JPS6244248A - 家畜用デイスペンサ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明は新規かつ有用なディスペンサに関する。

更に詳しくは、本発明は、経口投与可能で、抗伝染病薬
などの治療薬、添加剤または栄養剤の調節量を長期間に
わたり反すう動物の網状第−胃に放出するディス（ンサ
（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ、分与器）に関する。

（従来の技術） ウシ、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、野牛、ラクダ？含
む反すう動物、とくにウシおよびヒツジが毎日多量の飼
料全消化することは周知である。

これら飼料の大部分はセルロース質全含有し、反すう動
物はは才んどか１ずにそれらをのみ込む。

飼料は、反すう動物の四つの胃のうち第−胃といわれる
最大の胃の中に摂取される。第−胃は、消化腺を有して
いないので本来の胃ではない。この第−胃は幾分か貯蔵
室の性格？有しており、高濃度の細菌全含有する混合器
官に近い。第一胃内の細菌は、飼料中に存在するセルロ
ース成分を、反すうにより更に容易に消化できるより単
純な物質に分解する。飼料に細菌が作用したあと、動物
はそれを吐き戻し、かんでより小さな粒となし、再びの
み込むのである。飼料粒がある臨界的な径まで更に細か
くなると、更なる消化のため第−胃から本来の胃に移動
する。

畜産業ならびに動物薬業は、抗伝染病薬などの治療薬、
飼料添加剤および栄養物質を長期にわたり調節下に第−
胃に放出できるディスペンサを長い間求めてきた。ディ
スペンサは、動物の健康を維持・改善するため、望まし
くない伝染病全駆逐するため、飼料効率金高める飼料添
加剤全分与するため、ならびに動物の成長全促進する栄
養を分与するために必要なのである。これら有用な薬剤
は経口投与する必要があり、かっまた、最適な効果を得
るには、少量ずつ規則的な間隔で頻繁に使用しなければ
ならない。こうした要求は、動物の健康および病気を管
理するだめの、これら活性薬剤の適正な投与全困難にし
ている。

以上の説明から、予かしめ選択された量の有用薬剤を一
定期間にわたり調節された速度で分与できるディスペン
サが必要なＣとは自明である。

抗伝染病薬、飼料添加剤筐たは栄養の予かしめ選択され
た量を一定期間にわたり調節速度で反すう動物の網状第
−胃に分与するのに特に適したディスペンサを、安価で
容易に製造する必要に迫られていることも自明である。

（発明が解決しようとする問題点） 従って、本発明の主目的は、動物の治療に使用するため
、動物の成長全促進するための、動物とくに反すう動物
の健康全維持するための、先行技術に対する要求を満す
新規かつ有用なディスペンサを提供することである。

本発明の他の目的は、構造が単純かつ安価に製造でき、
反すう動物などの温血動物全含む動物に、各種有用薬剤
を長期にわたり調節条件下で投与できる全ての実用的利
点含有するディスペンサを提供することである。

有用薬剤を収納して貯蔵期間中それを保護し、かつ、デ
ィスペンサからの有用薬剤の漏れを防止し、ディスペン
サ内での貯蔵期間中その有用薬剤の効能低下を防止する
動物投与用ディスペンサの提供も本発明の別の目的であ
る。

本発明の更に別なる目的は、室温で固体または半固体状
の有用活性薬剤全含有し、該活性薬剤がディスペンサ使
用時に生物環境から保護され、かつ、動物の体温で分与
可能なペーストまたは分与可能な流体になるディスペン
サを提供することである。

本発明の更に別なる目的は、長期間にわたり第−胃網状
袋に留り、その間、調節された持続放出パターン全量す
持続放出ディスペンサを提供することである。

本発明の更に別なる目的は、食品生産用反すう動物に意
図する効果を求めて有用薬剤を投与できるディスペンサ
を提供することである。

本発明のその他の目的、特徴、利点は、以下の詳細な説
明ならびに図面および特許請求の範囲から医学および獣
医学の当業者には明らかになるであろう。

（問題点を解決するための手段） 以下の図面（尺度は示していない）は本発明の各種実施
態様を示すものであって、本発明全限定すると解されて
はならない。

第１図は、温血動物に有用薬剤全経口投与するために設
計・製造された分与装置の図である。

第２図は、壁部材、熱応答性組成物および密度部材（ｄ
ｅｎｓｉｔｙｒｎｅｍｂｅｒ）　ｆ均一もしくは不均一
に混合したガス発生対物質（ｇａｓ−ｇｅｎｅｒａｔｉ
ｏｎｃｏｕｐｌｅ　）　全頁するディスペンサの構造を
示す第１図ディスペンサの切欠き図である。

第３図も第２図と類似した第１図ディスペンサの切欠き
図であり、単一体形状の重量部材を有する追加実施態様
である。

第４図は、壁部材、熱応答性組成物およびガス発生対物
質を含有する膨張性ヒドロゲルを有するディスペンサの
構造を示す第１図ディスペンサの切欠き図である。

第５図は、壁部材、熱応答性組成物、ガス発生対物質３
よび密度付与手段を有するディスペンサの構造を示す第
１図ディスペンサの切欠き図である。

第６図は、熱応答性組成物とガス発生対物質との間にガ
ス不透過性部材を有するディスペンサ態様の構造を示す
第１図動物用デイスインサの切欠き図である。

第７図は、相異なる壁形成材料で形成された積層配列の
内壁および外壁を有するディスペンサの実施態様を示す
第１図ディスペンサの切欠き図である。

第８図は、有用薬剤配合物とガス発生手段の間に単一体
形状の密度要素を有するディスぜンサの切欠き図である
。

図面ならびに明細書において、類似部分は同じものとし
ている。明細書および図面の説明でこれまでにでてきた
用語ならびに実施態様については以下で詳細に説明する
。

再度図面に戻って詳細に説明する。これらの図は本発明
が提供する新規かつ有用なディスぜンサの例であって、
これらの例が本発明全限定すると解されてはならない。

第１図の１０は分与装置の一例である。図１に示すよう
に、ディスペンサ１０は、同室（図１には示していない
）を取り巻く壁１２で形成される胴部１１を有する。デ
ィスペンサｌＯは、有用薬剤を放出するだめの通路１８
を有する。ディスペンサ１０は前端部９と後端部８金有
する。

第２図は、現在、動物用に製造されている第１図のディ
スペンサＩＯの切欠き図であり、壁１２の一部が７で取
り除かれている。第２図のディスペンサ１０は胴部１１
、壁１ｚ１通路１８、前端部９および後端部８を有する
。胴部１１は、動物への経口投与用の大きさで、それに
適し念各種形状を取り巻いている。好適形状は管状、円
筒状などである。壁１２は周り全囲み、内腔である内室
１４を形成する。−好適実施態様における壁１２は、少
くとも部分的に半透過性壁形成組成物で形成され、別の
好適実施態様では全体が半透過性組成物で形成される。

半透過性組成物は、外部流体の通過に対しては実質的に
透過性であり、分与装置１０に含まれる有用薬剤その他
の諸成分の通過に対しては実質的に非透過性である。壁
１２は少くとも一部分が半透過性組成物で形成されてい
る場合、壁１２の残りは流体の通過に対して実質的に非
透過性の壁形成組成物で形成されており、装置１０に収
納される有用薬剤その他の諸成分の通過に対しては実質
的に非透過性である。いずれの場合も、壁１２はその物
理的・化学的な本来の性質を維持する非毒性材料で形成
される。すなわち、壁材料はその分与期間中に侵食され
たり、その本来の性質全欠うことはない。室１４は波線
で示される熱応答性、感熱性組成物１５ｉ含有する。感
熱性組成物１５は、点で示される肩側薬剤配合物１６を
含有する。内腔１４は、垂直ダッシュで示されるガス発
生手段１７も含有し、そのガス発生部材１７は感熱組成
物１４と接触している。ガス発生手段１７は、使用環境
内に存在する外部流体に対し、半透過性壁１２に沿って
浸透圧勾配を示す。好適実施態様におけるガス発生手段
１７は起泡性対物質を含有し、この起泡性対物質は１種
以上の酸性物質と１種の塩基性物質からなる。ガス発生
手段１７ば、半透過性壁１２全通して吸収された流体の
存在下で反応してガス圧を発生させ、それが熱応答性組
成物１５に加えられる。熱応答性組成物１４に加えられ
たガス圧は、組成物１４を通路１３’４−通して調節さ
れた速度で装置ＩＯの外部へ放出する。装置１０の同室
１４は、水平ダッシュ２１で示される密度部材２１を更
に有する。

密度部材２１に重りであり、肩側薬剤を分与する期間、
ディスペンサ１０を動物の第−胃に保つために存在する
。ディスペンサ内の密度部材２１は、ガス発生手段１７
と均一もしくは不均一に混合された状態で存在し、粉末
、粒子、ショットなどの形態で存在する。通路１３は、
装置１０の外部と内腔１４を連結するよう、半透過性壁
１２全通して伸長している。

