JPS63141944A - プロスタサイクリン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規で安定なプロスタサイクリン類縁体に関す
る。

〔従来の技術〕

プロスタサイクリン（以下ＰＧ工２と略す。）は天然生
理活性物質として知られ、次式によシ示される構造を有
し、 その化学名は（５Ｚ、１３Ｆ）−（９α、１１α、１５
Ｓ）−６，９−エポキシ−１１，１５−ジヒドロキシプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸である。ＰＧＩ２は動脈壁
中に存在し、強力な血小板凝集抑制作用および末梢動脈
平滑筋弛緩作用を有している〔ネイチャー（Ｎａｔｕｒ
ｅ）、　幻は、６６３（１９７６））。かかる作用を示
すＰＧ工、は血小板凝集の元通、さらには血栓性傾向の
増大によプ誘発される脳血栓、心筋梗塞、急性狭心症の
予防および治療に有用であシ、動脈硬化性疾患の予防お
よび治療に応用できるものと期待され、いわゆる血流改
善薬としての開発が期待される。また）’ＧＩ２を含む
プロスタグランシフ類には、冑粘膜保禮作用および胃粘
膜血流増加作用が知られてお、ｉＤ　（’８３炎症セミ
ナー「プロスタグランジン」予稿集５０ページ（日本炎
症学会主催）〕、かかる作用を示すＰＧＩ２は両潰嬌に
代表される消化管潰瘍の予防および治療に応用できるも
のと期待される。

しかしながら、ＰＧＩ２は非常に不安定な物質であり、
このことは医薬品としての実用化に対し障害となってい
る。

かかる障害を解決すべ（ＰＧＩ２の６．９位炭素間の酸
素原子を炭素原子に置き換えた安定類縁体の研究が行わ
れてきた。０Ｆ−４１４８３（特開昭５４−１３０５４
３Ｊに代表される一般式（ＩＩＩ）で示されるカルバサ
イクリン系化合物〔特開昭５４−１３０５４３）、化学
式（■）で示される９　−（０）−メタノ−Δ−ＰＧＩ
、（特開昭５６−３２４３６）はいずれも化学的に安定
なＰＧＩ２類縁化合物である、また９（０）−メタノゾ
ロスタサイクリン（カルバサイクリン）の５位二重結合
を６（９α）位にｓｔ、＊９（ｏ）−）　ｐ／　−Δ６
（９ａ’−ＰＧ工□（イソｌｙルバサイクリン、化学式
（Ｖ））も化学的に十分安定であり、強力な生理活性を
有するＰＧＩ２類縁化合物として報告されている〔特開
昭５９−１３７４４５Ｊ。

（ＯＰ−４１４８３Ａ−シクロペンチル〕〔発明が解決
しようとする問題点〕 本発明者らは、室温においてほとんど分解が起らない安
定で且つ優れた薬理的性質を有するプロスタサイクリン
類の提供を目的として幅広い研究を行なった結果、新規
なプロスタサイクリン類を創製し、核化分物が強力な血
小板凝集抑制作用、血圧降下作用、血管拡張作用および
抗潰瘍作用をもち、かつ毒性が低いことを見い出し、本
発明を児成するに至り九。

〔問題点を解決するだめの手段〕

すなわち本発明は式＋１＋ 〔式中、Ｒは−ＣＯ□Ｒ基（基中、Ｒは水素原子、又は
炭素数１−１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又は
炭素数７〜１２の７ラルキル基、又は置換されていない
か少なくとも１個の炭素数１〜４のアルキル基で置換さ
れている炭素数４〜７のシクロアルキル基又は置換もし
くは非置換のフェニル基、又は１当量のカチオンを表わ
す）、又は−ＣＯＮＲＲ基（基中、ＲおよびＲは水素原
す、又は炭素数１〜ｌＯのアルキル基、又はＲとＲが結
合している窒素原子と一緒になって更にペテロ原子を含
有していてもよい５〜６員のｉｔ換もしくは非置換の環
を表わす。）を表わし、Ａは　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
１−Ｃｆ（２ＣＨ２ＣＨ２ｅＨ２−又は　−ＣＭ−ＣＨ
−ＣＨ２ＣＨ２− であ、ｐ、Ｊ３Ｖｉ）ランス−Ｕｆｉ−ＣＨ−又は−〇
＝Ｃ−基を表わし、Ｒは炭素数３〜１００直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基、又は置換されていないか少なくとも
１個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されている炭素
数４〜７のシクロアルキル基、又は炭素数３〜１２の直
鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、又は炭素数３〜８の直
鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、又は置換されていても
よいフェニル基もしくはフェノキシ基で、あるいは炭素
数１〜６のアルコキシ基で、あるいは炭素数５〜８のシ
クロアルキル基で置換されている炭素数１〜３の置換ア
ルキルを表わし、Ｒは水素原子、メチル基又はビニル基
金表わし、Ｒは水素原子、父は炭素数１〜７のアシル基
、トリ（炭素数１〜７）炭化水素−シリル基、又は水ｔ
ＩＲ基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を
表わし、Ａで表わされる置換基中の二重結合はＥ又はＺ
ｌ又はそれらの混合物であり、Ｒで表わされる置換基中
の不斉中心はＲ−配置又はＳ−配置、又はそれらの混合
ψノである。〕で嚢わされる安定プロスタサイクリ／類
縁体に関する。

Ｒ１における炭素数１〜１２の直鎖本しくは分枝鎖アル
キル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、θθＣ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１θｏ　−７ミル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘズテル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル
、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル等を挙げ
ることができる。

Ｒにおける炭素数７〜１２のアラルキル基としてｉｉ、
例えば、ｋ／デシルｌ−７エネチル、２−ソエネチル、
３−フェニルブチル、４−７二二ルフテル、１−（２−
ナフチル〕エチル、２−（１−す７チル）エチル等を皐
げることができる。

Ｒにおける置換されていないか少なくとも１個のｔ、ｙ
　ｘ数１〜４のアルキル基で置換されている炭素数４〜
７のシクロアルキル基としては例えば、シクロブチル、
１−プロピルシクロブチル、１−プチルシクロブテル、
２−メチルシクロブチル、２−プロピルシクロ７チル、
３−エチルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、
２．３＋４−　トリエチルシクロブチル、シクロペンチ
ル、３−エチルシクロペンチル、３−プロピルシクロイ
ン−Ｆ−／ｌ／、３−７’チルシクロペンチル、　　３
−　ｔｅｒｔ　−メチルシクロペンチル、２．２−−）
メチルシクロペンチル、（１−メチル−３−プロピル）
シクロペンチル、（２−メチル−４−プロピル）シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、；３−エチルシクロヘキシ
ル、３−１ｓｏ−プロピルシクロヘキシル、４−メチル
シクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、４−プロ
ピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ｆチルシクロヘキ
シル、ｚ、２−）メチル／クロヘキシル、２．６−シメ
チルシクロヘキフル、（２，６−シメテルー４−７’ロ
ビル）シクロヘキシル、・／クロヘゾチル％き挙げるこ
とができる。

Ｒにおける置換もしくは非置換のフェニル基の置換基と
しては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数
２〜７のアシロキシ基、ハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換
されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトリ
ル基、カルボキシ基又は炭素数２〜７のアルコキシカル
ボニル基等が好ましい。ここでハロゲン原子としては、
弗素、塩素又は臭素等、特に弗素又は塩素が好ましい。

炭素数２〜７の７シロキシ基としては、例えばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキＶ、１ｓｏ
−ブチリルオキシ、ｎ−バレリルオキシ、　１ＥＩｏ−
ノミレリルオキシ、カプロイルオキシ、エナンチルオキ
シ、又はベンゾイルオキシ等を挙げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキ
ル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ａｏ
−フロビル、ｎ−ブチル、クロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げる
ことができる。ハロゲンで置換されていてもよい炭素数
１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキン、１θ０−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメト
キシ等を好ましいものとして挙げることができる。炭素
数２〜７のアルコキシカルボニル基トシては、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル。

