JPS63203625A - ５α−リダクタ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は５α−リダクターゼ阻害剤に関し、更に詳しく
は、くるみの葉及び／又は果皮からの抽出物ｆ、有効成
分として含有する５α−リダクターゼ阻害剤に関する０ 〔従来の技術〕 従来より、男性型脱毛症あるいは多毛症などの毛髪の疾
患、ア？クリン腺の機能傷害が原因の一つく考えられる
化膿性汗腺炎、あるいは前立腺肥大及び前立腺ガン等の
疾患においては、男性ホルモンの作用がその発症原因あ
るいは増悪因子と考えられ、これら疾患の治療に様々な
抗男性ホルモン剤が用いられている。この抗男性ホルモ
ン剤の作用機作としては、男性ホルモンであるテストス
テロンがこれら対象とする標的器官において、５α−リ
ダクターゼの作用により、より活性の高いディヒドロテ
ストステロンに還元されるととｆ：阻害する５α−リダ
クターゼ活性阻害作用とテストステロンあるいは生成さ
れたディヒドロテストステロンが標的細胞内の受容体と
結合することを阻害する受容体との結合阻害作用とが知
られている。現在、抗男性ホルモン剤として使用されて
いる治療薬には、例えば、オキセンドロン、酢酸クロル
マゾノン、１１α−ヒドロキシグログステロン、４−ア
ンドロステン−３−オン−１７β−カルボキシリックア
シッド、シゾロテロンアセテートなどかあり、これらの
ものはいずれも５α−リダクターゼ阻害作用又は受容体
との結合阻害作用の何れか一方、あるいはその両方の作
用を有しているととくよシ男性ホルモンの作用を阻害す
るものである０ 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、これらの抗男性ホルモン剤はいずれもス
テロイドホルモンの誘導体であり、生体に投与されたと
き、それ自体あるいはその代謝産物がホルモン作用を有
するなど、長期に使用する場合、副作用があるなど安全
性に問題があった。

したがって、安全性に問題のない、新しい抗男性ホルモ
ン剤の開発が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、斯かる問題点を解決すべく鋭意研究を行
った結果、くるみの葉及び／又は果皮からの抽出物は高
い５α−リダクターゼ阻害作用を有することを見出し本
発明を完成するに到った。

古くより、くるみの葉エキスそのものは毛髪の染毛群と
して使用された他、養毛・育毛剤としても使用されてき
た（原色薬用植物図鑑−保育社）。しかしながら、養毛
・育毛剤としての効果はエキス原体そのままでは不十分
であった。又、その作用機序も不明であった。本発明者
らの研究により、上記作用がくるみの葉エキスに含まれ
る５α−リダクターゼ阻害物質によるものであることが
ここに明らかとなった。

本発明の５α−リダクターゼ阻害剤の有効成分であるく
るみの葉及び／又は果皮からの抽出物（以下単に「くる
み抽出物」と略称する）は、例えば原料であるくるみの
葉及び／又は果皮（以下「原体」と略称する）ヲ、好ま
しくは乾燥、粉砕した後、常温若しくは加圧子溶剤中で
浸漬抽出するか、あるいは、ソックスレー抽出器等の抽
出器を用いて抽出することにより得られる。

抽出溶剤としては、水、有機溶媒が挙げられるが、有機
溶媒の方が好ましい。

これら抽出溶剤としては例えば、グリセリｙ　、　？＋
７エチレンクリコール、ゾロぎレンゲリコール等の多価
アルコール、多価アルコールと水との混合液（好ましく
は５〜３０％水溶液）、アニオン、ノニオン、両性等の
界面活性剤水浴液、メタノール、エタノール、ブタノー
ル等のアルコール類、アルコール類と水との混合物（１
０〜９０％、好ましくは２０〜８０％水溶液）、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の
炭化水索類、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン
等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、イソゾロビル
ミリステート等のエステル類、流動、Ｑラフイン、ダイ
ズ油、ゴマ油等の各種鉱物、動物、植物油及びこれらの
混合物が挙げられる。

