JPS62169731A - 細胞分化誘導剤 - Google Patents
細胞分化誘導剤Info
- Publication number
- JPS62169731A JPS62169731A JP61010764A JP1076486A JPS62169731A JP S62169731 A JPS62169731 A JP S62169731A JP 61010764 A JP61010764 A JP 61010764A JP 1076486 A JP1076486 A JP 1076486A JP S62169731 A JPS62169731 A JP S62169731A
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- JP
- Japan
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- tnf
- molecular weight
- activity
- cell
- cell differentiation
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- Pending
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ヒト癌壊死因子（以下ＴＮＦと記す）の新規
な医薬用途に関し、さらに詳しくは、分子量が３６，０
００±１ 、５００のＴＮＦを主成分とする細胞分化誘
導剤に関する。
な医薬用途に関し、さらに詳しくは、分子量が３６，０
００±１ 、５００のＴＮＦを主成分とする細胞分化誘
導剤に関する。
癌の治療において従来の抗癌剤による化学療法は、正常
の細胞、組織に対する細胞毒性という副作用の問題があ
り、それが大きな障害となっている。そこで最近、新し
い癌治療の一つの方法として分化誘導による脱癌の研究
が注目されるようになってきた。白血病細胞をはじめ種
々の悪性腫瘍細胞およびそれらの樹立培養株細胞が分化
能を保持しており、ｉｎνｉ ｔｒｏ実験系で分化誘導
が可能であることが示されたためであり、適当な分化誘
導物質にて白血病細胞等が分化誘導することによって形
態的にも機能的にも正常な成熟細胞に類似した細胞に分
化し、細胞の増殖性や造腫瘍性が低下あるいは喪失する
ことが明らかにされたからである。
の細胞、組織に対する細胞毒性という副作用の問題があ
り、それが大きな障害となっている。そこで最近、新し
い癌治療の一つの方法として分化誘導による脱癌の研究
が注目されるようになってきた。白血病細胞をはじめ種
々の悪性腫瘍細胞およびそれらの樹立培養株細胞が分化
能を保持しており、ｉｎνｉ ｔｒｏ実験系で分化誘導
が可能であることが示されたためであり、適当な分化誘
導物質にて白血病細胞等が分化誘導することによって形
態的にも機能的にも正常な成熟細胞に類似した細胞に分
化し、細胞の増殖性や造腫瘍性が低下あるいは喪失する
ことが明らかにされたからである。
細胞分化を誘導する既知物質としてＴＰＡ （Ｔｅｔｒ
ａ−ｄｅｃａｎｏｙｌ １３．−ｐｈｏｒｂｏｌ ａ
ｃｅｔａｔｅ） 、ＤＭＳＯ（ｄｉ−ｍｅｔｈｙｌｓｕ
ｌｆｏｘｉｄｅ）などが知られている〔プロシーデイン
ダス オプ ザ ナショナル アカデミーオブ サイエ
ンシーズ オプ ザ ニー、ニス。
ａ−ｄｅｃａｎｏｙｌ １３．−ｐｈｏｒｂｏｌ ａ
ｃｅｔａｔｅ） 、ＤＭＳＯ（ｄｉ−ｍｅｔｈｙｌｓｕ
ｌｆｏｘｉｄｅ）などが知られている〔プロシーデイン
ダス オプ ザ ナショナル アカデミーオブ サイエ
ンシーズ オプ ザ ニー、ニス。
ニー、 （Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃ
ｉ、 ＵＳＡ）、副、２７７９−２７８３ １．１９７
９、 （Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 八ｃａｄ、
Ｓｃｉ、 ＵＳＡ）、互、２４５Ｂ−２４６７，１９
７Ｂ、、 ）。一方、分化を誘導する生体内物質として
、ビタミンＡ （Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ。
ｉ、 ＵＳＡ）、副、２７７９−２７８３ １．１９７
９、 （Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 八ｃａｄ、
Ｓｃｉ、 ＵＳＡ）、互、２４５Ｂ−２４６７，１９
７Ｂ、、 ）。一方、分化を誘導する生体内物質として
