JPS62249990A - 光学的活性ヒダントイン化合物 - Google Patents

光学的活性ヒダントイン化合物

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JPS62249990A
JPS62249990A JP62093465A JP9346587A JPS62249990A JP S62249990 A JPS62249990 A JP S62249990A JP 62093465 A JP62093465 A JP 62093465A JP 9346587 A JP9346587 A JP 9346587A JP S62249990 A JPS62249990 A JP S62249990A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■ で示される新規な光学的活性ヒダントイン化合物に関す
る。
式■で示されるヒダントイン化合物はＤ−（＋）−ビオ
チンの立体特異的合成に有用な原料化合物である。
本発明はラセミ体分割工程を回避し、他方で望ましくな
いエナンチオマーの放棄または再循環を行なう必要のな
い、光学的活性Ｄ　−（＋　）−ビオチンの製造に適す
る新規な原料物質を提供するという目的にもとづいてい
た。
適当な配置を有する糖からＤ−（＋）−ビオチンを立体
特異的に合成する方法は知られている。
すなわち、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、
　Ｎｏ、３２．２７６５〜２７６６頁（１９７５年）に
は原料物質としてＤ−マンノースを使用する方法が、Ａ
ｇｒｉｃ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ。
Ｎｏ、４２．４６５頁（１９７８年）には原料物質とし
てＤ−グルコースを使用する方法が、そして西ドイツ国
公開特許出願第３，１２２．５８２号公報（特開昭５８
−９８２号公報参照）および西ドイツ国公開特許出願第
３，３２０，１４０号公報には光学的活性原料化合物と
してＤ−アラビノースを使用する方法が記載されている
。
しかしながら、これらの方法の全部は数多くの合成工程
を有することを特徴としており、従って総合収率は低い
特徴を有する。それらの糖性質によって、通常結晶化で
きない中間体が、多くの場合に、不充分な純度でしか得
られず、しかもそれらの多官能性および付随する化学的
不安定性のために、比較的狭い反応パラメーターに注意
する必要がある。糖の多くはまた自然源から人手するこ
とができないので、高価である。
米国特許第４，００９，１７２号、同第４，１３０，７
１３号、および同第４，３３７．３４５号並びにＪｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｎｏ、９９．　７０２０頁
（１９７７年）から知られているように、Ｌ−システィ
ンを使用すると、不安定な中間体段階の取り扱いは確か
に回避されるが、望ましくない異性体の除去を含む全部
で１８の反応工程により、光学的活性Ｄ−（＋）−ビオ
チンの不充分な収率を導くだけである。
もう一つの方法として、置換されている３Ｈ。
５Ｈ−イミダゾ〔１，５−ｃ）テトラヒドロチアゾール
化合物から、セラミ体の分割後に光学的活性ビオチンを
得る方法がＪｏｕｒｎａｌ　ｏ［’　ｔｈｅ　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｎｏ、
ＩＯ５，５９４６頁（１，９８３年）およびヨーロッパ
公開特許出願第０．０９４，７７６号公報に記載されて
いる。
成る場合には中程度の収率を付随しそして光学的分割が
必要である比較的多数の工程がこれらの原料物質をＤ〜
（＋）−ビチオンの製造にあまり適さないものにするこ
とから、Ｄ−（→−）〜ビチオンの簡単で経済的な立体
特異的製造に適する方法に対する要求が継続して存在し
ている。　　。
ここに、驚くべきことに、天然産出光学的活性アミノ酸
であるし一システィン、Ｄ−シスチンおよびＬ−セリン
から得られる式■で示される縮合ヒダントイン化合物が
追加のラセミ体分割を用いることなく、立体特異的方法
によるＤ−（＋）−ビオチンの製造に格別に適している
ことが見い出された。
従って、本発明は下記の式Ｉで示される（７Ｒ）−１，
Ｈ、３Ｈ−イミダゾ〔１，５−ｃ）アゾール化合物に関
する； 〔式中ＸおよびＹはそれぞれ相互に独立して、Ｏまたは
Ｓであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ相互に独立して、
■またはＣ，−Ｃ，アルキル基であり、これらの基中に
存在する１個のＣＨ７基または隣接していない２個のＣ
Ｈ３基はＯまたはＳにより置き換えられていてもよく、
あるいはＲ１およびＲ２はそれぞれ０３〜Ｃ８シクロア
ルキルＮＧ６〜ＣＩ４アリールおよび（または）Ｃ７〜
ＣＩ２アリールアルキルであり、これらの基は非置換で
あるか、あるいは置換基としてＣ１〜Ｃ４アルキルおよ
び（または）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基および（または）
ハロゲン原子および（または）Ｃ３〜Ｃ４−アルコキノ
カルボニル基を有し、あるいはＲ１およびＲ２はそれぞ
れＣ７〜Ｃ６アルクーｌ−エンーまたはアルク−２−エ
ニルであるか、またはＲ１およびＲ１は一緒になってＣ
７〜Ｃ８アルキレンを表わし、これらの基中に存在する
１個のＣ■、基または隣接していない２個のＣＨ２基は
ＯまたはＳにより置き換えられていてもよく、そしてＲ
３はベンジルまたは置換基として１個あるいは２個以上
のＣ８〜Ｃ４アルキル基および（または）Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ基および（または）ハロゲン原子および（また
は）ＣＩ−Ｃ４アルコキシカルボニル基および（または
）ニトロ基および（または）シアノ基を有するベンジル
であるか、あるいはＲ３はＣ９〜Ｃ８アルク−１−エン
−あるいはアルク−２−エニル、ＣＱ〜Ｃ８アルコキシ
アルキルまたは０３〜Ｃ１［ｌアルキルおよび（または
）アリールトリ置換シリルである〕。
この式において、Ｘは好ましくはＳでありそしてＹは好
ましくは０であり、特に同時にｘ＝ＳおよびＹ＝Ｑであ
ると好ましい。基Ｒ＋およびＲ２は好ましくは■または
Ｃ，−Ｃ４アルキルであるか、あるいは非置換のまたは
置換基として１個または２個以上のＣ８〜Ｃ３アルキル
および（または）アルコキシを有するフェニルまたはベ
ンジルであり、同時にＲ’＝ＨおよびＲ２−フェニルで
あると特に好ましい。基Ｒ３は好ましくは非置換のまた
は置換基として１個あるいは２個以上の、特に好ましく
は１個あるいは２個のＣ，−Ｃ，アルキルおよび（また
は）ＣＩ−Ｃ４アルコキシ基を有するベンジル、特に非
置換ベンジルであり、さらにまた０３〜Ｃ５−アルク−
２−エニルまたは０３〜Ｃｌ１１アルキルおよび（また
は）アリールトリ置換シリルも好ましい。フェニル環が
多置換、好ましくはジ置換されている場合に、これらの
置換基は好ましくは同一であるが、異なることもできる
。これらの置換基は好ましくは４−および（または）２
−位置に存在するが、３−９５−および（または）、６
−位置に存在することもできる。
従って、本発明は特に存在する基の少なくとも一つが前
記の好ましい意味の一つを有する式Ｉで示される化合物
に関する。
本発明はさらにまた、式■で示される光学的活性ヒダン
トイン化合物の製造方法に関し、この方法の特徴はＬ−
システィンまたはＬ−セリンをアルカリ金属のシアネー
トまたはチオシアネート化合物、あるいはアルカリ土類
金属のシアネートまたはチオシアネート化合物と反応さ
せて、式■ ■ （式中ＸおよびＹは前記の意味を有する）で示されるヒ
ダントイン化合物を生成させ、この生成物を式■ Ｒ’−ＣＯ−Ｒ’　　　　　　　　ＩＩＩ（式中Ｒ１お
よびＲ２は前記の意味を有する）で示されるカルボニル
化合物と反応させ、水を分離して、式■ Ｊ（■ （式中Ｒ１，Ｒ２、ＸおよびＹは前記の意味を有する）
で示される二環状化合物を生成させ、次いでその第二級
窒素原子に前記意味を有する保護基Ｒ３を付与するか、
あるいはＬ−システィンまたはＬ−セリンを前記意味を
有する式■で示されるカルボニル化合物と反応させ、水
