JPS6322581A

JPS6322581A - １，３，４，６，７，１２ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔２，３−ａ〕キノリジン−２−オンのエナンチオ選択的製造

Info

Publication number: JPS6322581A
Application number: JP62162524A
Authority: JP
Inventors: ラルフ　ピー．ヴオランテ; リツチモンド　デスモンド; 新開　一朗
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1986-07-03
Filing date: 1987-07-01
Publication date: 1988-01-30
Also published as: EP0251713A3; US4835276A; EP0251713A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本願で引用している、公開されたヨーロッパ特許出願第
１５４．１４２号および１９８５年７月１７日出願の米
国特許出願Ｓｅｔ、　Ｎα７５５．８６２には化合物（
２Ｒ１１２ｂＳ）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜１２−
ヘキサヒドロ−２８−ベンゾ〔ｂ〕フロＣ２，３−ａ）
−キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキ
シエタンスルフォンアミドとキノリジン−２−オン中間
体、およびそれらの代替製造ルートが開示されている。

本発明ではその中間体の製造に新たなエナンチオ選択的
なルートを提供した。

かつてはキノリジン−２−オン中間体は、Ｌ−（＋）ジ
ーＰ−）ルオイル酒石酸を用いてラセミ化ケトアミンの
標準化学分割により３０−３５％の収率で（−＞１２ｂ
（Ｓ）ケトアミンを得ることにより調製された。分割法
では最高収率は５０％であり、かくして分割される全ラ
セミ化物の５０−６５％を常に消失しなければならない
。本発明では光学純度９０％以上の１２ｂ（Ｓ）ケトア
ミンを生成し、好適には光学純度９９％まで可能である
。本発明は化学的分割を不要にし、かくして（−）−１
２ｂ　（Ｓ）−ケトアミンのより有効な製造方法を提供
する。

本発明の新しい方法は１，３，４．６，７゜１２ｂ　（
Ｓ）　−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ（２，
３−ａ、ｌキノリジン−２−オンのエナンチオ選択的な
製造方法に関わる。

それは以下の工程を包含する。

（Ａ）　　次の構造式をもつ三環式アミンをベンゼン、
トルエンなどの芳香族溶媒中において約６０℃ないし還
流温度で８ないし２４時間、次の構造のホルムアミジン（式中Ｒ１は（ｉ）直鎮状または分枝状のＣ，−Ｃ５のアルキル、あ
るいは（ｉｉ）未置換、あるいはＣ，−Ｃ３のアルキル、Ｃ，
−Ｃ３のアルコキシ、フッ素または塩素のようなハロゲ
ンで置換されたフェニルであり、Ｒ２は（ｉ）ＣＩ−ｃｓのアルコキシ、（１１）未置換、あるいはＣ，−Ｃ３のアルキノベＣＩ
　　　Ｃ３のアルコキシ、フッ素または塩素のようなハ
ロゲンで置換されたフェノキシ、（ｉｉｉ）　　）リ　
（Ｃ１ｃｓのアルキル）シリルオキシ、（ｉｖ）ＣＩ−Ｃｓのアルキルチオ（ｖ）ジ（ＣＩ　　　Ｃｓのアルキル）アミン、（ｖｌ
）未置換、あるいはＣＩ　　Ｃ’ｌのアルキル、ＣＩ　
　’Ｃ３のアルコキシ、フッ素または塩素のようなハロ
ゲンで置換されたフェニルチオ、（ｖｊ）ジ（フェニル
）アミノである（但し、）工ニル基は未置換、あるいは
ｃｌ−０３のアルキル、ＣＩ　　　Ｃ３のアルコキシま
たはフッ素または塩素のようなハロゲンで置換すること
ができる））である。〕と加熱して以下の構造式をもつアミジン〔式中、Ｒは上
記のように定義される〕を生成させ、（Ｂ）　　工程（Ａ＞から得たアミジンをＴＨＦ、ジエ
チルエーテル、１．２−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル系溶媒中において約−１００℃ないし一５０℃で約１
−４時間リチウム、ジイソプロピルアミドやアルキルリ
チウムのような強塩基の存在において次式のハロゲン化
アルキル３ＣＨ２Ｘ〔式中、Ｘはハロゲン（例えば塩素、臭素またはヨウ素
）であり、Ｒ３は−ｃ＝ｃＨ，−ｃ　（ＣＨ２）Ｙ、（ここで、Ｙ
はハロゲンまたは−ＯＲ’であり、このＲ４は）’Ｊ（
Ｃ＋　　　Ｃｓのアルキル）シリノペＣ１−０３のアル
キルあるいはフェニルである）である〕と処理して以下の構造式をもつ化合物〔式中、ＲおよびＲ３は上記のように定義される〕を生
成させ、（Ｃ）　　工程（Ｂ）から得た生成物をヒドラジンおよ
び酢酸とＣ＋　　Ｃｓのアルカノール水溶液中において
約５０−１１０℃で約１／２ないし３時間処理して、次
の構造式をもつ遊離のアミン〔式中Ｒ３は上記のように
定義される〕を生成させ、このアミンを溶液から抽出し
、（Ｄ）　　工程（Ｃ）からの抽出生成物をホルムアル
デヒドマたはバラホルムアルデヒドのようなホルムアル
デヒド前駆物質および水性酸とともに約５０ないし１０
０℃で約１２ないし２０時間加熱して以下の構造式の化
合物を生成させる。