、ビタミンＡ （Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡＳ７７、 ２９３６−２
９４０．１９８０） 、ビタミンＤ （Ｐｒｏｃ、
Ｎａ目、八ｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ％ ７８．４９
９０−４９９４．１９８１）がある。また、前骨髄性白
血病細胞（ＨＬ−６０）の分化をｉｔするタンパク性の
分化誘導因子の報告もある〔ジャーナル オブザ ナシ
ョナル キャンサー インスト（Ｊ、 Ｎａｔｌ。
９４０．１９８０） 、ビタミンＤ （Ｐｒｏｃ、
Ｎａ目、八ｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ％ ７８．４９
９０−４９９４．１９８１）がある。また、前骨髄性白
血病細胞（ＨＬ−６０）の分化をｉｔするタンパク性の
分化誘導因子の報告もある〔ジャーナル オブザ ナシ
ョナル キャンサー インスト（Ｊ、 Ｎａｔｌ。
Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔ、） 、６７．１２２５−１２
３０．１９８１）。
３０．１９８１）。
本発明者等は、上記先行知見を認識し、よりすぐれた細
胞分化誘導物質を得るべく研究を重ねてきた。
胞分化誘導物質を得るべく研究を重ねてきた。
その結果、ＴＮＦを一定量以上に投与した場合に、ＴＮ
Ｆはヒト単核性白血球に対して優れた細胞分化誘導活性
を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
Ｆはヒト単核性白血球に対して優れた細胞分化誘導活性
を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は、分子量が３６，０００±１，５００のヒト癌
壊死因子を主成分とする細胞分化誘導剤を提供するもの
である。
壊死因子を主成分とする細胞分化誘導剤を提供するもの
である。
＋１） Ｔ Ｎ Ｆ
ＴＮＦとしては、ヒト由来のものが使用され、通常次の
ような物理的・化学的性状を有する。
ような物理的・化学的性状を有する。
■ 分子内に１つのＳ−Ｓ結合を有する。
■ 分子量１７ Ｋ （ＳＯ３−ＰＡＧＥ）モノマーが
天然状態ではダイマーまたはオリゴマーとして存在して
いる。
天然状態ではダイマーまたはオリゴマーとして存在して
いる。
■ 等電点（ｐｒ） ５．３〜５．６
■ 安定性
ｐＨ２（４℃、−夜） −９０％以上失活加熱（５６℃
、３０分） −−８０％以上残存■ その塩基およびア
ミノ酸配列の例としては次のものがあげられる。
、３０分） −−８０％以上残存■ その塩基およびア
ミノ酸配列の例としては次のものがあげられる。
Ｖａｌ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ’
Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ ＡｓｐＬｙｓ Ｐｒｏ Ｖａ
ｌ＾ｌａ Ｈｉｓ Ｖａｔ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｎ
Ｐｒ。
Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ ＡｓｐＬｙｓ Ｐｒｏ Ｖａ
ｌ＾ｌａ Ｈｉｓ Ｖａｔ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｓｎ
Ｐｒ。
Ｇｌｎ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｇ
ｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅａ Ａｓｎ３〇 八ｒｇ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｌａ
Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｓｎ ＧｌｙＶａ
ｌ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｉ
ｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｖａ１Ｇｌｎ Ｖａｔ Ｌｅ
ｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｃｙｓ
Ｐｒ。
ｌｎ Ｔｒｐ Ｌｅａ Ａｓｎ３〇 八ｒｇ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｌａ
Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｓｎ ＧｌｙＶａ
ｌ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｉ
ｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｖａ１Ｇｌｎ Ｖａｔ Ｌｅ
ｕ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｃｙｓ
Ｐｒ。
Ｓｅｒ Ｔｈｒ旧ｓ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ
Ｈｉｓ Ｔｈｒ ｌｉｅＴｙｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｉ
ｌｅ Ｉｌｅ ＾Ｉａ Ｌｅｕ当該ＴＮＦの製造方法と
しては、遺伝子組み換え技術による手法が各種開示され
ている（特開昭６０−１８５７９９ 、Ｆ！ｌ’−１５
８２８６、特開昭６Ｏ−２３２０９７）が、広くこれら
を応用して調製できる。細胞培養による方法としては、
後記参考例に示すように、株化リンパ系細胞をセンダイ
ウィルス等で刺激することによって得られる。
Ｈｉｓ Ｔｈｒ ｌｉｅＴｙｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｉ
ｌｅ Ｉｌｅ ＾Ｉａ Ｌｅｕ当該ＴＮＦの製造方法と
しては、遺伝子組み換え技術による手法が各種開示され
ている（特開昭６０−１８５７９９ 、Ｆ！ｌ’−１５
８２８６、特開昭６Ｏ−２３２０９７）が、広くこれら
を応用して調製できる。細胞培養による方法としては、
後記参考例に示すように、株化リンパ系細胞をセンダイ
ウィルス等で刺激することによって得られる。
（２］ Ｔ Ｎ Ｆの作用
（イ）ＴＮＦによる細胞分化誘導活性
細胞株として、ヒトの骨髄性白血病細胞株ＭＬ−１（細
胞数３ Ｘ １０５ｃｅｌｌｓ ／ｍｌ）を用い、培地
として非動化した１０％牛脂児血清を含むＲＰ旧１６４
０培地を用いることによって３日間培養した。
胞数３ Ｘ １０５ｃｅｌｌｓ ／ｍｌ）を用い、培地
として非動化した１０％牛脂児血清を含むＲＰ旧１６４
０培地を用いることによって３日間培養した。
この培養系に、ＴＮＦを０．１ μｇ／ｍｌ添加し、３
日間培養後に、形態変化、生死細胞数、Ｆｃリセプター
活性、ＮＢＴ還元能、亥食能を測定し、その結果を後記
表１に示した。
日間培養後に、形態変化、生死細胞数、Ｆｃリセプター
活性、ＮＢＴ還元能、亥食能を測定し、その結果を後記
表１に示した。
さらに、α−ナフチルアセテートエステラーゼ活性や細
胞表面に対する種々のモノクローナル抗体による解析か
ら単球／マクロファージ系へ分化していることが示唆さ
れた。
胞表面に対する種々のモノクローナル抗体による解析か
ら単球／マクロファージ系へ分化していることが示唆さ
れた。
かくして本発明細胞分化誘導剤が細胞分化活性を有する
ことがｉ認された。
ことがｉ認された。
表Ｉ ＴＮＦの分化誘導活性
注）＊ＴＮＦ無添加
（ロ）ＴＮＦの分化誘導作用の増幅
本発明の細胞分化誘導剤は、特定の第三成分の添加によ
ってその細胞分化誘導作用が増強される。
ってその細胞分化誘導作用が増強される。
たとえば、インターフェロン、特にインターフェロン−
Ｔ１ダウノマイシン、シトシン アラビノサイド（Ａｒ
ａ Ｃ）、アクチノマイシン等のＤＮＡ合成阻害剤とＴ
ＮＦとを併用することによって、たとえば、ＴＮＦ単独
では細胞分化誘導作用を示さない量においても、上記第
三成分との併用によってその作用が発現される。当該第
三成分の添加割合は、インターフェロン−γの場合、Ｔ
ＮＦの１μｇに対して１ 、０００〜１００．０００単
位程度である。
Ｔ１ダウノマイシン、シトシン アラビノサイド（Ａｒ
ａ Ｃ）、アクチノマイシン等のＤＮＡ合成阻害剤とＴ
ＮＦとを併用することによって、たとえば、ＴＮＦ単独
では細胞分化誘導作用を示さない量においても、上記第
三成分との併用によってその作用が発現される。当該第
三成分の添加割合は、インターフェロン−γの場合、Ｔ
ＮＦの１μｇに対して１ 、０００〜１００．０００単
位程度である。
インターフェロンおよびＤＮＡ合成阻害剤がＴＮＦの細
胞分化誘導作用の増幅作用を有することは、次の実験か
らも明らかである。
胞分化誘導作用の増幅作用を有することは、次の実験か
らも明らかである。
これらの実験はいずれもＮＢＴ にトロブルーテトラゾ