このうち、好ましいものとしては、１０〜２５％？リエ
チレングリコール（ＭＷ　４００〜１０００）水溶液、
ブタノール、ダイズ油、ゴマ油、２０〜８０％含水メタ
ノール、エタノール等含水アルコール、ベンゼン、トル
エン、石油エーテル等の炭化水素、ジメチルスルホキサ
イド、イソゾロビルミリステート等が挙げられ、特に、
ベンゼン、トルエン、石油エーテル等の炭化水素含水メ
タノール、エタノール等含水低級アルコールが好ましい
。

抽出方法の好ましい具体例としては、原体を粉砕し、炭
化水素、含水低級アルコール等の溶媒で抽出する方法及
び原体粉砕物を含水低級アルコールで抽出し、次いで抽
出相を炭化水素を用いる液−液抽出に付し、活性成分の
移った炭化水素相から溶媒を留去する方法及び抽出相を
？リアミド等の樹脂で処理して活性成分を吸着させ、次
いでメタノール、エタノール若しくはアセトン又はそれ
らの水混合溶液で活性成分を佃出し、溶媒を留去する方
法等が挙げられる。

浸漬による抽出において、ｍ刑として？リエチレングリ
コール水溶液を用いる場合は、２０〜５０℃で４〜８日
間；ブタノールの場合は、１５〜４０℃で４〜８日間；
ダイズ油又はゴマ油の場合は、４０〜８０℃で２〜３日
間；ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、ジ
メチルスルフォキサイド、石油エーテル又はイソゾロビ
ルミリステートの場合は、１５〜４０℃で４〜８日間そ
れぞれ浸漬することが好ましい。このようにして得られ
た抽出物はこれ全そのまま５α−リダクターゼ阻害剤の
有効成分として用いることもできるが、また該抽出物を
適当な分離手段、例えばグルｆ過法やシリカゲルカラム
クロマト法または逆相又は順相の高速液体クロマト法を
用いて活性の高い画分に分画して用いることもできる。

これらの方法を採用すれば、高活性のくるみ抽出物が得
られるのみならず、従来のエキスで欠点となっている色
や臭いの問題も同時に解決することができる。

斯くして得られるくるみ抽出物は５α−リダクターゼ阻
害活性を有し、しかも、たとえば、参考例１で得た本発
明品である試料ｌをマウスに１０ｆ／ｋｐを投与しても
死亡例は認められなかったように安全性の高いものでら
る０ したがって、このくるみ抽出物を有効成分とする５α−
リダクターゼ阻害剤は、男性ホルモンの作用がその発症
原因あるいは増悪因子である様々な疾患、例えば、化膿
性汗腺炎、腋臭、多毛症、前立腺肥大、前立腺ガンの治
療に安全かつ効果的に用いることが出来る。

また、男性を脱毛症の治療薬として使用することもでき
る。５α−リダクターゼ阻害剤は目的により、全身的又
は局所的に、経口又は非経口で投与される。投与量は年
令、体重、性別、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等によりことなるが、前立腺肥大症の治療及び／又は予
防の場合は、通常成人−人当だ９１回にＩＩｎｇ〜１ｆ
、好ましくは２０１１９〜２００Ｉｎｇの範囲で１日１
回から数回経口投与されるか、又は成人ひとり当たシ１
回Ｋｉｏｏμｆ〜２００　ｍｇ、好ましくは１■〜１０
ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与される。脱毛
症の治療及び／又は予防の場合は通常成人−人当たり１
回に１０μｔ〜１００■、好ましくは５０μｆ〜１０ｊ
！９の範囲で１日１回から数回経口投与される。もちろ
ん前記したように投与量は種々の条件で変動するので上
記投与範囲より少ない量で十分な場合もあるし、また範
囲を越えて投与する必要がある場合もある。

本発明の５α−リダクターゼ阻害剤を経口薬として用い
る場合は、抽出物をそのまま投与しても良いが、更に、
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤等の剤形を工夫
することによって更に効果を高めることが出来る。例え
ば固形製剤では、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒド
ロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デング
ン、破りビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム等の不活性な希釈剤；ステアリン酸マグネシウ
ムのような潤滑剤；繊維素グルコン酸カルシウムのよう
な崩壊剤等を含有してもよい。錠剤または実刑は必要に
よシ白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシゾロビルメチルセルロース、フタレートなど
の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ
いし、また２以上の層で被膜してもよい。

