JPS63230653A - α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法 - Google Patents
α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法Info
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- JPS63230653A JPS63230653A JP62066465A JP6646587A JPS63230653A JP S63230653 A JPS63230653 A JP S63230653A JP 62066465 A JP62066465 A JP 62066465A JP 6646587 A JP6646587 A JP 6646587A JP S63230653 A JPS63230653 A JP S63230653A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は式（Ｉ）で示される（３−ビニルフェニル）フ
ェニルメタンを中間体とする新規なα−（３−ベンゾイ
ルフェニル）プロピオン酸の製造方法に関するものであ
る。
ェニルメタンを中間体とする新規なα−（３−ベンゾイ
ルフェニル）プロピオン酸の製造方法に関するものであ
る。
本発明の方法により製造される化合物は、消炎剤、鎮痛
剤などの医薬品としてとして有用な下記式で示されるα
−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（商品名二
ケトプロフェン）である。
剤などの医薬品としてとして有用な下記式で示されるα
−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（商品名二
ケトプロフェン）である。
［従来技術］
ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されてお
り、その代表的なものとして次のような方法がある。
り、その代表的なものとして次のような方法がある。
１）３−メチルベンゾフェノンを臭素化し、３−ブロモ
メチルベンゾフェノンとし、さらにシアン化カリウムと
反応させて、３−シアノメチルベンゾフェノンとする。
メチルベンゾフェノンとし、さらにシアン化カリウムと
反応させて、３−シアノメチルベンゾフェノンとする。
次にこの３−シアノメチルベンゾフェノンを塩基の存在
下、ヨウ化メチルを用いてメチル化し、さらにアルカリ
加水分解することにより、ケトプロフェンを得る（特開
昭５１−１１５４５２号公報）。
下、ヨウ化メチルを用いてメチル化し、さらにアルカリ
加水分解することにより、ケトプロフェンを得る（特開
昭５１−１１５４５２号公報）。
２）３−クロロ安息香酸を強塩基の存在下、プロピオニ
トリルと反応させて、（３−カルボキシルフェニル）プ
ロピオニトリルとした後、塩化チオニルをもちいて（３
−クロロカルボニルフェニル）プロピオニトリルとする
。次いで塩化アルミニウムの存在下、ベンゼンとフリー
デル・クラフッ反応を行ない、３−（１−シアノエチル
）ベンゾフェノンとし、さらにアルカリ加水分解す乞こ
とにより、ケトプロフェンを得る（特開昭５２−８３０
１号公報）。
トリルと反応させて、（３−カルボキシルフェニル）プ
ロピオニトリルとした後、塩化チオニルをもちいて（３
−クロロカルボニルフェニル）プロピオニトリルとする
。次いで塩化アルミニウムの存在下、ベンゼンとフリー
デル・クラフッ反応を行ない、３−（１−シアノエチル
）ベンゾフェノンとし、さらにアルカリ加水分解す乞こ
とにより、ケトプロフェンを得る（特開昭５２−８３０
１号公報）。
３）ベンゾフェノンを、塩化アルミニウムの存在下、ジ
エチル硫酸を用いてフリーデル・タラフッアルキル化を
行ない、３−エチルベンゾフェノンとする。次いで、Ｎ
−ブロモスクシンイミドを用いて臭素化し、３−（１−
ブロモエチル）ベンゾフェノンとした後、アルカリ加水
分解し、３−（１−とドロキシエチル）ベンゾフェノン
とする。
エチル硫酸を用いてフリーデル・タラフッアルキル化を
行ない、３−エチルベンゾフェノンとする。次いで、Ｎ
−ブロモスクシンイミドを用いて臭素化し、３−（１−
ブロモエチル）ベンゾフェノンとした後、アルカリ加水
分解し、３−（１−とドロキシエチル）ベンゾフェノン
とする。
さらにこれを−酸化炭素と反応させ、ケトプロフェンを
得る（スペイン特許４５２５００号公報）。
得る（スペイン特許４５２５００号公報）。
［発明が解決しようとする問題点コ
しかし、上記１）の方法は、３−シアノメチルベンゾフ
ェノンを合成する際に有毒なシアン化カリウムを使用す
るため、工業的な製造法としては好ましくない。また２
）の方法では（３−カルボキシルフェニル）プロピオニ
トリルを、また３）では３−エチルベンゾフェノンを合
成する際、ともに収率が悪いという欠点があり、工業的
な製法としてはいまだ十分とはいえない。
ェノンを合成する際に有毒なシアン化カリウムを使用す
るため、工業的な製造法としては好ましくない。また２
）の方法では（３−カルボキシルフェニル）プロピオニ