実施例　１（２Ｒ，１２ｂＳ）−Ｎ−（１，３，４，６゜７．１２
ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ（２，３−
ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロ
キシエタンスルフォンアミド塩酸塩テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　　４００ｍｊｉ中の油
状物を含まない水素化ナトリウム２７ｇ（１，１２ｍｏ
ｌｅ）の懸濁液に、ＴＨＦ４００ｍＮ中のジエチルシア
ノ、メチルホスホエート１９９．２ｇ（１，１２ｍｏｌ
ｅ）の溶液を滴下した。Ｒ２の発生が終止したのちに、
ＴＨＦ　Ｉ　Ｌ中の３−（２Ｈ）−ベンゾ〔ｂ〕フラノ
ン　１５０．１　ｇ　（１，１２ｍｏｌｅ）の溶液を加
えた。溶液を７０℃で１．５時間加熱し、冷却し、５％
ｌ（（Ｊ５ＱＱｍｊｌ！中に注入し、これをニーチルで
洗浄した。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
ＯＪ　Ｌ、濾過し、濃縮すると、黒ずんだ油状物１５．
４　ｇを得た。生成物を０．７　ｍｍＨｇ　　１１０−
１２０℃において蒸留し黄色油状物１１６ｇ（収率６６
％）を得た。それは放置により結晶した。

工程Ｂ：２−（３−ベンゾ〔ｂ〕フラニル〕エチルアミ
ンの合成メタノール４０ｍｊｉ中の３−シアノメチルベンゾ〔ｂ
〕フラン３゜１ｇの溶液にラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ
　ｎ１ｃｋｅｌ）　　２．４　ｇを加えた。反応液をバ
ー（Ｐａｒｒ）の装置内において４９ｐｓｉの水素気圧
下で２５℃で２−１／２時間撹拌した。懸濁液を濾過助
剤の充填層を通して濾し、濾液を蒸発させて油状生成物
２．２ｇ（収率７１％）を得た。

工程Ｃ：３−（２−ホルムアミドエチル）ベンゾ〔ｂ〕
フランの合成ｉ。

２−　（３−ベンゾ（ｂ”ｌフラニル）−二チルアミン
１２１ｇとギ酸エチル３０　ＱｍＩ！の溶液を６０℃で
３時間加熱し２　ＮＨＣｌ中に注入し塩化メチレンで洗
浄し、順次、５％水酸化ナトリウム溶液（Ｗ／Ｖ）で洗
浄し、乾燥（ＮａｚＳ０４）　　Ｌ、活性炭脱色を施し
、濃縮して生成物１１８ｇを得た。

工程Ｄ　：　３．４−ジヒドロベンゾ（ｂ）フロＣ２，
３−Ｃ〕ピリジンの合成３−　（２−ホルムアミドエチル）ベンゾ（ｂ）フラン
９４ｇを９０℃に予熱したメタンスルフオン酸４７７ｍ
１中のポリリン酸７０．５　ｇの溶液中に加えた。８５
−９０℃で２時間加熱したのち、反応混合液を５０℃以
下に温度を保っている水５０〇−中に注入した。ポリリ
ン酸は水に溶解し、セライト充填層を通して濾過し、濃
アンモニアで塩基性とした。沈澱を集め、乾燥すると黄
褐色の固形生成物、融点１７０−１７１℃の４７．５ｇ
（収率９２％）を得た。