第８図は本発明が提供する別の製品を示すものである。

第３図は第１図の分与装置１０の切欠き図であって、前
端部９、後端部８全有する胴部１１、半透過性壁１２（
７で切り欠かれている）、通路１８ならびに有用薬剤配
合物が中に分散された熱応答性組成物１５およびガス発
生手段１７を含有する内ｉ１４からなる。内室１４は、
ガス発生手段１７と接触する密な手段１８すなわち重り
をも有する。密な手段１８は、感熱組成物１５から離れ
た内腔ｉ４内に位置する内実の単一密度部材である。密
な手段１８は、長期間にわたりディスペンサ１０を動物
内に保持するために存在する。

’ｉ！ｉ７度部材１８が感熱性組成物１５と層状で接触
するような配置をとる実施態様も可能である。

第４図は、本発明が提供する更に別なる製品である。第
４図は第１図の分与装置１０の切欠き図であって、前端
部９、後端部８を有する胴部１１および内室１４を取り
囲み、７で切り欠かれ念壁１２からなる。第４図の壁１
２は、流体と薬剤の両者に対して非透過性の壁形成組成
物で形成され、但し壁１２の１９部分は流体の通過に対
して透過性で、有用薬剤の通過に対して非透過性の壁形
成材料で形成されている。第４図では、内室１４は有用
薬剤１６を含有する熱応答性組成物１５を、組合せ駆動
部材２０と積層配列で有し、該駆動部材２０はその膨張
性駆動部材２０に不均一もしくは均一に分散されたガス
発生手段１７を含有する。

熱応答性組成物１５と膨張性駆動部材２０は、内腔１４
の内部形状に対応する形状を有する。駆動部材２０は、
（１）半透過性壁１９全通して室１４内に吸収される流
体によりガスを発生するガス発生手段１７と、（２）半
透過性壁１９全通して室１４内に吸収される流体により
大きさ金増す膨張性部材２０の組合せ操作により作動し
、ガス圧と膨張圧の組合せにより、有用薬剤は一定時間
にわたり装置１０から通路１８を経て放出される。

第５図は、本発明が提供する更に別の製品全量すもので
ある。第５図は第１図の分与装置１０の切欠き図であっ
て、前端部９、後端部８を有する胴部工１．７で切り欠
かれ、内室１４を取り巻き、それを定める壁１２および
前端部９に位置する通路１３からなる。内室１４は、有
用薬剤が分散された熱応答性組成物１５を有する。内室
１４は、熱応答性組成物１５と積層配列をなす駆動部材
２０も含有する。駆動部材２０は、ヒドロゲル材料から
形成される膨張性駆動部材２０の内部に含まれるガス発
生手段１７を含有する。装置１０は更に、膨張性部材２
０と層状接触をなす密な部材２２金含有する。密な部材
２２は固体または固体？含むものであり、装置１０に重
量全付与して、分与期間中、装置１０を動物の第一胃内
に留まらせる。

第６図は本発明が提供する更に別なる分与装置１０を示
すものである。第６図は、壁１２の一部が７で取り除か
れたディスペンサ１０の切欠き図である。ディスペンサ
１０は、第１図乃至第５図のディスペンサ１０で説明し
ｍＷ造部材を含むが、第６図のディスペンサ１０は更に
、熱応答性組成ｗＪ１５とガス発生体１７の間に位置す
る隔壁２５全収納する。隔壁２５は、ガスの通過に対し
て非透過性であるか、あるいは透過度が低い材料で製ら
れている。隔壁２５が存在すると、ディスペンサ１０か
らのガス損失率が低下して、ディスペンサの加圧は確実
となる。隔壁２５が存在すると、装置１０の加圧を助け
て内圧を熱応答性組成物Ｉ５に直接加え、ディスペンサ
１０から一定量の配合物を排出させるよう力を及ぼすの
である。

第７図は本発明が提供する更に別なるディスペンサ１０
の切欠き図である。第７図の分与装置１０は第１図乃至
第６図の装置１０に類似しているが、ディスペンサ１０
が内部カプセル２３を収納する追加実施態様である。内
部カプセルは外壁１２と積層配列をなしている。内部カ
プセル２８は内室１４全取り巻き、半透過性外壁１２に
取り囲１れた内壁？形成する。内部カプセルは単一カプ
セル体部材であっても、二重体部材のカプセルであって
もよい。通路１８は、熱応答性有用薬剤をディスペンサ
１０の外部に放出するため、半透過性外壁１２と内部カ
プセル壁２３に突き抜けて伸長している。

第８図は本発明が提供する更に別なる装置であって、有
用薬剤配合物１５とガス発生配合物１７の間に位置する
単−講成体の密度要素１８全収納する装置である。

第１図乃至第８図の分与装置１０を、使用する生物環境
内で作動させると、熱力学的作用と動力学的作用の組合
せにより有用薬剤１５が放出される。すなわち、作動中
に感熱性組成物が環境温度に応答して熱エネルギーを吸
収し、供給可能な組成物、たとえばイースト、半イース
トすなわち通路１３を経由して放出する分与可能な流動
体を形成する。組成物１５が融解してＲＷＩＪ性になる
ので、外部流体はそれにつれて半透過性壁１２を通って
内室１４に入ってくる。外部流体はガス発生手段１７と
接触してそれと反応し、ガスを発生させてガス圧を融解
された組成物１５に加える。ガスの発生につれて、ガス
が内室１４に占める容積は犬となり、そのため組成物１
５は装置１０から押し出される。一実施態様では、ガス
発生手段はガスを発生させて、第７図に示すように、界
面２４て混り合わない境界全形成する。ガス発生手段と
混合された’ｉ！！な部材または分離した要素として装
置１０内に存在する密な部材は、装置１０を生物環境す
なわち第−胃の内部に維持する。

分与装置１０は、それ全反すう動物に投与するため、各
種の寸法ならびに形状で製作することができる。−好適
形状は、円筒状またはカプセル状である。例えばヒツジ
の場合、分与装置１０を直径約１．３　ｃｍ乃至２．５
ｃｍ（０，５インチ乃至１インチ）、長さ約１．３　ｃ
ｍ乃至６．６ｃｒｎ（０，５インチ乃至１インチンのカ
プセル状にすることができる。クシに使用する場合は、
装置１０は約１．３　ｃｍ乃至３．８　ｃｍ（０，５イ
ンチ乃至１．５インチ）の直径と約２．５ｃｍ乃至７．
８ｃＩｎ（１インチ乃至３．５インチ）の長さ？有する
。第１図乃至第８図は、本発明により製作可能な各種分
与装置１０を示すものであるが、これらの装置が本発明
を限定すると解されてはならない。ディスベン＋ｊは、
使用生物環境に有用薬剤全放出するためのその他の形状
、寸法および形態全とることが可能だからである。この
分与装置は、動物病院、飼育場、動物園、研究室、放牧
場、飼料場その他の使用環境で使用することができる。

本発明の実施に際して、壁１２を形成するための代表的
材料には、半透過性単独重合体、半透過性共重合体およ
びその類似物がある。一実施態様に２ける代表的材料に
は、セルロースエステル、セルロースモノエステル、セ
ルロースジエステル、セルＯ−ストＩ）　：ｆ：、、ス
テル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エー
テル、ソレラノ混合物およびその類似物が含まれる。こ
れらのセルロース重合体は、そのアンヒドログルコース
単位上に０全超えて３以下の置換度り、Ｓ、を有する。

置換度とは、アンヒドログルコース単位上にもともと存
在する水酸基が置換基により置換された、もしくは他の
基に転化された平均数全意味する。アンヒドログルコー
ス単位は、アシル、アルカノイル、アローイル、アルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキ
ル、アルキルカーバメート、アルキルカーボネート、ア
ルキルスルホネート、アルキルスルファメートおよび類
似の半透過性重合体を形成する基などの基で部分的もし
くは完全に置換することができる。半透過性材料は、代
表的にはセルロースアシレート、セルロースジアシレー
ト、セルローストリアシレート、セルロースアセテート
、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート
、モノ−、ジーおよびトリーセルロースアルカニレート
、モノ−、ジー２よヒトリーセルロースアルケニンート
、モノ−、シーおよびトリーアローイレートおよびその
類似物からなる群から選択されるものを含む。そのポリ
マー例には、Ｄ、Ｓ、１．８乃至２．３、アセチル含量
３２乃至３９．９％のセルロースアセテート；　ｎ、ｓ
。