トリルを、また３）では３−エチルベンゾフェノンを合
成する際、ともに収率が悪いという欠点があり、工業的
な製法としてはいまだ十分とはいえない。
本発明の目的はケトプロフェンを安価に、高収率で合成
することにある。
することにある。
［間運点を解決するための手段］
本発明は下記式（Ｉ）で示される新規化合物（３−ビニ
ルフェニル）フェニルメタンを中間体とするケトプロフ
ェンの新規な製造方法に関するものである。
ルフェニル）フェニルメタンを中間体とするケトプロフ
ェンの新規な製造方法に関するものである。
始めに、上記式の（３−ビニルフェニル）フェニルメタ
ンの製造方法を説明する。式（Ｉ）の（３−ビニルフェ
ニル）フェニルメタンは、たとえば次のようにして高収
率で合成することができる。塩化ベンジルを出発原料と
する方法を示すと、塩化ベンジルに、ジクロロジホスフ
ィンニッケル錯体触媒の存在下、グリニヤール試薬であ
る臭化３−ビニルフェニルマグネシウムを反応させ、（
３−ビニルフェニル）フェニルメタンを得ることができ
る。グリニヤール試薬との反応温度は１０〜８０℃であ
り、その用いるグリニヤール試薬の使用層は塩化ベンジ
ルに対して１．０〜１６２当量でよい。
ンの製造方法を説明する。式（Ｉ）の（３−ビニルフェ
ニル）フェニルメタンは、たとえば次のようにして高収
率で合成することができる。塩化ベンジルを出発原料と
する方法を示すと、塩化ベンジルに、ジクロロジホスフ
ィンニッケル錯体触媒の存在下、グリニヤール試薬であ
る臭化３−ビニルフェニルマグネシウムを反応させ、（
３−ビニルフェニル）フェニルメタンを得ることができ
る。グリニヤール試薬との反応温度は１０〜８０℃であ
り、その用いるグリニヤール試薬の使用層は塩化ベンジ
ルに対して１．０〜１６２当量でよい。
（Ｉ）
ここで得られた前記式（Ｉ）にて示される本発明の（３
−ビニルフェニル）フェニルメタンからは、例えば公知
のとドロエステル化方法に準じて貴金属カルボニル化錯
体触媒の存在下に低級アルコールあるいは水と一酸化炭
素とを反応させ、式（ＩＩ ）のカルボニル化合物即ち
、α−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸又はその
アルキルエステルが得られる。
−ビニルフェニル）フェニルメタンからは、例えば公知
のとドロエステル化方法に準じて貴金属カルボニル化錯
体触媒の存在下に低級アルコールあるいは水と一酸化炭
素とを反応させ、式（ＩＩ ）のカルボニル化合物即ち
、α−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸又はその
アルキルエステルが得られる。
上記のヒドロエステル化に使用される貴金属錯体触媒と
しては、Ｐｄ、 Ｒｈ、 Ｉｒ等の貴金属錯体であり、
特にＰｄの錯体である。これら貴金属は、ハロゲン原子
、三価のリン化合物、あるいはカルボニル錯化合物等と
して一酸化炭素等を配位子として含有するものが用いら
れる。貴金属、例えばパラジウムは、０価から２価のも
のが使用される。触媒の具体例は、ビストリフェニルフ
ォスフインジクロロパラジウム、ビストリブチルホスフ
ィンジクロロパラジウム、ビストリジクロロへキシルホ
スフィンジクロロパラジウム、π−アリルトリフェニル
ホスフィンクロロパラジウム、トリフェニルホスフィン
ピペリジンジクロロパラジウム、ビスベンゾニトリルシ
クロロバラジウム、ビスシクロへキシルオキシムジクロ
ロパラジウム、１，５．９−シクロドデカトリエン−シ
クロロバラジウム、ビストリフェニルホスフィンジカル
ボニルパラジウム、ビストリフェニルフォスフインパラ
ジウムアセテート、ビストリフェニルフォスフインパラ
ジウムナイトレート、ビストリフェニルフォスフインパ
ラジウムサルフェート、テトラキストリフェニルフォス
フインパラジウム等が挙げられる。
しては、Ｐｄ、 Ｒｈ、 Ｉｒ等の貴金属錯体であり、
特にＰｄの錯体である。これら貴金属は、ハロゲン原子
、三価のリン化合物、あるいはカルボニル錯化合物等と
して一酸化炭素等を配位子として含有するものが用いら
れる。貴金属、例えばパラジウムは、０価から２価のも
のが使用される。触媒の具体例は、ビストリフェニルフ
ォスフインジクロロパラジウム、ビストリブチルホスフ
ィンジクロロパラジウム、ビストリジクロロへキシルホ
スフィンジクロロパラジウム、π−アリルトリフェニル
ホスフィンクロロパラジウム、トリフェニルホスフィン
ピペリジンジクロロパラジウム、ビスベンゾニトリルシ
クロロバラジウム、ビスシクロへキシルオキシムジクロ
ロパラジウム、１，５．９−シクロドデカトリエン−シ
クロロバラジウム、ビストリフェニルホスフィンジカル
ボニルパラジウム、ビストリフェニルフォスフインパラ
ジウムアセテート、ビストリフェニルフォスフインパラ
ジウムナイトレート、ビストリフェニルフォスフインパ
ラジウムサルフェート、テトラキストリフェニルフォス
フインパラジウム等が挙げられる。
触媒は、錯体として反応系に供給して使用することも出
来るし、また、配位子となる化合物を別個に反応系に供
給し、反応系に於て錯体を生成させて使用することも出
来る。
来るし、また、配位子となる化合物を別個に反応系に供
