JPS63170344A

JPS63170344A - アミノ酸エステルのｎ−アルキル化法

Info

Publication number: JPS63170344A
Application number: JP62002790A
Authority: JP
Inventors: Ichiro Takase; 一郎高瀬; Kazuo Sato; 和夫佐藤; Yukihisa Goto; 幸久後藤; Noritsugu Yamazaki; 則次山崎
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1987-01-09
Filing date: 1987-01-09
Publication date: 1988-07-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明の方法で得られる化合物は、例えばアンジオテン
シン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。また天然由来のアマバジン（Ａ
ｍａｖａｄｉｎ）、ヒストピン（Ｈｉｓｔｏｐｉｎｅ）
或いは、オクトピン（Ｏｃｔｏｐｉｎｅ）などの種々の
生理活性物質として有用である。

（従来技術及び問題点）従来α、α′−イミノジカルボン酸誘導体の製法として
は、例えば対応するα−八コロカルボン酸エステル対応
するα−アミノ酸エステルとの縮合反応が知られている
（米国特許第４５４２２３４号、第４３４４９４９号、
特開昭５９−１８１２４７、及び特開昭６Ｏ−１３７１
５）。しかしながら、これらの反応では必ずしも良い収
率で目的物が得られていない。このような問題点を解決
する手段としてα−置換カルボン酸エステルの脱離基を
トリフルオロメチルスルホニルオキシ基にする方法が提
唱されている（特開昭５９−１７２４４２）。この方法
により大巾な収率向上が認められたが、しかしながら上
記方法では極めて高価で入手困難なトリフルオロメタン
スルホン酸無水物を使用しなければならず、工業的に有
利な方法とは言い難い。

（問題を解決するための手段）本発明は種々の生理活性物質或いはその中間体として有
用な式（Ｉ）（但し式中Ｒ１及び亀は同−又は異なっても良くアルキ
ル基、アラルキル基、シクロアルキル基又は、アリール
基を示す。Ｒ２及びＲ３は同−又は異なっても良くアル
キル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロ環置換アル
キル基、アミノ置換アルキル基又はグアニジルアルキル
基を示す。本部は不斉炭素を示す。）で表される化合物
を工業的有利に製造する方法を提供するものである。即
ち、α。

アミノ酸エステルとα−位に脱離基を有するα−置換カ
ルボン酸エステルを塩基の存在下又は不存在下反応させ
る際にα−アミノ酸エステルをα−置換カルボン酸エス
テルに対し等モルより過剰量用いかつα−アミノ酸エス
テルと塩基の合計がα−置換カルボン酸エステルに対し
２．０モル倍以上用いることを特徴とするアミノ酸エス
テルのＮ−アルキル化法に関するものである。更に詳し
くは式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法において
、式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ　）及び式（ＩＶ）と式（Ｖ）（但し、式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及び本部は、式（
Ｉ）で規定したものと同じである。Ｘはハロゲン原子、
脂肪族置換スルホニルオキシ基、芳香族置換スルホニル
オキシ基又は、ハロスルホニルオキシ基を示す。）とを
塩基の存在下又は不存在下反応させる際に式（ＩＩ）又
は（ＩＶ）を式（ＩＩＩ　）又は（Ｖ）に対し等モルよ
り過剰量用いかつ式（ＩＩ）又は式（ＩＶ）と塩基の合
計が式（ＩＩＩ　）又は式（Ｖ）に対し２．０モル倍以
上用いることを特徴とするアミノ酸エステルのＮ−アル
キル化法に関するものである。

本発明者等は、従来特開昭５９−１７２４４２において
脱離しにくいとされている脱離基Ｘを有する式（ＩＩＩ
　）又は式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩ）又は式（ＩＶ）
で表されるアミノ酸エステルとの反応について詳細に検
討したところ、その反応速度はアミノ酸エステルの濃度
に大きく依存していることを見出した。

即ち、脱離基Ｘを有する式（ＩＩＩ　）又は式（Ｖ）の
化合物に対し、式（ＩＩ　）又は式（ＩＶ）のアミノ酸
エステルを塩基の存在下又は不存在下等モル量より過剰
量用いかつアミノ酸エステルと塩基の合計が２．０モル
倍以上用いて反応させる事により著しく反応速度を早め
ることができ、結果として好収率で目的化合物（Ｉ）を
得ることが可能になった。

本発明の反応は無溶媒下でも好適に実施できるが、又溶
媒の存在下で実施することも可能である。

本発明の方法で使用する溶媒の種類としてはアセトニリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどの非水性極性溶媒、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水
素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭
化水素などを挙げることができる。