メトキシカルボニル、ヘキシルオキ７カルボニル等を挙
げることができる。置換基の数としては、上記の如き置
換基１〜３個、好ましくは１個持つことができる。Ｒに
おける−当量のカチオンとしては、例えばＮａ　、　Ｋ
　　などのアルカリ金属カチオン、１／２Ｃａ　　、　
１／２Ｍｇ、　　ｌ／３Ａｆｆｉ　　　ナトの２価もし
くは３価の金属カチオン、アンモニウムイオン、テトラ
メチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオン
などを卒げることができる。

ＲｉるいはＲにおける炭素数１〜１０のアルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１８０−
プロピル、ｎ−ブチル、５ｅａ−ブチル、ｔａｒｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、１日０−アミル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−へブチル、ｎ−オｐｆル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル
等を挙げることができる。

またＲ　あるいはＲにおける置換もしくは非置換の環に
おける置換基としては、ハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−フロビル、ｎ−
７’チル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオ
ロメチル等を挙げることができる。上記置換もしくは非
置換の環は、上記置換基金１〜３個好ましくは１個持つ
ことができる。またへテロ原子としては窒素、硫黄又は
酸素原子を挙げることができる。上記環としては、例え
ば１−ピロリジル、チアゾリル、１−ピペリジル、モル
ホリル、ピペラジル又は５，６−シヒドロ７エナントリ
ジル基などを挙げることができる。

但し、Ｒとしては、Ｒが炭素数１〜１２の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基である一ｃｏｏｈ基、特にカルボキシ
ル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基
が好ましい。

Ｒ２における炭素数３〜１０の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基としてはｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１．２
−ジメチルペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルヘキシ
ル、２−メチルヘキシル、１．２−ジメチルヘキシル、
ｎ−ヘフチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル
等、好ましくはｎ−ペンチル、１−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、１．２−ジメチルペンチル、ｎ−ヘ
キシル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を
挙げることができる。

Ｒ２）Ｃおける置換されていないか少なくとも１個の炭
素数１〜４のアルキル基で置換きれている炭素数４〜７
のシクロアルキル基としては例えば、シクログチル、１
−プロピル７クロプテル、１−ブチルシクログチル、１
−ペンチルシクロブチル、２−メチルシクロブチル、２
−プロピルシクロブチル、３−エチルシクロブチル、３
−プロピルシクログチル、２，３．４−トリエチルシク
ロブチル、シクロ−ブチル　２　＋−Ａブチルシクロに
ブチル、２．２−）メチルシクロペンチル、３−エチル
シクロペンチル、３−プロピルシクロペンチル、３−ブ
チルシクロペンチル、３−ｔｅｒｔ−ブチルシクロペン
チル、（１−メチル−３−プロピル）シクロペンチル、
（２−メチル−３−プロピル）シクロペンチル、（２−
メチル−４−プロピル）シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、３−エチルシクロヘキシル、３−１ｓｏ−プロピル
シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチ
ルシクロヘキシル、４−プロピルシクロヘキシル、　４
−　ｔａｒｔ−ブチルシクロへキシル−２，６−ジメチ
ルシクロヘキシル、２．２−ジメチルシクロヘキシル、
（２，６−シメチルー４−プロピル）シクロヘキシル、
シクロヘプチル等、好ましくはシクロペンチル、シクロ
ヘキシル等を挙げることができる。

Ｒにおける炭素数３〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケ
ニル基としては、例えばアリル、３−フチニル、２−ブ
テニル、３−メチル−２−フチニル、４−ペンテニル、
３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、２−ペ
ンテニル、５−へキセニル、４−へキセニル、３−．７
’−ＩＦ−ルー４−へ弗セニル、５−メチル−２−ヘキ
セニル、２．５−ジメチル−３−へキセニル、６−へフ
チニル、５−へフチニル、２−エチル−５−へフチニル
、２．６−シメチルー５−へブテニル、７−オクテニル
、８−ノネニル、９−７’セニル、１０１ンデセニル、
１１−ト”デセニル等、好ましくは３−。

フチニル、２，６−シメチルー５−へブテニル等を挙げ
ることができる。Ｒにおける炭素数３〜８の直鎖もしく
は分枝鎖アルキニル基としては、プロパルギル、２−ブ
チニル、３−７’チニル、２−メチル−３−；’テニル
、２−エチル−３−＃−二ル、４−にフチニル、３−ペ
ンチニル、１−エチル−３−ペンチニル、１−メチル−
３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、１．２
−ジメチル−３−ぺフチニル、１．１−ジメチル−３−
ペンチニル、２Ｉ２−ジメチル−３−ペンチニル、３−
へキシニル、１−メチル−３−ヘキシニル、２−メチル
−３−ヘキシニル、１．２−ジメチル−３−ヘキシニル
、１．１−ジメチル−３−へキシニル、２．２−）メチ
ル−３−へキシニル、４−へフチニル、５−オクテニル
等、好ましくは、１−メチル−３−ペンチニル、１−メ
チル−３−ヘキシニル、２−メチル−３−へキシニル等
を挙げることかできる。Ｒにおける置換されている炭素
数１〜３の置換アルキル基のアルキル基としては、直鎖
又は分枝鎖のいずれかであってもよく、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、１θ０−プロパルギルけること
ができる。これらのアルキル基はフェニル基；フェノキ
シ基：メトキシ、エトキシ、ｎ−ズロボキシ、ｎ−ブト
キク、　　１ｓｏ−ブトキシ、ｔａｒｔ−ブトキシ、ｎ
−ぺブトキク、ｎ−へキシキシなどの炭素数１〜６のア
ルコキシ基；シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素
数５〜８のシクロアルキル基で置換されている。

Ｒとしては、特に、ｎ−ペンチル、２−メチルペンチル
、１，１−ジメチルはブチル、１−メチルヘキシル、２
−メチルヘキシル、２．Ｓ−ジメチル−５−ヘゲテニル
、１−メチル−３−インチニル、１−メチル−３−へ°
キシニル、２−メチル−３−へキシニル、（２−エトキ
シ−１−メチル）エチル、７クロベンチル、シクロヘキ
シル、２−シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキシル
エチル、フェネチルが好′ましい。

Ｒとしては水素原子、メチル又はビニル基が挙げられる
。

Ｒは水素原子、又は炭素数１〜７のアシル基、トリ（炭
素数１〜７）炭化水素−シリル基、又は水酸基の岐素原
子と共にアセタール結合を形成する基を表わす。ここで
炭素数１〜７のアシル基として（・工、例えばアセチル
、プロピオニル、ｎ−ブチリル、１日Ｏ−ブチリル、ｎ
−バレリル、１８０−バレリル、カプロイル、エナンテ
ル、ベンゾイル等、好ましくはアセチル、又はベンゾイ
ル等が挙げられる。トリ（炭素数１〜７）炭化水素−シ
リル基としては、例えはトリメチルシリル、トリエチル
シリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の如きトリ
（炭素数１〜４）アルキルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル基の如きジフェニルアルキルシリル、ト
リベンジル７リル基又はジメチル（２，４，６−トリー
ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）シリル基等を好ましいも
のとして￥げることかできる。水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基としては、例えばメトキシ
メチル、１−エトキシエチル、２−メトキシプロピル、
２−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ
）メチル、べ／ジルオキシメチル、２−テトラヒト９０
ビンニル、２°−テトラヒドロフラニル。

４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基又は６．
６−ジメテルー３−オキサ−２−オキソビシクｔ：ｌ　
（３，１，０）ヘキス−４−イル基を挙げることができ
る。ｌこれらのうち、２−テトラヒドロピラニル、２−
テトラヒト１０７ラニル、１−エトキシエチル、２−メ
トキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチ
ル、４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）、６．
６−ジメテルー３−オキサ−２−オキソビシクロ（３，
１，０）へキス−４−イル基が好筐しい。

Ｒ４としては、これらのうち水素原子、ｔｅｒｔ−プチ
ルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−グチルジフェニルシリ
ル基、２−テトラヒドロヒラニル基、アセチル基、４−
（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基、６．６−シ
メチルー３−オキサ−２−オキソビシクロＣ３，１，Ｏ
Ｊヘキス−４−イル基、ジメチル（２，４，６−トリー
ｔθｒｔ−ブチルフェノキシ）シリル基が特に好ましい
。