を分離して、式■ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記の意味を有する）で示
されるアゾリジン化合物を生成させ、この生成物をアル
カリ金属のシアネートまたはチオシアネート化合物ある
いはアルカリ土類金属のシアネートまたはチオシアネー
ト化合物と反応させて、弐■で示される化合物を生成さ
せ、次いで前記処理を行なうか、あるいは式■で示され
る化合物を式■ Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ　　　　　　　ＶＩ （式中Ｒ３およびＹは前記の意味を有する）で示される
有機−イソシアネートまたは〜イソヂオシアネート化合
物と反応させるか、あるいはＬ−シスチンをアルカリ金
属のシアネートまたはチオシアネート化合物あるいはア
ルカリ土類金属のシアネートまたはチオシアネート化合
物と反応させて、式■ ■ （式中Ｙは０またはＳである）で示されるビス−ヒダン
トイン化合物を生成させ、この生成物を還元剤により式
■で示されるヒダントイン化合物に変換し、次いで生成
物を前記と同様にさらに反応させるかまたはその３位置
に存在する窒素原子に前記意味を有する保護基Ｒ３を付
与し、生成する式■ ■ （式中Ｒ３およびＹは前記意味を有する）で示されるビ
ス−ヒダノドイン化合物を、還元剤による開裂の後に、
式■で示されるカルボニル化合物と反応させるか、ある
いはＬ−シスチンを式■で示される有機−イソシアネー
トまたは−イソヂオシアネート化合物と反応させて、式
■で示されるビス−ヒダントイン化合物を生成させ、次
いで前記のとおりに処理する、ことにある。
式■で示される化合物の製造はまた文献〔たとえばＨｏ
ｕｂｅｎ−ＷｅｙｌによるＭｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒＯ
ｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　（Ｇｅｏｒｇ−
Ｔｈｉｅｍｅ出版社、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ市）のような
標準的学術書〕に記載されているようなそれ自体既知の
方法により、特にあげられている反応に適する、既知の
反応条件下に行なうこともできる。それ自体既知である
が、ここでは詳細に記載されていない変法もまた使用で
きる。
式■で示される原料物質は既知であるか、またはＬ−シ
スティンまたはＬ−セリンから、たとえば５ｃｈｏｅｂ
ｅｒｌおよび）ｌａｍｍによりＣｈｅｍ、Ｂｅｒ、８１
（１９４８年）２１０頁に、およびＫａｒａｂｉｎｏｓ
および５ｚａｂｏによりＪ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、６６（１９４４年）、６４９頁に記載されているよ
うに、これらの遊離アミノ酸またはその酸付加塩をアル
カリ金属のシアネートまたはチオシアネート化合物、あ
るいはアルカリ土類金属のシアネートまたはチオシアネ
ート化合物と適当な溶媒、たとえば水、アルコールまた
はその混合物中で好ましくは高められた温度で相互に反
応させ、生成する中間体生成物をその場で、酸、たとえ
ば鉱酸の添加下に環化させることにより、既知の方法に
より製造できる。
式■で示されるヒダントイン化合物を式■で示されるカ
ルボニル化合物と反応させて、式■で示される二環状化
合物を生成させる反応は、たとえば１ｌｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌによるＭｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒＯｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｖｌ　７３巻、１９９頁
に記載されているようなアセタール化について知られて
いる慣用の方法により行なうことができる。
二種の反応剤は好ましくは脱水剤、たとえば硫酸、リン
酸、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸、五
酸化リン、三塩化リン、五塩化リンまたはオキシ塩化リ
ンのような酸誘導体、無水塩化カルシウム、硫酸銅また
は塩化鉄（ＩＩＩ）のような金属塩、酸イオン交換体あ
るいは分子篩の添加下に反応させる。生成する反応水は
適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、クロロホル
ムまたは塩化メチレンとの共沸蒸留により除去すること
もできる。さらにまた、弐■で示される遊離のカルボニ
ル化合物の代りに、そのアセタールを適当なアルコール
、好ましくは低級アルコールとともに使用して、式■で
示される化合物を生成させることもできる。反応中に遊
離されるアルコールは反応混合物から、たとえば蒸留ま
たは吸着により連続的に除去すると有利である。生成さ
れる反応水はまた過剰の式■のオキソ化合物のアセクー
ルにより除去できる。
同時に溶媒としての役目を果たすことができる式■で示
されるカルボニル化合物またはそのアセタール１当量を
式■で示されるヒダントイン化合物との反応に使用する
と有利である。しかしながら、追加の不活性溶媒を加え
るとさらに有利である。好適な不活性溶媒はペンタン、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたは
キシレンのような炭化水素および塩化メヂレン、クロロ
ホルムまたは四塩化炭素のような塩素化炭化水素である
。
式■で示される二環状化合物中に存在する遊離の窒素原
子を保護するために、これらの化合物を前記意味を有す
る基Ｒ３を有する反応性化合物と反応させ、式Ｉで示さ
れる（７Ｒ）−１，Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ）
アゾール化合物を生成させる。
適当な化合物の例には、ベンジルクロリド、ベンジルプ
ロミド、４−メチルベンジルクロリド メチルベンジルクロリド、ベンジルトシレート、アリル
プロミド、メタリルプロミド、クロチルプロミド、クロ
ルジメチルエーテル、トリメチルクロルシラン、第３ブ
チルジメチルクロルシランまたは第３ブチルジフエニル
クロルシランがある。これらの保護基を導入するための
反応条件は、たとえばＭａｃ　０ｍ１ｅによるＰｒｏｔ
ｅｃｔ　１ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（Ｐｌｅｎｕｍ出版社、Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ市）　（１９７３年）に見い出されるような既
知の方法に相当する。
二種の反応剤は好ましくは適当な溶媒中で塩基性助剤を
添加して反応させる。特に適当な溶媒は、特にジエチル
エーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはアニソールのようなエーテル、ア
セトン、ブタノンまたはシクロヘキサノンのようなケト
ン、ジメチルホルムアミドまたはリン酸へキサメチルト
リアミドのようなアミド、ベンゼン、トルエンまたはキ
シレンのような炭化水素、四塩化炭素またはテトラクロ
ルエチレンのようなハロゲン化炭化水素およびジメチル
スルホキシドまたはスルホランのようなスルホキシドで
ある。
好適な反応方法は式■で示される二環状化合物を基Ｒ３
を〃する反応性化合物と、好ましくは塩基性媒質中で反
応させる方法であり、この場合に重要である塩基には、
特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩または重炭酸塩、酢酸ナトリウムまたは酢
酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩、水酸化カルシ
ウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド
またはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、
ナトリウムメチレート、ナトリウムメチレートまたはリ
チウムエチレートのようなアルコレート、あるいはトリ
エチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジンまたはキ
ノリンのような有機塩基がある。
反応温度は通常−５０６Ｃ〜＋２５０℃、好ましくけ−
２０℃〜＋８０℃である。これらの温度で、反応は一般
に１５分〜４８時間後に終了する。
式■で示される化合物を製造するためのもう一つの方法
では、Ｌ−システィンまたはＬ−セリンを式■で示され
るカルボニル化合物と反応させて、式■で示されるアゾ
リジン化合物を生成させる。式■で示される化合物およ
びそれらの製造方法は、たとえば５ｃｈｕｂｅｒｔによ
るＪ、Ｂｉｏｌ。
Ｃｈｅｍ、１１４（１９３６年）、３４１頁、Ｕｓｋｏ
ｖｉｃ等によるＪ。
Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、９７（１９７５年）、５
９３６頁、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等による同書、７０（１
９４８年）３０９４頁並びに米国特許第３，９５７，７
９４号および同第４，００９，１７２号から既知である
。式■で示される化合物の製造について記載されている
反応条件がまた適当である。
式■で示されるアゾリジン化合物は式■で示される化合
物の製造について前記されている反応条件下に、アルカ
リ金属のシアネートまたはチオシアネート化合物あるい
はアルカリ土類金属のシアネートまたはチオシアネート
化合物を用いて弐■で示される化合物に変換でき、これ
らの化合物は次いで前記のとおりにして式■で示される
イミダゾ〔１，５−ｃ〕アゾール化合物に変換できる。
しかしながら、式■で示されるアゾール化合物を式■で
示される有機−イソシアネートまたは一イソヂオシアネ
ート化合物と反応させて式Ｉで示されるイミダゾ（］　
、　］５−ｃ：］アゾール化合を直接的に生成させると
さらに有利である。式■で示される有機−イソシアネー
トおよび−イソヂオシアネート化合物は既知であるか、
または、たとえばＨｏｕｂｅｎ−ＷｅｌｙによるＭｅｔ
ｈｏｄｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｅ、■巻、７５頁およびＩＸ巻、７７３頁に記載され
ているような既知の方法により得ることができる。
ヒダントイン化合物とフェニルイソシアネートおよびメ
チルイソシアネートとの反応は、Ｌ　ｉ　ｅ　ｂ　ｅ　
ｒ　ｍ　ａ　ｎによるＪ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、　　７０（１，９４８年）、３０９４頁およびＣｒａ
ｂｂ等によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　２９（１９７
３年）、３３８９頁から知られている。式Ｖで示される
アゾール化合物と式■で示される有機−イソシアネート
または一イソチオシアネート化合物との反応はまたこれ
らの方法により行なうこともできる。二種の反応剤を好
ましくは適当な溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジ−
ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
またはアニソールのようなエーテル、アセトン、ブタノ
ンまたはシクロヘキサノンのようなケトン、ジメチルホ
ルムアミドまたはリン酸へキサメチルトリアミドのよう
なアミド、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような
炭化水素、四塩化炭素またはテトラクロルエチレンのよ
うなハロゲン化炭化水素、およびジメチルスルホキシド
またはスルホランのようなスルホキシド中で反応させる
。ピリジン、ルチジン、コリジン、ジエチルアミンまた
はトリエチルアミンのような塩基性溶媒およびこれらの
塩基の前記溶媒との混合物もまた適当である。
場合により、初めに生成されるカルバモイルまたはチオ
カルバモイル化合物を単離し、次い＝２３− で別の反応工程で環化させて水を分離すると有利である
ことがある。適当な脱水剤の例には硫酸、塩酸またはト
ルエンスルホン酸のような酸あるいは水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムのような塩基がある。この場合に
、反応は不活性溶媒の存在または不存在下に、約０℃〜
１５０℃、好ましくは約２０°Ｃ−１００℃の温度で行
なうことができる。使用できる溶媒の例には水およびメ
タノール、エタノール、イソプロパツールまたはブタノ
ールのようなアルコールがある。
式■で示される化合物を製造するためのもう一つの方法
では、Ｌ−シスチンをアルカリ金属のシアネートまたは
チオシアネート化合物あるいはアルカリ土類金属のシア
ネートまたはチオシアネート化合物と反応させて、式■
で示されるビス−ヒダントイン化合物を生成させる。式
■で示されるヒダントイン化合物の製造について前記し
た方法と同一の反応がこの目的に使用でき、同一または
類似の反応条件が適用できる２４一 式■で示されるヒダントイン化合物（Ｘ＝Ｓ）は式■で
示されるビス−ヒダントイン化合物から、還元剤による
処理により得ることができ、そして式Ｉで示されるイミ
ダゾ（１，，５−ｃ’ｌデアゾール化合物（Ｘ　＝　Ｓ
）はまたこれらの化合物から前記の方法により製造でき
る。適当な還元剤は、たとえば　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
　］によるＭｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓ
ｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、１５／１巻、７９８頁に見い
出される。ナトリウム／液体アンモニア、アニン／酸ま
たはホスホニウムヨーダイトがジスルフィド結合の還元
的開裂に好適である。式■で示されるビス−ヒダントイ
ン化合物の還元は好ましくは１当量または特に過剰量の
還元剤を、反応剤の化学的性質に適合する適当な溶媒、
たとえば水、液体アンモニア、メタノール、エタノール
またはイソプロパツールのようなアルコール、塩酸、硫
酸、ギ酸または酢酸のような酸、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルあ
るいはその混合物中で、有利には約−５０°Ｃ〜→−１
５０℃の温度で行なう。
式■で示される化合物中のジスルフィド結合の開裂に特
に有利な方法はこの結合を、たとえばチオフェノール、
ブタン−１，４−ジヂオールまたは１，４−ジチオ−ス
レイトールのような適当なメルカプタンを用いて、Ｈａ
ｓｅおよびＷａｌｔｅｒによりＩｎ５ｔ、Ｊ、Ｐｅｐｔ
、Ｐｒｏｔ、Ｒｅｓ、、５（１９７３年）、２８３頁に
記載された方法と同様の方法によりチオリシスすること
を含む方法である。二種の反応剤は適当な溶媒、たとえ
ばアルカリ金属水酸化物水溶液、クロル炭化水素または
液体アンモニア中で、約−４０℃〜＋１２０℃の温度で
反応させると有利である。
式■で示されるビス−ヒダントイン化合物にはさらにま
た式Ｒ３の保護基を付与することができる。これらの式
■で示される保護されたビス−ヒダントイン化合物の製
造には、式Ｉで示される化合物の製造について前記した
方法が使用でき、同一または類似の反応条件が使用でき
る。
式■で示される保護されたビス−ヒダントイン化合物を
製造するためのもう一つの方法はＬ−シスチンと前記式
■で示される有機−イソシアネートまたは−イソチオシ
アネート化合物とを、式■で示されるアゾリジン化合物
からの式■で示される化合物の製造方法と類似の方法に
より反応させる方法を包含し、式Ｉで示される化合物の
製造について前記した方法と同一または類似の方法が使
用できる。
式■で示される化合物を式■で示される（７ａＲ）−１
＋１．３Ｈ−イミダゾ（１、５−Ｃ）チアゾール化合物
（Ｘ＝Ｓ）に変換するには、これらの化合物を、式■で
示されるジスルフィド化合物からの式■で示されるヒダ
ントイン化合物の製造に相当する方法でチオリシスを作
用する助剤または還元剤で、同一または類似の反応条件
を使用して処理し１１次いで生成物を式■で示される化
合物の製造に従って、式■で示されるカルボニル化合物