給し、反応系に於て錯体を生成させて使用することも出
来る。
その触媒量は、式（Ｉ）で示される（３−ビニルフェニ
ル）フェニルメタンの１．０モルに対して０．０００１
〜０．５モル、好ましくはｏ、ｏｏｉ〜０．１モルであ
り、配位子となり得る化合物の添加量は、Ｐｄ、 Ｒｈ
、 Ｉｒ等の錯体の核となり得る貴金属１モルに対して
０．８〜１０モル、好ましくは１〜４モルである。
ル）フェニルメタンの１．０モルに対して０．０００１
〜０．５モル、好ましくはｏ、ｏｏｉ〜０．１モルであ
り、配位子となり得る化合物の添加量は、Ｐｄ、 Ｒｈ
、 Ｉｒ等の錯体の核となり得る貴金属１モルに対して
０．８〜１０モル、好ましくは１〜４モルである。
とドロエステル化反応は、反応温度は４０〜１５０℃、
好ましくは７０〜１２０℃、−酸化炭素圧３０〜７００
ｋｇ／ｃＩ１１２、好ましくは９０〜５００ ｋｇ／ｃ
ｍ２の圧力で行う。また反応を促進する目的で塩化水素
、三弗化ホウ素等の酸を添加してもよい。
好ましくは７０〜１２０℃、−酸化炭素圧３０〜７００
ｋｇ／ｃＩ１１２、好ましくは９０〜５００ ｋｇ／ｃ
ｍ２の圧力で行う。また反応を促進する目的で塩化水素
、三弗化ホウ素等の酸を添加してもよい。
該ヒドロエステル化反応において、式（Ｉ）で表される
（３−ビニルフェニル）フェニルメタンを水の存在下で
反応させると、式（ｎ）に３けるＲが水素原子であるカ
ルボン酸が得られる。また任意のアルキル基を有する低
級アルコールの存在下で反応させた場合、式（■）にお
けるＲが該低級アルコールのアルキルであるエステルが
得られ、例えばメチルアルコールではメチルエステルが
得られる。
（３−ビニルフェニル）フェニルメタンを水の存在下で
反応させると、式（ｎ）に３けるＲが水素原子であるカ
ルボン酸が得られる。また任意のアルキル基を有する低
級アルコールの存在下で反応させた場合、式（■）にお
けるＲが該低級アルコールのアルキルであるエステルが
得られ、例えばメチルアルコールではメチルエステルが
得られる。
アルコールは、低級アルコールであって、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、５ｅｃ
−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及び
イソブチルアルコール等の炭素数１〜４の低級アルコー
ルであるが、好ましくはメチルアルコールである。
ール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、５ｅｃ
−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及び
イソブチルアルコール等の炭素数１〜４の低級アルコー
ルであるが、好ましくはメチルアルコールである。
とドロエステル化の終了後、反応物は、好ましくは減圧
下で蒸留分離すれば、容易に目的化合物であるα−（３
−ベンジルフェニル）プロピオン酸またはそのエステル
（式■）と触媒とに分離することができる。回収された
錯体触媒は、再度使用することもできる。
下で蒸留分離すれば、容易に目的化合物であるα−（３
−ベンジルフェニル）プロピオン酸またはそのエステル
（式■）と触媒とに分離することができる。回収された
錯体触媒は、再度使用することもできる。
このようにして（３−ビニルフェニル）フェニルメタン
より得られた式（１１）のα−（３−ベンジルフェニル
）プロピオン酸またはそのエステルを酸化することによ
り式（ｒＶ）で示すケトプロフェンおよびそのエステル
、即ちα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸お
よびそのアルキルエステルを容易に得ることができる。
より得られた式（１１）のα−（３−ベンジルフェニル
）プロピオン酸またはそのエステルを酸化することによ
り式（ｒＶ）で示すケトプロフェンおよびそのエステル
、即ちα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸お
よびそのアルキルエステルを容易に得ることができる。
その酸化反応には酸化剤、たとえば、過マンガン酸塩、
重クロム酸塩などが用いられる。反応温度や反応時間は
原料と酸化剤の濃度などの条件によって支配されるが、
これらは実験的に容易に決定できる。
重クロム酸塩などが用いられる。反応温度や反応時間は
原料と酸化剤の濃度などの条件によって支配されるが、
これらは実験的に容易に決定できる。
（ＩＩＩ）
上記の酸化法には公知の酸化法が通用され、例えば、酸
化触媒存在下における分子状酸素による酸化、あるいは
酸化剤として過マンガン酸塩、二酸化マンガン、クロム
酸塩、四酢酸鉛、過ヨウ素酸塩、四酸化ルテニウム、四
酸化オスミウム、過酸化水素、二酸化セレン、亜塩素酸
もしくは次亜塩素酸塩、オゾンおよびこれらの混合物か
らなる酸化剤を用いる酸化などが挙げられ、これらの酸
化法の一つあるいは二つ以上を組み合わせて酸化するこ
とによりα−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸ま
たはそのエステル（式■）からα−（３−ベンゾイルフ
ェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステル（弐
■）を得ることができる。酸化に際しては、α−（３−
ベンジルフェニル）プロピオン酸エステルを酸化するこ
ともでき、また、もちろん予め常法に従い加水分解して
得られたα−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸を
酸化することもできる。
化触媒存在下における分子状酸素による酸化、あるいは
酸化剤として過マンガン酸塩、二酸化マンガン、クロム
酸塩、四酢酸鉛、過ヨウ素酸塩、四酸化ルテニウム、四
酸化オスミウム、過酸化水素、二酸化セレン、亜塩素酸
もしくは次亜塩素酸塩、オゾンおよびこれらの混合物か
らなる酸化剤を用いる酸化などが挙げられ、これらの酸
化法の一つあるいは二つ以上を組み合わせて酸化するこ
とによりα−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸ま
たはそのエステル（式■）からα−（３−ベンゾイルフ
ェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステル（弐
■）を得ることができる。酸化に際しては、α−（３−
ベンジルフェニル）プロピオン酸エステルを酸化するこ
ともでき、また、もちろん予め常法に従い加水分解して
得られたα−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸を
酸化することもできる。
分子状酸素による酸化の際の触媒には、周期律表中第Ｖ
ｌ−８，■−Ｂ、■族から選ばれる金属、たとえば、ク
ロム、マンガン、タングステン、モリブデン、白金、パ
ラジウム、コバルト、ニッケル、鉄、ロジウム、ルテニ
ウムの塩およびこれらの混合物があげられ、特に好まし
いのは、コバルト、鉄、マンガン、クロムの塩である。
ｌ−８，■−Ｂ、■族から選ばれる金属、たとえば、ク
ロム、マンガン、タングステン、モリブデン、白金、パ
ラジウム、コバルト、ニッケル、鉄、ロジウム、ルテニ
ウムの塩およびこれらの混合物があげられ、特に好まし
いのは、コバルト、鉄、マンガン、クロムの塩である。
塩としては、たとえばナフテン酸の塩が好ましい。触媒
の使用量は、たとえば、原料に対して、０．０５〜１０
重量％が適当である。分子状酸素は、純酸素あるいは空
気として供給することもでき、また、純酸素と他の不活
性ガスと混合して反応系に供給してもよい。
の使用量は、たとえば、原料に対して、０．０５〜１０
重量％が適当である。分子状酸素は、純酸素あるいは空
気として供給することもでき、また、純酸素と他の不活
性ガスと混合して反応系に供給してもよい。
分子状酸素による酸化の反応温度は、３０〜２５０℃、
好ましくは５０〜２００℃である。反応温度が３０℃未
満では反応速度が著しく小さくなり、また２５０℃を越
えると目的物の選択率が著しく低下するのでいずれも好
ましくない。
好ましくは５０〜２００℃である。反応温度が３０℃未
満では反応速度が著しく小さくなり、また２５０℃を越
えると目的物の選択率が著しく低下するのでいずれも好
ましくない。
また、酸化剤との接触効率を向上させるために溶媒を用
いてもよく、このような溶媒としては、たとえば、水、
アセトン、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール、氷
酢酸、酢酸、イソオクタン、ベンゼン、クロロホルム、
ピリジンなどの単一あるいは混合溶媒などが用いられる
。
いてもよく、このような溶媒としては、たとえば、水、
アセトン、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール、氷
酢酸、酢酸、イソオクタン、ベンゼン、クロロホルム、
ピリジンなどの単一あるいは混合溶媒などが用いられる
。
過マンガン酸塩などの酸化剤は、原料に対して少なくと
も１当量以上、好ましくは、１．５当量以上必要である
。使用量の上限は特に制限はないが、通常は１０当量を
越えると、不経済となるだけで好ましくない。酸化剤に
よる酸化の反応温度は、０〜２００℃、好ましくは３０
〜１５０℃である。
も１当量以上、好ましくは、１．５当量以上必要である
。使用量の上限は特に制限はないが、通常は１０当量を
越えると、不経済となるだけで好ましくない。酸化剤に
よる酸化の反応温度は、０〜２００℃、好ましくは３０
〜１５０℃である。
０℃未満の反応温度では、反応が進まず、また、２００
℃を越えると副生成物などが生じ目的物の選択率が著し
く低下するのでいずれ好ましくない。
℃を越えると副生成物などが生じ目的物の選択率が著し
く低下するのでいずれ好ましくない。
、 酸化後においては、酸化剤または酸化触媒を濾過な
どにより分離するか、あるいはベンゼン、酢酸エチル、
クロロホルムなどの有機溶媒で反応混合物を抽出した後
、通常の蒸留によりあるいは再結晶により、高純度なα
−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸であるケト
プロフェンが得られる。酸化生成物が、エステルの時は