経口投与のための液状製剤としては、乳濁剤、溶液剤、
懸濁剤、シロッノ剤、エリキシル剤等が挙げられる。こ
のような液状製剤には、有効成分および不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤
、芳香剤、防腐剤等を含有してもよい。

経口投与のための他の製剤とじ′ては、スグレー剤等が
挙げられる。

本発明による非経口投与のための代表的な製剤としては
、注射剤が挙げられる。本発明の有効成分を注射剤とす
るには、これを注射用蒸留水、生理食塩水等の水性媒体
；ｆロビレングリコール、破りエチレンｆ　ＩＪ　コ−
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなア
ルコール類、ポリソルベート８０等の非水性媒体に溶解
、懸濁又は乳濁させれば良い。注射剤には、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでも
よい。

注射剤に要求される無菌化手段としては、バクテリア保
留フィルターを通する過、殺菌剤の配合、照射等が挙げ
られる。これらは又無菌の個体組成物としておき、使用
前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。

非経口投与のためのその他の製剤としては、外用ｓｇ；
　軟膏、　　ローション、トニック、スプレー、懸濁剤
、乳剤のような塗布剤；直腸内投与のための坐剤；膣内
投与のためのペッサリー等が挙げられる。特に脱毛症の
治療・予防用の製剤としてはローション、トニック、ス
プレー、溶液剤、軟膏が好ましい。これらの製剤には、
有効成分以外に、蒸留水；エタノールのような低級アル
コール；セタノールのような高級アルコール：／リエチ
レングリコール、プロピレングリコールのような多価ア
ルコール；ヒドロキシプロピルセルロースのようなセル
ロース類；動物性、植物性及び合成油脂性成分；ワセリ
ン；ロウ；シリコン；界面活性剤；酸化亜鉛等の希釈剤
、さらには湿潤剤、懸濁剤、芳香剤、防腐剤のような補
助剤を配合することができる。

〔作用〕

本発明のくるみ抽出物中に含まれる５α−リダクターゼ
阻害作用物質の同定は成されていないが、その活性成分
は有機溶剤に可溶な両分に著しく濃縮され抗男性ホルモ
ン作用としての効果は著しく向上するものである。また
、着色、臭いが少なく種々の化粧品、医薬品への適用が
容易である。更に公知の５α−リダクターゼ活性阻害物
質の多くが同時に男性ホルモンの受容体に対する阻害作
用を有すると同様に本発明の５α−リダクターゼ活性阻
害物質にも同様の作用があることが認められた０〔効果
〕 本発明の５α−リダクターゼ阻害剤は、高い５α−リダ
クターゼ阻害活性と高い安全性を有するものであり、し
たがって男性型脱毛症、多毛症、化膿性汗腺炎、前立腺
肥大、前立腺ガン等の男性ホルモンの関与する疾病の治
療及び予防に有効なものである０ 〔実施例〕 次に実施例及び参考例を挙げて説明する０参考例１ テウチくるみの葉５００ｆ（乾燥重量）を粉砕した後、
７０％メタノール水溶液２ｔを加え、５０℃に加温し１
週間振盪した後、抽出液を濾過し、濾液を試料液Ｘとし
た０また、試料液！に等量のトルエンを加え４日間液−
液抽出した後、トルエン相を回収し、減圧下にトルエン
を留去し、得られた固型物を試料！とした。

参考例２ ベルジャくるみの果皮５ｏｏｆ（乾燥重量）を粉砕し、
トルエン２Ｌｔ−加え、室温にて１週間振盪した後、抽
出液ｔａ過し、減圧下にトルエンを留去し試料厘とした
。

参考例３ サワくるみの葉５ｏｏｔ（乾燥重量）を粉砕した後、ベ
ンゼン５ｔｆｔ加え、室温にて１週間振盪した後、抽出
液を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製後、減圧下にベンゼンを留去し、得られた固型物を試
料通とした。