１乃至２、アセチル含量２１乃至３５％のセルロースジ
アセテ−）　；　Ｄ、Ｓ、２．乃至３、アセチル含量３
４乃至４４．８％のセルローストリアセテートおよびそ
の類似物がある。更なるセルロース重合体には、Ｄ、Ｓ
、２．５乃至８、アセチル含量１．５乃至７％、平均プ
ロピオニル含量３９，２乃至４５％および水酸基含量２
．８乃至５．４％のセルロースアセテ−トプロピオネー
ト；　Ｄ、Ｓ、１．８、アセチル含量１３乃至１５％お
よびブチリル含量３４乃至３９％のセルロースアセテ−
）　ブーｆレート；アセチル含量２乃至２９．５％、ブ
チリル含量１７乃至５３％およびヒドロキシル含量０．
５乃至４．７％のセルロースアセテートブチレート；　
Ｄ、Ｓ、２．９乃至３のセルローストリアシレート例エ
バセルローストリバレレート、セルローストリラウレー
ト、セルローストリパルミテート、セルローストリオク
タノエートおよびセルローストリプロピオネート：Ｄ。

Ｓ、２．２　乃至２．６のセルロースジエステル例エバ
セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート
、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレ
ート；セルロースプロピオネートモルホリノブチレート
：セルロースアセテートブチレート；セルロースアセテ
ートフタレート；＄−，Ｊ：ヒその類似物：混合セルロ
ースエステル例えばセルロースアセテートパンレート、
セルロースアセテートスクシネート、セルローススクシ
ネート；セルロースアセテートオクタノエート、セルロ
ースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘ
プタノエートおよびその類似物がある。半透過性重合体
は米国特許第４，０７７．４０７号に知られるところで
あり、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌ’／ｍ
ｅｒＳｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｒ
第３巻　第３２５乃至第３５４頁（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅ
ｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。

Ｉｎ、ｃ、、刊、１９６４）に記載の方法で製造するこ
とができる。

半透過性重合体の追加例には、セルロースアセトアルデ
ヒドジメチルセルロースアセテート；セルロースアセテ
ートエチルカーバメート：セルロースアセテートメチル
カーバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；
セルロースアセチ−トドヒドロキシプロビルメチルセル
ロースを含有するセルロース組成物；セルロースアセテ
ートとセルロースアセテートパンレーＨ−含有する組成
物；セルロースアセテートブチレートとヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース金含有スるセルロース組成物；半
透過性ポリアミド：半透過性ポリウレタン；半透過性ポ
リスルホン；半透過性スルホン化ポリスチレン、米国特
許第３．１７３，８７６号、同第３，２７６，５８６号
、同第３．５４１，００５号、同第３，５４１，００６
号および同第３，５４６．１４２号に開示されているよ
うなポリアニオンとポリカチオンの共沈殿により形成さ
れる選択的半透過性の架橋重合体；選択的半透過性のシ
リコーンゴム；Ｌｏｅｂおよび５ｏ１Ｌｒｉｒａｚａｎ
の米国特許３，１３３，１３２号に開示の半透過性重合
体：半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性ポリスチレ
ンスルホン酸ナトリウム；半透過性ポリ（ビニルベンジ
ルトリメチル）アンモニウムクロリド；半透過性壁の断
酊に沿った水圧または浸透圧差、−気圧当りで表わした
流体透過度が１０−１乃至１Ｏ−７（ｃＩＯ−ミル／ｃ
１ｎ２・時−気圧）である半透過性重合体がある。これ
らの重合体は米国特許第３，８４５，７７０号、同第３
，９１６，８９９号および同第４．１６０，０２０号な
らびに５ｃｏｔｔ、Ｊ、Ｒ，およびＲｏｆｆ、Ｗ、Ｊ、
のＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐｏ１ｙｒ
ｎｅｒｓ（ＣＲＣＰｒｅｓｓ刊。

１９７１）にて当該技術分野に知られている。

壁１２にはフラックス調節剤を含めてもよい。

フラックス調節剤は、壁を通過するフラックスの透過度
の調節を補助する几め、壁形成組成物に添加されるもの
である。フラックス調節剤は、フラックス増加剤の場合
と７ラツクス減少剤の場合がある。水などの流体の透過
度を著るしく増加させる調節剤は頻々本質的に親水性で
あり、水などの流体の透過度全署るしく減少させる調節
剤は本質的に疎水性である。調節剤を壁に添入する際の
量は、一般に約０．０１％乃至２０重量％あるいはそれ
以上でちる。一実施態様におけるフラックス増加剤には
多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアル
キレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル
およびその類似物がある。

代表的フラックス増加剤はポリエチレングリコール８０
０．４００．６００．１５００．４０００．６００　Ｃ
１−よびその類似物；低分子量グリコール例えばポリプ
ロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポ
リアミレンゲリコール；ポリアルキレンジオール例えば
ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブ
タンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）お
よびその類似物；脂肪族ジオール例えば１，３−ブチレ
ングリコール、１　＋　４−　”ンタメチレング１ノコ
−）１／、１．４−へキサメチレングリコールおよびそ
の類似物；アルキレントリオール例えばグリセ１ノン、
１．２．３−ブタントリオール、１，２．４−ヘキサン
トリオール、１，３．６−ヘキサントリオールおよびそ
の類似物；エステル例えばエチレングリコールジプロピ
オネート、エチレングリコールブチレート、ブチノング
リコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエ
ステルおよびその類似物が含１れる。代表的なフランク
ス減少剤には、アルキル、アルコキシ筐たはその両者で
置換されたフタル酸エステル、例えばフタル酸ジエチル
、フタル酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチル、およ
びフタル酸ジ（２−エチルヘキシル）−フタル酸アリー
ル、例えばフタル酸ジフェニルおよびフタル酸ブチルベ
ンジル；不溶性塩たとえば硫酸カルシウム、硫酸バリウ
ム、リン酸カルシウムおよびその類似物；不溶性酸化物
たとえば酸化チタン；粉末、粒状および類似形態の重合
体、たトエばポリスチレン、ポリ（メタノ１ノル酸メチ
ル）、ポリカーボネートおよびポリスルホン；エステル
類、たとえば長鎖、アルキル基でエステル化されたクエ
ン酸エステル；不活性かつ実質的に水全透過しない充填
剤；セルロース系の壁形成材料と適合する樹脂およびそ
の類似物がある。

半透過性の壁を脆性の少いものとするため、および引裂
き強さを増加させるために、半透過性壁に柔軟性および
伸び性質を付与すべく使用可能なその他の材料には、フ
タル酸エステル可塑剤で例示される可塑剤、たとえばフ
タル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、７タル酸ブチ
ルオクチル、フタル酸の６乃至１１炭素直鎖エステル、
フタル酸ジイソノニル、フタル酸ジイソデシルおよびそ
の類似物がちる。この可塑剤には、トリアセチン、アゼ
ライン酸ジオクチル、エポキシ化夕Ｖ−）、トリメリッ
ト酸トリイソオクチル、トリフ１ノツト酸トリイソノニ
ル、サッカロースアセテートイソブチレート、エポキシ
化犬豆油３よびその類似物も含まれる。可塑剤を壁に添
入する際の量は約００１％乃至２０重ｉ−％あるいはそ
れ以上である。

壁１２の少くとも一部が半透過性重合体組成物で形成さ
れる実施態様では、外部流体の通過に対して実質的に非
理過性の材料で、壁１２の残りを形成することができる
。例えば、ステンレス鋼、合金または金属で被覆された
低炭素鋼、ナイロン、ポリ（エチレンテレフタンート）
、ポリ（ヘキサメチレンアジパミド）、ポリ（四フッ化
エチレン）、ポリ（塩化三フッ化エチレン）、ポリ（エ
チレンテトラスルフィド）、ポリ塩化ビニリデン、ポリ
フッ化ビニｌＪデンおよびその類似物である。

デイスインサ１０が外壁と接触する内部にカプセル部材
する実施態様では、カプセル部材は一般に管状形態でる
り、一端部に口含有し、′それから離れた端部は半球状
またはドーム状に閉じている。

このカプセル部材は、カプセルを外部に通じさせるため
３よびカプセルに充填するための開口部を備えた内室全
項り囲み、それを定める壁を育する中空体として機能す
る。−製法では、マンドレル例えばステンレス鋼マンド
レルを、カプセル壁形成材料溶液全含有する浴に浸漬し
、マンドレルに該材料を被覆することによりカプセル全
製造する。

続いて、マンドレルを抜き取り、冷却し、空気流中で乾
燥する。カプセルをマンドレルからはキ取り、縁取りし
て内腔含有するカプセルにする。

カプセルの形成に使用される材料は商業的に入手可能な
材料であり、工５乃至３０ミリポイズの粘度および１５
０グラム１でのブルーム強度（ｂｌｏｏｒｎ　ｓｔｒｅ
ｎｇｔｈ）　ｆ有するゼラチン：１６０乃至２５０のブ
ルーム１直を有するゼラチン：ゼラチン、グリセリン水
および酸化チタンを含む組成物；ゼラチン、エリスロシ
ン、酸化鉄３よび酸化チタンを含有する組成物：ゼラチ
ン、グリセリン、ソルビトール、ンルビン酸カリウムお
よび酸化チタン全含有する組成物；ゼラチン、アラビア
ゴム、グリセリンおよび水？含む組成物；水を透過させ
、カプセルにすることができる水溶性重合体およびその
類似物が含まれる。