リウム）還元能〔ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、Ｖｏｌ、６
３、階３．５１０−５１７．１９８４）を測定すること
によって行った。
リウム）還元能〔ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、Ｖｏｌ、６
３、階３．５１０−５１７．１９８４）を測定すること
によって行った。
（３）投与方法及び投与量
本発明からなる製剤は、通常非経口投与によって供与さ
れる。特に、製剤化の工夫により静脈投与を行うことが
より好適である。
れる。特に、製剤化の工夫により静脈投与を行うことが
より好適である。
本発明の目的におけるＴＮＦの投与量は、患者の体重、
性別、年令、症状等によって異なるが、通常の癌壊死の
必要とされる量の１０〜５００倍量が適当である。
性別、年令、症状等によって異なるが、通常の癌壊死の
必要とされる量の１０〜５００倍量が適当である。
（４） 急性毒性
ＴＮＦは、ウサギから得られた製剤及び遺伝子組み換え
によって得られた製剤共に臨床使用されているが、投与
による特別な毒性はみられていない。ＴＮＦのＬＤｓｏ
は静脈注射で雄マウス４３８×１０５単位／ｋｇ、雌マ
ウス３４６Ｘ１０”単位／ｋｇである。
によって得られた製剤共に臨床使用されているが、投与
による特別な毒性はみられていない。ＴＮＦのＬＤｓｏ
は静脈注射で雄マウス４３８×１０５単位／ｋｇ、雌マ
ウス３４６Ｘ１０”単位／ｋｇである。
（５１７Ｎ Ｆの製造例
０．１％ヒト血清アルブミン加ＲＩＴＣ−５６−２無血
清培地を用いて、ヒト培養リンパ芽球ナマルバ細胞を容
量７０１規模で、ステンレス製タンクＣＮＢ５社製５ｅ
ｅｄ Ｃｕ１ｔｕｒｅ Ｖｅｓｓｅｌ）にて培養した。
清培地を用いて、ヒト培養リンパ芽球ナマルバ細胞を容
量７０１規模で、ステンレス製タンクＣＮＢ５社製５ｅ
ｅｄ Ｃｕ１ｔｕｒｅ Ｖｅｓｓｅｌ）にて培養した。
植え込み細胞数３０〜５０Ｘ１０４細胞／ｍ＋にて培養
を開始し、４〜５日後に細胞数は２００〜３００×１０
４細胞／ｍｌになった。そこへインデューサーであるセ
ンダイウィルス（ＨＶＪ）を５０ｍ、ｏ、ｉ。
を開始し、４〜５日後に細胞数は２００〜３００×１０
４細胞／ｍｌになった。そこへインデューサーであるセ
ンダイウィルス（ＨＶＪ）を５０ｍ、ｏ、ｉ。
の割合にて添加し、更に２０〜２４時間培養した。
遠心操作により細胞と培養上清を分離した。
培養上清を分子量１万カツトのペリコンカセットシステ
ム（ミリボア社製）を用いて濃縮する。
ム（ミリボア社製）を用いて濃縮する。
濃縮液を透析用チューブ（三光純薬社製）を用い、５０
〜１００倍量の０．０２Ｍ ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ８
）で４℃の温度で一晩透析した。透析液をｐｌ＋８の０
．０２Ｍ ｌ−リス塩酸緩衝液で平衡化したＤＥＡＥ−
セファロース６Ｂを充填したカラム（径５ｃＩ１１×長
さ２０ａｎ）に通し、ＴＮＦを吸着させた後、上記緩衝
液に塩化ナトリウムで０．０２５〜０．２５Ｍの連続的
濃度勾配をつけて溶離し、ＴＮＦの活性画分を回収した
。
〜１００倍量の０．０２Ｍ ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ８
）で４℃の温度で一晩透析した。透析液をｐｌ＋８の０
．０２Ｍ ｌ−リス塩酸緩衝液で平衡化したＤＥＡＥ−
セファロース６Ｂを充填したカラム（径５ｃＩ１１×長
さ２０ａｎ）に通し、ＴＮＦを吸着させた後、上記緩衝
液に塩化ナトリウムで０．０２５〜０．２５Ｍの連続的
濃度勾配をつけて溶離し、ＴＮＦの活性画分を回収した
。
一方、ＴＮＦで予め免疫しておいたマウスＢＡＬＢ−ｃ
の肺臓細胞とマウスミエローマ細胞ヲポリエチレングリ
コールにより融合させたハイブリドーマのうち、ＴＮＦ
に対する抗体産生の高いクローンを選択した。この融合
細胞の培養液から、抗ＴＮＦモノクローナル抗体を回収
した。このモノクローナル抗体をＣＮＢ ｒ活性化セフ
ァロース４Ｂ（ファルマシア社製）に固定した。
の肺臓細胞とマウスミエローマ細胞ヲポリエチレングリ
コールにより融合させたハイブリドーマのうち、ＴＮＦ
に対する抗体産生の高いクローンを選択した。この融合
細胞の培養液から、抗ＴＮＦモノクローナル抗体を回収
した。このモノクローナル抗体をＣＮＢ ｒ活性化セフ
ァロース４Ｂ（ファルマシア社製）に固定した。
このモノクローナル抗体カラムを、０．４Ｍ ＮａＣ１
含有０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＦＩ７．ｏ）で平衡化し