本発明により提供されるプロスタサイクリ／類の具体例
の一部を以下に挙げる。

１）３−（３−カルボキシプロピル）−７−ニキソー（
３−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル）−８−エ
ンド−ヒドロキシ−シス−ビシクロ（４，３，０）ノナ
−３−エン ２）３−（３−カルボキシプロピル）−７−ニキノー（
３−ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１−ノネン−
６−イニル）−８−エンド−ヒドロキシ−シス−ビシク
ロ（４，３，０）ノナ−３−エン３）３−（４−カルホ
キ／ブチル）−７−ニキソー（３−ヒトロキシートラン
ス−１−オクテニル）−８−エンド９−ヒドロキシ−シ
ス−ビシクロ（４，３，０）／チー３−エン ４）３−（４−カルボキシグチル）−７−ニキソー（３
−ヒドロキシ−４−メチル−トランス−１−ノネン−６
−イニル）−８−エンドーヒドロキ７−シスービシクロ
ｒ　４．３．０　）ノナ−３−エン　　−５）３−（４
−カルボキン−１−ブテニル）−７−ニキソー（３−ヒ
ドロキシ−トランス−１−オクテニル）−８−エンド−
ヒドロキシ−シス−ビシクロ（４，３゜０〕ノナ−３−
エン ６）３−（４−カルボキ／−１−ブテニル）−７−ニキ
ソー（３−ヒビロキ７−４−メチルートランス−１−ノ
ネン−６−イニル）−８−エンド−ヒドロキシ−７スー
ビ７クロ［４，３，０）ノナ−３−エン等である。

〔合成法〕

本発明の前記一般式（１）で衆わされる新規安定プロス
タサイクリン類縁体は下記の反応式に従い製造すること
ができる。

尚、本発明に２ける下記一般式中のＲは水酸基の保護基
であり、保護基としてはｔ−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリルｉ！、１．　）リベンジルシリル苓、
ジフェニル−ｔ−ブチルシリル基等を例示することがで
きる。又、下記一般式中のＲは、前記一般式（１）中Ｏ
Ｒに相当する側鎖を表わす。

Ｒ４６゛ 第１工程　↓ Ｒ’Ｏ” 第２工程　↓ ４″ 第３１程　↓ Ｒ４δ ４′ Ｏ 第５工程　↓ ４： ４″ Ｏ 第７エ程　↓ 第８工程　↓ ４″ Ｎ。

第９工程　↓ 、、１−Ｃ０ＯＲ” ４″ Ｏ 第１０工程　↓ Ｒ’６ 第１１工程　↓ 第１２工程　↓ 第１３工程　↓ ＠１４工程　↓ Ａ　：　−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｉ（２−以外のもの〔第１工
程〕 本工程は前記一般式（■）で表わされるラフ）　−ル体
＠　Ｗｔｔｔｔｇ反応に付すことによシ、前記一般式（
■）で表わされるα、β−不飽和不飽和エステル全導体
するものである。尚、前記一般式（■）で表わされるラ
クトール体は、コーリーラクトンの還元によシ容易に得
ることができる（下記参考側参照）。本工程のＷ４ｔｔ
１ｇ反応は、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水嵩中
カルボメトキシメチレントリフェニルホスホランやカル
ボエトキシメチレントリフェニルホスホラ／の如き安定
イリドを用いて行われる。安定イリドの使用量は通常１
〜２当量であり、反応は５０℃〜１３０℃にて円滑に進
行する。

〔第２工程〕 本工程は、前記第１工程で得られた前記一般式（■）で
表わされるヒドロキシ−エステル体を酸化して前記一般
式（■）で表わされるシクロペンタノン肪導体を製造す
るものである。

本市化反応は、メチレンクロリドの如きハロゲン化炭化
水素溶媒中、コリンズ試薬やピリジニウムクロロクロメ
ートを用いることにより容易に進行する。実験操作上よ
シ簡便な反応として、Ｓｗｏｒｎ酸化反応も使用可能で
ある。Ｓｗｅｒｎ　ｆｇ化反応は、メチレンクロリド中
２〜３当量のオキザリルクロリド、４〜５ｍｉ−ＯＤＭ
Ｓ０，１０〜１５当量のトリエチルアミンを用いて行う
ことができる。

尚、反応温度は一り８℃〜室温の範囲を選択することが
できる。

〔第３工程〕 本工程は、前記第２工程で得つれた前記一般式（■）で
辰わされるシクロペンタノン訪導体をメチレン体するこ
とにより前記一般式（■）で未わされるエキソ−メチレ
ン体を製造するものでゐる。本メチレン化反応は、テト
ラヒドロフラン中亜鉛−メテレンプロミドー四塩化チタ
ンより調製された試剤を用いる。

メチレン化反応は、メチレンクロリドの如きハロゲン化
炭化水素溶媒中行うものであり、反応温度はＯ℃〜５０
℃の範囲を選択することができる。

〔第４工程〕 本工程は、前記第３工程で得られた前記一般式（Ｋ）で
貴わされるエキソ−メチレン体にＲ３Ｒ２ＲＩＳ１基を
共役付加させることにより前記一般式＜Ｘ＞で表わされ
るβ−トリアルキルシリルエステル誘導体を製造するも
のである。本共役付加反応には、トリメチル７リルリチ
ウムやジメチルフェニルシリルリチウムから調製される
有機銅試剤を用いる。

反応は、テトラヒドロフランやエーテル溶媒中−７８℃
から室温にて円滑に進行する。

〔第５工程〕 本工程は、前記第４工程で得られた前記一般式（Ｘ）で
表わされるβ−トリプルキルシリル−ニスデル誘導体を
水和反応させることによシ前記一般式＜’ＡＩ）で表わ
されるヒドロ誘導体チルシクロペンタン訪導体を製造す
るものである。本工程の水相反応はヒドロホウ素化し、
酸化することにより行われる。ヒドロホウ素化にあたっ
ては１例えばジシアシルボラン９−ＢＢＮ　（９−ボラ
ビシクロ（３，３゜１〕ノナン）、テキシルボラン等の
ヒドロホウ素化試剤を用いることができる。ヒト９０ホ
ウ素化試剤の使用量は通常１〜１．５尚量用いる。反応
を行うにあたっては溶媒中で行うことが望ましく、例え
ばテトラヒドロフラン、ジグライム、ジエチルエーテル
等のエーテル系溶媒を用いることができる。反応は一り
５℃〜室温にて円滑に進行する。

更に本工程は、ヒト９０ホウ素化に続き生成物を単離す
ることなく酸化を行うものである。ｊ室体にあたっては
、例えば過酸化水素等の酸化剤を用いることができる。

過ば化水素を用いて酸化を行う場合には、例えば水酸化
ナトリウム等の塩基性の状態で使用することが好ましい
。酸化剤の使用量は、５〜１５当量であり、反応は室温
〜６０℃で円滑に進行する。

〔第６エ程〕 本工程は、前記第５工程で得られた前記一般式（ＸＩ）
で表わされるヒドロキシメチルシクロインタン鋳尋体金
還元して前記一般式（Ｘｌ＋）で表わ嘔れるジオール体
を製造するものである。還元反応は、テトラヒドロフラ
ンやエーテル等のエーテル系溶媒中リチウムアルミナム
ヒドリドの如き還元剤を用いて行うことができる。反応
温度はＯ℃〜４０℃の範囲を選択することができる。

〔第７エ程〕 本工程は、前記第６エ程で得られた前記一般式（刈）で
表わされるジオール体を酸化、続いて脱水を伴うアルド
ール縮合に付すことにより、前記一般式（ＸＩＩＩ）で
表わされる３−ホルミル−４−トリプルキルシリル−シ
ス−ビシクロ（４，３，０）ノナ−２−エン誘導体を製
造するものである。

触体にあたってＶゴ、例えばジメチルスルホキシド−オ
キザリルクロリド、ジメチルスルホキシド−三酸化イオ
ウのピリジン錯体等を使用することができる。酸化剤の
使用量は通常１〜５当量用いればよい。

反応を行うにあたってはｔ６媒中で行うことが望゛まし
く、例えば塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素等勿用
いることができる。