ガス発生手段から熱応答性組成物を分離する仕切りとし
て機能する隔壁２２の形成に適当な材料例には、ガスと
くに炭酸ガスの通過に対して実質的に非透過性またはそ
の通過に対して低透過性ケ示す重合体フィルムがある。

本目的に対して適当な重合体フィルムには、ポリ（ビニ
ルブチラール）、ポリ（ビニルトリフルオルアセテート
）、ポリ（テレフタル酸エステル）、ネオプレン、ポリ
スチレン、ブタジェンゴム、メチルゴム、ブナＳおよび
その類似物が含まれる。重合体フィルムを通過するガス
の透過は主に拡散律速過程である。フィルム透過度の測
定に有用な方法および透過セルはＩｎｄ　、Ｅｎｇ　、
Ｃｈｅｒｎ、第４８巻、第８２１−８２４頁；Ｉｎｄ　
、Ｅｎｇ　、Ｃｈｅｍ、　、第４９巻、第１９８３−１
９３６頁、１９５７年；およびＪ、Ａｐｐｌ　、Ｐｈ’
／ｓ、。

第１７巻、第９７２−９８５頁、１９４６年に記載され
ている。

本発明の目的に対し適当な一好適実施態様におけるガス
発生手段１７ば、起泡性対物質を含有する。ガス発生手
段は、少くとも１種の好ましくは固体の酸性物質と少く
とも１種の好フしくけ固体の塩基性材料を含有する。こ
の酸性物質と塩基性物質はディス（ンサＩＯ中に流体を
吸収し、吸収された水性流体内に溶解して反応して炭酸
ガスを生成する。このガスは連続的にディスペンサの後
部に充満し、そのガス圧と容積変化が有用薬剤をディス
ペンサから分与する。この酸性物質と塩基性物質は内室
内に粉末、結晶、粒、（レットまたは層の形態で存在す
る。使用可能な酸には、マレイン酸、フマル酸、酒石酸
、イタコン酸、クエン酸、アジピン酸、コハク酸および
メサコン酸などの有機酸およびそれに対応する無水物、
たとえば無水イタコン酸、無水シトラコン酸およびその
類似物が含まれる。スルファミノ酸またはリン酸および
米国特許第３．３２５．３５７号に開示されている酸な
どの無機酸も使用可能である。クエン酸モノナトリウム
、酒石酸モノカリウムおよび酒石酸水素カリウムなどの
酸塩も使用可能である。ガスを発生させる塩基性化合物
は、アルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩などの炭酸塩
および重炭酸塩、アルカリ土類の炭酸塩および重炭酸塩
ならびにその混合物からなる群から選択される化合物全
包含する。その例には、アルカリ金属化合物すなわちリ
チウム、ナトリウムおよびカリウムの炭酸塩および重炭
酸塩ならびにアルカリ土類化合物すなわちマグネシウム
およびカルシウムの炭酸塩ｌたは重炭酸塩が含まれる。

炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウムおよびセスキ炭
酸アンモニウムモ有用である。これらの酸化合物と塩基
化合物の幾つかの組合せは、一定時間にわたりより急速
にガス全発生させる。例えば、クエン酸またはクエン酸
と酒石酸の混合物と重炭酸ナトリウムとの組合せはこの
目的に有用である。初期に実質上無水すなわち乾燥した
ガスを発生させる手段が好適であり、炭酸ガスを発生さ
せる組合せとなるよう実質上化学量論的にバランスして
存在すること示好ましい。

酸物質と塩基物質は、所望の結果を得るために適当な任
意の割合たとえば１対２００乃至２００対１重量部で使
用することができる。

本発明で使用可能な重量手段すなわち重りとも云われる
密度増加部材は、ガス発生手段と均一もしぐは不均一に
混合される。重量手段は、初期装置１０’ｉ反すう動物
の第−胃網状袋内に保持するため使用される。この密な
部材は、装置１０が消化器官に入って第−胃から除かれ
る前の分与期間中、装置１０を第一胃内に留らさせる。

装置１０が第一胃内に留る間に、有用活性薬剤は調節さ
れた速度で一定時間にわたり装置１０から第−胃に放出
される。一般に、ガス発生手段と混合される重量手段の
１は、初期密度を１を超え８までにするために十分な量
であり、好適実施態様における密度は２．２乃至７．６
の比重を示すものである。反すう動物がウシおよびヒツ
ジである場合、ガス発生手段と重量手段の組合せは、系
全体の初期密度が約３となる組合せが好ましい。１を超
え８までの密度’ｔＮし、ガス発生手段と混合可能な材
料には、鉄、鉄小塊、酸化鉄で被覆された鉄小塊、鉄小
塊マグネシウム合金、鋼、ステンレス鋼、酸化銅、酸化
コバルトと鉄粉の混合物、鉄と酸化銅の混合物およびそ
の類似物が包含される。ガス発生手段と混合するための
重量手段は粉、粒、イレツトおよび類似形態のいずれで
あってもよい。更にはこの密な部材を、ディスペンサ１
０の内部形態に対応する形状の固体部材とすることがで
きる。

薬剤の通過のため、固体部材に孔をくり抜いてもよい。

密度部材は、反すう動物の生存期間はディスペンサ内に
留るよう、それを一体形類のディスペンサに添入するこ
とができる。あるいはこれらの実施態様で、駆動部材ま
たは有用薬剤と混合し、肩側薬剤の放出後、最後に消化
管からディスペンサを取り出せるようにしてもよい。

ガス圧と膨張するヒドロゲルの圧力金共に利用するため
、ガス発生手段を膨張性ヒドロゲルに分散乃至それと混
合することが可能である。この膨脹性手段は、内室１４
の内部形状に対応する形状ｔＶし、ヒドロゲル組成物か
ら製造されることが好ましい。ヒドロゲル組成物は非架
橋型であるか、ぼたは選択により架橋されたものでもよ
いが、半透過性壁全通して外部流体を吸収する能力など
の浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｌｓ　）　
（ｉ−有し、分与装置１０の外部にある流体に対し、半
透過性壁の断面に沿って浸透圧勾配を有する。ガス発生
体と混合するための膨潤性、膨張性内側ヒドロゲルの形
成に使用される材料は、水または生物の流体と相互作用
し、該流体を吸収して平衡状態１で膨潤または膨張する
重合体材料である。この重合体に、その重合体分子構造
内にかなりの量の吸収流体を保持する能力を示す。好適
実施態様に２ける重合体は、非常に高度に膨潤または膨
張できるものであり、通常２乃至５０倍の容積添加全量
すゲルポリマーである。この膨潤性、親水性ポリマーお
よびオスモポリ−ｑ　−（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）は
、非架橋型または軽度に架橋されたものである。架橋は
、そのポリマーが流体の存在下で膨張する能力を有する
ならば、共有結合でもイオン結合でもよい。非可動性の
結合（ｎｏｎ−ｍｏｌｉｌｅ　ｂｏｎｄ　）で架橋され
た場合には、水性流体の存在下で溶解しないであろう。

このポリマーは植物質でも動物質でも、あるいは合成物
質でもよい。本目的に有用な重合物材料には、分子量ｓ
、ｏ　ｏ　ｏ乃至５，０００．０００のポリ（メタクリ
ル酸ヒドロキシアルキル）；分子量１０，０００乃至３
６０，０００のポリ（ビニルピロリドン）；陰イオン性
３よび陽イオン性の膨張性ヒドロゲル；高分子電解質錯
体；低酢酸残基のポリ（ビニルアルコール）；寒天とカ
ルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物：僅かに架橋
された寒天と混合されたメチルセルロースを含有する膨
潤性組成物；無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プ
ロピレン１之はインブチレンとの細分割された共重合体
の分散物から製造される水膨潤性共重合体：Ｎ−ビニル
ラクタムの水膨潤性ポリマー、３よびその類似物が含ま
れる。