、これに前記のＴＮＦを含有する溶出液を接触した。
含有０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＦＩ７．ｏ）で平衡化し
、これに前記のＴＮＦを含有する溶出液を接触した。
０．４Ｍ ＮａＣ１含有０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７
，０）でカラムを洗浄した後、吸着していたＴＮＦを３
．５Ｍチオシアン酸カリウム＋０．５Ｍ塩化ナトリウム
（ｐＨ８）で溶出させた。溶出液をＰＢＳ（−）に対し
て透析し除菌濾過した後、凍結乾燥し比活性が少なくと
も１．２Ｘ １０７ＬＵ／ｍｇの高度精製ＴＮＦを得た
。
，０）でカラムを洗浄した後、吸着していたＴＮＦを３
．５Ｍチオシアン酸カリウム＋０．５Ｍ塩化ナトリウム
（ｐＨ８）で溶出させた。溶出液をＰＢＳ（−）に対し
て透析し除菌濾過した後、凍結乾燥し比活性が少なくと
も１．２Ｘ １０７ＬＵ／ｍｇの高度精製ＴＮＦを得た
。
なお、この精製品は５ＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電
気泳動法により分子量１７，０００の１本の帯を示した
。
気泳動法により分子量１７，０００の１本の帯を示した
。
（６）製剤化法
ＴＮＦの精製は、自体既知の手段にて行われ、１ま
たとえば、ゲル濾過、抗体力ラムアフィニティクロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー等の方法を
組み合わせて高度精製できる。
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー等の方法を
組み合わせて高度精製できる。
本発明の製剤を医薬品として用いる場合には医薬品製造
の通例技術にしたがって、要すれば加熱処理、除菌濾過
、凍結乾燥、分注、製剤化を行えばよい。かくして新規
な細胞分化誘導物質を含有する医薬が提供される。
の通例技術にしたがって、要すれば加熱処理、除菌濾過
、凍結乾燥、分注、製剤化を行えばよい。かくして新規
な細胞分化誘導物質を含有する医薬が提供される。
Claims (1)
- 分子量が３６，０００±１，５００のヒト癌壊死因子を
主成分とする細胞分化誘導剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61010764A JPS62169731A (ja) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | 細胞分化誘導剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61010764A JPS62169731A (ja) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | 細胞分化誘導剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62169731A true JPS62169731A (ja) | 1987-07-25 |
Family
ID=11759396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61010764A Pending JPS62169731A (ja) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | 細胞分化誘導剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62169731A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62249928A (ja) * | 1986-04-18 | 1987-10-30 | バスフ アクチェン ゲゼルシャフト | 放射線障害用医薬 |
-
1986
- 1986-01-21 JP JP61010764A patent/JPS62169731A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62249928A (ja) * | 1986-04-18 | 1987-10-30 | バスフ アクチェン ゲゼルシャフト | 放射線障害用医薬 |
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