溶媒の使用量は特に限定されるものではないが、溶解度
の範囲内でできるだけ高濃度で反応することが好ましい
。

反応の進行に伴い発生する脱離基Ｘ−イオンの捕捉剤と
して過剰量のアミノ酸エステル自身が使用可能であるが
、必要に応じて他の塩基で代替えすることもできる。塩
基としてはトリエチルアミン、トリオクチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシ
クロウンデセン等の有機塩基や、ナトリウム、カリウム
、リチウム、マグネシウム等の炭酸塩又は重炭酸塩など
の無機塩基が好適である。

反応温度及び時間は特に限定されるものではないが、好
ましくは、２０°Ｃから１２０°Ｃで実施できる。

反応時間は反応温度や反応溶媒に応じて異なるが概ね１
時間から３０時間の範囲が好適である。用いるアミノ酸
エステル、又はα−置換カルボン酸エステルが光学活性
体である場合は、４０°Ｃから９０°Ｃの温度範囲が熱
ラセミ化防止の観点から好ましい。

反応終了後、常法により目的化合物式（Ｉ）を単離でき
るが、過剰の式（１１）又は式（ＩＶ）の化合物を用い
た場合はこれもまた単離回収され、リサイクル可能であ
る。

式（Ｉ）において、Ｒ１及びへは同−又は、異なっても
良く、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又
はアリール基である。アルキル基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
、イソブチル基、５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基等の直鎖状又は分枝状アルキル基が例示でき、アラル
キル基としてはベンジル基、α−フェネチル基、ｐ−フ
ェネチル基などを挙げることができる。シクロアルキル
基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基等を、またアリール基としては無置換フェ
ニル基の他アルキル置換、ハロゲン置換、ニトロ置換等
の置換フェニル基などをそれぞれ好適な例として挙げる
ことができる。Ｒ２およびＲ３は同−又は異なっても良
くアルキル基、アラルキル基、アリル基、ヘテロ環置換
アルキル基、アミノ置換アルキル基、グアニジルアルキ
ル基を示す。アルキル基としては、メチル基、イソプロ
ピル基などが、又アラルキル基としてはベンジル基、４
−ヒドロキシベンジル基、３，４−ジヒドロキシベンジ
ル基、ｐ−フェネチル基などが好適である。アリール基
としてはフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基を例示
できる。ヘテロ環置換アルキル基の例としてはイミダゾ
リルメチル基を、アミノ置換アルキル基の例としては４
−アミノブチル基をそれぞれ挙げることができる。中部
は不斉炭素を意味するが、その絶対構造はＲ体、８体及
び部体のすべてが含まれる。式（ＩＩ　）、式（ＩＩＩ
　）、式（ＩＶ）、式（ｖ）ニオケルＲＬＲ２，Ｒ３，
Ｒ４および中部は式（Ｉ）において規定したものと同じ
である。式（ＩＩＩ　）及び式（Ｖ）において、脱離基
Ｘはハロゲン原子、脂肪族基置換スルホニルオキシ基、
芳香族基置換スルホニルオキシ基又はハロスルホニルオ
キシ基を示す。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子を、脂肪族基置換スルホニルオキシ基
としてはメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニル
オキシ基、又はブタンスルホニルオキシ基を挙げること
がでる。又芳香族基置換スルホニルオキシ基としてはベ
ンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、又は
ｐ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基を、ハロスルホ
ニルオキシ基としてはフルオロスルホニルオキシ基或い
はタロロスルホニルオキシ基を例示できる。

式（ＩＩ　）、（ＩＩＩ　）、（ＩＶ）又！１（Ｖ）（
７）化合物カ光学活性体である場合、式（ＩＩ　）又は
式（■）の化合物にあっては、各種の光学活性アミノ酸
のエステル化により容易に得る事ができる。このような
アミノ酸としては、例えばアラニン、フェニルアラニン
、千ロジン、ホモフェニルアラニン、バリン、リジン、
アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、４−ヒド
ロキシフェニルグリシン、ドーパなどを挙げることがで
きる。又式（ＩＩＩ　）又は（Ｖ）の化合物にあっては
、同様に上記例に示すような各種光学活性アミノ酸を公
知方法によりジアゾ化後ハロゲン化又はヒドロキシル化
及びスルホニル化によって容易に得ることができる。更
に対応するα−ケト酸の不斉還元後ハロゲン化又はスル
ホニル化で得ることもでき、又、ジアステレオマー法或
いは酵素法などの手段による光学分割によって所望の光
学活性体に導くことができる。特にＲ２又はＲ３がメチ
ル基である場合は、醗酵法により容易に得られるＬ−又
はＤ−乳酸を利用するのが好ましい。