反応は削化剤の種類によっても異なるが一り０℃〜室温
にて円滑に進行する。

本工程での１ｆ化生成物ヲイ！妻るには、反応物中にト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン寺の羊三
域アミンを加え一り０℃〜室温にて処理することにより
行なわれる。

ｆ付化反応終了後は生成物を単離することなく次の脱水
反応に付し丸。

脱水反応は前記酸化反応で得られた生成物ｔ−ｆｆ性触
媒の存在下に加熱することによシ行うものである。酸性
触媒としては、醸−アンモニウム塩全使用することがで
きる。酸−アンモニウム塩触媒は酸とアミンとから形成
することができる。使用できる酸としてはトリフルオロ
酢酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢
酸等を例示することができる。又、使用できるアミンと
してはジベンジルアミン、ジエチルアミン、ジメチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、ビロリジ／
、ピペラジン等を例示することができる。

これらの酸とアミンは適宜選択し、組み合せ使用するこ
とができるが、とシわけトリフルオロ酢酸とジベンジル
アミンを組み合わせた触媒が収率よく目的物を得ること
ができる点で好ましい。触媒の使用量は０．２当量程度
でよいが、反応を速やかに進行させるためには１当量程
度用いることが好ましい。

反応を行うにあたっては溶媒の使用が望ましく、ベンゼ
ン、トルエン、キ７し／等の芳香族炭化水素を用いるこ
とかでさる。

反応温度は室＠〜１００℃を選ぶことができるが、反応
を円滑に行うには５０℃〜７０℃の範囲で行うことが好
よしい。

〔第８工程〕 本工程は、前記第７エ程で侍られた前記一般式（Ｘｌｉ
ｌ）で表わされ乙３−ホルミルー４−トリアルキルシリ
ル−７スービノクロ（４，３，Ｏ）ノナ−２−二ン誘導
体金Ｖ／４ｔｔ１ｇ反応に付し、続いてエステル化する
ことにより前記一般式（ＸＩＶ）で表わされる共役ジエ
ン体ヲ製造するものである１１本Ｗｉｔｔｉｇ　反ＬＫ
な、３−カルポキシプロビルトリフェニルホスホニウム
ズロミドと　ＢｕＱＨ（Ｄ　Ｋ　ｔＭとからｉ＝ａ−ｇ
れるイリドを町いることができる。

反応溶媒は、テトラヒドロフランの如きエーテル系溶媒
が使用可能でちゃ、反応温度は一７８℃〜５０℃を選択
することができるう本工程は続いてＷｉｔｔｉｇ反応に
よシ得られる生成物をエステル化するものである。Ｒが
メチルの場合は、エーテル中ジアゾメタンという条件や
アセトン中炭酸カリウムーヨウ化メチルという反応条件
を用いることができる。尚、前記一般式（ＸｆＶ）にお
けるＲ１は、メチル、エチル、プロピルの如き低級アル
キルである。

〔第９工程〕 本工程は、前記第８工程で得らｒした前記一般式（ＸＩ
Ｖ）で表わされる共役ジエン全１．４−還元反応に付し
、前記一般式＜ＸＶ＞で表わされるアリルシラン′ｆ：
［造するものである。１．４−２ｆ元反応にはナフタレ
ン・Ｃｒ（ＣＯ）３や（ｍｅｔｈｙｌ　ｂｅｎｚｏａｔ
ｅ　）Ｃｒ　（（１０）　３　　触媒等を使用し、触媒
１は、Ｑ、１ｍｏＱ％から３０　ＵＪＯＱチである。反
応温度は、用いる触媒の種類により異なるが、室温から
１５０℃金選択することができる。反応溶媒は、アセト
ン、デトラヒドロフラン、アセトニトリル等を使用する
ことができ、水素圧は用いる触媒の種類によシ異なるが
、１気圧から１５０気圧？：選択することができる。

〔第１０工程〕 本工程は、前記第９工程で得られた前記一般式（ＸＶ）
で表わきれるアリルシランを脱保護反応に付し、前記一
般式（ｘ′ｖ１）で表わされる一級アルコールｖ／４体
？］−製造するものである。

本脱保獲反応の反応条件は、Ｒの糧類によシ異なるがＲ
がｔ−ブチルジメチルシリルの如きトリプルキルシリル
基で、Ｒがテトラヒトピラニル基の如きアセタール型保
護基の場合には、テトラヒドロフラン中テトラーｎ−プ
チルアンモニウムフルオリドという条件を用いることが
できる。

〔第１１工程〕 本工程は、前記一般式（ＸＶｌ）で表わされる一級アル
コール肪導体を酸化し、続いて、Ｗｉｔｔｉｇ反応によ
り前記一般式（ＸＶＩＩ）で表わされる共役エノンを製
造するものである。数比反応にわたっては、メチレンク
ロリドの如きハロゲン化炭化水素中、コリンズ試薬、三
酸化イオウーピリジン錯体を用いて行うことができる。

反応温度は一７８℃〜５０℃を選択することができる。

本工程は引き続き酸化により得られた生成物を単離する
ことな（Ｗｉｔｔｉｇ反応に付するものである。反応剤
としては、ジメチル（２−オキンヘブチル）ホスホネー
ト、ジメチル（２−オキソ−３−メチル−５−オクテニ
ル）ホスホネート等を用いることができる。本Ｗｉｔｔ
ｉｇ反応は、塩基の存在下に行うことが収率よく目的物
をイ９る上で好ましく１例えば水素化ナトリウム、ブチ
ルリチウム、ｔ−ブトキシカリウム等を使用することが
できる。

反応を行うにめだっては溶媒中で行うことが望ましく例
えばテトラヒドロ７ラン、ジメトキシエタン、ジエチル
エーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族溶媒等を使用することができる。反応
温度は一２５℃〜５０℃の範囲全選択することができる
。

〔第１２工程〕 本工程は、前記第１１工程で得られた前記一般式（ＸＶ
ＩＩ）　ｔ−還元することにより前記一般式（ＸＷ）で
表わされるアリルアルコールを製造するものである。本
還元は、ナトリウムボロヒト１リド、亜鉛ポロヒドリド
の如き還元剤を使用することができる。反応に用いる溶
媒は、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、エ
ーテル、テトラヒドロフラン等であり、反応温度は、−
５０℃〜５０℃の範囲全選択することができる。

〔第１３工程〕 本工程Ｖよ、ｍＪ記第１２工程で得られた前記式・・。

＜ＸＶＭ）　ｋブロトデ７リル化すると同時に水酸基の
Ｗａ基を除去し、前記一般式（ＸＩＸ）で表わさｉする
ホモインカルバサイクリ／類縁体を製造するものでるる
。本プロトデシリル化と保護基の除去にあたっては、酸
性触媒が必要であり、パラ−トルエンスルホン酸、カン
ファースルホン酸、ヨウ化水素等を使用することができ
る。反応は溶媒中０℃から１００℃の範囲で実施するも
のであジ、含水アセトニトリル、含水ベンゼン、含水テ
トラヒドロフラン等を用いることができる。

〔第１４工程〕 本工程は、前記一般式＜ｘ■＞で表わされるホモインカ
ルバサイクリン類縁体のエステル部分を加水分解し、前
記一般式（１）で表わされるプロスタサイクリア類縁体
を製造するものである。エステルの加水分解は通常の反
応条件であるｋｌ　２０−ＭｅＯＨ中水酸化カリウムと
いう条件で行うことができ、反応温度はθ℃〜５０℃を
選択することができる。

尚、前記一般式（１）で嵌わされるＡ　＝　−Ｃ）Ｉ＝
Ｃ１（勾 −ＣＨ２ＣＨ２−の化合物は下記合成法と同様に合Ｗ：
することができ、Ａ　＝　−ＯＨ２Ｃ）１２０Ｍ２−の
化合物は、下記一般式ｏｃｍ）で表わされる３−ホルミ
ル−４−）　！Ｊアルキルシリルーシスービンクロ〔４
，３゜０ｊノナ−２−二ン訪導体の炭素鎖を１つ増した
後、（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホ２
ンとのＷｉｔｔｉｇ反応、続いてα、β−不飽和エステ
ルの還元ｔ−１ｉｔ工程として合成することができる。