、常法に従い加水分解し、精製すれば、容易に高純度の
α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸が得られ
る。
どにより分離するか、あるいはベンゼン、酢酸エチル、
クロロホルムなどの有機溶媒で反応混合物を抽出した後
、通常の蒸留によりあるいは再結晶により、高純度なα
−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸であるケト
プロフェンが得られる。酸化生成物が、エステルの時は
、常法に従い加水分解し、精製すれば、容易に高純度の
α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸が得られ
る。
［発明の効果コ
以上詳述したように、本発明において提案した新規化合
物である（３−ビニルフェニル）フェニルメタンを中間
体として利用して製造すれば、該中間体を経由して、容
易に高収率でかつ安価にケトプロフェンが製造出来る。
物である（３−ビニルフェニル）フェニルメタンを中間
体として利用して製造すれば、該中間体を経由して、容
易に高収率でかつ安価にケトプロフェンが製造出来る。
［実施例コ
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない
。
本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない
。
１）（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式１）の
合成 還流冷却器、及び撹拌機付の２１フラスコ中に金属ナト
リウムで乾燥したテトラヒドロフラン５０ｍ１と金属マ
グネシウム２８ｇ（１，１５モル）を入れ、室温で攪拌
しておく。これに臭化３−ビニルベンゼン１８３ｇ（１
，０２モル）の乾燥テトラヒドロフラン５００ｏ＋１溶
液を２時間かけて徐々に滴下した。反応温度は８０℃を
保持した。滴下終了後、更に１時間８０℃で攪拌した。
合成 還流冷却器、及び撹拌機付の２１フラスコ中に金属ナト
リウムで乾燥したテトラヒドロフラン５０ｍ１と金属マ
グネシウム２８ｇ（１，１５モル）を入れ、室温で攪拌
しておく。これに臭化３−ビニルベンゼン１８３ｇ（１
，０２モル）の乾燥テトラヒドロフラン５００ｏ＋１溶
液を２時間かけて徐々に滴下した。反応温度は８０℃を
保持した。滴下終了後、更に１時間８０℃で攪拌した。
このグリニヤール溶液を、臭化ベンジル１７１ｇ（１，
０モル）とＮｉ（：１ｔ（ＰｈｚＰ（ＯＨ）３ＰＰｈ２
） ５．５ ｇの乾燥エーテル５００１溶液に２時間か
けて徐々に滴下し、更に１時間、３５℃で攪拌した。こ
の反応溶液を氷水に投入した後、分液し、油層を回収し
、エーテル及びテトラヒドロフランを減圧留去して式％
式％ を収率６０％で得た。
０モル）とＮｉ（：１ｔ（ＰｈｚＰ（ＯＨ）３ＰＰｈ２
） ５．５ ｇの乾燥エーテル５００１溶液に２時間か
けて徐々に滴下し、更に１時間、３５℃で攪拌した。こ
の反応溶液を氷水に投入した後、分液し、油層を回収し
、エーテル及びテトラヒドロフランを減圧留去して式％
式％ を収率６０％で得た。
生成物の分析結果は次の通りである。
沸点 １０８．５〜１１０．５℃／ ０．５〜１ ｍｍ
ＨｇＩ Ｒ： （Ｎｅａｔ） ｃ＋＋＋−電３０４０
、 ２９３０，１６３５゜ １６００、 １５００．１４６０゜ ９９５、 ９１０． ７９０． ７１０、 ７００゜ ＬＨ−ＮＭＲ： （ＣＣＬ、占 ＰＩ）０１）６．７〜
７．７０ （９Ｈ，多重線）６．３０〜６．６０
（ＩＨ，４重線）５．４０〜５．７０ （ＩＨ，２
重線）５、ＯＯ〜５．１５ （ＩＨ，２重線）３．８
０ （２）１．１重線）元素分析： （Ｃ＋
ｓＨＩ４として） 計算値 Ｃ： ９２．７８％ Ｈ： ７．２２％ 実測値 Ｃ： ９２．８０％ Ｈ： ７．２０％ ２）α−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸く弐〇
）（Ｒ＝Ｈ）の合成法 上で得た（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式Ｉ
）４０ｇ、１０％塩酸水溶液７５ｇ、ビスジクロロトリ
フェニルホスフィンパラジウム０．８ｇ、反応溶媒とし
てベンゼン８０ｍ１を内容積５００ｍ１のオートクレー
ブに入れ、常温で一酸化炭素により１００ ｋｇ／ｃｔ
ｘ２まで加圧した。加熱して温度１００℃に達したのち
、更に一酸化炭素で３００ ｋｇ／ｃａｂ”まで加圧し
、反応による一酸化炭素の吸収がなくなるまで反応させ
た。
ＨｇＩ Ｒ： （Ｎｅａｔ） ｃ＋＋＋−電３０４０
、 ２９３０，１６３５゜ １６００、 １５００．１４６０゜ ９９５、 ９１０． ７９０． ７１０、 ７００゜ ＬＨ−ＮＭＲ： （ＣＣＬ、占 ＰＩ）０１）６．７〜
７．７０ （９Ｈ，多重線）６．３０〜６．６０
（ＩＨ，４重線）５．４０〜５．７０ （ＩＨ，２
重線）５、ＯＯ〜５．１５ （ＩＨ，２重線）３．８
０ （２）１．１重線）元素分析： （Ｃ＋
ｓＨＩ４として） 計算値 Ｃ： ９２．７８％ Ｈ： ７．２２％ 実測値 Ｃ： ９２．８０％ Ｈ： ７．２０％ ２）α−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸く弐〇