と反応させる。
本発明による式■で示される（７ａＲ）−１Ｈ，３Ｈ−
イミダゾ［１，５−ｃ）アゾール化合物は、たとえば同
日付で出願されたＤＥ−Ａ　１３６１３２４６に記載さ
れているようなり　−（＋　）−ビオチンの立体特異的
製造における有用な中間体生成物である。
次側は本発明を制限することなく、説明しようとするも
のである。本明細書全体を通して、パーセンテージ（％
）は重量％である。
例　　ｌ Ｌ−システィンヒダントイン１０２．３１ｙ　（０，７
モル）〔この化合物はＫａｒａｂｉｎｏｓおよび５ｚａ
ｂｏによるＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、６６（１９４
４年）、６４９頁に記載されている〕をトルエン１００
０　ｒｔｒ（ｌに懸濁し、ベンズアルデヒド７４．２８
ｇ（０，７モル）を加える。ホスホリルクロリド１０７
．３３ｇ（０，７モル）を３０分間の間に０℃で滴下し
て加え、混合物を室温でさらに１２時間撹拌し、沈殿を
吸引が取し、次いでトルエン４００靜で少しずつすすぐ
。残留物をメタノールから再結晶させる。フェニル−ｔ
■、ａｎ−−ｉ’ミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−５
，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオンが得られる：　融点：　
１７７−１７９℃。
Ｃａｆ、＝−１２５０’　、　ｃ＝１（メタノール）同
様にして下記の化合物を製造する： （７ａＲ）　−３−メチル−ＩＩ、３Ｈ−イミダゾＣ１
，５−ｃ）チアゾール−５，７（８８，７ａＨ）−ジオ
ン（７ａＲ）　−３−エチル−ＬＨ，３Ｈ−イミダゾ［
：１　、５−ｃ　〕〕チアゾールー５７（６Ｈ，７ａＨ
）−ジオン（７ａＲ）−３−シクロペンチル−１■、３
Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−５，７（６■
、　７ａＨ）−ジオン（７ａＲ）　−３−シクロへキシ
ル−ＬＨ，３）１−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール
−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン（７ａＲ）−３，３
−テトラメチレン−１■、３Ｈ−イミダゾ（１、５−ｃ
）チアゾール−５、７（６Ｈ、７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−ＬＨ，３８−イ
ミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−５，７（６Ｈ，７ａ
Ｈ）−ジオン （７ａＲ）　−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ，３
Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−５，７（６Ｈ
，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−（４−エチルフェニル）−１Ｈ，３
Ｈ−イミダゾ〔１、５−ｃ：］］デアゾールー５７（６
Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−（４−メトキンフェニル）−１Ｈ，
３Ｈ−イミダゾ［１，，５−ｃ）−デアゾール−５，７
（６１（、７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ，
３Ｈ−イミダゾ［：］、、］５−ｃ：］デアゾールー５
．７６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３−フェニル−ＩＨ，３Ｔｌ−イミダゾ〔
１，５−ｃ〕デアゾール−５（６ＩＩ　）−チオン−７
（７ａＨ）−オン （７ａＲ）　−３−メチル−１８，３Ｈ−イミダゾ（１
，，５−ｃ）デアゾール−５（６１１）−チオン−７（
７ａＨ）−オン（７ａＲ）　−３−ｘチル−１８，３１
１−イミダゾ（１，５−ｃ）デアゾール−５（６１（）
−チオン−７（７ａＨ）−オン（７ａＲ）　−３−シク
ロペンチル−Ｌ　Ｈ、３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チ
アゾール−５（６Ｈ）−チオン−７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）　−３−シクロヘキシル−Ｌ　Ｈ、３Ｈ−イ
ミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−５（６Ｈ）−チオン
−７（７ａ　Ｈ）−オン （７ａＲ）　−３，３−テトラメチレン−］、Ｈ，３Ｈ
−イミダゾ（１，５−ｃ）デアゾール−５（６Ｈ）〜チ
オン−７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−ＬＨ，３Ｈ−イ
ミダゾＣＩ　、　５−ｃ）デアゾール−５（６Ｈ）−チ
オン−７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）　−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ，３
Ｈ−イミダゾ自、５−ｃ）チアゾール−５（６Ｈ）−チ
オン〜７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）　−３−（４−ｘチルフェニル）−１８，３
Ｈ−イミダゾＨ，，５−ｃ）デアゾール−５（６１＋　
）−チオン〜７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）　−３−（４−メトキシフェニル）−ＬＨ，
３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）デアゾール−５（６Ｈ）
−チオン−？（７ａＨ）−オン （７ａＲ）　−３−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ，
３Ｈ−イミダゾｌ：１．５−ｃ）デアゾール−５（６Ｈ
）−チオン−７（７ａ）Ｉ）−オン （７ａＲ）−３−フェニル−ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ（１
，５−Ｃ〕オキザゾール−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジ
オン（７ａＲ）−３−メチルーＬＨ，３Ｈ−イミダゾ（
１，５−ｃ）オキサゾール−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−
ジオン（７ａＲ）　−３−ｘデル−ＩＨ，３Ｈ−イミダ
ゾ［１，５−ｃ〕オキザゾール−５，７（６Ｈ，７ａＨ
）−ジオン（７ａＲ）−３−シクロペンデル−１，Ｈ、
３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ〕オキサゾール−５，７（
６１（，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−シクロへキシル−ＬＨ，３Ｈ−イミ
ダゾ（１，５−ｃ）オキサゾール−５，７（６Ｈ，７ａ
Ｈ）−ジオン （７ａＲ）　−３，３−テトラメチレン−Ｉ　Ｈ、３Ｈ
−イミダゾ（１，，５−ｃ）オキサゾール−５，７（６
Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−ＬＨ，３）１−
イミダゾ［１，５−ｃ：］］オキサゾールー５．７６ｎ
、ｙａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−（４−メチルフェニル）−ＩＩ、３
Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾール−５，７（６
■、７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−（４−エチルフェニル）−１１（，
３Ｈ−イミダゾ（１、５−ｃ：ｌオキサゾール−５，７
（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ，