（発明の効果）本発明の方法により従来不充分とされて来た式（ＩＩＩ
）又は式（Ｖ）に示すようなα−ハロ又はα−スルホニ
ルオキシカルボン酸エステルを用いても高い収率で目的
化合物（Ｉ）を得ることが可能になった。式（ＩＩＩ　
）又は式（Ｖ）に示す化合物はいずれも安価に入手可能
な化合物であり、従来技術として開示されたα−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸エステルのよ
うな高価な試剤を必要とξない工業的有利な製造法を提
供することが可能になった。

実施例１（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチル１．８８ｇと（Ｒ
）−〇ートルエンスルホニルオキシプロピオン酸ベンジ
ル１．０３ｇを９０°Ｃで３時間加熱した。反応終了後
、水を加えエーテルの抽出した。溶媒を除去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、０、９９６ｇの
Ｎ−［（Ｓ）−エトキシカルボニル−３．フェニルプロ
ピル］−Ｓ−アラニンベンジルを得た。収率９０。

２％、比旋光度はｒａｒ　２５は、−１９．０°（Ｃ＝
１．１１、ＣＨＣＬ３　）であった。水層から０．５５
８ｇの（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチルエステルを
回収した。

実施例２（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチル１．６６ｇと（Ｒ
）−〇ートルエンスルホニルプロピオン酸ベンジル０、
６８９ｇをアセトニトリル１５ｍｌに溶解し、還流下で
１２時間反応した。溶媒を除去後水を加え、エーテル抽
出した。実施例１と同様に処理し、同様の化合物を０．
５２５ｇを得た。収率は、７１、０％であった。

実施例３（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチル０．８２９ｇ、（
Ｒ）−ａ−トルエンスルホニルオキシプロピオン酸ベン
ジル０．６８９ｇ及びトリエチルアミン０．２０２ｇを
アセトニトリル中に溶解し、還流下で１２時間反応した
。実施例２と同様の処理を行い、同様の化合物を（１５
１７ｇを得た。収率は７０．０％であった。

実施例４（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチル０．６８４ｇと（
Ｒ）ートルエンスホニルオキシプロピオン酸ベンジル１
、０３ｇに無水炭酸カリ０．２０７ｇを加え、８０°Ｃ
で１２時間反応した。実施例１と同様の処理をし同様の
化合物を０．９３９ｇを得た。収率は８５．０％であっ
た。

実施例５実施例４において反応温度６０°Ｃで２４時間反応した
ところ、同様の化合物が０．９０６ｇ得られた。収率は
８２．０％であった。

実施例６実施例１において（Ｒ）−αートルエンスホニルオキシ
プロピオン酸ベンジルのかわりに（Ｒ）−〇ーメタンス
ルホニルオキシプロピオン酸ベンジルを用いて反応した
ところ、同様の化合物が１．０２ｇを得られた。収率は
９２．３％であった。

実施例７実施例１において（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチル
のかわりに（Ｓ）−アラニンエチル１．０５ｇを用いて
反応したところ、Ｎ−［（Ｓ）−エトキシカルボニル−
１−エチル］−（Ｓ）−アラニンエチル０．７５２ｇを
得た。収率９０．０％であった。

実施例８実施例１において（Ｓ）−ホモフェニルアラニンメチル
のかわりに（Ｓ）−フェニルアラニンエチル１、６１ｇ
を（Ｒ）−ａ−トルエンスルホニルオキシプロピオン酸
ベンジルの代わりに（Ｒ）−〇ートルエンスルホニルオ
キシプロピオン酸エチルを用いて反応したところ、Ｎ−
［（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチ
ル］−（Ｓ）−アラニンエチル０．７２９ｇ　ヲた。収
率８７．０％、比旋光度［α］Ｄは、−１７．０。

（Ｃ　＝　１．００，　ＣＨＣｌｓ）であった。

実施例９実施例７において（Ｒ）−〇ートルエンスホニルオキシ
プロピオン酸ベンジルのかわりに（Ｒ）−〇ートルエン
スルホニルオキシプロピオン酸メチルを用いて反応した
ところ、Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−１−
エチル］−（Ｓ）−アラニンメチル０．５５９ｇを得た
。収率９２．０％、比旋光度［α］Ｄは、−４２・４゜
（Ｃ＝　１．００．ＣＨＣｌａ　）であった。