）（Ｒ＝Ｈ）の合成法 上で得た（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式Ｉ
）４０ｇ、１０％塩酸水溶液７５ｇ、ビスジクロロトリ
フェニルホスフィンパラジウム０．８ｇ、反応溶媒とし
てベンゼン８０ｍ１を内容積５００ｍ１のオートクレー
ブに入れ、常温で一酸化炭素により１００ ｋｇ／ｃｔ
ｘ２まで加圧した。加熱して温度１００℃に達したのち
、更に一酸化炭素で３００ ｋｇ／ｃａｂ”まで加圧し
、反応による一酸化炭素の吸収がなくなるまで反応させ
た。
反応終了後、冷却してベンゼン層を分離し、５％苛性ソ
ーダ水溶液５０Ｉ１１１で３回抽出した。苛性ソーダ水
溶液層がｐＨ２になるまで塩酸を加え、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム４ムを減圧で除き、淡黄色の粗
結晶４１ｇを得た。
ーダ水溶液５０Ｉ１１１で３回抽出した。苛性ソーダ水
溶液層がｐＨ２になるまで塩酸を加え、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム４ムを減圧で除き、淡黄色の粗
結晶４１ｇを得た。
融点、ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルなどは文
献値と一致した。
献値と一致した。
３）α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケ
トプロフェン）の合成法（その１）２）で得られたα−
（３−ベンジルフェニル）プロピオンｆｉ２４ｇのベン
ゼン溶液２００ｍ１を水２００ｍ１に懸濁させ、攪拌し
ながら１．６％過マンガン酸カリウム水溶液２ＪＺを滴
下する。滴下終了後、室温で約１０時間攪拌を続ける。
トプロフェン）の合成法（その１）２）で得られたα−
（３−ベンジルフェニル）プロピオンｆｉ２４ｇのベン
ゼン溶液２００ｍ１を水２００ｍ１に懸濁させ、攪拌し
ながら１．６％過マンガン酸カリウム水溶液２ＪＺを滴
下する。滴下終了後、室温で約１０時間攪拌を続ける。
この混合物を濃硫酸で酸性とした後、３０ｇの亜硫酸ナ
トリウムで処理した。反応溶液に水を加え、エーテルで
抽出し、エーテル層を水で洗った後、５％の水酸化カリ
ウム水溶液で抽出した。さらに水層を塩酸で酸性にした
のち、再度エーテルで抽出した。
トリウムで処理した。反応溶液に水を加え、エーテルで
抽出し、エーテル層を水で洗った後、５％の水酸化カリ
ウム水溶液で抽出した。さらに水層を塩酸で酸性にした
のち、再度エーテルで抽出した。
エーテル層は水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、エーテルを減圧留去した。ベンゼン／石油エーテル
から再結晶させα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オン酸（ケトプロフェン）を得た。スペクトル、融点な
どは標品と同一であった。
後、エーテルを減圧留去した。ベンゼン／石油エーテル
から再結晶させα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オン酸（ケトプロフェン）を得た。スペクトル、融点な
どは標品と同一であった。
４）α−（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸メチル
エステル（式■： Ｒ＝ＣＨ３）の合成法（その２） 上で得た（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式Ｉ
）４０ｇ、５％塩化水素メチルアルコール溶液１５０ｍ
１、ビスジクロロトリフェニル本スフィンパラジウム１
ｇを一酸化炭素により３００ｋｇ／ｃｍ２まで加圧し、
加熱して、９０℃に達したのち、−酸化炭素で更に７０
０ ｋｇ／ｃａ１’になるまで加圧し、−酸化炭素の吸
収が見られなくなるまで反応させた。
エステル（式■： Ｒ＝ＣＨ３）の合成法（その２） 上で得た（３−ビニルフェニル）フェニルメタン（式Ｉ
）４０ｇ、５％塩化水素メチルアルコール溶液１５０ｍ
１、ビスジクロロトリフェニル本スフィンパラジウム１
ｇを一酸化炭素により３００ｋｇ／ｃｍ２まで加圧し、
加熱して、９０℃に達したのち、−酸化炭素で更に７０
０ ｋｇ／ｃａ１’になるまで加圧し、−酸化炭素の吸
収が見られなくなるまで反応させた。
・ 反応終了後、オートクレーブを、冷却し、未反応ガ
スを除去し、内容物に炭酸カリウム粉末１ｇを加えた後
、減圧蒸留し、α−（３−ベンジルフェニル）プロピオ
ン酸メチルエステル（式■：Ｒ＝ＣＨ，）を得る。（３
−ビニルフェニル）フェニルメタン（式１）を基準とし
て９０％の収率であった。分析の結果を次に示す 沸点、１１８．２〜４２０．２℃７０．５ Ａ−１，σ
ｍｍＨｇＩ Ｒ： （Ｎｅａｔ） ｃｔｎ−’３０
５０、２９８５、１７４０． １６０５、１５００． １４４０． １３５０、１２５０、１２００． １０８０、１０３５、１００５． ７９０、 ７０５ ’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ： （ＣＣＬ、δ ｐｐｍ）６．４