３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾール−５，７（
６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−（４−エトキシフェニル）−１，Ｈ
，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾール−５，７
（６Ｈ，７ａＨ）　−ジオン 例　　２ テトラヒドロフラン４５０　ｙｔｒ（ｌ中に溶解した（
７ａＲ）−３−フェニル−ＬＨ，３Ｈ−イミダゾ（＋、
、５−ｃ）デアゾール−５，７（６０，７ａＨ）−ジオ
ン４６．８５ｇ（０，２モル）をテトラヒドロフラン４
５０靜中の８０％水素化ナトリウム６．６ｇ（０，２２
モル）の懸濁液に室温で窒素雰囲気下に滴下して加える
。約３０分後に、水素の発生は終了する。ここで、ベン
ジルプロミド３７．６３＠（０，２２モル）を１５分間
にわたり滴下して加え、混合物を３時間、沸とう還流さ
せ、次いで溶媒の大部分を留去する。
残留物を塩化メチレン５００　ｙｔｒＱと水５００靜と
に分配し、有機相を各回１００靜の水で２回洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。
メタノールとすりまぜると、（７ａＲ）−３−フェニル
−６−ベンジル−ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）
チアゾール５．７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン５９．２９
が得られる。融点ニア８−７９℃。
Ｃａ　Ｅ−−１０２０°　、ｃ＝１（メタノール）同様
にして、下記の化合物を製造する。
（７ａＲ）　−３−フェニル−６−（４−メチルベンジ
ル）−１Ｈ，３）１−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾー
ル−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−（４−メトキシベン
ジル）−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾー
ル−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−（４−クロルベンジ
ル）−１１（，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾー
ル−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−（４−ニトロベンジ
ル）−１Ｈ，３８−イミダゾ（１，５−ｃ：］］チアゾ
ールー５，７６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−アリル−ＩＨ，３Ｈ
−イミダゾ（１、５−ｃ）チアゾール−５，７（６Ｈ，
７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−ドリメチルシリルー
１■、３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ：］−］チアゾール
ー５，７６１１，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−ベンジル−ＬＨ，３Ｈ
−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−５，７（６Ｈ，
７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−（４−メチルベンジル
）−ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−
５，７（６Ｈ。
７　ａ　ＩＩ　）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−（４−メトキシベンジ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ〕チアゾール
−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メヂルー６−（４−クロルベンジル
）−ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ（１、５−ｃ）チアゾール−
５，７（６Ｈ。
７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−（４−ニトロベンジル
）−　ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ）チアゾール
−５，７（６Ｈ。
７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−アリル−ＩＨ，３Ｈ−
イミダゾ［：１　、５−ｃ：］］チアゾールー５．７６
Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−ドリメチルシリルーＩ
Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ）チアゾール−５，７
（６Ｈ。
７ａＨ）−ジオン 例　　３ 炭酸カリウム１３８．１９Ｖ（１モル）およびベンジル
クロイド１３０．３９９（１，０３モル）をジメチルホ
ルムアミド７００雇中の（７ａＲ）−３−フェニル−Ｉ
Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［：１．５−ｃ）チアゾール−（６
Ｈ，７ａＨ）５．７−ジオン２３４．２７ｇ（１モル）
の溶液に室温で加え、混合物を５０℃で３時間撹拌する
。
その後、混合物を濾過しろ液を減圧下に濃縮させる。
油状残留物をメタノール９５０７１１１２中に撹拌しな
から加え、次いで０℃で結晶化させる。
（７ａＲ）　−３−フェニル−６−ベンジル−ＬＨ，３
Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−（６■、７ａ
Ｈ）５．７−ジオン、２７５．２ｇを得る。融点ニア７
−７８℃。
（ａ　ｆ、　−−１０１８℃、ｃ＝１（メタノール）同
様にして下記の化合物が得られる。
（７ａＲ）　−３，３−ペンタメチレン−６−ベンジル
−１８，３Ｈ−イミダゾｌ：１　、５−ｃ）チアゾール
−５，７（６Ｈ。
７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３，３−ペンタメチレン−６−（４−メ
チルベンジル）ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ［：１．５−ｃ）
チアゾール−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３，３−ペンタメチレン−６−（４−メ
トキシベンジル）−ＬＨ，３Ｈ−イミダゾ（１，５＝ｃ
）チアゾール−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン（７ａ
Ｒ）　−３，３−ペンタメチレン−６−（４−クロルベ
ンジル）−１）１，３１−イミダゾ［１，５−ｃ）ｌチ
アゾール−５，７（６■、７ａＨ）−ジオン（７ａＲ）
　−３，３−ペンタメチレン−６−（４−ニトロベンジ
ル）１■、３８−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−
５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−６−アリルーＬ
Ｈ，３Ｈ−イミダゾｌ：１，５−ｃ）−チアゾール−５
，７（６Ｈ。
７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−６−ドリメチル
シリルー１）１，３Ｈ−イミダゾ［：ｌ　、　５−ｃ）
チアゾール−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−ベンジル−ＩＨ，３
１（−イミダゾ［：１，５−ｃ）チアゾール−５（６Ｈ