以下、実施例、参考例及び試験例によジ本発明を更に詳
細に説明する。

参考例１ アルゴン雰囲気下、〔２−オキサ−３−ヒドロキジ−６
−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７
−エンドーテトラヒドロビクニルオキシビシクロ（３，
３，ＯＪオクタンＪ（１０，１９゜２７　ｍｍｏｌ　）
をトルエン（ｘｏｏｄ）に溶解した。

（カルボメトキシメチレン）　トＩＪ　フェニルホスホ
ラン（１１，７Ｌ　　３５ｍｍｏｌ　）を加え６０℃に
て１２時間攪拌した。今後、溶媒を留去して得られる残
留物ｔ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：２）により精製し、〔２α−（
３−メトキシカルボニル−２−プロペニル）−３１Ｉ−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４α−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−１α−シクロにンタノール）（
１０，９９，９４優）ｔｌ−得た。

工Ｒ（ｎｅａｔ）：　３５３０，２９６０，２８７５，
１７３０゜１６６０．８４０傭−１ ＮＭＲ（ｅｐｃｐ３）δ　：　　７．０６（ｍ、１Ｂ）
、　　５．９５（ｄ。

Ｊ＝１５ｈ、　ｔｈ　）、　４．６６　（ｂｓ　、　Ｉ
Ｈ）、　　３．７０（８，３）１）、０．９０（ｓ、９
Ｂ）、０．０５Ｌｓ、６Ｈ）Ｍａａｅ　ｍ／ｌ？　ｆ％
ｌ　：　２１１４１）、１５９（３７）、８５（１００
）。

７５（２６）、７３（１８）、４３（９）参考例２ アルゴン雰囲気下、オキザリルクロリド（１，８５ｍ１
．　２１．６　ｍｍｏｌ　）　ｔ−塩化メチレン（ｌｏ
ｗ／）Ｋ溶解した。−７８℃でジメチルスルホキ７ド（
３，１ｘＪ、　　４３．２　ｍｍｏｌ　）の塩化メチレ
ン溶液（１０ｍｌ）’ｉ加えた。−７８℃で３０分間攪
拌した＜友、〔２α−（３−メトキ７力少ボニルー２−
プロペニル）−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル−４α−テトラヒドロピラニルオキシ−１α−シ
クロペンタノールＪ（３，０８９゜７．２ｒｎｍｏ１）
の塩化メチレン溶液（１５１１ＬＡ’）ｉ加えた。−７
８℃で３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１５ｄ
、１０８ｍｍｏｌ　）を加え、室温゛まで温度を上昇さ
せ友。水を加え塩化メチレンで抽出、有機層を飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られた残留物音シリカゲル力２ムクロマトグラ
フイー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：２）より精製し
〔２α−（３−メトキシカルボニル−２−プロペニル）
−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４α
−テトラ上１０ピラニルオキシー１−フクロベンタノン
Ｊ（２，７８ｇ、９１％）全得た。

工Ｒ（ｎｅａｔ）：　２９５０，２８５０，１７５０，
１７３０゜１６６０．１４７０，１４３０，１２６０，
１２００゜８４０偲−１ ＮＭＲ＜ＣＤＣＱ３）ｄ　：　６．９２（ｍ、１Ｂ）、
５．９０（ｄ。

Ｊ’＝＝１６．５Ｈｚ、　Ｉ　ｈ　）＋　４．７０　（
ｂθ、ＩＪ、３．７３（８＊３Ｈ）、０．９０（日、９
Ｂ）、０．０５（θ、６Ｈ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（’％
ｌ　：　　２６７（３８）、１５９（２８＋、１３３（
１９）、１０５（１６）、８９（５９）、８５（１００
）。

７５（４０）、７３（４ｔ−ｉ）、５６（２０）、４１
（２８）参考例３ アルゴン雰囲気下、〔２α−（３−メトキシカルボニル
−２＋プロペニル）−３β・ｔ−プ＋ルジメテルシリル
オキシメテル−４α−テトラヒドロビフニルオキ７−１
−７クロペンタノン〕（１，６９，３，７ｍｍｏｌ　）
　ｆ塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、室温で亜鉛−
チタニウムクロライドー美化メチレン試薬（Ｚｎ−Ｔｉ
ＣＲ４−Ｃ１ｉ２Ｅｒ２／ＴＨＥ”　）　２ＴＩＣにて
原料が消失するまで加えた。反応液を飽相重廿水（１５
０ｍＪ）とエーテル（１５０ｍｇ）の混合溶液中にあけ
た。室温にて十分攪拌した後この混合液にセライトヲ加
えセラーｒ　トにてろ１尚した。エーテル層を分取後、
水層はさらにエーテルで抽出し之。エーテル層を合わせ
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：６）によシ精
製し〔２α−（３−メトキシカルボニル−２−グロベニ
ル）−３β−ｔ−７’テルジメテルシＩＪルオキ７メチ
ル−４α−テトラヒト０ロピラニルオキシ−１−シクロ
ペンチリデン）（１，２３υ、７８％）を得た。

工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　２９５０．２８６０．１７３０
．１６６０゜１４８０．１４杓、１２６０，１２００．
８４０３−”ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ３）δ：　６．９３（
ｍ、ＩＨ）、５．８６（ｄ。

に１６．５ｆｌｚ　、Ｉ　Ｈ）ｔ　４−９０　（ｄ、Ｊ
　ＷＯｈ　１２　Ｈ）＋４．６０（ｂｓ、ＩＨ）、３．
７０（＋’ｌ、３Ｈ）、０．９０（ａ、９Ｂ）ｌ　ｏ、
ｏｓ＜　８＋ｓＨ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％）　：　３
４０（Ｍ　−８４，ｔｒａｃｅ）、　２６５（２０）、
１９１（１７）、１５９（１００）。

１３１（６６）、８９（６０）、８５（１００）。

７５（９４）、７３（８６）、４３（３６）参考例４ アルゴン雰囲気下、シアン化第−銅（５０４■。

５．６６　ｍｍｏｌ　）　１Ｔｌ（Ｆ　（５ｓｒｌ）に
懸濁させ、０℃にてフェニルジメチルシリルリチウムの
゛ｒＨＦ溶ｇ（１，８３Ｍ、　６１ｍ１．　１１．３２
ｍｍｏｌ　）ｉ滴下し０℃にて２５分間攪拌した。０℃
にて、〔２α−（３−メｌ？ジカルボニルー２−プロペ
ニル）−３β−ｔ−ブチルジメチル７リルオキシメチル
ー４α−テトラヒドロピラニルオキシ−１−シクロにン
テリデｙＪ（１，２９，２，８３ｍｍｏｌ）ノ’Ｌ”　
ＨＦ溶１ｅｉ　（５、ｎｔ　）　’ｋ　ｍ　下１．．０
℃ｖｃ−ｃサラｖｃ３゜分間攪拌した。反応液に、飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えエーテルにて希釈した。

室温にて水層が青色を呈するまで攪拌した後、エーテル
で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物上シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ニーチル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：８）により精製し〔２α−（３−メトキシカル
ボニル−２−フェニルジメチルシリルプロピル）−３β
−℃−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４α−テト
ラヒドロピラニルオキシ−１−シクロペンチリデン）（
１，５６９，９９慢）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３０００，２９５０，２８６０，
１７４０゜１６６０．１４７０，１４３０，１２５０，
１２００゜８４０ｃｍ−” ＮｖｒＲ＜ＣＤＣＱ３）δ：　７．４６（”＊５Ｈ）、
４．８６（ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．６０　（ｂ８　、　ＩＨ
）、　３．５６（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ九〇
、３０（θ。

６Ｂ　）、　０．０５　（ｓ　、　６Ｈ）Ｍａｓｓ　ｍ
／ｚ　（％ｌ　：　５６０（Ｍ　、ｔｒａｃｅ）、２３
５（５１）。

１６７（４６）、１５９（６４）、１３５（１００）、
８９（７３）。

８５（１００）、７５（６１）、４３（４１）参考例５ アルゴン雰囲気下、〔２α−（３−メトキシカルボニル
−２−フェニルジメチルシリルプロピル）−３β−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル−４α−テトラヒド
ロピラニルオキシ−１−シクロペンチリデン）　（２，
３２９，４，１４ｍｍｏｌ　）をＴＨＦ（１０ｘｅ）に
溶解し友。０℃にて、ジサイ已 アミルボランのＴｉ−１１’溶液（０，７３−一、１４
２ａｔ、　　１０．３５　ｍｍｏｌ　）　ｆ滴下した。