０〜７．４０ （９Ｈ％多重線）３．６８
（２）１，１重線）３．１０〜３．６５ （４Ｈ１
多重線）１．３２〜１．５１ （３Ｈ１２重線）元素
分析： （ＣＩｔＨ＋ａＯ２として）計算値 Ｃ
： ８０．３１％ Ｈ： ７．０９％ ０：、１２．６０％ 実測値 Ｃ： ８０．３５％ Ｈ： ・ ７．１０％ ０： １２．５５％ ５）α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケ
トプロフェン）の合成法（その２）４）で得られたα−
（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸メチルエステル
２５．４ｇのベンゼン溶液２００ｍ１を水２００ｍ１に
懸濁させ、攪拌しながら１．６％過マンガン酸カリウム
水溶液２ＩＬを滴下する。滴下終了後、室温で約１０時
間攪拌を続ける。この混合物を濃硫酸で酸性とした後、
３０ｇの亜硫酸ナトリウムで処理した。反応溶液に水を
加え、エーテルで抽出し、エーテル層を水で洗４た後、
５％の水酸化カリウム水溶液で抽出した。
スを除去し、内容物に炭酸カリウム粉末１ｇを加えた後
、減圧蒸留し、α−（３−ベンジルフェニル）プロピオ
ン酸メチルエステル（式■：Ｒ＝ＣＨ，）を得る。（３
−ビニルフェニル）フェニルメタン（式１）を基準とし
て９０％の収率であった。分析の結果を次に示す 沸点、１１８．２〜４２０．２℃７０．５ Ａ−１，σ
ｍｍＨｇＩ Ｒ： （Ｎｅａｔ） ｃｔｎ−’３０
５０、２９８５、１７４０． １６０５、１５００． １４４０． １３５０、１２５０、１２００． １０８０、１０３５、１００５． ７９０、 ７０５ ’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ： （ＣＣＬ、δ ｐｐｍ）６．４
０〜７．４０ （９Ｈ％多重線）３．６８
（２）１，１重線）３．１０〜３．６５ （４Ｈ１
多重線）１．３２〜１．５１ （３Ｈ１２重線）元素
分析： （ＣＩｔＨ＋ａＯ２として）計算値 Ｃ
： ８０．３１％ Ｈ： ７．０９％ ０：、１２．６０％ 実測値 Ｃ： ８０．３５％ Ｈ： ・ ７．１０％ ０： １２．５５％ ５）α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケ
トプロフェン）の合成法（その２）４）で得られたα−
（３−ベンジルフェニル）プロピオン酸メチルエステル
２５．４ｇのベンゼン溶液２００ｍ１を水２００ｍ１に
懸濁させ、攪拌しながら１．６％過マンガン酸カリウム
水溶液２ＩＬを滴下する。滴下終了後、室温で約１０時
間攪拌を続ける。この混合物を濃硫酸で酸性とした後、
３０ｇの亜硫酸ナトリウムで処理した。反応溶液に水を
加え、エーテルで抽出し、エーテル層を水で洗４た後、
５％の水酸化カリウム水溶液で抽出した。
この水層を還流温度で３時間加水分解を行なった。
冷却後、エーテルで油分を抽出洗浄し、さらに水層を塩
酸で酸性にしたのち、再度エーテルで抽出した。エーテ
ル層は水で洗い、無水、硫酸ナトリウムで乾燥した後、
エーテルを減圧留去した。ベンゼン／石油エーテルから
再結晶させα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン
酸（ケトプロフェン）を得た。スペクトル、融点などは
標品と同一であった。
酸で酸性にしたのち、再度エーテルで抽出した。エーテ
ル層は水で洗い、無水、硫酸ナトリウムで乾燥した後、
エーテルを減圧留去した。ベンゼン／石油エーテルから
再結晶させα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン
酸（ケトプロフェン）を得た。スペクトル、融点などは
標品と同一であった。
手続補正書
昭和６３年５月１０日
昭和６２年特許願第６６４６５号
２、発明の名称
α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の製造方
法３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都千代田区内幸町−丁目３番１号名称 日木
石油化学株式会社 ４、代理人 住 所 東京都台東区上野７丁目１１番７号川村ビル
６、補正の対象 明細書の全文 ７、補正の内容 手続補正書 番 昭和６３年６月１７日
法３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都千代田区内幸町−丁目３番１号名称 日木
石油化学株式会社 ４、代理人 住 所 東京都台東区上野７丁目１１番７号川村ビル
６、補正の対象 明細書の全文 ７、補正の内容 手続補正書 番 昭和６３年６月１７日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式（ I ）で示される（３−ビニルフェニル）フェニル
メタンを、低級アルコールまたは水の存在下に、貴金属
カルボニル化触媒により一酸化炭素と反応させてカルボ
ニル化させることにより、式（II）で表されるα−（３