）−チオン−７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−（４−メチルベンジ
ル）　−１Ｈ、３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ〕チアゾー
ル−５（６Ｈ）−チオン−７（７ａＨ）−オン（７ａＲ
）−３−フェニル−６−（４−メトキシベンジル）−１
１（，３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ］チアゾール−５（
６Ｈ）−チオン−７（７ａＨ）−オン（７ａＲ）　−３
−フェニル−６−（４−クロルベンジル）−１Ｈ，３Ｈ
−イミダゾ（１、５−ｃ）チアゾール−５（６Ｈ）−チ
オン７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）−３−フェニル−６−（４−ニトロベンジル
）−１）１．：（）ｌ−イミダゾ（：ｌ、５−ｃ）チア
ゾール−５（６Ｈ）−チオン−７（７ａＨ）−オン（７
ａＲ）−３−フェニル−６−アリル−ＩＨ，３Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ｃ）デアゾール−５（６Ｈ）−チオン−
７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）−３−フェニル−６−ドリメチルシリルー１
１４，３）１−イミダゾＨ，，５−ｃ）チアゾール−５
（６Ｈ）−チオン−７（７ａＨ）−オン 例　　４ 例５に記載の方法に従い、（７ａＲ）　−３−フェニル
−ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ）チアゾール−（
６Ｈ１７ａＨ）５．７−ジオン２３４．２７１７（１モ
ル）をジノヂルホルムアミド７００綬中でベンジルプロ
ミド１７６．１７９（１，０３モル）および炭酸カリウ
ム１３８．１９ｇ（１モル）と反応させる。
（７ａＲ）　−３−フェニル−６−ベンジル−ＬＨ，３
Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）デアゾール−５，７−ジオ
ン２ｇ１．３！？が得られる、融点ニア７−７８℃。
〔α現−〜１０２０°　、ｃ＝１（メタノール〕同様に
して、下記の化合物を製造する。
（７ａＲ）−３−メチル−６−ベンジル−ＩＨ，３）１
−イミダゾ（１，５−ｃ）ｌデアゾール−５（，６Ｈ）
−チオン−７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）−３−メチル−６−（４−メチルベンジル）
−１，Ｈ，３１（−イミダゾ〔１，５〜Ｃ〕チアゾール
−５（６Ｈ）−チオン−７（７ａｌ（）−オン （７ａＲ）　−３−メチル−６−（４−メトキシベンジ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［：１，５−ｃ）チアゾー
ル−５（６Ｈ）−チオン−７（７ａＨ）−オン（７ａＲ
）−３−メチル−６−（４−クロルベンジル）−ＩＨ，
３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−５（６Ｈ）
−チオン−７（７ａ　Ｉ（）−オン （７ａＲ）　−３−メチル−６−（４−二トロベンジル
）−ＩＨ，３）１−イミダゾ（Ｌ、５−ｃ〕チアゾール
−５（６Ｈ）−チオン−７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）　−３−メチル−６−アリル−ＬＨ，３Ｈ−
イミダゾ（＋、、５−ｃ）デアゾール−５（６Ｈ）−チ
オン−７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）−３−メチル−６−ドリメチルシリルー１１
（，３１トイミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−５（６
１１）−チオン−７（７ａＨ）−オン （７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−６−ベンジル４
Ｏ− −ＬＨ，３１１−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−
５（６Ｈ）−チオン−７（７ａｔＤ−オン （７ａＲ）　−３，３−ペンタメチレン−６−（４−メ
チルベンジル）−Ｉｎ、３１（−イミダゾ〔１，５−ｃ
）デアゾール−５（６Ｈ）−チオン−７（Ｔａｌ＋）−
オン（７ａＲ）　−３，３−ペンタメチレン−６−（４
−メトキシベンジル）−１，Ｈ，３Ｈ−イミダゾ（Ｌ５
−ｃ）チアゾール−５（６Ｈ）−チオン−７（７ａＨ）
−オン（７ａＲ）　−３，３−ペンタメチレン−６−（
４−クロルベンジル）−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ〔１，，
５−ｃ）チアゾール−５（６Ｈ）−チオン−７（７ａＨ
）−オン（７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−６−（
４−ニトロベンジル）　−１，１（、３Ｈ−イミダゾ（
１、５−ｃ）チアゾール−５（６Ｈ）−チオン−７（７
ａＨ）−オン（７ａＲ）　−３，３〜ペンタメヂレン−
６−アリル−Ｉ　Ｌ３１ｒ−イミダゾ［：１，５−ｃ）
チアゾール−５（６Ｈ）−チオン−７（７ａ　Ｈ）−オ
ン （７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−６−トリメヂル
シリル−１）１，３）１−イミダゾＣ１，，５−ｃ）デ
アゾール−５（６Ｈ）−チオン−７（７ａＨ）−オン例
　　５ 例３に記載の方法に従い、（７ａＲ）−３−フェニル−
ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−５，
７−ジオン２３４．２１９＜　１モル）をジメチルホル
ムアミド７００　ｍ（ｌ中でベンジルクロリド１３０．
３９ｇ（１，０３モル）、炭酸カリウム１３８．１９ｇ
（１モル）およびヨー化ナトリウム１４．９９ｇ（０，
１モル）を反応させる。
（７ａＲ）−３−フェニル−６−ベンジル−ＩＨ，３Ｈ
−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール−５，７−ジオン
Ｈ８，９ｇが得られる。融点ニア８−７９℃。
〔ａ　Ｅ−−１０２３°、ｃ＝１（メタノール）。
同様にして、下記の化合物が得られる。
（７ａＲ）　−３−メチル−６−ベンジル−１■、３Ｈ
−イミダゾ（１，５−ｃ〕オキサゾール−５，７（６Ｈ
，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−（４−メチルベンジル
）−ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾール
−５，７（６１（、Ｔａｎ）−ジオン （７ａＲ）−３−メチル−６−（４−メトキシベンジル
）−１Ｈ，３■−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾール
−５、７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−（４−クロルベンジル
）−ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾール
−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−（４−ニトロベンジル
）−ＩＨ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾール
−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−アリル−ＩＨ，３Ｈ−
イミダゾ［１，５−ｃ）オキサゾール−５，７−（６Ｈ
，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−：（−メチル−６−トリメチルシリル−
ＩＨ１３■−イミダゾ（１、５−ｃ）オキサゾール−５
，７（６Ｈ。
７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−ベンジル−ＬＨ，３
Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾール−５，７（６
Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−（４−メチルベンジ
ル）−Ｉｌｌ、３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾ
ール−５，７（６Ｈ，７ａｌ（）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−（４−メトキシベン
ジル）−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾ
ール−５，７（ＯＨ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−（４−クロルベンジ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾー
ル−５，７（６Ｈ，７ａＨ＞−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−（４−ニトロベンジ
ル）−１Ｈ，３）１−イミダゾ［１，５−ｃ］オキサゾ
ール−５，７（６■、Ｔａｎ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−アリル−ＩＨ，３１
（−イミダゾ（１、５−ｃ）オキサゾール−５，７（６
Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３−フェニル−６−ドリメチルシリルー　
１１．３１（−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾール−
５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−６−ベンジル−
ＩＨ，３１−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾール−５
，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３，３−ペンタメチレン−６−（４−メ
チルベンジル）−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）
オキサゾール−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン（７ａ
Ｒ）　−３，３−ペンタメチレン−６−（４−メトキシ
ベンジル）−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）オキ
サゾール−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン（７ａＲ）
　−３，３−ペンタメチレン−６−（４−クロルベンジ
ル）−１Ｈ，３８−イミダゾ〔１，５−ｃ）オキサゾー
ル−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン（７ａＲ）　−３
，３−ペンタメチレン−６−（４−ニトロベンジル）−
１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ〕オキサゾール−５
，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン（７ａＲ）−３，３−ペ
ンタメチレン−６−アリル−ＩＨ，３１（−イミダゾ〔
１，５−ｃ）オキサゾール−５，７（６Ｈ。
７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−６−ドリメチル
シリルーｌ■、３■−イミダゾ（１，５−ｃ）オキサゾ
ール−５，７（６■、７ａＨ）−ジオン 例　　６ テトラヒドロフラン２００顧中の（４Ｓ）　−２−フェ
ニル−チアゾリジンカルボン酸２０．９３９（０，１モ
ル）〔この化合物はＣｏｎｆａｌｏｎｅ等により、Ｊ、
Ａｍｅｒ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、９９、（１，９７７年）、７０２０
頁に記載されている〕を窒素雰囲気下に装置に装入する
。この懸濁液にテトラヒドロフラン５０ｉρ中のペンジ
ルイソンアネート１６．０ｇ（０，１，２モル）の溶液
を２０分間にわたって滴下して加え、混合物を５０℃で
１時間撹拌する。次いで０℃に冷却し、濃塩酸３０靜を
加え、混合物を６０℃で９０分間撹拌する。
その後、混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン２００
靜と水３００顧とに分配し、有機相を各回１００ｍρの
水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで
減圧下に濃縮する。
メタノールとすりまぜると、（７ａＲ）−３−フェニル
−６−ベンジル−１１（、（ｌ（−イミダゾ（１，５−
ｃ〕デアゾール−５，７（６１１，７ａｌｌ）−ジオン
２５．９ｇが得られる。融点ニア９℃。
〔α鷲−−１．Ｏ］、０°、ｃ＝１（メタノール）同様
にして、下記の化合物が得られる：（７ａＲ）−３−フ
ェニル−６−（４−メチルベンジル）−１ｎ、ｚｎ−イ
ミダゾ（１，，５−ｃ）チアゾール−５，７（６Ｈ，７
ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３−フェニル−６−（４−メトキシベンジ
ル）−１，Ｈ，３Ｈ−イミダゾＮ、５−ｃ：ｌチアゾー
ル−５、７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−（４−クロルベンジ
ル）−１１１，３）１−イミダゾ（１、５−ｃ）チアゾ
ール−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル〜６−（４−ニトロベンジ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール
−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３−フェニル−６−アリル−ＩＨ，３Ｈ−
イミダゾ〔１，５−ｃ：］］チアゾールー５７（６Ｈ，
７ａｌ（）−ジオン （７ａＲ）　−３−フェニル−６−ドリメヂルシリルー
１．１（，３Ｈ−イミダゾＣｌ　、　５−ｃ：］］チア
ゾールー５，７６）１，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−ベンジル−ＬＨ，３Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ｃ）チアゾール−５，７（６ｔＬ
　７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３−メヂルー６−（４−メチルベンジル）
−ＬＨ，３８−イミダゾ［：１，５−ｃ）チアゾール−
５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３−メチル−６−（４−メトキシベンジル
）−１ｌｌ、３Ｈ−イミダゾ（１，，５−ｃ）チアゾー
ル−５，７（６Ｌ７ａ）ｌ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−（４−クロルベンジル
）−ＬＨ，：（Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾール
−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）　−３−メチル−６−（４−ニトロベンジル
）−ＩＨ，３）１−イミダゾ［：１．５−ｃ）チアゾー
ル−５，７（６Ｂ、７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３−メチル−６−アリル−ＩＨ，３Ｈ−イ
ミダゾ［１，５−Ｃ〕チアゾール−５、７（６１＋　、
　７ａ）Ｉ）−ジオン （７ａＲ）−３−メチル−６−ドリメチルシリルーＩＨ
，３１（−イミダゾ（１，，５−ｃ）チアゾール−５，
７（６Ｈ。