実施例１０実施例３において（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチル
のかわりに（Ｓ）−アラニンエチルを（Ｒ）−ａ−）ル
エンスホニルオキシプロビオン酸ベンジルのかわりに（
Ｒ８）−〇、トルエンスルホニルオキシプロピオン酸メ
チルを用いて反応したところ、Ｎ−［（Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−１−エチル］−（Ｒ８）−アラニンメ
チル０．２０３ｇを得た。収率は５０％であった。

実施例１１実施例１において（Ｒ）−〇−トルエンスルホニルオキ
シプロピオン酸ベンジルのかわりに（Ｒ８）ブロモプロ
ピオン酸ベンジルを用いて反応したところ、Ｎ−（（Ｓ
）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］
−（Ｒ３）−アラニンベンジルを０．７１８ｇ　ヲ得た
。収率は、６５％であった。

実施例１２実施例３において溶媒をヘキサメチルリン酸トリアミド
を用いて反応したところ同様の化合物が０．５０３ｇ得
られた。収率は６８％であった。

実施例１３実施例３において溶媒をジメチルスルホキシドを用いて
反応したところ、同様の化合物が０．４８０ｇ得られた
。収率は６５％であった。

（以下空白）イル枦１人　　　　４≠ＰＥｘで　　、Ｊ込＼゛１月ト
　　ト埼ト手続補正書（自発）昭和６３年１り〃日特許庁長官　　小　川　邦　夫　殿１、事件の表示昭和６２年特許願第２７９０号２、発明の名称アミノ酸エステルのＮ−アルキル化法３、補正をする者事件との関係　　　特許出願人住　　所　大阪府堺市鉄砲町１番地名　　称　（２９０）ダイセル化学工業株式会社代表者
久保田美文４、補正の対象「特許請求の範囲」の欄及び「発明の詳細な説明」の欄５、補正の内容特許請求の範囲は別紙に記載する。