工程Ｅ：ｌ、２，３．４−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕
−フロ［２，３−Ｃ］ピリジンの合成３．４−ジヒドロ
ベンゾ〔ｂ〕フロＣ２，３−Ｃ〕ピリジ、ン１０．　Ｏ
ｇをテトラヒドロフラン３００ｄと酢酸５ｍｊ！の液に
溶解し５％パラジウム／炭素／触媒／ｇとともに２２−
２４℃において４９ｐｓｉめ水素を用いて１６時間処理
した。触媒１ｇを濾過により取り除き、減圧下で溶媒を
取り除くと黄褐色の固形物を得た。固形分を塩化メチレ
ン中に懸濁させ水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した。

塩化メチレン層を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、減圧
下で濃縮すると三環式アミン（８，３７ｇ、８３％）を
得た。

工程ＦＡＮ−ホルムアミドイル［（Ｓ）−１−ｔ＝ブト
キシ−３−メチル−２−アミノ）１，２゜３．４−テト
ラヒドロベンゾ（ｂ〕−フロ〔２゜Ｃ〕ピリジンの合成工程Ｅの三環式アミン１．３３　ｇをホルムアミジン、
７、とともにトルエンｌ１ｍｊ！中で還流温度（１０５
−１１０℃）で１６時間処理した。混合液を減圧下で濃
縮しトルエンを取り除き、イー・メルク（Ｅ、　Ｍｅｒ
ｃｋ）シリカゲル６０．７０−２３０メツシユ上でクロ
マトグラフィーにかけ酢酸エチルで溶出した。高濃度の
分画部分を取り出し濃縮してｔ−ブチルバリノールから
誘導されるホルムアミジン２．５１ｇ（９５％）を得た
。

工程Ｇ：　１２ｂ　（Ｓ）３−（２−ブロモ−１−プロ
ペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕
７０（２，３−ｃ〕−ピリジンの合成ｒ（３工程Ｆのホルムアミジン（９５ｍｇ、０．２７８ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２．５−に溶解し、こ
れを−７８℃のテトラヒドロフラン１．５ｍｆ！中のリ
チウムジイソプロピルアミドＱ、３３ｍｍｏｌ液に加え
た。反応混合液を一７８℃で２時間撹拌し、これに１．
２−ジブロモプロパン（８０ｍｇ、　０．３９ｍｍｏｌ
）を注射器により加えた。混合液を一７８℃で１時間撹
拌し、１０−の８２０を加えて反応を停止させ２２−２
４℃に温めた。溶液を塩化メチレンで抽出し、有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ減圧下で濃縮すると粗生成
物１２５ｍｇを得た。

粗ホルムアミジンを６０％エタノール２ｍｊ！中に溶か
した４０μβのヒドラジン永和物と５０μβの酢酸を用
いて８０℃で１，５時間直接に処理した。

混合液を２２−２４℃に冷却してＨ２Ｏ２０ｄで希釈し
た。混合水溶液を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると５５ｍｇのアミン
化合物（７８％収率）を得た。

ＮＭＲ分析は、アミンが、１２ｂ（Ｓ）の１２ｂ（Ｒ）
に対する比が９６：４の対掌体温金物であることを示し
た。

工程Ｈ：１，３．４，６，７，１２ｂ　（Ｓ）−ヘキサ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ｌフロ２．３−ａ）キノリ
ジン−２−オンビニルブロモーアミンユ１の３００ｍｇを６Ｑ％酢酸水
溶液／メタノール（１：　１）の混合液１０−中におい
て６５−７０℃で加熱しパラホルムアルデヒド３００ｍ
ｇを加えた。混合液を次にＮ２気圧下において６５−７
０℃で１６時間撹拌した。

反応混合液を２２−２４℃に冷し、２５ｒｄの水で希釈
し飽和炭酸カリウム液（ｐ）Ｉ　１２　）を加えて塩基
性とした。それから水層を酢酸エチル５０ｍ１で抽出し
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
すると黄褐色固形物としてケト−アミンユニ　２Ｑ５ａ
＋ｇ（８５％収率）　〔α］　２５’　　−８３ｏ３°
　（Ｃｉｎ）を得た。