実施例１ （５α−リダクターゼに対する阻害作用）雄性ラット（
体重３００〜４５０Ｆ）を頚椎脱出後、前立腺を摘出し
３倍容の０．３２　Ｍシヨ糖を含む２０　ｍＭリン酸バ
ッファー（ｐＨ７，５）でホモジネートした。これを遠
心分離（１４０ｒ　０００　ｆ　Ｘ　６０　ｍｉ　ｎ　
）　ｌ、て得た沈澱ｔ−５Ｒｆｌ／Ｉｌｌのゾギトニン
を含む４０％グリセリン含有１０　ｍＭ　リン酸バッフ
ァーで可溶化後、遠心（１５０＋　０００　ｆ　Ｘ　６
０　ｍ　ｉ　ｎ　）　シその上清を酵素液とした０　　
（Ｔ、ＬｉａｎｇらＪ、Ｂｉｏｌ、ｅｈ＠ｍ、、　２５
６．７９９８．１９８１参照）酵素活性の測定は上記酵
素液５０μｔｓ　　（１＋　２　＋　６　＋　７　＋　
１６　。

１７）Ｈ〕−テストステロン０．２５μＣｔ　／ｌＯμ
ｔ　ＮＡＤＰＨ（５０μＭ）、および種々の濃度の検体
もしくは非放射性のテストステロンを含む全容５００μ
ｔの反応溶液を３７℃１時間インキュベートする。これ
にＩＩＬｌの酢酸エチルを加え反応を停止する。この酢
酸エチル分画を回収し、窒素によ少溶媒留去後５０μｔ
のメタノールで再度溶解後２０μｔをとり、高速液体ク
ロマトグラフィーにかけ、ＵＶ検出器、アイソトープ検
出器を用いてテストステロン、ジヒドロテストステロン
の量を測定しこれにより酵素活性阻害率を求めた。

この結果を表１に示した。くるみの葉及び／又は果皮の
抽出エキスに５α−リダクターゼ阻害作用を有すること
、又、その活性が有機溶剤に可溶される両分に濃縮され
ることが明らかである。

表　　１ 実施例２ 参考例１で得た試料Ｉｆｔ用いて表２に示す組成のヘア
トニック全製造し毛髪のトリコグラムに対する影響につ
き評価した。被験者は、日頃抜は毛の多いことで悩んで
いる３０才から３５才までの男性２０名を対象とした。

評価方法は頭部を正中線よシ左右に分は一方をヘアトニ
ック、残る一方をヘアトニックベースを連日使用させた
。試験開始０日、１ケ月、３ケ月、６ケ月目に頭頂部周
辺の正中線よシ３３離れた３箇所の７　Ｘ　７　ｍｍ”
の部位のトリコグラムを測定し休止期電率および毛群中
の成長期毛の本数をもとめた。なお、老化及び男性型脱
毛症では休止期電率の増加及び毛群中の成長期毛の本数
の減少が有意に認められている（版部ら；第８５回日本
皮膚科学会学術大会、昭和６１年５月１７日、京都）０
表　　２ （重量％） 結果は、表３及び表４の通シであシ、１ケ月ではヘアト
ニック処理部とペース処理部で変化は認められないが、
３ケ月、６ケ月ではヘアトニック処理部で休止期電率の
減少が認められた。電解中の成長期毛の本数においても
ヘアトニック処理部で一本の成長期毛よりなる電解の割
合の減少が認められ、又、それと反比例するごとく３本
の成長期より成る電解の割合は増加しており、処理部に
おいて毛の密度が増加した事が分かる。

表　　３ 以下余白 実施例３ 参考例３で得た試料Ｍを用いてヒト前立腺ガン由来細胞
の増殖に対する効果につき評価した。結果を表５に示し
た。本発明品はヒト前立腺ガン由来細胞の増殖を有意に
抑制した。

表　　５ 実施例４ 参考例３で得た試料Ｉを１０％含む１０％エタノール溶
液を製造し、腋臭に対する効果を評価した。効果の判定
は、処理前後における腋臭の増減を下記基準に従い評価
することにより行った。試験期間は２週間塗布処理は１
日２回とした。

（評価基準） 強い腋臭がする　　　　＋＋ 腋臭がする　　　　　　十 やや腋臭がする　　　　± 腋臭がしない　　　　　− 次の表６に示す如く、本発明品では、１０％エタノール
溶液ペースに比し腋臭の改善が認められた。

表　　６ ＊（人） 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、くるみの葉及び／又は果皮からの抽出物を有効成分
   として含有する５α−リダクターゼ阻害剤。 ２、くるみの葉及び／又は果皮からの抽出物が有機溶剤
   による抽出物である特許請求の範囲第１項記載の５α−
   リダクターゼ阻害剤。