親水性、膨張性の押し出し部材の形成て有用なその他の
ヒドロゲルま７ｔＵゲル化性で流体を吸収Ｐよび／筐た
は摂取して保持するポリマーには、８０．０００乃至３
ｏｏ、ｏｏｏの範囲の分子量を有する４クチン；ポリサ
ンカライド例えば寒天、アラビアゴム、カラヤゴム、ト
ラガカントゴム、アルギンおよびグアル：カーボポ／Ｉ
／　（Ｃａｒｂｏｐｏｌ■）、酸性カルボキシ重合体お
よびその塩：ポリアクリルアミドゲル；水膨潤性インデ
ン無水マレイン酸重合体；グツド−ライ）　（Ｇｏｏｄ
−ｒｉｔｅ■）、分子量ｓ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ乃至２００
，０００のポリアクリル酸；ポリオツクス（Ｐｏ１ｙｏ
ｚ■）、分子量１００，０００乃至ｓ、ｏ　ｏ　ｏ、ｏ
　ｏ　ｏのポリ酸化エチレン重合体：デンプングラフト
共重合体；アクア−キープ（Ａｑｕａ−Ｋｅ　ｅ　ｐ■
）、もとの重量の約４００倍の水吸収能全有するアクリ
レート重合体；ポリグルカンのジエステル；架橋された
ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリ
ドン）の混合物；プロラミ／として入手可能なゼイン；
分子量４．０００乃至１（１０，０００のポリ（エチレ
ングリコール）およびその類似物が含１れる。一実施態
様では、熱底形性の重合体および重合体組成物から膨張
性部材を形成する。「熟成形」なる用語は、ポリマーが
熱により軟化され、型に押しつけられて型の形状をとる
標準的なプロセスを示すものである。ガス発生手段は、
重合時にヒドロゲルと混合することができる。ヒドロゲ
ルと混合される重量手段の量は約０５乃至５０重量％で
、所望の密度とするために十分な量である。密度、比重
および比容積の測定は、Ｒｅｒｎｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐ
ｈｍｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ、第１４巻、
第９５乃至１００頁、　０ｓａ１編、　Ｍａｃｋ　Ｐａ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、刊、１９７０年に開示されて
いるような当該技術分野で既知の方法により容易に行な
われる。親水性全有する代表的ポリマーは、米国特許第
８，８６５，１０８号、同第４．００２，１７３号、同
第４，２０７，８９３号、同第４３２７．７２５号およ
び５ｃｏｔｔおよびＲｏｆｆのＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ
　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌ’／ｍｅｒｓ、Ｃ１ｅｖｅｌａ
ｎｄＲｕｂｂｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙ　　刊で知られてい
る。

有用薬剤を均一もしくは不均一に分散乃至溶解して含有
する熱応答性組成物は、好適実施態様では、２５℃およ
びその数度内の室温で固体様の性質を示し、２５℃乃至
４５℃で分与可能温度を示す感熱性、疎水性材料から形
成される・。本発明では「融点」、「軟化点」、「流動
点」、または「ｆ化点」などの語句金層いているが、こ
れらは熱応答性組成物が融解、溶解または４−スト状リ
ボン金形成し、あるいは分与可能な担体を形成するよう
溶解し、熱応答性組成物が有用薬剤をディス（ンサ１０
から分与するために使用可能となる温度を示すものであ
る。本発明の目的に関して使用される「熱応答性」なる
語は、熱に応答して軟化、融解する、あるいは押出し可
能となり、流体化し、分与可能となり、冷時に再度硬化
する熱可塑性組成物を包含する。この用語は、勾配をつ
けて加えるエネルギーに応答して変化し、分与可能とな
る熱互変性組成物も包含する。これらの材料は、エネル
ギーの適用および除去に応答する点で感温性でもある。

「熱応答性」なる語は、本発明の目的に関して好適実施
態様で使用する際には、２５℃葦での温度で固体または
固体様性質を示し、３１℃からの温度、通常２５℃乃至
４５℃の範囲で熱擾乱されて流体、半固体または粘稠に
なる組成物薬剤担体の、物理・化学的性質を示すもので
ある。熱応答性担体は感熱性でろって、好１しくけ無水
であり、昇温下で融解、溶解し、溶解され、軟化１友は
液化し、それによりディスペンサ１０が有用薬剤全均一
もしくは不均一に混合・含有する熱応答性担体の放出を
可能にする。この熱応答性担体は、親油性すなわち疎水
性であってもよい。

その他の重要な担体の性質は、薬剤の貯蔵時および放出
時に、中に°含着れる薬剤の安定性全維持する能力であ
る。

代表的な熱応答性組成物ならびにその融点は以下の通り
である。食品グレードの石油ワックス、２５℃乃至４５
°Ｃ；カカオ脂プラス２％みつろう、３５−３７℃；フ
ロピレンゲリコールモノステアレートおよびジステアＶ
−）、３２−３５°Ｃ：水素化油類たとえば水素化植物
油、８６−８７．５℃；８０％の水素化植物油および２
０％のソルビタンパルミテート、３９−３９．５°Ｃ；
８０％の水素化植物油および２０％のポリノルベート６
０．３６−３７°Ｃ：水素化植物油７７．５％、ソルビ
タントリオレエート２０％およびみつろう・２．５％、
３５−３６°Ｃ：水素化植物油７２．５％、ソルビタン
トリオレエート２０％、みつろう２．５％および蒸留水
５．０％、３７−３８℃：飽和および不飽和の酸を含む
８−２２炭素原子を有する酸、たとえばパルミチン酸、
ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン酸およ
びアラキドン酸のモノ−、ジーおよびトリグリセリド；
８２’Ｃ以上の融点を有する脂肪酸のグリセリド、例え
ばココヤシ油、オリーブ油およびその類似物から得られ
る１０乃至１８炭素原子を有する植物脂肪酸のモノグリ
セリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド；部分水素
化綿実油、３５−３９℃；硬化脂肪アルコールおよＵ脂
肪、８３−３６°Ｃ；ヘキサンジオールおよび含水ラノ
リントリエタノールアミングリセリルモノステアレート
、３８°Ｃ：モノ−、ジーおよびトリグリセリドの共融
混合物；ワイテツプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏ？　　１５、
飽和植物脂肪酸のモノグリセリドを伴なったトリグリセ
リド、３３．５−８５．５℃：ワイテツプゾル＠Ｈ８２
、水酸基非含有、３１−３３℃：クン化価２２５−２４
０および融点３３．５−３５．５℃のクイテップゾル０
Ｗ２５；ケン化価２２０−２３０および融点３７−３９
℃のワイテツプゾル■Ｅ７５：ポリアルキレングリコー
ル例えば酸化エチレンの線状重合体であるポリエチレン
グリコール１０００．３８−４１°Ｃ：ポリエチレング
リコール１５００．３８−４１℃で融解；ポリエチレン
グリコールモノステアレート、３９−４２．５°Ｃ；３
３％ポリエチレンクリコール１５００，４７％ポリエチ
レングリコール６０００および２０％蒸留水、３９−４
１’Ｃ，；　３０％ホ！Ｊ−１−チＬ’ンクリコール１
５００．４０％ポリエチレングリコール４０００および
３０％ポリエチレングリコール４００，３３−３８°Ｃ
；１１乃至１７炭素原子を有する飽和脂肪酸のモノ−、
ジー、およびトリグリセリドの混合物、３３−３５°Ｃ
；酸化１，２−ブチレンと酸化エチレンのブロック重合
体；酸化プロピレンと酸化エチレンのブロック重合体；
ポリオキシアルキレンとプロピレングリコールのブロッ
ク重合体およびその類似である。熱応答性組成物は、２
５℃１での温度では有用薬剤を固体の組成物に貯え、膨
潤する組成物界面で非混和性の境界を維持し、かつ、２
５℃以上の温度、好ましくは２５−４５００の範囲では
流動性組成物となって薬剤を分与する手段である。熱応
答性組成物は、生物環境内に分与されると、有用薬剤の
効果的使用のため容易に分泌、代謝または同化される。

本発明で使用する「有用薬剤」は、反すう動物に有益な
医薬、栄養、ビタミン、腸内寄生虫駆除剤、殺菌剤、殺
寄生動物剤、食物補足剤その他の有用な薬剤である。有
用薬剤は、放出システムに収納される感温材料に不溶な
ものから非常に可溶なものまである。放出システム内で
の薬剤の存在量は、１０　ｎｇ乃至４０ｇあるいはそれ
以上とすることができる。この放出システムは、種々の
量たとえば７５　ｎｆ／、１■、５ｍｇ、１００Ｉｎ９
．２５０■、７５０■、１．５ｍ９．２．、？、５Ｌ　
　ＩＯＪといった量の有用薬剤を収納することができる
。単一放出システムでは、治療プロゲラ中の反すう動物
に１（１９／時乃至１５００ｍｇ／時の有用薬剤の投与
が可能である。