０℃にて１時間３０分攪拌した後、６Ｎ７ｊ＜Ｈｚ化ナ
トリウム水溶ｇ（７，１ｍｌ、　　４２．６　ｍｍｏｌ
　）及び３０％過酸化水素水（５，９ｍ、　　５２　ｍ
ｍｏｌ　）　ｆ加えた。室温にて２時間攪拌したイ（、
酢酸エチルにて抽出した。有機層は、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物業シリカゲルカラ
ムクロマトゲラフイー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）により精製し〔１α−ヒドロキシメチル−２α−（
３−メトキシカルボニル−２−フェニルジメチルシリル
プロピル）−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル−４α−テトラヒドロピラニルオキシシクロベンク
ン）（２，２Ｌ９２％）ヲ得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３５００，３１００，２９７０，
２８６０゜１７４０．１４８０，１４４０，１２６０，
１２００゜８５０ｃｍ−” ＮＭＲ（ＣＤＣＮ３）δ：　７．５０（ｍ、５Ｈ）、　
４．７５（ｂｅ。

１）１）、　３．６８．３．６２（ｅａｃｈ　ｓ　、　
３Ｂ）、　０．９０（８、９８）、　０．３０　（θ、
６Ｂ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％ｆ　４９３（Ｍ　−８５
，２４）、２３５（２０）。

１５９（７７ン、１３５（１００）、８９（５３）、８
５（１００）。

７５（７６）、７３（６０）、４３（３１）、４１（３
３）アルゴン昇囲気下、リチウムアルミニウムハイドラ
イド（７２３”？＋　　１９　ｍｍｏｘ　）をＴＨＦ（
２０１！Ｌｌ）に懸濁した。０℃にて、〔１α−ヒドロ
キシメチル−２α−（３−メトキシカルボニル−２−フ
ェニルジメチルシリルプロピル）−３β久 −ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４ｖ−テト
ラヒドロビラニルオキシシクロペンタン〕（２，２９，
３，８ｍｍｏｌ　）のＴ）１１’溶１ｆｉ、（１０ｎｔ
ｌ）を滴下した。０℃にて、４０分間攪拌した後、硫酸
ナトリウム・１０水相物を加え、セライトろ過した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（エーテルラによシ精製し〔１α−ヒドロキシメチ
ル−２α−（４−ヒドロキシ−２−フェニルジメチル／
リルプチル）−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ７
メチルー４α−テトラヒドロピラニルオキシシクロベン
タンＪ（２，０６９，９８％）を得た。

工Ｒ（ｎｅａｔ）：　３４００，３０５０，２９５０，
２８７０゜１４８０．１４３０，１２６０，１２００，
８４０ｃｔｎ−”ＮＭＲ（ＣＤＣＮ３）δ：　７．４６
（ｍ＋５Ｈ）、４．７０（ｂｓ。

ＩＨ）、０．９０（θ、９Ｂ）、０．３０（θ、６Ｈ）
。

０．０５（ｔ、６Ｈ） Ｍａｓｓ　１：ＪＺ　（％ｌ　：　２３９（８）、１５
９（３７）、１４７（５７）。

１３５（１００）、８９（３３）、８５（１００）、７
５（９２）。

７３（５８）、４３（３７）、４１（３４）参考例７ アルゴン昼囲気下、オΦザリルクロリド（０，３４ａｔ
、　　４　ｍｍｏｌ　）　ｆ塩化メチレン（５ｍｅ）に
溶解した。−７８℃にて、ジメチルスルホキシド（０，
６４ｍら　９ｍｍｏｌ）の塩化メナレン溶液（３祷）を
滴下した。−７８℃で３０分間攪拌した後、〔ｌα−ヒ
ドロキシメチル−２α−（４−ヒドロキシ−２−フェニ
ルジメテルシ！Ｊ　ルプｆル）−３β−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル−４α−テトラヒドロビンニル
オキシシクロベンｆｉｙ）（５５０ｒｔｑ、　　１　ｍ
ｍｏｌ　）の塩化メチＶ７Ｂ液（５！Ｉｔ　）を滴下し
た。−７８℃にて２５分間攪拌した後、トリエチルアミ
ン（２，８ｍｅ）’＆滴下し、室温源で温度を上昇させ
た。水を加えｊ’１．Ａ化メチレンで抽出、有機層を飽
和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネ７ウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた残留物にアルゴン雰囲気下、トル
エン（１０ａｔ）及びジベンジルアンモニウムドリフル
オロアセテート（３１８■、１ｍｍｏｌ）’ｉ加え、１
１０℃で１時間１０分間攪拌した。放冷後、水を加え、
エーテルで抽出した。エーテルｔｉｔ飽相」塩化アンモ
ニウム水溶液、飽和重曹水、及び水で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：６）によＶ精製し〔３−ホルミ
ル−４−７エニルジメチル７リルー７−エキソー七−ブ
チルジメチルシリルオキシ〜、７０俤）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３１００，２９８０，２８８０，
１６９０゜１６２０，１４７０，１２６０，１２００，
８４０ｃｒＩＬ−”３／Ｙす、６．６０（ｂｓ、？／１
０）１）、４．６０（ｂｓ　、　ＩＨ）、　０．９０　
、０．８２（ｅａｃｈ　ａ　、　ｔｏｔａ１９Ｂ）、０
．３０（ｍ、６）１）、０．０５（ｍ、６）１）Ｍａｓ
ｓ　ｍｌｚ　（％）：　４４４（Ｍ　−８４，６）、１
３５（７８）。

８５（１００）、７５（３６）、７３（４２）、４３（
２１）参考例８ アルゴン雰囲気下、３−カルボキシブロピルトリフェニ
ルホスホニウムプロミ）’（６，７４９゜１３．５ｍｍ
ｏｌ　）ｉＴＨＦ（６（Ｊｔｌ）に懸濁した。

ｔ−ブトキシカリウム（３，６６９，３２，７ｍｍｏｌ
ンを加え、室温で２０分間攪拌した。そこへ〔３−ホル
ミル−４−フェニルジメチルシリル−７−エロ（４，３
，ＯＪノナ−２−工／）　（１，７３Ｌ　３．２７ｍｍ
ｏｌ　）の’ｆ’　ＨＦ’浴溶液２０ｄ）を滴下し、室
温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、反応液をｌＯチ塩酸水溶液にてｐＨ５〜４に調整
し、酢酸エチルにより抽出した。有機層は、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物にエーテ
ルを加え、０℃にてジアゾメタンのエーテル溶ｇｔ−加
えた。＊Ｉ−クロマトグラフィーによｐ（３−（４−カ
ルボキシ−１−ブテニル）−４−フェニルジメチルシリ
ル−７−矢を確認後、少蕾の蟻ＮＩｔ加え、ただちに飽
和１「水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ム、で乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：６）により精製し〔３−（４−メトキシカルボ
ニル−１−ブテニル）−４−フェニルジメチルシリル−
７−ニキソーｔ−プテナー２−二ン）（１，４６９，７
３チ）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３０５０，２９１０，２８３０，
１７４０゜１４６０．１４３０，１２４０，１２００，
８２０信−１ＮＭｉ（（ＣＤＣｆｉ３）δニア。４３　
（ｍ　、　５　Ｈ）ｓ　６．００　（ｄｌＪ＝１５Ｈｚ
、１／３Ｈン、　　５．６４（ｄ、Ｊ＝１２０２゜２７
３Ｈ）、５．５２（ｂ８，１）１）、５．２５（ｍ、Ｉ
Ｈ）。

４．６３（ｂｓ、ｔＨ）ｔ　３．７０（ｓ、３Ｂ）、０
．９０（日、９Ｈ）、０．３０（ｓ、６Ｈ）、０．０５
（８，６Ｈ）ｔＭａｓｓ　ｍｌｚ　（％ｌ　：　６１２
（Ｍ　、ｔｒａｃｅ）、１５９（３５）＋１３５（１０
０）、８９（３９）、８５（１００ハフ３（５８）。