工程ｒ　：　　（２ＳＲ，１２ｂＲ５）−Ｎ−（１゜３
．４．．６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ）フロ［：２．　３−ａ］−キノリジン−２−イル
）−Ｎ−メチルアミンの合成（１２ｂＲ３）　−１，３，４，６，７，１２ｂ−へキ
サヒドロベンゾ−（ｂ”ｌフロ［２，３−ａ）キノリジ
ン−２−オン２５．５　ｇ　（０，１０６ｍｏｌｅ）を
、氷−アセトン浴中で一１０℃に冷却したエーテル３６
Ｑｒｎｌとベンゼン２１０ｍｌの混合液に溶し、溶液に
メチルアミン２２．８ｇ　（２６，７ｍ１２．０．７４
ｍｏｌｅ）を加え、続いてベンゼン２５ｍ１中の四塩化
チタン１０．２　ｇ　（５，９３ｍｊ！、　０．０５４
ｍｏｌｅ）の溶液を加えた。反応液を３０分間−１０℃
ないし０℃で撹拌し、２５℃に温めて２時間撹拌した。

混合液をセライト充填層を通して濾過し、塩類をベンゼ
ン／エーテル（２：　１）で洗浄した。濾液を濃縮して
乾燥し残留分を７００ｄの無水エタノールに溶かし水素
化硼素ナトリウム４．４７ｇ（０，１２５ｍｏｌｅ）を
加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、５００ｍ１の水
を加えた。撹拌を３０分間続けた。

減圧下でエタノールを蒸発させ水層を塩化メチレンで抽
出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、濾過し、濃縮して生成
物２８．８　ｇを得た。その物質をエタノール／水（１
：　１）の３００ｍ１から再結晶させ無色の結晶２１．
３ｇを得たが、それは２．５水和物として分析された。

その結晶を塩化メチレンに溶解し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）　　シた。溶媒を蒸発させて２０．５　ｇの生成物、
融点７７−７９℃、〔α〕。＝７１゜（Ｃ＝１　　＋ｎ
　ＣＨＣｊ’　３）を得た。

工程Ｊ　：　　（２Ｒ，１２ｂｓ）−Ｆ−（１，３゜４
．６．７．１２−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）フ
ロ［：２．３−ａ］キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチ
ル−２−ヒドロキシエタンスルフォンアミドの合成２−ヒドロキシエタンスルフォニルクロライド（２０，
２ｇ　：　０．１４ｍｏｌｅ）　をＣ１１３ＣＮ　　１
０　（］ｍｌに溶かした溶液と（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ　　（
１４，３ｇ　；　１９．７ｍｌ；Ｑ、　１４ｍｏｌｅ）
をｃＨ２ｉ２１００−に溶かした溶液とを２個の注射器
を駆動させることにより同時に、１２　（１７，９ｇ　
：　０．０７ｍｏｌｅ）　　をＣＨ，ＣＮ　　とＣ）Ｉ
２Ｃｎ２の１：１の混合液１６００ｍｊ！に溶かした溶
液中に加えた。１５分後に溶媒を蒸発させ、残留物をＣ
Ｈ２Ｃβ２とＨ２Ｏとに分けた。有機層を分離しＨ２Ｏ
、食塩水で洗い乾燥（Ｎａ３ＳＯ４）　　した。溶媒を
蒸発させて残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけＮＨ３で飽和させたＣＨ３Ｃβ３で溶出した。得
られた生成物（１４ｇ　；　５５％）を、Ｃ，）１．Ｄ
Ｈ−ＨＣｆを酢酸エチルに溶かした塩基の溶液に加える
ことにより塩酸塩に変えた。１４ｇの生成物を得た。

融点２７０−２７２℃；　〔α〕Ｄ−１３°　＜Ｃ＝０
、１　Ｍ、　Ｃ）１．ＯＨ）。

工程Ａ、　Ｂ、　Ｃ，Ｄ、　　ＩおよびＪは、公開され
たヨーロッパ特許出願第１５４．１４２号および１９８
５年７月１７日出願の米国出願Ｓｅｔ、　Ｎｏ、　７５
５．８６３に示されており、本願では、その内容を引用
して包含する。

