０−８２７２、ＯＸ
　　１０−７　　　　　　　　　　　５２１、Ｏｘ　１
０−’　　　　　　６９１、Ｏｘ　１０−５８７２、ＯＸ　１０−５８９１７　　　　　　５、Ｏｘ　１０−８６１２、ＯＸ　　
１０−７　　　　　　　　　　　８１１、ＯＸ　１０−
’　　　　　　　　　８８１８　　　　　　　　　１、
ＯＸ　１０−６　　　　　　　４８２、ＯＸ　１０弓　
　　　　　　　５９１９　　　　　　　　　１、ＯＸ　
１０−’　　　　　　　　　５２２、Ｏｘ　１０”−ｂ
６７２０　　　　　　　　　５、ＯＸ　１０″″６６９１、
Ｏｘ　１０−’　　　　　　　　　７３２、Ｏｘ　１０
−６　　　　　　　６６２１　　　　　　　　　２、Ｏ
ｘ　１Ｏ−ＩＳ２３２３　　　　　　　　　５、ＯＸ　
１０−’　　　　　　　　　３６１、Ｏｘ　１０−’　
　　　　　　　　６２２、Ｏｘ　１０−５６５２４　　　　　　　　　５、ＯＸ　１０”−’　　　　
　　　　　８４１、ＯＸ　１０−’　　　　　　　　　
８３２、Ｏｘ　１０−６　　　　　　　８６本発明をそ
のいくつかの好ましい態様に関して記載しそして説明し
てきたけれども、本発明が関係する技術分野において熟
練している者は、本発明の精神から逸脱することなしＫ
、種々の変化、変形および置換をなしうろことは認識で
きるであろう。たとえば、上記に示した好ましい範囲以
外の有効用量が、治療される患者の感受性、炎症状態、
即ち気腫、リウマチ性関節炎および同様のエラスターゼ
媒介状態の重さ、もしもあれば観察される用量依存性有
害作用および同様の理由の変化の結果として適用しうる
。同様に、観察される特異薬理応答は、選択される特定
化合物に依存し、あるいは異った活性化合物が適当な医
薬担体との組合せまたは存在において使用されるかどう
かに依存して可変でありえ、そしてまた結果におけるそ
のような期待される変化または差異は本発明の目的およ
び実施に従い特異的に予期される。従って、本発明は、
特許請求の範囲の記載によっての　。

み限定されることを意図するものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＿１は異つたものであり、そして炭
素原子約１０から２０個までの−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ア
ルコキシ；−ＣＯＯＨ； ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿２は炭
素原子約１から６個までの直鎖または分枝鎖のアルキルである）；炭素
原子約６から１５個までのアラルキル；ベンジルオキシ
；または基▲数式、化学式、表等があります▼を示し；
そしてｎは０または１である〕の化合物、およびそれらの
医薬的に受容しうる無毒性の塩または付加物。
（２）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は炭素原子１から６個までの直鎖または
分枝鎖のアルキルを示し；Ｒ＿４は▲数式、化学式、表
等があります▼（式中、Ｒ＿３は上記に限定した如くで
ある）、またはｐが０であるとき−ＣＯＯＨを示し；ｍ
は１３から１７までであり、そしてｐは０または１であ
る〕の化合物から選択される、特許請求の範囲第１項に
従う化合物。
（３）Ｒ＿３が式−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−Ｃ（ＣＨ
＿３）＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼の基から選択され、
そしてｎが０である、特許請求の範囲第２項に従う化合物。
（４）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼を示し、
そしてＲ＿２が（ＣＨ＿Ｂ３）＿３−Ｃ−；（ＣＨ＿３）＿２−ＣＨ−
；または基−（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ−ＣＨ＿２−を示し
、そしてｎが１である、特許請求の範囲第１項に従う化
合物。
（５）Ｒがベンジルオキシを示す、特許請求の範囲第１
項に従う化合物。
（６）Ｒが炭素原子約６から１５個までのアラルキルを
示す、特許請求の範囲第１項に従う化合物。
（７）Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼（式
中、Ｒ＿２は炭素原子約１から６個までの直鎖または分
枝鎖のアルキルである）を示し、またはＲ＿１が炭素原
子約１０から２０個までの−（ＣＨ＿２）＿ｎ−アルコ
キシを示し；そしてｎが０または１である、特許請求の
範囲第１項に従う化合物。
（８）Ｒ＿１が該−（ＣＨ＿２）＿ｎ−アルコキシを示
す、特許請求の範囲第７項に従う化合物。
（９）ｎが１である、特許請求の範囲第７項に従う化合
物。
（１０）該アルコキシが炭素原子約１３から１７個まで
を包含し、そしてｎが１である、特許請求の範囲第７項
に従う化合物。
（１１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−Ｃ（ＣＨ
＿３）＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼を示し
；そしてｍは１３から１７までである〕の、特許請求の
範囲第２項に従う化合物。
（１２）Ｒ＿３が−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３または−ＣＨ（
ＣＨ＿３）＿２である、特許請求の範囲第１１項に従う
化合物。
（１３）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、特許請求の範囲第１１項に従う化合物。
（１４）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、特許請求の範囲第１１項に従う化合物。
（１５）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、特許請求の範囲第１１項に従う化合物。
（１６）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、特許請求の範囲第２項に従う化合物。
（１７）Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼で
ある、特許請求の範囲第１６項に従う化合物。
（１８）Ｒ＿４が−ＣＯＯＨであり、そしてｐが０であ
る、特許請求の範囲第１６項に従う化合物。
（１９）ｍが１３から１７までである、特許請求の範囲
第１６項に従う化合物。
（２０）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、特許請求の範囲第１６項に従う化合物。
（２１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、特許請求の範囲第１６項に従う化合物。
（２２）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、特許請求の範囲第１項に従う化合物を製造するため
の合成中間体。
（２３）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは約１０から２０までである〕の、特許請求
の範囲第１項の化合物を製造するための合成中間体。
（２４）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、特許請求の範囲第１項に従う化合物を製造するため
の合成中間体。
（２５）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは１３から１７までである〕の、特許請求の
範囲第１項に従う化合物を製造するための合成中間体。
（２６）少くとも１種の特許請求の範囲第１項に従う化
合物またはそれらの医薬的に受容しうる塩を、そのため
の医薬担体との組合せにおいて包含する、医薬組成物。
（２７）該少くとも１種の化合物が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は炭素原子１から６個までの直鎖または
分枝鎖のアルキルを示し；ｍは１３から１７までである
〕のものである、特許請求の範囲第２６項に従う組成物
。
（２８）Ｒ＿３−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３または−ＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）＿２である、特許請求の範囲第２７項に従う組
成物。
（２９）エラスターゼ阻害抗炎症有効量の少くとも１種
の特許請求の範囲第１項の化合物またはそれらの医薬的
に受容しうる塩を投与することからなる、それの必要な
哺乳動物において、エラスターゼ阻害抗炎症効果を促進
する方法。
（３０）該化合物が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は炭素原子約１から６個までの直鎖また
は分枝鎖のアルキルを示し；そしてｍは１３から１７ま
でである〕のものである、特許請求の範囲第２９項に従
う方法。