（１）明細書４頁１０行目「２．０モル」を「２，０当
量」に補正（２）明細書５頁１０行目「２．０モル］を「２．０当
量」に補正（３）明細書６頁４行目［２，０モル１を「２．０当量
」に補正（４）明細書１１頁１９行目１１．８８ｇと］をｒ　１
．８８ｇ（９，０７ミリモル）と」に補正（５）明細書１２頁１行目「ル１．０３ｇを］を「ル１
．０３ｇ（３，０８ミリモル）を」に補正（６）明細書１２頁４行目ｒ０．９９６ｇとＮ−［（Ｓ
）−エトキ・・・」をｒ　０．９９６ｇ（２，７０ミリ
モル）のＮ−［（ＩＳ）−１−エトキ・・・」に補正（７）明細書１２頁５行目「収率９０．２％」を「収率
８７．７％」に補正（８）明細書１２頁１０行目ｒ　１．６６ｇと」をｒ　
１．６６ｇ（８，０１ミリモル）と」に補正（９）明細書１２頁１２行目ｒ　０．６８９ｇを」をｒ
　Ｏ，６８９ｇ（２，０６ミリモル）を」に補正（１０）明細書１２頁１５行目ｒ　０．５２５ｇを］を
ｒ　Ｏ，５２５ｇ（１，４２ミリモル）を」に補正（１１）明細書１２頁１６行目ｒ７１．ｏ％」をｒ　６
９．０％」に補正（１２）明細書１２頁１８行目ｒ　０．８２９ｇ　Ｊを
ｒ　０．８２９ｇ（４，００ミリモル月に補正（１３）明細書１２頁２０行目ｒ　Ｏ，６８９ｇ　Ｊを
ｒ　Ｏ，６８９ｇ（２，０６ミリモル月に補正（１４）明細書１２頁２０行目ｒ　０．２０２ｇ　Ｊを
ｒ　０．２０２ｇ（２，００ミリモル月に補正（１５）明細書１３頁３行目ｒｏ、５１７ｇＪをｒ　０
．５１７ｇ（１，４０ミリモル月に補正（１６）明細書１３頁３行目ｒ７０．０％」をｒ　６７
．９％」に補正（１７）明細書１３頁５行目ｒ　０．６８４ｇ　Ｊをｒ
　０．６８４ｇ（３，３０ミリモル月に補正（１８）明細書１３頁７行目ｒ１．０３ｇ　Ｊをｒ　１
．０３ｇ（３，０８ミリモル）」に補正（１９）明細書１３頁７行目ｒ　０．２０７ｇ　Ｊをｒ
　０．２０７ｇ（１，５０ミリモル）」に補正（２０）明細書１３頁９行目ｒＯ，９３９ｇＪをｒ　０
．９３９ｇ（２，５４ミリモル）」に補正（２１）明細書１３頁９行目ｒ　８５．０％Ｊをｒ８２
．５％」に補正（２２）明細書１３頁１３行目ｒ　０．９０６ｇ　Ｊを
ｒｏ、９０６ｇ（２，４５ミリモル月に補正（２３）明細書１３頁１４行目ｒ８２．ｏ％」をｒ７９
．５％」に補正（２４）明細書１３頁１８行目「・・・・ベンジルを」
を「・・・・ベンジル０．７５９ｇ（３，０８ミリモル
）を」に補正（２５）明細書１３頁２０行目ｒ　９２．３％」をｒ８
９．６％」に補正（２６）明細書１４頁３行目ｒ１．０５ｇ　Ｊをｒ　１
．０５ｇ（８，９６ミリモル月に補正（２７）明細書１４頁５行目「アラニンエチル」を「ア
ラニンペンシル」に補正（２８）明細書１４頁６行目ｒ　９０．０％」をｒ８７
．４％］に補正（２９）明細書１４頁８行目「アラニンエチル」を「ア
ラニンメチル」に補正（３０）明細書１４頁１０行目ｒ１．６１ｇＪをｒｌ、
６１ｇ（８，３３ミリモル月に補正（３１）明細書１４頁１２行目「プロピオン酸エチルを
」を「プロピオン酸エチル０．８３９ｇ　Ｊに補正（３２）明細書１４頁１３行目ｒＮ−［（Ｓ）−１−メ
トキシ０．・司をｒ　Ｎ−［（Ｉｓ）−１−エトキシ・
・・弓に補正（３３）明細書１４頁１５行目ｒ　８７．
０％」をｒｓｏ、ｓ％」に補正（３４）明細書１４頁２０行目「メチルを」を「メチル
０．７９６ｇを」に補正（３５）明細書１５頁３行目ｒ　９２．０％」をｒ　８
９．３％」に補正（３６）明細書１５頁７行目Ｆエチルを」を［エチル０
．４６９ｇを］に補正（３７）明細書１５頁１０行目「メチルを」を［メチル
０．５３２ｇを］に補正（３８）明細書１５頁１６行目「ベンジルを」を「ベン
ジル０．７４９ｇを」に補正（３９）明細書１５頁１９行目［６５％］をｒ６３．０
％」に補正（４０）明細書１６頁３行目「６８％」を「６６％」に
補正（４１）明細書１６頁７行目「６５％Ｊを「６３％」に
補正別紙特許請求の範囲（１）式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１及び亀は同一または異なっても良く、
アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又は、ア
リール基を示す。Ｒ２及びＲ３は同一または異なっても
良く、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ペテロ
環置換アルキル基、アミノ置換アルキル基又はグアニジ
ルアルキル基を示す。

本部は不斉炭素を示す。）で表される化合物を製造する
方法において、α−アミノ酸エステルとα−位に脱離基
を有するα−置換カルボン酸エステルを塩基の存在下又
は不存在下反応させる際にα−アミノ酸エステルをα−
置換カルボン酸エステルに対し等モルより過剰量用いか
つα−アミノ酸エステルと塩基の合計がα−置換カルボ
ン酸エステルに対し当量比で２．０倍以上用いることを
特徴とするアミノ酸エステルのＮ−アルキル化法。

（２）無溶媒下で行うことを特徴とする特許請求の範囲
第一項記載の方法。

（３）溶媒の存在下で行うことを特徴とする特許請求の
範囲第一項記載りン妄。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、式中Ｒ＿１及びＲ＿４は同一または異なっても
良く、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又
は、アリール基を示す。Ｒ＿２及びＲ＿３は同一または
異なっても良く、アルキル基、アラルキル基、アリール
基、ヘテロ環置換アルキル基、アミノ置換アルキル基又
はグアニジルアルキル基を示す。＊印は不斉炭素を示す。）で表される化合物を製造する
方法において、α−アミノ酸エステルとα−位に脱離基
を有するα−置換カルボン酸エステルを塩基の存在下又
は不存在下反応させる際にα−アミノ酸エステルをα−
置換カルボン酸エステルに対し等モルより過剰量用いか
つα−アミノ酸エステルと塩基の合計がα−置換カルボ
ン酸エステルに対し２．０モル倍以上用いることを特徴
とするアミノ酸エステルのＮ−アルキル化法。
（２）無溶媒下で行うことを特徴とする特許請求の範囲
第一項記載の方法。
（３）溶媒の存在下で行うことを特徴とする特許請求の
範囲第一項記載の方法。