出願人　　　メルク　エンド　ヵムパニーインコーボレ
ーテッド

Claims

【特許請求の範囲】１、（Ａ）次の構造式をもつ三環式アミン ▲数式、化学式、表等があります▼ をベンゼン、トルエンなどの芳香族溶媒中で約６０°な
いし還流温度で８ないし２４時間、下に示す構造をもつ
ホルムアミジン ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は、（ｉ）直鎖状または分枝状のＣ＿１−Ｃ＿５のアルキル
または、（ｉｉ）未置換あるいは、Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルキル、
Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換され
たフェニルであり、Ｒ＾２は、（ｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルコキシ、（ｉｉ）未置換あるいは、Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルキル、
Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換され
たフェノキシ、（ｉｉｉ）トリ（Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキル）シリルオ
キシ、（ｉｖ）Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキルチオ、（ｖ）ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキル）アミノ、（ｖｉ
）未置換あるいは、Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルキル、Ｃ＿１
−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換されたフェ
ニルチオ（ｖｉｉ）ジ（フェニル）アミノである（但し、フェニ
ル基は未置換あるいはＣ＿１−Ｃ＿３のアルキル、Ｃ＿
１−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換すること
ができる）｝である〕と加熱し、下に示す構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲＨ上記のように定義される）をもつアミジンを生成させ、（Ｂ）工程（Ａ）から得たアミジンを、エーテル系溶媒
中において約−１００℃ないし −５０℃で約１〜４時間強塩基の存在において、次式のハロゲン化アルキル：Ｒ＾３ＣＨ＿２Ｘ〔式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ＾３は−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ＿２）Ｙ、ここでＹで
ハロゲンまたはＯＲ＾４（ここでＲ＾４はトリ（Ｃ＿１
−Ｃ＿５アルキル）シリル、Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルキル
またはフェニルである）である。〕とともに処理し、次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＲ＾３は上記のように定義される）の化合物を生成させ、（Ｃ）工程（Ｂ）から得た生成物をＣ＿１−Ｃ＿３のア
ルカノール水溶液中において約５０− １１０℃で約１／２ないし３時間ヒドラジンと酢酸で処理して次の構造式をもつ遊離アミン ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾３は上記のように定義される〕を生成させ、この遊離アミンを溶液から抽出し、（Ｄ）工程（Ｃ）の抽出生成物をホルムアルデヒドまた
はホルムアルデヒド前駆物質および水性酸約５０ないし１００℃で約１２ −２０時間加熱して、次の構造式をもつ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ を生成させることを含んでなる１，３，４，６，７，１
２ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ〔２，３−ａ〕キノリジン−２−オンのエナンチオ選択的製造方法。２、Ｒ＾１が２−プロピルであり、Ｒ＾２がｔ−ブトキ
シであり、Ｒ＾３が−Ｃ（ＣＨ＿２）Ｘ〔式中、Ｘは臭
素である。〕である特許請求の範囲第１項記載の方法。３、以下の式をもつ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ を強塩基の存在において、次式のハロゲン化アルキルＲ＾３ＣＨ＿２Ｘで処理することを含んでなる、以下の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は：（ｉ）直鎖状または分枝状のＣ＿１−Ｃ＿５のアルキル
または、（ｉｉ）未置換あるいは、Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルキル、
Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換され
たフェニルであり、Ｒ＾２は：（ｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルコキシ、（ｉｉ）未置換または、Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルキル、Ｃ
＿１−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換された
フェノキシ、（ｉｉｉ）トリ（Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキル）シリルオ
キシ、（ｉｖ）Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキルチオ、（ｖ）ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキル）アミノ、（ｖｉ
）未置換あるいは、Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルキル、Ｃ＿１
−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換されたフェ
ニルチオ、（ｖｉｉ）ジフェニルアミノである（但し、フェニル基
は未置換あるいはＣ＿１−Ｃ＿３のアルキル、Ｃ＿１−
Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換することがで
きる。）｝であり、Ｒ＾３は−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ＿
２）Ｙ、但しＹはハロゲンまたは−ＯＲ＾４である（ここで、Ｒ＾４はトリ（Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキル）
シリル、Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルキルまたはフェニルであ
る）である〕の化合物の製造方法。４、Ｒ＾１が２−プロピルであり、Ｒ＾２がｔ−ブトキ
シであり、Ｒ＾３が−ＣＨ＿２Ｘ（但し、Ｘは臭素であ
る。）である特許請求の範囲第３項記載の方法。５、次の構造式をもつ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ＿２）Ｙ、但
し、Ｙはハロゲンまたは−ＯＲ＾４（ここで、Ｒ＾４は
トリ（Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキル）シリル、Ｃ＿１−Ｃ
＿３のアルキルまたはフェニルである）、であり、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＾１は、（ｉ）直鎖状または分枝状のＣ＿１−Ｃ＿５のアルキル
あるいは、（ｉｉ）未置換、またはＣ＿１−Ｃ＿３のアルキル、Ｃ
＿１−Ｃ＿３のアルコキシ、またはハロゲンで置換され
たフェニルであり、Ｒ＿２は（ｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルコキシ、（ｉｉ）未置換、あるいはＣ＿１−Ｃ＿３のアルキル、
Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換され
たフェノキシ、（ｉｉｉ）トリ（Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキル）シリルオ
キシ、（ｉｖ）Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキルチオ、（ｖ）ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキル）アミノ、（ｖｉ
）未置換、あるいはＣ＿１−Ｃ＿３のアルキル、Ｃ＿１
−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換されたフェ
ニルチオ、または（ｖｉｉ）ジ（フェニル）アミノである（但しフェニル
基は未置換あるいはＣ＿１−Ｃ＿３のアルキル、Ｃ＿１
−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換することが
できる）｝である〕をヒドラジンおよび酢酸とともにＣ＿１−Ｃ＿３のアル
カノール水溶液中において約５０−１１０℃で約１／２
ないし３時間処理することを含んでなる、以下の構造式
の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３は上記のように定義される。〕の製造方
法。６、Ｒ＾１が２−プロピルであり、Ｒ＾１がｔ−ブトキ
シであり、Ｒ＾３が−Ｃ（ＣＨ＿２）Ｘ（但し、Ｘは臭
素である）である特許請求の範囲第５項に記載の方法。７、次の構造式をもつ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３は−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ＿２）Ｙ、但
し、Ｙはハロゲンまたは−ＯＲ＾４（ここで、Ｒ＾４は
トリ（Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキル）シリル、Ｃ＿１−Ｃ
＿３のアルキルまたはフェニルである）である。〕をホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド前駆物質お
よび水性酸と約５０−１００℃で約１２ないし２０時間
処理することを含んでなる、次の構造式をもつ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ の製造方法。８、Ｒ＾３が−Ｃ（ＣＨ＿２）Ｘ（但し、Ｘは臭素であ
る）である特許請求の範囲第７項に記載の方法。９、次に示す構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはアミジンを形成する｛式中、Ｒ＾１は、▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉ）直鎖状または分枝状のＣ＿１−Ｃ＿５のアルキル
あるいは、（ｉｉ）未置換、あるいはＣ＿１−Ｃ＿３のアルキル、
Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換され
たフェニルであり、Ｒ＾２は、（ｉ）Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルコキシ、（ｉｉ）未置換、あるいはＣ＿１−Ｃ＿３のアルキル、
Ｃ＿１−Ｃ＿３のアルコキシ、またはハロゲンで置換さ
れたフェノキシ、（ｉｉｉ）トリ（Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキル）シリルオ
キシ、（ｉｖ）Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキルチオ、（ｖ）ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿５のアルキル）アミノ、（ｖｉ
）未置換、あるいはＣ＿１−Ｃ＿３のアルキル、Ｃ＿１
−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換されたフェ
ニルチオ、（ｖｉ）ジ（フェニル）アミノである（但し、フェニル
基は未置換かあるいはＣ＿１−Ｃ＿３のアルキル、Ｃ＿
１−Ｃ＿３のアルコキシまたはハロゲンで置換すること
ができる。）｝であり、Ｒ＾３は−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ＿２）Ｙ、但し、Ｙは
ハロゲンまたは−ＯＲ＾４（ここで、Ｒ＾４はトリ（Ｃ
＿１−Ｃ＿５のアルキル）シリル、Ｃ＿１−Ｃ＿３のア
ルキルまたはフェニルである）である〕の化合物。１０、Ｒ＾１が２−プロピルであり、Ｒ＾２がｔ−ブト
キシであり、Ｒ＾３が−Ｃ（ＣＨ＿２）Ｘであり、Ｘが
臭素である特許請求の範囲第９項に記載の化合物。