本発明の放出システムを用いて分与可能な有用薬剤の代
表例には、メベンダゾール（ｍｅ　ｂ　ｅ　ｎｄａｚｏ
ｌ）、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ　）　、ア
ルゝ′ターゾール（α１ｂｅｎｄａｚｏｌｅ入カムベン
ダゾール（ｃａｒｎｂｅｎｄａ−ｚｏｌｅ）、７エンペ
ンダゾー７１／　（ｆｅｎｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、パー
ベンダシーＡＩ　（ｐａｒｂｅｎｄａｚｏｌｇ）、オク
スフエンダゾ−Ａ／　（ｏｚｆｅｎｄａｚｏｌｔｔ　）
、オキシベンダシー／ｌ／　（ｏｚｙｂｅｎｄａｚｏｌ
ｅ　）、チアベンダゾール（ｔｈｉαｂｅ　ｎ−ｄａｔ
ｏｌｅ）、チクＯＡ／ホン（ｔｉｃん１ｏｒｆｏｎ）、
プラジカンテｋ　（ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ）、モラ
ンテル（ｍｏｒｃＬｎｔ　ｅ　Ｌ　）　９よびピランテ
ルＣｐｉｒａｎｔｅｌ）ならびにその類似物などの腸内
寄生虫駆除剤（ａｎｔｈｔｔｌｒｎｉｎｔｉｃｓ）　；
米国特許第４，１９９．５６９号および同第４，３８９
，３９７号（共にＭｅｒｋ　＆Ｃｏ社に譲渡〕および５
ｃｉｅｎｃｅ第２２１巻第８２３頁、１９８３年に開示
されているようなアペルメチクチン（αυｅｒｍｅｃｔ
ｉｎ　）　＆よびイベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉ
ｎ　）などの抗寄生動物薬（ａｎｔｉｐａｒａｍｔｉｃ
　ａｇｅｎｔ　）　（該文献には、前記イベルメクチン
は線虫、肺線虫などの動物体内への侵入を抑制するのに
有用であると開示されており、かつまた、このイベルメ
クチンは駆虫、シラミ、マンジエマイト（ｍａｎｇｅｒ
ｎｉｔｅ）など昆虫の侵入全管理するのにも有用である
と開示されている）；クロルテトラサイクリン、オキシ
テトラサイクリン、ストレプトマイシン、ジヒドロスト
レフトマイシン、バシトラシン、エリスロマイシン、ア
ンピシリン、イニリシリン、セファロスポリンおよびそ
の類似物などの抗微生物薬：モネシンンジウム（Ｍｏｎ
ｅｓｉｎ■ｓ□ｄｉｗｍ）およびエルファゼバム（Ｅｌ
ｆａｚｅｐａｍｆり）などの成長促進剤：デキサメタジ
ンおよびフルメタゾンなどのノミ駆除剤；第−前発酵マ
ニピュレータおよびイオノネル（ｉｏｎｏ−ｐｈｏｒｅ
ｓ　）例えばラサロシッド（１ａｓａｌｏｃｉｄ）、ビ
ルシナマイシン（ｖｉｒｇｉｎａｍｙｃｉｎ　）および
ロンネル（τｏｎｎｅｌ）；鉱物および鉄塩：有機ポリ
シロキサンなどの抗鼓腸症剤；スチルペストロールなど
のホルモン成長補足剤；フラジリドンなどの抗腸炎剤；
リジンー塩酸塩、メチオニン、炭酸、マグネシウムなど
の栄養補足剤；ならびにその類似物が包含される。

壁形成組成物は、成形、空気スプレー、浸漬、注型また
ははけ塗りにより、半透過性壁形成組成物と層状配列を
なすカプセルの外表面として塗布することができる。壁
塗りに使用可能なその他の好適技術は、空気懸垂法とパ
ンコーティング法である。空気法は、装置構成要素の配
列物を空気と壁形成組成物の流内に懸垂・混転させ、壁
が構成要素を取り巻いて被覆し、あるいはカプセル部材
全取り巻き被覆するまでその状態に保持する方法である
。この方法は、半透過性積層壁を形成する別の壁形成組
成物で繰返すことが可能である。この空気懸垂法は、米
国特許第２，７９９，２４１号；Ｊ、Ａｍ、Ｐｈａｒｒ
ｎ、Ａｓ　ｓ　ｏ　ｃ　、第４８巻第４５１乃至４５９
頁、１９７９年および同第４９巻第８２乃至８４頁、１
９６０年忙記載されている。その他の標準製造法はＭｏ
ｄｅｒｎ　Ｐｌａｂｔｉｃｓ　Ｅｎｃ’１ｃｌｏｐｅｄ
ｉａ、第４６巻、第６２乃至７０頁、１９６９年および
レミント：ｙ　（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のＰｈａｒｍａ
ｃｅ１ＬｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１第１４版、第１
６２６乃至１６７８頁、１９７０年、Ｈａｃｋ　Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、刊に記載されている。

壁の製造に適当な溶剤の例には、諸材料、カプセル壁、
有用薬剤、熱応答性組成物、膨張性部材、密な部材およ
び最終的なディスペンサに悪影響を与えぬ、不活性な無
機および有機溶剤が包含される。この溶剤は、水性溶剤
、アル、コール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族
炭化水素、ハロゲン化溶剤、脂環式化合物溶剤、芳香族
溶剤、複素環式化合物溶剤およびそれらの混合物を包含
する。

代表的な溶剤には、アセトン、ジアセトンアルコール、
メタノール、エタノール、インプロピルアルコール、フ
チルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプ
ロピル、酢酸ルーブチル、メチルイソブチルケトン、メ
チルプロピルケトン、ルーへキサン、ｎ−へブタン、エ
チレンクリコールモノメチルエーテル、エチレングリコ
ールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化プ
ロピレン、　四基化炭１　ニトロエタン、ニトロエタン
、四塩化エタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、シクロヘキサン、７クロオクタン、ベンゼン、トル
エン、ナフ？、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジグリム、水およびそれらの混合物九とえばアセト
ン−水、アセトン−メタノール、アセトン−エチルアル
コール、二塩化メチレン−メタノールおよび二塩化エチ
リデン−水が含まれる。一般に本発明の目的に関しては
、壁の塗布温度は、熱応答性組成物の融点より数置低い
温度である。さもないと、壁塗右後に熱応答性組成物全
ディスに／すに充填することができない。

本発明で使用する「通路」乃至「孔」なる表現は、デイ
スインサから有用薬剤配合物を放出させるために適当な
半透過性壁または積層壁内における手段と方法全包含す
る。この通路は、機械削孔、レーザー削孔またはゼラチ
ンプラグなど壁内の浸食性成分を浸食させるＣとにより
形成することができる。通路は、半透過性壁のみを通し
て、あるいは半透過性壁カプセルが積層した・壁全通し
て削孔−形成することができる。通路が半透過性壁にの
み削孔された実施態様では、カプセル壁内の通路は、噴
出、浸食、溶解、浸出その他により使用環境内で形成さ
れる。この通路は、放出システムの壁の一部で適当に製
られ、１以上の通路とじて機能する、１以上の孔を有す
る孔質重合体組成物あるいは１以上の微小孔を有する微
小孔質重合体組成物であってもよい。この通路は、目視
検査、装置が移動する際のレーザー機器による光学密度
走査、装置を配向させ、製造ステップを通してそれを維
持すること、装置が発する反射波長全光検出してそれに
応答すること、磁気的配向および類似の標準的諸法によ
り、壁の予かしめ選択された位置に配することができる
。いくつかの孔に関する詳細な説明ならびに好適な最大
ｐよび最小孔径は、米国特許第３，８４５，７７０号お
よび同第３，９Ｉ　６，８９９号に開示されている。

以下の実施例は本発明を単に説明するものであって、本
発明の範囲全限定するものと解されてはならない。本開
示、図面２、特許請求の範囲に照すと、当業者にはこれ
らの実施例およびその他の均等物が更に明らかとなるで
あろう。

実厖例１゜ イベルメチクチンヲ調節放出する分与システム全以下の
ように製造する。先ず、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓａｎｄ　Ｔ
ｏｉｌｅｔｒｉｅｓ、第９７巻第６１乃至６６頁、１９
８２年に報告されているように、酸化１．２−ブチレン
に酸化エチレンを添加・重合して形成され、３９℃の流
動点で流動するブロックポリマー、ブトｏ　＝　７り（
Ｂｕｔｒｏｎｉｃ■）Ｌ−１ポリオ一ル１９３ｇを５５
℃で融解し、次に高剪断超音波ミキサーを用いてイベル
メクチンｘ３．９８ｇｔそれに添加する。得られた混合
物を５５℃の真空炉内に配し、圧力を水銀柱１０龍未満
に減少させる。このイベルメクチンーブトロニツタ組成
物をその減圧下に約１０分間に放置し、包み込まれた窒
気？除去する。次に得られた熱可塑性薬剤配合物４９ｔ
−オープンテールを通してにオンスゼラチンカプセルの
前端部に注入する。無水のクエン酸２．４ｇと無水の重
炭酸ナトリウム８．５ＩＱ含有するガス発生手段を粉末
形態で均一に混合し、引続きカプセルの開口端部に充填
して薬剤ポリオール熱応答性組成物と接触させる。次に
このカプセルをバンコーメー内、セルロースアセテート
ブチレート９１％、ポリエチレングリコール４００が９
％の混合物１，８ｇを含有する速度調節壁で被覆する。