−ベンジルフェニル）プロピオン酸又はそのアルキルエ
ステルを得て、次いで酸化することを特徴とする式（I
II）のα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の
製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼式（II） （ＲはＨまたは低級アルキル基） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （２）前記貴金属カルボニル化触媒が、貴金属錯体触媒
である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 （３）前記貴金属錯体触媒が、パラジウム、ロジウム、
イリジウムから選ばれる特許請求の範囲第２項記載の製
造方法。 （４）前記低級アルコールが、メチルアルコールである
特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 （５）前記酸化剤が、クロム酸系又はマンガン酸系酸化
剤である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62066465A JPS63230653A (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62066465A JPS63230653A (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63230653A true JPS63230653A (ja) | 1988-09-27 |
Family
ID=13316558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62066465A Pending JPS63230653A (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63230653A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7449597B1 (en) * | 2004-10-19 | 2008-11-11 | Uop Llc | Homogeneous carbonylation catalyst and process using the catalyst |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5297930A (en) * | 1976-02-09 | 1977-08-17 | Naado Kenkiyuushiyo Kk | Production of alphaa*44 alkylphenyl* propionic acid |
| JPS5318533A (en) * | 1976-07-31 | 1978-02-20 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | Preparation of alpha-(substituted aryl) propionic acids |
| JPS5910545A (ja) * | 1982-07-08 | 1984-01-20 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | カルボン酸もしくはそのエステルの製造法 |
-
1987
- 1987-03-20 JP JP62066465A patent/JPS63230653A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5297930A (en) * | 1976-02-09 | 1977-08-17 | Naado Kenkiyuushiyo Kk | Production of alphaa*44 alkylphenyl* propionic acid |
| JPS5318533A (en) * | 1976-07-31 | 1978-02-20 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | Preparation of alpha-(substituted aryl) propionic acids |
| JPS5910545A (ja) * | 1982-07-08 | 1984-01-20 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | カルボン酸もしくはそのエステルの製造法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7449597B1 (en) * | 2004-10-19 | 2008-11-11 | Uop Llc | Homogeneous carbonylation catalyst and process using the catalyst |
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