４３（３８）、４１（２５） 参考例９ アルゴン雰囲気下、（３−（４−メトキシカル（４，３
，ＯＪノナ−２−エン３　＜　１ｏｏｔｒ＊、　　０．
１６ｍｍｏｌ　）及ヒナ７タレン・トリカルボニルクロ
ムコンプレックス（１３”ｆ、　０．０４８ｍｍｏｌ　
）ｆＴＨＥ’（１０ｍｌ）に溶解した。液体窒素による
凍結−ポンプによる減圧−融解１＆：５回繰り返し、脱
気を行った。この混合物を１００ｍＪのオートクレーブ
中のガラス容器に移し、１００に９／ｄの水素を充填し
た。５０℃で、１２時間攪拌した。今後、反応液を取り
出し溶媒を留去してイ好りれる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：
６）にて精製し〔３−（４−メトキシカルボニル−（Ｅ
＋−プｆ　ＩＪデ／）−４−フェニルジメチルシリル−
７−エキソ−ｔ−０〕ノナン〕（９７ｎダ、９７優）を
得た。

工Ｒ（ｎｅａｔ）：　３１００，２９６０，２８８０，
１７４０゜１４７（Ｊ、１４３０．１２［）、１２００
，１０３０゜８４昨１１ ＮＭＲ（ＣＤＣｆｌａ）’　：　７．４０（ｍ、５Ｈ）
、４．９６（ｔ。

ＩＪ、４．６０（ｂａ、ＩＪ、３．６６（ｅ、３Ｈ）。

０．９０（ｓ　、　９Ｊ、　０．３０（ａ　、　６Ｅｉ
）、　０．０５（８１６Ｈ） ｋｉａｓｓ　ｍ／ｚ　（％ｌ　：　６１４（Ｍ　、ｔｒ
ａｃｅ）、１５９（４３）。

１３５（１００）、８５（１００）、７３（５３）、４
３（４３ン。

参考例１０ （３−（４−メトキシカルボニル−（Ｅ）−ブチリテン
）−４−フェニルジメチルシリル−７−エロ（４，３，
０ｊノナン）　（６１”％’＋　　０．１　ｍｍｏｘ　
）　ｆ’Ｉ’）ｉＦ（１，５ａｃＡりに溶解した。テト
ラ−ｎ−ブナルアンモニウムフルオリド（ＩＭ　　ＴＨ
Ｆ＃Ｑ、０、３　ｒｘｌ、　　０．３　ｍｍｏｌ　）　
ｔ−７７１１え、室温にて３時間攪拌した。飽和″Ｓ、
塩水を加えた後、エーテルで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、浴媒全留去し次。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝２
　：　１　）で梢製しく３−（４−メトキシカルボニル
−（Ｅ）−ブチリテン）−４−フェニルジメチル７リル
ー７−エ（４０■、８０チ）を得九。

工Ｒ（ｎｅａｔ）：　３４５０，３０５０，２９５０，
２８５０゜１７４０、１４４０．１２４０．１２００．
８３０国−１Ｎｕ（ＣＤ（Ｊ３）δ：　７．４２（ｍ、
５Ｊ、５．０２（ｔ。

ＩＪ、４．６６（ｂｅ、　１ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｂ
）。

０３０（θ、６Ｉ−１）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％）：　５００（Ｍ　、ｔｒａｃ
す、４１６（Ｍ　−８４，５）４１５（Ｍ−８５，４）
、１５９（１１ン、１３５（１００）。

８５（１００）、５７（２５）、４３（３１）、４１（
３０）８考例１１ アルコン界囲気下、（３−（４−メトキシカルボニル−
＋Ｅ）−ブチリテン）−４−フェニルジメｒ４．３．ｏ
）ノナン〕（３０〜＋’　ｏ、　０６　ｍｍｏｌ　）を
ジメチルスルホキシド（１虞ｌ）に溶解した。トリエチ
ルアミ７（０，０５ａｅ、　　０．３６　ｍｍｏｌ　）
及びサルファートリオキサイド・ピリジンコンプレック
ス（５７”ｊ、　　０．３６　ｍｍｏｌ　）のツメナル
スルホキシト９溶＋Ｋ（１ｘｅ）ｋ加えて室温にて３０
分間イシ拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水
及び飽和食塩水で洗帥した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒全留去しく３−（４−メトキシカルボニル−
（Ｅ）ブチリデン）−４−ノエニルジメチルシリルー７
−エキンーポルミル−８−二／トー〇マ９ テトラヒドロビラニルオキンヒシクロ〔４，３，ＯＪノ
ナン〕（２９Ｉ１１ｑ）ｔ−得た。一方、水素化ナトリ
ウム（油状６０４．７．２７１ｖｒ　０．１８　ｍｍｏ
ｌ　）　ｆアルゴン界囲気下、ペンタ／でｂｔ浄し、Ｔ
　１（Ｆ　（０５成）に懸濁させた。ジメチル（２−オ
キノー３，７−ジメチル−５−へブチニル）ホスホネー
ト（５９ｚｙ　、　０．２４　ｍｍｏｌ　）のＴ　ＨＩ
’浴溶液１ｄ）會加え、室温で７０分間攪拌した。（３
−（４−メトキシカルボニル−（Ｅ）−ブチリデン）−
４−クロ（４，３，０）ノナ／）（２９〜）の’］’　
ｆ（Ｆ’浴溶液Ｌ５ｔｎｌ）を加え室温にて４０分間攪
拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、エー
テルで抽出し、エーテルｒ＠ヲ飽和食塩水で洗浄した。

無水硫；１スマグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得
られる残留物金シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
エーテル：ｎ−ヘキシ°ン＝１：３）により絹製しく３
−（４−メトキシカルボニル−（Ｅ）−ブチリデン）−
４−フェニルジメチルシリル−７−エキンー（ｊ−オキ
ソ−４，８−ジメチル−１Ｏ〕ノナ／〕（３２ｍ９．８
６価）を得た。

工Ｊｎｅａｔ）　：　３０５０．２９５０．２８９０．
１７４０゜１６９０．１６７０，１６２０，１４５０，
１４４０゜１２５０＊　］　２００ｔ　１０ＪＯ８３０
ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｎ　３　）δ：　７．．１２℃
ｍ１５）１）Ｉ　ｉｉ、８０（ｍｅｘｈ）、６．２０　
（ｄ＊ｄ　、　Ｉ＝１６．５．４．５ｈ、　Ｉ　Ｈ）ｔ
５．０６（ｔ、１）１）、４．６０（ｍ、１Ｂ）１３．
７０（８゜’３）１）、１．１３（ｍ、６Ｊ、０．３Ｏ
Ｌ８．６Ｈ）Ｍａ８ｓ　ｖｖ’ｚ　（％）：　５３４（
Ｍ　−８４，５）、５３３（Ｍ　−８５，５）。

５１６（１５）、１３５（１００）、９１（２０）、８
５（１００）。

６７（２５）、５７（１９）、４３（２４）、４１（２
４）参考例１２ アルボ／雰囲気下、［３−（４−メトキシカルボニル−
（Ｅ）−ブチリデフ）−４−フェニルジメチルシリル−
７−ニキンー（３−オキソ−４，８−ク０　（４，３，
０〕ノナ７　Ｊ　（３２Ｗｔ　　Ｏ，０５２ｍｍｏｚ）
をメタノール（１ｓｅ）に溶解した。−２５℃に冷却し
、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。