この壁は、塩化メチレン：メタノール９０：１０容積／
容積溶剤系中５重量／重量％溶液から被覆される。次に
この壁を被覆した放出システムを３０℃で２４時間にわ
たり乾燥させる。次に、この装置を目で視ながら位置ぎ
めし、装置の内室と連結する通路ｔ６けるため、高速機
械式ドリルを用いて３０ミルの出口通路を半透過性壁と
ゼラチンカプセルに穿孔する。この通路は、薬剤配合物
を放出システムから放出させるため、熱応答性薬剤配合
物に通じている。本実施例に従って製造されるディスペ
ンサは、長期にわたり有用薬剤を放出する。

実施例２゜ 前記の全条件は実施例１に従う。本実施例では、無水の
クエン酸と無水の重炭酸ナトリウムを鉄チップ３０ｇと
混合し、この混合された諸成分をプレスして内実のタブ
レット状にする。タブレットは、１８．２ｇｍのタブレ
ット化ダイと３−′Ａトンのタブレット化圧力を用いて
形成する。タブレットの形状はカプセルの内部形状に対
応する。このガスを発生する密なタブレット状、薬剤の
熱応答性組成物と接触する１でカプセル内に挿入する。

アセチル含！−３９，８％のセルロースアセテート９５
％と分子量３３５０のポリエチレングリコール５％から
なる外壁でこのカプセルを取り囲む。次にこの装置を光
検出ガイダンスで位置ぎめし、薬剤の熱応答性組成物に
通じるよう、二重壁に通路を穿孔する。

実施例３ 獣医薬イペルメクチンを調節放出するための分与装置を
以下のように調製する。Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　ａｎｄＴｏ
ｉｌｅｔｒｉｅｓ、第９７巻、第６１乃至６６頁に報告
されている重合法で、酸化１，２−ブチレンに酸化エチ
レンを添加・重合して調製される市販のブロック重合体
であるブ、トロ＝ツク■Ｌ−１ポリ、１９３ｇを準備す
る。このポリマー／ｆｉ３９℃の流動点で流動する。０
のポリマーを５５℃で融解し、次に高剪断超音波ミキサ
ーを用いて、この溶融物にイベルメクチン１４ｇｆ添加
する。得られた混合物を５５℃の真空炉に配し、圧力を
水銀柱１０龍未滴に減少させる。このイベルメクチンー
ブトロニツク組成物をこの減圧下に約１０分間放置して
、包み込１れだ空気を除去する。次に、得られた熱可塑
性のイベルメクチン熱応答性組成物をゼラチンカプセル
に充填する。続いて、炭酸カリウム６．４ｇ、クエン酸
２．５ｇおよびカーボポル７９３４−Ｐとして市販のポ
リアクリル酸ナトリウム塩４．９ｇを完全に混合してガ
ス発生手段を調製する。このガスを発生するヒドロゲル
手段を圧縮し、カプセル内に配して熱応答性配合物と緊
密に接触させるのに適した形状にする。

次に、アセチル含ｉ　３９．８％のセルロースアセテー
トとポリエチレングリコール３３５０’ｊ前記のように
含有する壁形成組成物でカプセルを取り囲む。長期にわ
たり薬剤を第−胃に放出させるため、熱応答性薬剤配合
物に通じる通路を壁に穿孔する。

実施利手 下記の点を除き前述の方法に従って獣医薬ディスペンサ
を製造する。すなわち、本実施例では、熱応答性組成物
はイベルメクチン４６．６ｇおよびポリエチレングリコ
ール４００ジステアレート２００ｇを含有し、ガス発生
手段は、重炭酸ナトリウ！・２１重量部に無水アルコー
ルで湿らせたクエン酸１６部を添加し、ミキサーで混練
して粒にしだもの、および鉄小塊と酸化コバルトの５０
：５０混合物２０重量％を含有する。

実施例５゜ 下記の点を除き、前述の方法に従って獣医薬ディスペン
サを製造する。すなわち本実施例では熱応答性の分与可
能な配合物はイベルメクチン４６．６ｙとポリエチレン
グリコール４００ジステアレー）２００５’を含有し、
ガス発生手段は、分子量３．０００ｉ０００のポリ（酸
化エチレン）７０重量％、実質的に無水のクエン酸１６
重量部と無水の重炭酸ナトリウム２１重量部からなるガ
ス発生組成物１０重量％および鉄小塊と酸化コバルトの
５０：５０混合物２０重量％を含有する。

実施例６゜ ディスペンサを以下のように調製する。先ず、カプセル
の胴部をその口を上方にして配置し、ガス発生組成物の
層をカプセルの半球端部に充填する。この層の形状はカ
プセルの内部形状に一致している。ガス発生組成物は、
化学量埋的にバランスした量のコハク酸と炭酸マグネシ
ウム５重量％、分子量２００，０００のポリ（酸化エチ
レン）７０重量％およびステンレス鋼粒子２５重量％を
含有する容積排除組成物である。諸成分を市販の混合器
内で加熱しながら２０分間混合すると、均質な組成物が
得られる。カプセルに加熱された組成物全充填し、カプ
セルの約号を占める層を形成する。

次に、融点３５−３７℃の中性脂肪７７％と融点５２°
Ｃのパラフィン１９．５％の共融混合物を含有する熱応
答性薬剤配合物を加熱し、それに７バミゾール３．５％
を加える。続いて加熱された混合物全豹４０℃まで冷却
し、カプセル内に注入して容積排除ガス発生層と接触さ
せ、カプセルを室温１で放置・冷却する。

引続き、アセチル含量３９．８％のセルロースアセテー
トを塩化メチレン−メタノール溶剤系に溶かして１５重
量％の溶液を調製し、カプセルを半透過性壁で被覆する
。この壁は被覆溶液に１５回浸漬して塗布される。すな
わち、最初の５秒間浸漬と５分間の乾燥期間をはさむ１
分間浸漬での１５回浸漬である。浸漬後、この放出ディ
ス（ンサを室温の約２２°Ｃ（７２下）で５日間乾燥さ
せる。この方法で約２朋厚みの半透過性壁が塗布される
。光検出で位置ぎわし、薬剤配合物を一定時間にわたり
放出させるため、ディスペンサの外部５と熱応答性薬剤
配合物をつなぐ通路をレーザー穿孔する。

実施例７゜ 有用栄養を温血反すう動物に分与する装置を以下のよう
に調製する。先ず、カプセ北の内径と半球状の閉じだ端
部に対応する形状および配置の金型に、エチレングリコ
ールジメタクリレート０．１２部を含有するエチレング
リコールモノメタクリレート３０部、Ｕ、１３％の二硫
酸ナトリウム／エタノール溶液１０部、鉄粉とマグネシ
ウムを３０部、および重炭酸ナトリウムおよびクエン酸
とアジピン酸を３０部含有するガス発生組成物を充たす
。

この組成物は３０℃で重合する。２０分はどたって室温
と平衡に達したあと、固体層を金型から取り出す。続い
てこの固体ガス発生層を、カプセルの口を経由してカプ
セルの半球域に挿入する。次に、Ｌ−リジンＭＣＩ　　
２．５％、ＤＬ−メチオニン１．５％、グリセルゼラチ
ン（ｇｌｙｃｅｒｇｌｌａｔｉｎ　）２１％およびチオ
ブロモ油（ｔｈｅｏｂｒｏｍｏ　ｏｉｌ　）すなわちス
テアリン酸、パルミチン酸およびラウリン酸のグリセリ
ド７５％を含有する溶融された組成物をカプセルに充た
し、呈温筐で冷却し、ガスを発生する蜜な部材と積層配
置をとる熱応答性組成物を形成する。次に充填されたカ
プセルに、ポリエチレングリコール４００’ｉｌＯ％含
有するセルロースアセテートの壁を被覆する。半透過性
壁をパン型ハイ−コーター（Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ）で塗
布する。壁の形成に使用する溶剤は実質的に塩化メチレ
ン９５重量部とメタノール５重量部かラナル。

１２　ミ＃ｆ’Ｚワチ０．３０ｍ厚みのセルロースアセ
テートブチレートの壁をカプセルの外表面に塗布する。

最後に、栄養含有組成物を使用環境に放出するため、熱
応答性の栄養含有組成物に通じる通路を半透過性壁とカ
プセルにレーザ穿孔する。

実施例８゜ セルロースアセテートブチレートおよびポリ（エチレン
グリコール）４００を含有する壁を種々の厚みで装置に
塗布することを除き、前記の条件および材料を用いて実
施例１の方法に従い放出装置を製造する。壁の厚みを、
後端部の０．７６龍（３０ミル）から前端部の０．３８
龍（１５ミル）１で一様なテーパーで変える。

実施例９゜ 前述した下記の方法で放出装置を調製する。この放出装
置は、分子量ｓｏｏ、ｏｏｏのポリ（酸化エチレン）２
５ｇ、鉄粉２５ｙ１クエン酸１０ｐおよび重炭酸カリウ
ム１０ｇを含有する第一の圧縮された組成物を、中性脂
肪３８．５，９、パラフイ７９、７　＃　＄−よびパー
ベンダゾール（ｐｌＬｒｂｅｎｄａｚｏ−！ｇ）１．７
ｇを含有する第二の圧縮された組成物に押しつけたもの
である。この積層された圧縮層を、セルロースアセテー
トブチレート５０％、ポリスルホン４５％および、アセ
チルクエン酸トリブチルおよびアセチルクエン酸トリー
２−エチルヘキシルからなる群から選択されるクエン酸
エステルであるシトフレックス（ｃｉｔｏｆｌｅｚ）　
５％を含有する半透過性壁で取り囲む。この放出装置は
、有用薬剤配合物を放出装置の外部に通す通路を半透過
性壁に設けている。