７ａＨ）−ジオン （７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−６−ベンジル−
ＬＨ，３）１−イミダゾ［：１　、５−ｃ：］］チアゾ
ールー５，７６）１゜７　ａｔ（）−ジオン ＝４８− （７ａＲ）　−３，３−ペンタメチレン−６−（４−メ
チルベンジル）−１Ｈ，３１１−イミダゾ［：１．５−
ｃ：］］チアゾールー５７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン（
７ａＲ）　−３，３−ペンタメチレン−６−（４−メト
キシベンジル）−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）
チアゾール−５、７（６１１、７ａＨ）−ジオン（７ａ
Ｒ）　−３，３−ペンタメチレン−６−（４−クロルベ
ンジル）−１Ｈ，３Ｈ−イミダゾ〔１，５−ｃ〕デアゾ
ール−５，７（６ｔＬ　７ａＨ）−ジオン（７ａＲ）　
−３，３−ペンタメチレン−６−（４−、Ｚトロベンジ
ル）−１，Ｈ，３Ｈ〜イミダゾ〔１，５−ｃ）チアゾー
ル−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン（７ａＲ）−３，
３−ペンタメチレン−６−アリル−Ｌ　Ｈ、３１（−イ
ミダゾ（１，５−ｃ：］］チアゾールー５．７６１（。
７ａＨ）〜ジオン （７ａＲ）−３，３−ペンタメチレン−６−ドリメチル
シリルー１１（，３Ｈ−イミダゾ（１，５−ｃ）チアゾ
ール−５，７（６Ｈ，７ａＨ）−ジオン

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中ＸおよびＹはそれぞれ相互に独立して、Ｏまたは
    Ｓであり、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ相互に独立し
    て、ＨあるいはＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルであり、これら
    の基中に存在する１個のＣＨ＿２基または隣接していな
    い２個のＣＨ＿２基はＯまたはＳにより置き換えられて
    いてもよく、あるいはＲ＾１およびＲ＾２はそれぞれＣ
    ＿３〜Ｃ＿８シクロアルキル、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４アリ
    ールおよび（または）Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２アリールアル
    キルであり、これらの基は非置換であるかあるいは置換
    基としてＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルおよび（または）Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４アルコキシ基および（または）ハロゲン原子
    および（または）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル
    基を有し、あるいはＲ＾１およびＲ＾２はそれぞれＣ＿
    ２〜Ｃ＿６アルク−１−エン−またはアルク−２−エニ
    ルであり、あるいはＲ＾１とＲ＾”とは一緒になって、
    Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキレンを表わし、これらの基中に存
    在する１個のＣＨ＿２基または隣接していない２個のＣ
    Ｈ＿２基はＯまたはＳで置き換えられていてもよく、そ
    してＲ＾３はベンジルまたは置換基として１個または２
    個以上のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルおよび（または）Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４アルコキシ基および（または）ハロゲン原子
    および（または）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル
    基および（または）ニトロ基および（または）シアノ基
    を有するベンジルであり、あるいはＲ＾３はＣ＿２〜Ｃ
    ＿６アルク−１−エン−またはアルク−２−エニル、Ｃ
    ＿２〜Ｃ＿６アルコキシアルキルあるいはＣ＿３〜Ｃ＿
    １＿６アルキルおよび（または）アリールトリ置換シリ
    ルである〕で示される光学的活性ヒダントイン化合物。
  2. （２）特許請求の範囲第１項に記載の式 I で示される
    ヒダントイン化合物の製造方法であって、Ｌ−システイ
    ンまたはＬ−セリンをアルカリ金属のシアネートまたは
    チオシアネート化合物、あるいはアルカリ土類金属のシ
    アネートまたはチオシアネート化合物と反応させて、式
    II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ＸおよびＹは前記の意味を有する）で示されるヒ
    ダントイン化合物を生成させ、この生成物を式III Ｒ＾１−ＣＯ−Ｒ＾２　III （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の意味を有する）で示
    されるカルボニル化合物と反応させ、水を脱離させて、
    式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＹは前記の意味を有す
    る）で示される二環状化合物を生成させ、次いでその第
    二級窒素原子に前記意味を有する保護基Ｒ＾３を付与す
    るか、あるいはＬ−システインまたはＬ−セリンを前記
    意味を有する式IIIで示されるカルボニル化合物と反応
    させ、水を脱離させて、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸは前記の意味を有する）
    で示されるアゾリジン化合物を生成させ、この生成物を
    アルカリ金属のシアネートまたはチオシアネート化合物
    あるいはアルカリ土類金属のシアネートまたはチオシア
    ネート化合物と反応させて、式IVで示される化合物を生
    成させ、次いで前記処理を行なうか、あるいは式Ｖで示
    される化合物を式VI Ｒ＾３−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ　VI （式中Ｒ＾３およびＹは前記の意味を有する）で示され
    る有機−イソシアネートまたは−イソチオシアネート化
    合物と反応させるか、あるいはＬ−シスチンをアルカリ
    金属のシアネートまたはチオシアネート化合物あるいは
    アルカリ土類金属のシアネートまたはチオシアネート化
    合物と反応させて、式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中ＹはＯまたはＳである）で示されるビス−ヒダン
    トイン化合物を生成させ、この生成物を還元剤により式
    IIで示されるヒダントイン化合物に変換し、次いで生成
    物を前記と同様にさらに反応させるか、またはその３位
    置に存在する窒素原子に前記意味を有する保護基Ｒ＾３
    を付与し、生成する式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中Ｒ＾３およびＹは前記意味を有する）で示される
    ビス−ヒダントイン化合物を、還元剤による開裂の後に
    、式IIIで示されるカルボニル化合物と反応させるか、
    あるいはＬ−シスチンを式VIで示される有機のイソシア
    ネートまたはイソチオシアネート化合物と反応させて、
    式VIIで示されるビス−ヒダントイン化合物を生成させ
    、次いで前記のとおりに処理する、ことを特徴とする製
    造方法。
  3. （３）特許請求の範囲第１項に記載の式 I で示される
    ヒダントイン化合物の（Ｄ）−（＋）−ビオチンの製造
    における使用。
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