−２５℃で２０分間償押漬、過剰のアセトンを加えた。

室７ｂ＾に戻した後、飽和磁化アンモニウム水溶歇會加
え、減圧下、メタノール及びアセトンを留去した。水層
を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去して得られる残さｔ薄層クロマトグラフィ
ー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）により精製し、
極性のよシ高い成分とじて（３−（４−メトキシカルボ
ニル−（Ｅ）−ブチリデン）−４−フェニルジメテルシ
Ｉ）ルー７−ニキンー（３α−ヒドロキシ−４，８−ジ
メチル−１−トランス−オクテン−６−イニル）−８−
工／ドーテト２ヒドロピラニルオキ沼クロ（４，３，０
）ノナ／Ｊ（１ｓ、４ｓダ、４８％）及び極性のより低
い成分として［３−（４−メトキシカルボニル−（ｇ）
　−、ブチリデフ）−４−７エ二ルジメチルシリルー７
−二キソー（３μｍヒドロキノ−４，８−ジメチル−１
−トランス−オクテン岬、４６％）全それぞれ得た。α
−エピマーのスペクトルデータを以下に示す。β−エピ
マーのスペクトルデータもほぼ同様であった。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３４７０，３０２０．２９５０，
２８８０゜１７４０．１４５０，１４３０，１２４０，
１２００゜１０２０．８３０，８１０ｃｍ−” ＮＭＲ（ＣＤｃｌ　３）　δ　：　　７．４２（ｍ、５
Ｊ、　　５．５３（＋ｏ。

２Ｈ）、５．０６（ｔ、ＩＨ）、４．６６℃Ｍ、ＩＨ）
。

３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｍ、６１づ）、０．
３０（’ｓ。

６Ｈ）。

Ｍａａ　’　！Ｑ／’ｚ（’％）　’　５１７　（Ｍ−
８５−Ｈ２Ｏ，８−）ｙ　２５４　（１０）　＋２２１
（２４）、　１３５（１００）、９１　（２５）　、８
５（１００）。

６７（４０）、５７（３５）、４３（３７）、４１（３
５）実施例１ （３−＜４−メトキ７カルボニル−（Ｅ）−ブチリテン
）−４−フェニルジメチルシリル−７−ニキソー（３α
−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１０〕ノナン〕（２
２Ｉ／Ｑｔ　　０．　Ｏ３５ｍｍｏｌ　）　’にアセト
ニトリル：水（ｌｐｔＪ）（９８：２＋容積比）混合液
に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸・ｌ水相物（７ｍ
９＊　　０．０３５ｍｍｏｌ　）２加え室ｉＭ　Ｋ　チ
ーｕ　夜十ン押した。０℃にて、飽和重曹水にて中和し
、減圧下、アセトニトリルを留去した。残留水１−全酢
酸エチルで抽出し、飽和艮塩水にて洗浄した、無水硫酸
マグネシウムで乾燥菌、溶媒を留去して得られた残留ユ
勿をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：
ｎ−へキサ７＝５：１）にてｔ３製し、極性のより高い
フラクショ／として〔３−（４−メトキシカルボニルブ
チル）−７−ニキソー（３α−ヒト９０キ／−４，８−
ジメチル−１−ト（９，９〜　、７０　　≠　）　′ｋ
　イηＡヒ。

極性のより低いフラクション（６，７■）を酢散：　Ｔ
ＨＥ’　：水（０，３ｍｌり　（３：　１　：　１．容
積比）混合液に溶解し、６０℃Ｖこて３時間ナー押した
。今後、酢酸エチルにて希釈後飽和重曹水で中和しｔ０
酢ｒｙ、エチル層を飽和大塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。治媒を留去してイυられた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ｎ
−へキサｙ＝＝５：１）にて＾〆１製し、［３−（４−
メトキシカルボニルブチル）−７−ニキソー（３α−ヒ
ドロキン−４，８−ジメチル−二／）（２，３ＴＩｇ）
を得た。

１５β−エピマーのスペクトルデータもほぼ同様である
。

工Ｒ（ｎｅａｔ）：　３４００，２９３０，２８５０，
１７４０゜１４５０．１４３０，１０１０，８１０瀉−
１ＨＭＲ（Ｃ：ＤＣｌ　３）δ：　５．５６（ｎｎ、Ｉ
Ｈ）、４．１０（ｍ。

２Ｈ）、３．７０（θ、３）１）、１．１３（ｔ、３）
り１０．９８（ｑ、３）ｉ） Ｍａｓｓ　ｍｌｚ　（％Ｉ　’　３８４（Ｍ　−Ｈ２Ｏ
，７）ｌ　３１７（２１）＋１６Ｈ８８）、＋４５（４
９）、１３１（５７Ｊ、９１（９５）。

８Ｈ１００）、７９（７１）、５５（８７）、４３（４
１）。

実施例２ プルビン雰囲気下、［３−（４−メトキシカルボニルブ
チル）−７−ニキソー（３α−ヒビロキＣ４，３，Ｏ）
ノナ−３−エン〕（２０，ｌｙ、　　０．０５ｍｍｏｌ
）ｔ”メタノール（０，’７＋１りに溶所した。０℃で
、１０％水酸化ナトリワム水ｇ＠（０，７ｍｌ　）を加
え、−昼夜攪拌した。０℃で、ＩＮ塩酸水溶孜にて中和
し友後、メタノールを留去し、残留水層をＩＮ塩酸水溶
液でｐＨ４とした。酢酸エチルで抽出し、飽和１を塩水
で洗浄恢、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。浴媒を留
去して（３−（４−カルボキシブチル）−７−ニキソー
（３α−ヒビクロ（４，３，ＯＪノナ−３−エン〕（１
８゜３〃ダ。

９４％）’を得た。同＋）Ｒに、工５β−エピマ一体も
加水分ｍし、（３−ｚ−カルポキ／フテル）−７−ニキ
ソー（３μｍヒドロキ７−４．８−ジメチル−１−トラ
ンス−オクテン−６−イニル）−８−ツ１− 一エンドーヒドロキＷ７クロ［４，３，０，ｌノナ−３
−工７３を得た。１００体のスペクトルデータを以下に
示す。１５β−エピマーのスはクトルデータもほぼ同様
である。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３４００，２９３０，１７１０，
１４５０゜１１００．９７０ｍ−” ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　５．ｂ３（ｍ、３Ｂ）、４
．５２（ｂｓ。

３）１）、４．００（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ
）。

１．０６（ｑ、３）１ン Ｍａｇａ　　ｒｒｖ’ｚ　　（％ｌ　：　　３７０（Ｍ
　　−Ｈ２Ｏ，５）、２２９（１０）。

１６１（５７）、１４５（４０）、１０７（６８）、９
１（９４）。

８１　（９７）　、　７９（７２）　、　５５（９９）
　、４１　（１００）試験例 以上の方法で合成された化合物は、以下に示すうさぎ血
小板凝集抑制作用、エタノールによる両脇書抑制作用を
示す。尚、血小板凝集剤としては表１に示す如（ＡＤＰ
ないし、コラーゲ／′ｔ−用いた。

表　　１ 表２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は−ＣＯ＿２Ｒ＾５基（基中、Ｒ＾５は
   水素原子、又は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖ア
   ルキル基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基、又は置
   換されていないか少なくとも１個の炭素数１〜４のアル
   キル基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル
   基又は置換もしくは非置換のフェニル基、又は１当量の
   カチオンを表わす。）、又は−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７基（
   基中、Ｒ＾６及びＲ＾７は水素原子、又は炭素数１〜１
   ０のアルキル基、又はＲ＾６とＲ＾７が結合している窒
   素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有していても
   よい５〜６員の置換もしくは非置換の環を表わす。）を
   表わし、Ａは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２−であり、Ｂはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−又
   は−Ｃ≡Ｃ−基、を表わし、Ｒ＾２は炭素数３〜１０の
   直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又は置換されていない
   か少なくとも１個の炭素数１〜４のアルキル基で置換さ
   れている炭素数４〜７のシクロアルキル基、又は炭素数
   ３〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、又は炭素
   数３〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、又は置換
   されていてもよいフェニル基もしくはフェノキシ基で、
   あるいは炭素数１〜６のアルコキシ基で、あるいは炭素
   数５〜８のシクロアルキル基で置換されている炭素数１
   〜３の置換アルキル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、メ
   チル基又はビニル基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、又は
   炭素数１〜７のアシル基、トリ（炭素数１〜７）炭化水
   素−シリル基、又は水酸基の酸素原子と共にアセタール
   結合を形成する基を表わし、Ａで表わされる置換基中の
   二重結合はＥ又はＺ、又はそれらの混合物であり、Ｒ＾
   ２で表わされる置換基中の不斉中心はＲ−配置又はＳ−
   配置、又はそれらの混合物である。〕で表わされる安定
   プロスタサイクリン類縁体。