本発明の一実施態様は、（１）有用薬剤を含有する熱応
答性組成物を配合することにより、有用薬剤の放出能を
増大さぜる方法、（２３Ｗ用薬剤の放出能を増大させる
ための本発明の放出システムの製造に関する。本発明の
一実施態様は、反すう動物の第−胃に有用薬剤を調節さ
れた速度で投与する方法にも関するものであり、その方
法は、ｔ、’１１（１１流体の通過に対して透過性であ
り且つ薬剤の通過に対して実質的に非透過性である半透
過性の重合体組成物で形成される外壁、（２）体温で融
解し且つディスペンサから薬剤を運搬する手段である薬
学的に許容される熱応答性の担体中に、治療プログラム
を実施するため投薬単位量の薬剤を含有する有用薬剤配
合物の層を有する内腔（外壁にて取り囲まれる）　、（
３）長期にわたりディスペンサを第一胃内に維持するだ
めの密度付与部材を含有する第一胃内のガス発生組成物
および（４）熱応答性薬剤配合物に通ずる半透過性に穿
たれた通路からなる分与装置を第一胃内に入れること：
（ｍ半透過性壁の透過度と半透過性壁の断面に沿った浸
透圧勾配により定まる速度で、流体を半透過性壁を介し
て吸収し、それにより炭酸ガスを発生させて連続的に内
腔に満すこと；（Ｑ薬剤配合物を融解して流動性の配合
物にすること：およびＣＤ）融解された薬剤配合物に連
続的にガス圧を加え、−足の速度で治療に有効な量の薬
剤配合物を通路から分与させることにより、長期にわた
り有用薬剤を内室から第−胃に放出することの諸ステッ
プからなる。

以上の詳細な説明は本発明の好適実施態様であり、本発
明の原理に従い、発明の範囲から逸脱すス／＋シｈ／　
久補寧百郡燻榊了都ち’Ｌ　ｙ　Ｌ棺羽餐される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、温血動物に有用薬剤を経口投与するために設
計・製造された分与装置の図である。 第２図は、壁部材、熱応答性組成物および密度部材を均
一もしくは不均一に混合したガス発生対物質を有するデ
ィスペンサの構造を示す第１図ディスペンサの切欠き図
である。 第３図は、第２図と類似した第１図ディスペンサの切欠
き図であり、単一体形状の重責部材を有する追加実施態
様である。 第４図は、壁部材、熱応答性組成物およびガス発生対物
質を含有する膨張性ヒドロゲルを有するディスペンサの
構造を示す第１図ディスペンサの切欠き図である。 第５図は、壁部材、熱応答性組成物、ガス発生対物質お
よび密度付与手段を有するディスペンサの構造を示す第
１図ディスペンサの切欠き図である。 第６図は、熱応答性組成物とガス発生対物質との間にガ
ス不透過性部材を有するデイスインサ態様の構造を示す
第１図動物用ディスペンサの切欠き図である。 第７図は、相異なる壁形成材料で形成された積層配列の
内壁および外壁を有するデイスインサの実施態様を示す
第１図ディスペンサの切欠き図である。 第８図は、有用薬剤配合物とガス発生手段の間に単一体
形状の密度要素を有するディスぜンサの切欠き図である
。 （外５名〕

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）内室を取り巻き、それを形成する壁手段、 （ｂ）内室をディスペンサの外部に連絡する壁内の通路
   手段、 （ｃ）使用環境から熱エネルギーを吸収して放出可能な
   配合物になる有用薬剤配合物を含有する内室内の配合物
   手段、および （ｄ）壁手段を通して入る流体の存在下にそれと反応し
   て放出可能な熱エネルギー感受性配合物に圧力を加える
   ガスを発生させ、それにより放出可能な配合物を一定期
   間にわたり通路を経由してディスペンサから使用環境に
   押し出す室内のガス発生手段からなる有用薬剤配合物を
   使用環境に放出するディスペンサ。
2. （２）壁手段が、セルロースエステル、セルロースジエ
   ステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル
   、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレー
   ト、セルロースジアシレート、セルローストリアシレー
   ト、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチ
   レート、セルロースプロピオネートモルホリノブチレー
   トおよびセルロースアセテートフタレートからなる群か
   ら選択されるもので形成される特許請求の範囲第１項に
   記載の有用薬剤配合物を使用環境に放出するディスペン
   サ。
3. （３）前記の有用薬剤が、抗鼓腸症薬、抗腸内寄生虫薬
   、抗生物質、抗伝染病薬、抗寄生動物薬、抗微生物薬お
   よび抗ノミ薬からなる群から選択される特許請求の範囲
   第１項に記載の有用薬剤配合物を使用環境に放出するデ
   ィスペンサ。
4. （４）ガス発生手段を、ポリ（酸化エチレン）、ポリア
   クリルアミド、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）
   、ポリアクリル酸、ポリサッカライド、親水性ヒドロゲ
   ルおよびカルボキシビニル重合体からなる群から選択さ
   れたものと混合する特許請求の範囲第１項に記載の有用
   薬剤配合物を使用環境に放出するディスペンサ。
5. （５）ディスペンサの密度を増大させて、放出期間中そ
   れを使用環境内に保つため、内室が１．０を超える密度
   の重量手段を含有する特許請求の範囲第１項に記載の有
   用薬剤配合物を使用環境に放出するディスペンサ。
6. （６）ガス発生手段が、反応性流体と接触した際にガス
   を発生する酸性成分と塩基性成分を含有する特許請求の
   範囲第１項に記載の有用薬剤を使用環境に放出するディ
   スペンサ。
7. （７）ガス発生手段が、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、
   イタコン酸、マレイン酸、クエン酸、アジピン酸、コハ
   ク酸、メサコン酸およびアミノ酸からなる群から選択さ
   れる酸を含有する特許請求の範囲第１項に記載の有用薬
   剤を使用環境に放出するディスペンサ。
8. （８）ガス発生手段が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
   、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリ
   ウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素マグネシウムおよび
   炭酸水素カルシウムからなる群から選択されるものを含
   有する特許請求の範囲第１項に記載の有用薬剤を使用環
   境に放出するディスペンサ。
9. （９）配合物手段が感熱性であり、かつ、有用薬剤がメ
   ベンダゾール、レバミゾール、プラジクアンテル、モラ
   ンテル、ピランテル、アベルメクチン、イベルメチクン
   、セファロスポリン、スルファメタシン、スルファチア
   ゾール、デキサメタゾン、およびフルメタゾンからなる
   群から選択されるものである特許請求の範囲第１項に記
   載の有用薬剤配合物を使用環境に放出するディスペンサ
   。
10. （１０）ガス発生手段を、鉄、鋼、鉄マグネシウム合金
    、およびコバルトと鉄の混合物からなる群から選択され
    るものと混合する特許請求の範囲第１項に記載の有用薬
    剤配合物を使用環境に放出するディスペンサ。
11. （１１）配合物手段が、酸化１，２−ブチレンと酸化エ
    チレンのブロック重合体、プロピレングリコールモノス
    テアレート、プロピレングリコールジステアレート、飽
    和植物脂肪酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコー
    ルモノステアレートおよびカカオ脂とみつろうの混合物
    および食品グレードのろうからなる群から選択されるも
    のを含有する特許請求の範囲第１項に記載の有用薬剤配
    合物を使用環境に放出するディスペンサ。
12. （１２）一定期間にわたる通路を経由する有用薬剤の追
    し出しを、室内で発生したガスと協同して行なうため、
    配置位置かほ膨張位置まで移動して内室に占める域を増
    大させるヒドロゲルを含有する膨脹性手段を、ガス発生
    手段に混合する特許請求の範囲第１項に記載の有用薬剤
    配合物を使用環境に放出するディスペンサ。
13. （１３）壁手段が、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメト
    キシエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジフェニル、
    クエン酸エステル、グリセロールアセテートエステルお
    よびフタル酸ブチルベンジルからなる群から選択される
    流動性調節剤を含有する特許請求の範囲第１項に記載の
    有用薬剤配合物を使用環境に放出するディスペンサ。
14. （１４）壁手段が、多価アルコール、ポリアルキレング
    リコール、ポリアルキレンジオールおよびアルキレング
    リコールのポリエステルからなる群から選択される流動
    性調節剤を含有する特許請求の範囲第１項に記載の有用
    薬剤配合物を使用環境に放出するディスペンサ。